Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Metformin Actavis

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Teva

Filmdragerad tablett 500 mg
(vita, bikonvexa, filmdragerade, märkta "MF" på ena sidan, 11 mm)

Peroralt antidiabetikum

Aktiv substans:
ATC-kod: A10BA02
Läkemedel från Teva omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Texten nedan gäller för:
Metformin Actavis filmdragerad tablett 500 mg och 850 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2017-07-20.

Indikationer

Behandling av diabetes mellitus typ 2 hos vuxna, speciellt hos överviktiga, där enbart diet och motion inte ger tillräcklig metabolisk kontroll. Metformin kan användas som monoterapi eller i kombination med andra perorala diabetesmedel eller med insulin.

En reduktion av diabetiska komplikationer har visats hos överviktiga patienter med typ 2 diabetes som behandlades med metformin som förstahandspreparat efter att ha sviktat på dietbehandling (se avsnitt Farmakodynamik).

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll

  • Alla typer av akut metabolisk acidos (såsom laktatacidos, diabetisk ketoacidos)

  • Svårt nedsatt njurfunktion (GFR <30 ml/min)

  • Diabetisk prekoma

  • Akuta tillstånd som kan påverka njurfunktionen, som till exempel:

    • Dehydrering

    • Allvarlig infektion

    • Chock

  • Sjukdom som kan orsaka vävnadshypoxi (i synnerhet akut sjukdom eller försämrad kronisk sjukdom), som till exempel:

    • Dekompenserad hjärtsvikt

    • Respirationssvikt

    • Nyligen genomgången myokardinfarkt

    • Chock

  • Leverinsufficiens, akut alkoholintoxikation, alkoholism

Dosering


GFR bör bedömas innan behandling inleds och regelbundet därefter, se avsnitt Varningar och försiktighet.


Vuxna med normal njurfunktion (GFR ≥ 90 ml/min)


Monoterapi och kombination med andra perorala antidiabetesmedel

  • Vanlig startdos är 500 mg eller 850 mg metforminhydroklorid 2 till 3 gånger dagligen antingen i samband med eller efter måltid. Efter 10 till 15 dagar bör dosen justeras baserad på mätning av blodsocker. En långsam ökning av dosen kan ge förbättrad gastrointestinal tolerans. Rekommenderad maximal dos av metformin är 3 g dagligen, uppdelat på 3 dagliga doser.

  • Om övergång från ett annat peroralt antidiabetesmedel planeras: Sluta behandlingen med det andra medlet och starta metformin med den dos som anges ovan.

Kombination med insulin

Metformin och insulin kan användas som kombinationsbehandling för att uppnå bättre blodsockerkontroll. Metformin ges med vanlig startdos på 500 mg eller 850 mg 2 eller 3 gånger dagligen, medan insulindosen justeras baserad på mätning av blodsockernivån.


Äldre

På grund av risken för nedsatt njurfunktion hos äldre patienter bör metformindosen justeras baserat på njurfunktionen. Regelbunden kontroll av njurfunktionen är nödvändig (se avsnitt ”Nedsatt njurfunktion” nedan och avsnitt Varningar och försiktighet).


Nedsatt njurfunktion

GFR bör bedömas innan behandling med metformininnehållande läkemedel inleds och minst varje år därefter. Hos patienter med ökad risk för ytterligare försämring av njurfunktionen och hos äldre ska njurfunktionen bedömas oftare, t.ex. var tredje till var sjätte månad.


GFR ml/min

Total maximal dygnsdos

(ska delas upp i 2–3 doser dagligen)

Att beakta

60-89

3000 mg

Dossänkning kan övervägas i förhållande till avtagande njurfunktion.

45-59

2000 mg

Faktorer som kan öka risken för laktatacidos (se avsnitt Varningar och försiktighet) ska bedömas innan behandlingsstart.

Startdosen är högst halva den maximala dosen.

30-44

1000 mg

<30

-

Metformin är kontraindicerat


Pediatrisk population

Inga data finns tillgängliga. Metformin Actavis bör därför inte användas av barn.

