FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Rozlytrek

Roche

Kapsel, hård 100 mg
(Storlek 2 (18 mm lång), hård kapsel med gul ogenomskinlig underdel och överdel med ENT 100 tryckt i blått på underdelen.)

Anti-neoplastiska medel, proteinkinashämmare

Aktiv substans:
ATC-kod: L01EX14
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Roche omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en produktresumé (SPC)?

Produktresumé

Produktresumé (SPC): Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Subventioneras endast för 1) behandling av vuxna och barn från 12 års ålder och äldre med solida tumörer som uttrycker en neurotrofisk tyrosinreceptorkinas genfusion, som har en sjukdom som är lokalt avancerad, metastaserad eller när kirurgisk resektion sannolikt leder till svår morbiditet, som inte tidigare har fått en NTRK-hämmare, som inte har några tillfredsställande behandlingsalternativ samt 2) för behandling av vuxna patienter med ROS1-positiv, avancerad icke-småcellig lungcancer som inte tidigare behandlats med ROS1-hämmare.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Rozlytrek 100 mg hårda kapslar

Rozlytrek 200 mg hårda kapslar

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Rozlytrek 100 mg hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller 100 mg entrectinib.


Hjälpämnen med känd effekt

Varje 100 mg hård kapsel innehåller 65 mg laktos.


Rozlytrek 200 mg hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller 200 mg entrectinib.


Hjälpämnen med känd effekt

Varje hård kapsel innehåller 130 mg laktos och 0,6 mg av azofärgämnet para-orange (E110).


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel.


Rozlytrek 100 mg hårda kapslar

Storlek 2 (18 mm lång), hård kapsel med gul ogenomskinlig underdel och överdel med ENT 100 tryckt i blått på underdelen.


Rozlytrek 200 mg hårda kapslar

Storlek 0 (21,7 mm lång), hård kapsel med orange ogenomskinlig underdel och överdel med ENT 200 tryckt i blått på underdelen.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Rozlytrek som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna och barn från 12 års ålder och äldre med solida tumörer som uttrycker en neurotrofisk tyrosinreceptorkinas (NTRK) genfusion,

  • som har en sjukdom som är lokalt avancerad, metastaserad eller när kirurgisk resektion sannolikt leder till svår morbiditet, och

  • som inte tidigare har fått en NTRK-hämmare

  • som inte har några tillfredsställande behandlingsalternativ (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Rozlytrek som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med ROS1-positiv, avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som inte tidigare behandlats med ROS1-hämmare.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med Rozlytrek ska initieras av en läkare med erfarenhet av användning av läkemedel mot cancer.


Patienturval

NTRK-genfusionspositiva solida tumörer

En validerad metod krävs för selektering av patienter med NTRK-genfusionspositiva solida tumörer. NTRK-genfusionspositiv status måste fastställas innan behandling med Rozlytrek initieras (se avsnitt 5.1).


ROS1-positiv icke-småcellig lungcancer
En validerad metod krävs för selektering av patienter med ROS1-positiv NSCLC. ROS1-positiv status måste fastställas innan behandling med Rozlytrek initieras (se avsnitt 5.1).


Dosering

Vuxna

Den rekommenderade dosen för vuxna är 600 mg entrectinib en gång dagligen.


Pediatrisk population

Den rekommenderade dosen för barn från 12 års ålder och äldre är entrectinib 300 mg/m2 kroppsyta en gång dagligen (se tabell 1).


Tabell 1: Rekommenderad dosering för pediatriska patienter

Kroppsyta

Dos en gång dagligen

1,11 m2 till 1,50 m2

400 mg

≥ 1,51m2

600 mg


Behandlingstid

Det rekommenderas att patienter behandlas med Rozlytrek tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet uppstår.


Försenade eller missade doser

Om en planerad dos av Rozlytrek missas, kan patienten ta denna dos om inte nästa dosering ska ske inom 12 timmar. Om kräkningar inträffar omedelbart efter en dos av Rozlytrek, kan patienten ta en ny dos.