Varningar och försiktighet

Laktatacidos

Laktatacidos, en mycket sällsynt men allvarlig metabolisk komplikation, uppträder ofta vid akut försämring av njurfunktionen, hjärt-lungsjukdom eller sepsis. Metformin ackumuleras vid akut försämring av njurfunktionen, vilket ökar risken för laktatacidos.


Vid dehydrering (kraftig diarré eller kräkning, feber eller minskat vätskeintag) ska metforminbehandlingen tillfälligt avbrytas och kontakt med sjukvården rekommenderas.


Läkemedel som kan ge akut nedsättning av njurfunktionen (t.ex. blodtryckssänkande läkemedel, diuretika och NSAID) ska sättas in med försiktighet hos patienter som behandlas med metformin. Andra riskfaktorer för laktatacidos är högt alkoholintag, nedsatt leverfunktion, diabetes som inte är under kontroll, ketos, långvarig fasta och alla tillstånd som är förknippade med hypoxi, liksom samtidig användning av läkemedel som kan orsaka laktatacidos (se avsnitt Kontraindkationer och Interaktioner).


Patienter och/eller vårdgivare ska informeras om risken för laktatacidos. Laktatacidos kännetecknas av acidotisk dyspné, buksmärta, muskelkramper, asteni och hypotermi följt av koma. Vid misstänkta symtom ska patienten sluta ta metformin och omedelbart söka vård. Diagnostiska laboratoriefynd är sänkt pH i blodet (< 7,35), förhöjd laktathalt i plasma (> 5 mmol/l), ett ökat anjongap och en ökad laktat-pyruvatkvot.


Administrering av joderade kontrastmedel

Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel kan orsaka kontrastinducerad nefropati som leder till ackumulering av metformin och ökad risk för laktatacidos. Metformin ska sättas ut före eller vid tidpunkten för bilddiagnostiken och inte återinsättas förrän minst 48 timmar efteråt, förutsatt att njurfunktionen har värderats och visats vara stabil, se avsnitt Dosering och Interaktoner.

Njurfunktion

GFR ska bedömas innan behandling inleds och regelbundet därefter, se avsnitt Dosering. Metformin är kontraindicerat för patienter med GFR < 30 ml/min och ska avbrytas tillfälligt vid tillstånd som förändrar njurfunktionen, se avsnitt Kontraindikationer.

Asymptomatisk nedsatt njurfunktion ses ofta hos äldre. Speciell försiktighet bör iakttas i situationer där njurfunktionen kan försämras, till exempel vid dehydrering, eller vid start av antihypertensiv behandling eller behandling med diuretika och när behandling med ett icke-steroid antiinflammatoriskt läkemedel (NSAID) preparat påbörjas.


Hjärtats funktion

Patienter med hjärtsvikt löper större risk för hypoxi och njurinsufficiens. Hos patienter med stabil kronisk hjärtsvikt kan metformin användas om hjärt- och njurfunktionen övervakas regelbundet.

För patienter med akut och instabil hjärtsvikt är metformin kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Kirurgiska ingrepp

Metformin måste sättas ut vid kirurgiska ingrepp under narkos, spinalanestesi eller epiduralanestesi. Behandlingen får inte återinsättas förrän minst 48 timmar efter ett kirurgiskt ingrepp eller efter återupptagen oral nutrition, förutsatt att njurfunktionen har utvärderats och visats vara stabil.


Övriga försiktighetsåtgärder

Alla patienter bör fortsätta sina dieter med en jämn fördelning av kolhydratintag under dagen. Överviktiga patienter bör fortsätta sina energisnåla dieter. Sedvanliga laboratorietester för övervakning av diabetes bör göras regelbundet. Metformin som enda behandling orsakar inte hypoglykemi men försiktighet iakttas när det används tillsammans med insulin eller andra perorala antidiabetika (t.ex. sulfonureider eller meglitinider).


Pediatrisk population

Diagnosen för typ 2 diabetes skall bekräftas innan behandlingen med metformin startar.

Ingen effekt av metformin på tillväxt och pubertet har visats i kontrollerade kliniska studier som pågått under ett år, men inga långtidsdata finns. Därför rekommenderas en noggrann uppföljning av metformin vad beträffar tillväxt och pubertet hos barn som behandlas med metformin och särsikt hos barn före puberteten.