Dosjusteringar

Hantering av biverkningar kan kräva tillfälligt uppehåll, dosreduktion eller avbrytande av behandling med Rozlytrek, vid händelse av specificerade biverkningar (se tabell 4) eller baserat på förskrivarens bedömning av säkerhet och tolerabilitet för patienten.


Vuxna

För vuxna kan dosen av Rozlytrek minskas upp till 2 gånger, baserat på tolerabilitet (se tabell 2). Behandling med Rozlytrek ska avbrytas permanent om patienten inte kan tolerera en dos på 200 mg en gång dagligen.


Tabell 2: Dosreduktionsschema för vuxna patienter

Dosreduktionsschema

Dosnivå

Rekommenderad dos

600 mg en gång dagligen

Första dosreduktion

400 mg en gång dagligen

Andra dosreduktion

200 mg en gång dagligen


Pediatrisk population

För pediatriska patienter som är 12 år eller äldre kan dosen av Rozlytrek minskas upp till 2 gånger, baserat på tolerabilitet (se tabell 3).


För vissa patienter krävs ett intermittent doseringsschema för att uppnå den rekommenderade minskade totala pediatriska veckodosen. Rozlytrekbehandling ska avbrytas permanent om patienten inte kan tolerera den lägsta reducerade dosen.


Tabell 3: Dosreduktionsschema för pediatriska patienter

Åtgärd

Kroppsyta på 1,11 m2

till 1,50 m2

(en gång/dag)

Kroppsyta ≥ 1,51m2

(en gång/dag)

Rekommenderad dos

400 mg

600 mg

Första dosreduktion

300 mg

400 mg

Andra dosreduktion

200 mg, 5 dagar per vecka*

200 mg

*5 dagar varje vecka: Måndag, onsdag, fredag, lördag och söndag

Rekommendationer för dosjusteringar av Rozlytrek för vuxna och pediatriska patienter i händelse av specificerade biverkningar finns i tabell 4 (se avsnitt 4.4 och 4.8).


Tabell 4: Rekommenderad dosjustering av Rozlytrek för biverkningar hos vuxna och pediatriska patienter

Biverkning

Svårighet*

Dosjustering

Hjärtsvikt

Symtomatisk vid medel till måttlig aktivitet eller ansträngning, inklusive där intervention är indicerat (grad 2 eller 3)

- Avstå från Rozlytrek tills återhämtning till mindre än eller motsvarande

grad 1

- Återuppta med reducerad dos

Svår med symtom vid vila, minimal aktivitet eller ansträngning eller där intervention är indicerat (grad 4)

- Avstå från Rozlytrek tills återhämtning till mindre än eller motsvarande

grad 1

- Återuppta med reducerad dos eller avsluta behandlingen enligt vad som är kliniskt lämpligt

Kognitiva störningar

Intolerabel, men måttliga förändringar som påverkar aktiviteter i dagliga livet (intolerabel grad 2)

- Avstå från Rozlytrek tills återhämtning till mindre än eller motsvarande

grad 1 eller till utgångsvärdet

- Återuppta med samma dos eller reducerad dos, enligt kliniskt behov

Svåra förändringar som begränsar aktiviteter i dagliga livet (grad 3)

- Avstå från Rozlytrek tills återhämtning till mindre än eller motsvarande

grad 1 eller till utgångsvärdet

- Återuppta behandling med reducerad dos

Brådskande intervention indicerat för händelse (grad 4)

- Vid långvariga, svåra eller intolerabla händelser, avsluta Rozlytrek enligt vad som är kliniskt lämpligt