Barn mellan 10 och 12 år

Endast 15 personer i åldern 10 till 12 år deltog i den kontrollerade kliniska studien med barn och ungdomar. Även om metformins effekt och säkerhet hos dessa barn inte visade sig vara annorlunda än hos äldre barn och ungdomar rekommenderas särskild försiktighet när metformin skrivs ut till barn mellan 10 och 12 år.

Interaktioner

Kombinationer som ej rekommenderas


Alkohol

Alkoholintoxikation är förknippad med ökad risk för laktatacidos, särskilt vid fasta, undernäring och nedsatt leverfunktion.


Joderade kontrastmedel

Metformin ska sättas ut före eller vid tidpunkten för bilddiagnostiken och inte återinsättas förrän minst 48 timmar efteråt, förutsatt att njurfunktionen har utvärderats och visats vara stabil, se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet.


Kombinationer som kräver försiktighet

Vissa läkemedel kan försämra njurfunktionen vilket kan öka risken för laktatacidos, t.ex. NSAID-, inklusive selektiva cyklooxygenas II-hämmare (COX II-hämmare), ACE-hämmare, angiotensin II-receptorantagonister och diuretika, i synnerhet loopdiuretika. När sådana läkemedel sätts in i kombination med metformin krävs noggrann övervakning av njurfunktionen.


Läkemedel med inneboende hyperglykemisk aktivitet som glukokortikoider (systemisk eller lokal behandling) och sympatomimetika. 

Blodsockernivån kan behöva kontrolleras oftare, speciellt i början av behandlingen. Om nödvändigt måste metformindosen justeras under behandling med andra läkemedel och vid avbrytande av sådan behandling.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:1.

Okontrollerad diabetes under graviditet (graviditetsdiabetes eller permanent diabetes) förknippas med en ökad risk för medfödda missbildningar och perinatal dödlighet.


De begränsade data som finns från användning av metformin hos gravida kvinnor tyder inte på en ökad risk för medfödda missbildningar. Djurförsök indicerar inga skadliga effekter med avseende på graviditet, embryo- eller fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se också avsnitt Prekliniska uppgifter)

Om patienten planerar att bli gravid och under graviditet bör diabetes inte behandlas med metformin. Istället bör insulin användas för att upprätthålla blodsockernivåer som är så nära det normala som möjligt för att minska risken för fostermissbildningar som associeras med förhöjda blodsockernivåer.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVb.

Metformin utsöndras i bröstmjölk. Inga biverkningar har observerats hos nyfödda/spädbarn som ammas. Men eftersom endast begränsade data finns tillgängliga rekommenderas inte amning under behandling med metformin.Vid bedömning om amning ska avbrytas, bör nyttan med amning och den eventuella risken för biverkningar hos barnet vägas in.

Fertilitet

Fertiliteten hos han- och honråttor var oförändrad av metformin när det administrerades i så höga doser som 600 mg/kg/dag vilket är ungefär 3 gånger den rekommenderade maximala dagliga dosen för människa baserat på kroppsyta-jämförelse.

Trafik

Metformin som monoterapi orsakar inte hypoglykemi och har därför ingen effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

Patienterna bör dock varnas för den risk för hypoglykemi som finns när metformin används i kombination med andra antidiabetesmedel (sulfonureider, insulin eller meglitinider).

Biverkningar

I början av behandlingen är de vanligaste biverkningarna illamående, kräkningar, diarré, magsmärta och aptitförlust som upphör spontant i de flesta fall. För att förebygga dessa biverkningar rekommenderas att metformindosen intas 2 eller 3 gånger dagligen och att dosen ökas sakta.


Följande biverkningar kan uppträda under behandling med metformin.


Frekvenserna är indelade på följande sätt:

Mycket vanliga (≥1/10)

Vanliga (≥1/100, <1/10)

Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)

Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)

Mycket sällsynta (<1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Metabolism och nutrition

Mycket sällsynta:

  • Laktatacidos (se avsnitt Varningar och försiktighet).

  • En minskning av absorptionen av vitamin B12 med sänkta serumnivåer har setts hos patienter som behandlats med metformin under lång tid. B12-brist bör övervägas vid fynd av megaloblastisk anemi.


Centrala och perifera nervsystemet 

Vanliga: Smakförändringar


Magtarmkanalen

Mycket vanliga: Gastrointestinala symtom som till exempel illamående, kräkningar, diarré, buksmärtor och aptitlöshet. Dessa biverkningar uppträder oftast vid start av behandlingen och upphör spontant i de flesta fallen. För att förebygga dessa gastrointestinala symtom rekommenderas det att metformin tas två till tre gånger dagligen i samband med eller efter måltid. En gradvis ökning av dosen kan också förbättra den gastrointestinala toleransen.


Lever och gallvägar

Mycket sällsynta: Enskilda rapporter visar störda leverfunktionsvärden eller hepatit som normaliserats vid utsättande av metforminhydroklorid.


Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta: Hudreaktioner såsom erytem, pruritus, urtikaria.


Pediatrisk population

I publicerade data och data efter godkännande för försäljning och i kontrollerade kliniska prövningar på en begränsad grupp av barn och ungdomar 10-16 år behandlade under ett år var biverkningsprofilen liknande den som observerades hos vuxna.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Hypoglykemi har inte setts vid metforminhydrokloriddoser upp till 85 g även om laktatacidos har uppträtt under dessa förhållanden. Hög överdosering med metformin eller åtföljande risker kan leda till laktatacidos. Laktatacidos är ett medicinskt akuttillstånd och måste behandlas på sjukhus. Den mest effektiva metoden för att avlägsna laktat och metformin är hemodialys.

Farmakodynamik

Metformin är ett biguanid med antihyperglykemiska effekter, som sänker både den basala och postprandiala nivån av blodsocker i plasma. Det stimulerar inte insulinutsöndring och orsakar därför inte hypoglykemi.


Metformin har 3 verkningsmekanismer:

  1. Reduktion av leverns produktion av glukos genom att hämma glukoneogenesen och glykogenolysen

  2. Genom att öka insulinkänsligheten, förbättra perifert glukosupptag och glukosutnyttjande i muskulaturen

  3. Fördröjning av intestinal glukosabsorption

Metformin stimulerar intracellulär glykogensyntes genom att inverka på glykogensyntetas.

Metformin ökar transportkapaciteten av alla typer av membranglukostransportörer (GLUT).


Farmakodynamisk effekt

Användning av metformin har i kliniska studier associerats med en stabil kroppsvikt alternativt en liten viktminskning.


Positiva effekter på lipidmetabolismen har setts hos människa oberoende av dess inverkan på blodsockernivån. Detta har visats vid terapeutiska doser i kontrollerade kliniska undersökningar.

Metformin reducerar totalt kolesterol, LDL, kolesterol och triglyceridnivån.


Klinisk effekt

Den prospektiva, randomiserade (UKPDS) studien har fastställd den positiva effekten av intensiv blodsockerkontroll vid typ 2 diabetes under lång tid.

Analys av resultaten för överviktiga patienter som behandlades med metformin efter misslyckande av diet som enda behandling visade:

  • en signifikant reduktion av den absoluta risken för någon typ av diabetes-relaterad komplikation i metformingruppen (29,8 fall/1000 patientår) jämfört med enbart diet (43.3 fall/1000 patientår). p=0,0023, och de kombinerade grupperna som fick sulfonureid och insulin som monoterapi (40,1 fall/1000 patientår), p=0,0034.

  • en signifikant reduktion av den absoluta risken för diabetesrelaterad mortalitet: metformin 7,5 fall/1000 patientår, enbart diet 12,7 fall/1000 patientår, p=0,017.

  • en signifikant reduktion av den absoluta risken för total mortalitet: metformin 13,5 fall/1000 patientår jämfört med enbart diet 20,6 fall/1000 patientår (p=0,011), och de kombinerade grupperna som fick sulfonureid och insulin som monoterapi 18,9 fall/1000 patientår (p=0,021).

  • en signifikant reduktion av den absoluta risken för myokardinfarkt: metformin 11 fall/1000 patientår, enbart diet 18 fall/1000 patientår (p=0,01).


Positiv effekt med avseende på kliniskt utfall har inte visats när metformin använts som andrahandsval, i kombination med en sulfonureid.


Vid typ 1 diabetes har kombinationen av metformin och insulin använts hos utvalda patienter, men de kliniska fördelarna av denna kombination har inte formellt fastställts.


Pediatrisk population

I kliniska studier på en begränsad grupp av barn och ungdomar 10-16 år behandlade under 1 år uppvisades ett liknande svar vid blodsockerkontrollen som hos vuxna.

Farmakokinetik

Absorption

Efter en peroral dos av metforminhydroklorid som tablett nås maximal plasmakoncentration (Cmax) inom cirka 2,5 timmar (Tmax). Absolut biotillgänglighet av en 500 mg eller 850 mg metformintablett är ungefär 50-60 % hos friska försökspersoner. Efter en peroral dos var den icke-absorberade fraktion som återfanns i faeces 20-30%.


Efter peroral administrering är absorption av metformin mättningsbar och ofullständig. Det antas att metformins absorptionsfarmakokinetik är ickelinjär.


Vid vanliga metformindoser och doseringsintervaller nås steady-state avseende plasmakoncentrationer inom 24 till 48 timmar och dessa ligger generellt på under 1 mikrogram/ml. I kontrollerade kliniska undersökningar översteg inte maximala metformin plasmanivåer (Cmax) 5 mikrogram/ml, inte ens vid maximumdoser.


Födointag minskar omfattningen av, och försenar något, absorptionen av metformin. Efter administrering av en dos på 850 mg, sågs 40% lägre Cmax, en 25 % minskning av AUC och 35 minuters förlängning av tiden Tmax. Den kliniska relevansen av dessa upptäckter är okänd.


Distribution

Plasmaproteinbindningsgraden är obetydlig. Metformin tränger in i erytrocyter. Cmax i blod är lägre än Cmax i plasma och uppträder ungefär samtidigt. De röda blodcellerna utgör sannolikt en sekundär fördelningsvolym. Genomsnittlig distributionsvolym (Vd) låg mellan 63-276 l.


Metabolism

Metformin utsöndras oförändrat i urinen. Inga metaboliter har funnits hos människa.


Eliminering

Renal clearance av metformin är >400 ml/minut, vilket indicerar att metformin elimineras genom glomerulär filtration och tubulär sekretion. Efter en peroral dos är den skenbara, terminala eliminationshalveringstiden ungefär 6,5 timmar.


Om njurfunktionen är nedsatt minskas renal clearance i förhållande till clearance av kreatinin och därmed är eliminationshalveringstiden förlängd, vilket leder till ökade metforminnivåer i plasma.


Egenskaper hos specifika patientgrupper


Nedsatt njurfunktion

Tillgänglig data från personer med måttlig njurinsufficiens är begränsad och ingen tillförlitlig utvärdering av systemisk exponering av metformin i denna subgrupp jämfört med personer med normal njurfunktion kan göras. Dosanpassning bör därför ske utifrån klinisk effekt/ toleransövervägande (se avsnitt Dosering).


Pediatrisk population

Studie på engångsdos: Metforminhydroklorid 500 mg till barn och ungdomar har visat liknande farmakokinetisk profil som hos friska vuxna.


Studie på upprepade doser: Data finns bara från en studie. Efter upprepade doser av 500 mg två gånger dagligen under 7 dagar hos barn och ungdomar reducerades plasmakoncentration Cmax och systemisk exponering AUCo-t med ungefär 33 % respektive 40 % jämfört med vuxna diabetiker som erhöll 500 mg två gånger dagligen i 14 dagar. Eftersom dosen är individuellt titrerad på glykemisk kontroll har detta begränsad klinisk relevans.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, reproduktionseffekter, genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning


500 mg:

Varje filmdragerad tablett innehåller metforminhydroklorid 500 mg motsvarande 390 mg metformin.


850 mg:

Varje filmdragerad tablett innehåller metforminhydroklorid 850 mg motsvarande 662,9 mg metformin.


Förteckning över hjälpämnen


Tablettkärna:

Povidon

Stearinsyra

Vattenfri kolloidal kiseldioxid


Filmdragering:

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Makrogol 400

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Miljöinformationen för metformin är framtagen av företaget AstraZeneca för Ebymect, Komboglyze, Xigduo

Miljörisk: Användning av metformin har bedömts medföra låg risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Metformin bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Metformin har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

PEC/PNEC = 21.0 µg/L / 100 µg/L = 0.21

PEC/PNEC ≤ 1

Environmental Risk Classification

Predicted Environmental Concentration (PEC)

The PEC is based on the following data:

PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100)

PEC (µg/L) = 1.5*10-6*A*(100-R)

A (kg/year) =total sold amount API in Sweden year 2014, data from IMS Health.

R (%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization,

hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available.

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref. 1)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref. 1)

(Note: The factor 109 converts the quantity used from kg to μg).

A = 139001.95 kg.

R = 0 

PEC = 1.5 x 10-6 x 139001.95 x (100-0) = 21.0 µg/L

Metabolism

Metformin hydrochloride is excreted unchanged in the urine. No metabolites have been identified in humans (Ref. 2).

Ecotoxicity data


Endpoint

Species

Common Name

Method

Time

Result

Ref

ErC50 – Based on Growth Rate

Pseudokirchneriella subcapitata

Green Alga

OECD 201

72 h

>100 mg/L

3

NOEC – Based on

Growth Rate

100 mg/L

NOEC – Based on

Growth Rate

Note 1

Unknown

Green Alga

99.5 mg/L

4

EC50 – Based on Immobilisation

Daphnia magna

Giant Water Flea

FDA 4.08

48 h

130 mg/L

5

NOEC - Based on Immobilisation

78 mg/L

NOEC – Based on Survival, Reproduction and Growth Rate

OECD 211

21 d

67 mg/L

6

NOEC – Based on Survival, Reproduction and Growth Rate

Note 2

54.1 mg/L

4

NOEC – Based on Reproduction

Ceriodaphnia dubia

Water Flea

ISO 20665

7 d

1 mg/L

LC50

Lepomis macrochirus

Bluegill sunfish

US FDA Technical Assistance Document 4.11

96 h

>982 mg/L

7

NOEC – Based on lack of mortality and abnormal effects

982 mg/L

NOEC – Based on hatch, survival, standard length and dry weight

Pimephales promelas

Fathead Minnow 

OECD 210

32 d

10 mg/L

8

NOEC – Based on hatch, survival, standard length and dry weight

Note 3

2.2 mg/L

6

NOEC – based on hatch, survival, standard length and dry weight

Note 1

Danio rerio

Zebra fish

11.1 mg/L

NOEC - Based on emergence and development rate

Chironomus riparius

Midge

OECD 218

28 d

100 mg/kg (dry weight)

9

NOEC - Based on emergence and development rate

>100 mg/kg

(dry weight)

Microbial Inhibitory Concentartion (MIC)

Anabaena flos-aquae

Nitrogen fixing bluegreen algae

FDA 4.02

-

100 mg/L

10

NOEC – Based on growth inhibition

80 mg/L

Microbial Inhibitory Concentartion (MIC)

Azobacter chroococcum

Nitrogen fixing Bacterium

800 mg/L

NOEC – Based on growth inhibition

400 mg/L

NOEC – Based on growth inhibition

Aspergillus clavatus

Fungi

1000 mg/L

Penicillium canescens

Chaetomium globosum

Pseudomonas fluorescens

Bacterium

Bacillus megaterium

Note 1 - Geometric average (GA) of 2 data points

Note 2 - Geometric average (GA) of 4 data points

Note 3 - Geometric average (GA) of 3 data points

PNEC (Predicted No Effect Concentration)

Long-term tests have been undertaken for species from three tropic levels, based on internationally accepted guidelines. Therefore, the PNEC is based on results from the assessment of water flea (Ceriodaphnia dubia) study, NOEC = 1 mg/L, and an assessment factor of 10 is applied, in accordance with ECHA guidance (Ref. 11).

PNEC = 1000 µg/L/10 = 100 µg/L

Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 21.0 / 100 µg/L = 0.21 µg/L, i.e. PEC/PNEC ≤ 1 which justifies the phrase “Use of metformin hydrochloride has been considered to result in low environmental risk.”

In Swedish: ” Användning av Metforminhydroklorid har bedömts medföra låg risk för miljöpåverkan”.

Environmental Fate Data

Endpoint

Method

Test Substance Concentration

Time

Result

Ref

Percentage Aerobic Biodegradation

FDA 3.11

10 mg/L

28 d

0.6%

Not readily biodegradeable

12

Dissipation Half-life

OECD 308

1.0 mg/L (High Organic Matter Sediment)

102 d

DT50 = 6.59 days

(Total System)

13

1.0 mg/L (Low Organic Matter Sediment)

DT50 = 55.0 days

(Total System)

Hydrolysis Half-life

FDA 3.09

-

5 d

pH 5 = 0%

pH 7 & pH 9 = 1%

T1/2 = 25°C ≥ 1 year

14

Photolysis % deagradation and half -life

FDA 3.10

-

5 d

84.9 % (parent)

T1/2 28.3 days (Estimated)

15

Biodegradation

Results from the aerobic biodegradation test (Ref 12), showed that metformin hydrochloride is not readily biodegradable.

Evidence from the OECD 308 study (Ref 13) is that metfromin hydrochloride is likley to dissipate from the aqueous phase and partition into the sediment phase.

High organic matter (HOM) sediment system:

The average mass balance ranged from 93.3 – to 100.2% of applied radioactivity (AR) throughout the 102-day study. The AR declined rapidly in the water phase, by Day 14 26.3% and by Day 27 only 4.5% remained, with < 1% of the initial concentration remaining in the water phase by Day 102. At the end of the test, Day 102, 13.1% of the AR was associated with the sediment. Despite the investigation of a number of different extraction solvents (acetoniltrile: purified reagent water: concentrated hydrochloric acid), 12.8% remained non-extractable.

Metformin hydrochloride was extensively biodegraded, the cumulative amount of 14CO2 evolved was 64% of AR by Day 27. The total system half-life was 6.59 days.

In the water and the sediment combined, two degradation products were present at >10% AR at Day 14. However, these were transient degradation products and neither was detected from Day 56 onwards. These were not considered further.

Low organic matter (LOM) sediment system:

The average mass balance ranged from 93.3 – to 103.9% of AR. Dissipation of the radioactivity from the water to the sediment was slower than that observed in the HOM test vessels, with 28.8% remaining in the water phase at Day 14, and 11.2% remaining at Day 102. Very little mineralisation was observed (3.2% at Day 102). The radioactivity in the test vessel remained associated with the sediment. At Day 14, 73.6% remained associated with the sediment, of which 30.7% of the AR was extractable. At Day 102, 81.5% of the AR was associated with the sediment in the low organic matter (LOM) vessels, however the extractable fraction had decreased to 14.0% of the AR.

Extractability of metformin hydrochloride was good. The proporotion of radioactivity associated with the non-extractable residues (NER) increased throughout the study, 68% AR at Day 102. The NER are considered non-bioavailable and therefore removed in the calculation of the LOM DT50 value. The total system half-life was 55 days.

Differences in the two systems can be explained by the fact that the degradation of metformin hydrochloride is believed to depend on the specific microorganisms in the HOM matrix at the time of dosing the can use metformin hydrochloride as a carbon source and subsequently biodegrade metformin hydrochloride, whereas the microorganisms in the LOM matrix do so to a lower extent. Additionally, the HOM sediment system had a higher microbial biomass which may also contribute to a higher amount of biodegradation in the HOM systems versus the LOM system.

Based on the data above, metformin hydrochloride is not predicted to be readily biodegraded during wastewater treatment. However, there is evidence that metformin hydrochloride will degrade within the aquatic environment, both in biotic and abiotic transformation (FDA 3.10 and OECD 308).

Based on the above, the phrase “Metformin hydrochloride is slowly degraded in the environment” has been assigned.

In Swedish: “Metforminhydroklorid bryts ner långsamt i miljön” under the heading “Nedbrytning”.

Bioaccumulation

Log Kow = -1.43.

Metformin hydrochloride has has no significant bioaccumulation potential, as indicated by the log low Log Kow. Therefore the statement “Metformin hydrochloride has low potential for bioaccumulation” has been assigned.
 

In Swedish: ” Metforminhydroklorid har låg potential att bioackumuleras” under the heading ”Bioackumulering”.

Physical Chemistry Data

Endpoint

Method

Test Substance Conditions

Result

Ref.

Solubility Water 

Unknown

25oC

300.5 mg/L

16

Partition Coefficient

Octanol-Water 

Unknown

-

Log Kow = -1.43

Sorption/Desorption

FDA 3.08

Wareham activated sludge

Kd = 10.3

Koc = 32.1

17

References

  1. [ECHA] European Chemicals Agency. February 2016. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.16: Environmental exposure assessment (version 3.0)
    Link to document ECHA


  2. Summary of Product Characteristics for Komboglyze Film-Coated Tablets. Accessed 21st April 2016, and available at Link to document EMA


  3. Hoberg, J., Metformin Hydrochloride - Acute Toxicity to the Freshwater Green Alga,Pseudokirchneriella subcapitata OECD 201, Springborn Smithers Laboratories, Inc.:Report No. 12534.6219, 2007.


  4. Environmental Risk Assessment for metformin and its transformation product guanylurea in surface water. Caldwell.D, et al. SETAC Europe 24th Annual Meeting, Basle, Switzerland, May 11th–15th, 2014.


  5. Hicks, S. L.; Acute Toxicity of Metformin HCl to Daphnia magna ABC Laboratories, Inc. Report No. 41778, Jul 14, 1994.


  6. Putt, A., Metformin Hydrochloride - Full Life-Cycle Toxicity Test with Water Fleas Daphnia magna, Under Static-Renewal Conditions OECD 211, Springborn Smithers Laboratories, Inc.: Report No. 12534.6220, 2007.


  7. Sword M. Static Acute Toxicity of Metformin HCl to Bluegill (Lepomis macrochirus) ABC Laboratories, Inc. Report number 41779, July 1994.


  8. York, D., Metformin (BMS 207150) – Early Life-Stage Toxicity Test with Fathead Minnow, (Pimephales promelas), Following OECD Guideline 210. Smithers Viscient: Report No. 12534.6394, 2012.


  9. Bradley, M., Metformin Hydrochloride – Toxicity Test with Sediment-Dwelling Midges (Chironomous riparius) Under Static Conditions, Following OECD Guideline 218. Smithers Viscient: Report No. 12534.6396, 2011.


  10. Wood, J.; Microbial Growth Inhibition with Metformin HCl, ABC Laboratories, Inc. Report No. 41776, Jul 13, 1994.


  11. ECHA, European Chemicals Agency. May 2008. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.10: Characterisation of dose [concentration]-response for environment Link to document ECHA

  12. Bielefeld, T.A.; Aerobic Biodegradation of 14C-Metformin HCl in Water, ABC Laboratories, Inc. Report No. 41775, Aug 10, 1994.


  13. McKnight, C. [14C]Metformin Hydrochloride [14C](BMS 201750) – Aerobic

    Transformation in Aquatic Sediments Following OECD Guideline 308. Smithers

    Viscient: Report No. 12534.6398, 2011.


  14. Hallberg, C.; Hydrolysis of Metformin HCl as a function of pH, ABC Laboratories, Inc. Report No. 41774, Aug 10, 1994.


  15. Putman, K.; Determination of the Aqueous Photodegradation of 14C-Metformin HCl, ABC Laboratories, Inc. Report No. 41950, Aug 11, 1994.


  16. AstraZeneca Environmental Risk Assessment of Saxagliptin/Metformin Fixed Dose Combination [CV.000-594-251], June 2010.


  17. Sorption / Desorption Springborn Smithers Laboratories FDA-3.08 12534.6221. July 2007.


Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

3 år.


Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.


Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 500 mg vita, bikonvexa, filmdragerade, märkta "MF" på ena sidan, 11 mm
100 styck blister, 64:-, F
100 styck burk, 78:-, F
300 styck burk, 91:49, F
400 styck burk, 153:99, F
Filmdragerad tablett 850 mg Vit, rund, bikonvex, filmdragerad tablett märkt ”MH” på ena sidan, 12,5 mm
100 styck blister, 62:48, F
100 styck burk, 76:49, F

Hitta direkt i texten
Av