Hyperurikemi

Symtomatisk eller grad 4

- Initiera uratsänkande medicinering

- Avstå från Rozlytrek tills symtomen förbättrats

- Återuppta Rozlytrek med samma eller reducerad dos

QT intervalls- förlängning

QTc 481 till 500 ms

- Avstå från Rozlytrek tills återhämtning till utgångsvärdet

- Återuppta behandling med samma dos

QTc större än 500 ms

- Avstå från Rozlytrek tills QTc intervall återgått till utgångsvärdet

- Återuppta behandlingen med samma dos om faktorer som orsakar QT-förlängning har identifierats och korrigerats

- Återuppta behandling med reducerad dos om andra faktorer som orsakar QT-förlängning inte har identifierats

Torsade de pointes; polymorf ventrikeltakykardi; tecken/symtom på allvarlig arytmi

- Avsluta Rozlytrek permanent

Förhöjda transaminaser

Grad 3

- Avstå från Rozlytrek tills återhämtning till mindre än eller motsvarande grad 1 eller återgång till utgångsvärdet

- Återuppta behandling med samma dos om förbättring inträffar inom 4 veckor

- Avsluta behandling permanent om biverkningen inte försvinner inom 4 veckor

- Återuppta behandlingen med reducerad dos vid återkommande grad 3 händelser som försvinner inom 4 veckor

Grad 4

- Avstå från Rozlytrek tills återhämtning till mindre än eller motsvarande grad 1 eller till utgångsvärdet

- Återuppta behandlingen med reducerad dos om förbättring inträffar inom 4 veckor

- Avsluta behandling permanent om biverkningen inte försvinner inom 4 veckor

- Avsluta behandlingen permanent vid återkommande grad 4 händelser

ALAT eller ASAT överstigande 3 gånger det övre normalvärdet (ULN) med samtidigt totalbilirubin överstigande 2 gånger det övre normalvärdet (ULN) (vid avsaknad av kolestas eller hemolys)

- Avsluta Rozlytrek permanent

Anemi eller neutropeni

Grad 3 eller 4

- Avstå från Rozlytrek tills återhämtning till mindre än eller motsvarade grad 2 eller till utgångsvärdet

- Återuppta behandlingen med samma dos eller reducerad dos, enligt kliniskt behov

Andra kliniskt relevanta biverkningar

Grad 3 eller 4

- Avstå från Rozlytrek tills biverkningen försvinner eller förbättras eller återhämtning till grad 1 eller till utgångsvärdet

- Återuppta behandlingen med samma eller reducerad dos om förbättring inträffar inom 4 veckor

- Överväg att permanent avsluta behandlingen om biverkningen inte försvinner inom 4 veckor

- Avsluta behandlingen permanent vid återkommande grad 4 händelser

*Svårighetsgrad definierad av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events

(NCI CTCAE) version 4.0

Starka eller måttliga CYP3A-hämmare

Samtidig användning av starka eller måttliga CYP3A-hämmare hos vuxna och pediatriska patienter som är 12 år eller äldre bör undvikas (se avsnitt 4.4).


För vuxna, om samtidig användning inte kan undvikas, ska användning av starka eller måttliga CYP3A-hämmare tillsammans med Rozlytrek begränsas till 14 dagar och Rozlytrekdosen minskas enligt följande:

  • 100 mg en gång dagligen vid användning med starka CYP3A-hämmare (se avsnitt 4.5)

  • 200 mg en gång dagligen vid användning tillsammans med måttliga CYP3A-hämmare.

Efter avslutad samtidig behandling med starka eller måttliga CYP3A-hämmare kan Rozlytrekdosen som togs innan den starka eller måttliga CYP3A-hämmaren initierades återupptas. En wash-out period kan krävas för CYP3A4-hämmare med en lång halveringstid (se avsnitt 4.5).


Särskilda populationer

Äldre
Ingen dosjustering krävs hos patienter ≥ 65 år (se avsnitt 5.2).


Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med mild leverfunktionsnedsättning. Entrectinib har inte studerats hos patienter med måttlig och svår leverfunktionsnedsättning (se avsnitt 5.2).


Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs hos patienter med mild eller måttligt nedsatt njurfunktion. Entrectinib har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).


Pediatrisk population

Säkerheten och effekten av entrectinib hos barn under 12 års ålder har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.


Administreringssätt

Rozlytrek är avsett för oral användning. De hårda kapslarna ska sväljas hela och får inte öppnas eller lösas upp eftersom innehållet i kapseln har en mycket bitter smak. Rozlytrek kan tas med eller utan mat (se avsnitt 5.2) men ska inte tas tillsammans med grapefrukt eller grapefruktjuice (se avsnitt 4.5).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Effekt för olika tumörtyper

Nyttan med Rozlytrek har fastställts i enarmade kliniska prövningar som omfattar en relativt liten andel patienter vars tumörer uppvisar NTRK-genfusioner. Positiva effekter av Rozlytrek har visats baserat på övergripande responsfrekvens och responsduration hos ett begränsat antal tumörtyper. Effekten kan vara kvantitativt olika beroende på tumörtyp, såväl som på samtidiga genomiska förändringar (se avsnitt 5.1). Av dessa anledningar ska Rozlytrek endast användas om det inte finns några tillfredsställande behandlingsalternativ (dvs. för vilka klinisk nytta inte har fastställts eller där sådana behandlingsalternativ har uttömts).


Kognitiva störningar

Kognitiva störningar, inklusive förvirring, förändringar i mental status, försämrat minne och hallucinationer rapporterades i kliniska prövningar med Rozlytrek (se avsnitt 4.8). Patienter över 65 år upplevde en högre incidens av dessa händelser än yngre patienter. Patienterna ska övervakas för tecken på kognitiva förändringar.


Baserat på svårighetsgraden av den kognitiva störningen bör Rozlytrekbehandlingen modifieras enligt beskrivning i tabell 4 i avsnitt 4.2.


Patienterna ska informeras om risken för kognitiva förändringar med Rozlytrekbehandling. Patienterna ska instrueras att inte framföra fordon eller använda maskiner förrän symtomen försvinner om de upplever kognitiva störningar (se avsnitt 4.7).


Frakturer

Frakturer har rapporterats hos 21,9% (7/32) pediatriska patienter som behandlats med Rozlytrek i kliniska prövningar (se avsnitt 4.8). Skelettfrakturer rapporterades hos patienter yngre än 12 år och var lokaliserade till de nedre extremiteterna (företrädesvis i höft, lårben och skenben). Skelettfrakturer hos pediatriska patienter uppkom vanligen med minimalt eller inget trauma. Tre patienter hade mer än en förekomst av en fraktur och 3 patienter gjorde uppehåll i Rozlytrekbehandlingen på grund av en fraktur. Alla patienter fortsatte behandlingen med Rozlytrek och alla utom en frakturhändelse återhämtade sig.


Patienter med tecken eller symtom på frakturer (t.ex. smärta, onormal gång, förändringar i rörlighet, deformitet) ska omgående utvärderas.


Hyperurikemi

Hyperurikemi har observerats hos patienter som behandlats med entrectinib. Urinsyranivån i serum bör bedömas innan behandling med Rozlytrek inleds och regelbundet under behandlingen. Patienter bör kontrolleras för tecken och symtom på hyperurikemi. Behandling med uratsänkande läkemedel bör sättas in om kliniskt indicerat och uppehåll med Rozlytrek bör göras vid tecken och symtom på hyperurikemi. Rozlytrekdosen bör modifieras baserat på svårighetsgraden enligt beskrivning i tabell 4 i avsnitt 4.2.


Hjärtsvikt
Hjärtsvikt har rapporterats i kliniska prövningar med Rozlytrek (se avsnitt 4.8). Dessa reaktioner observerades hos patienter med eller utan hjärtsjukdom i anamnesen och försvann efter behandling med diuretika och/eller dosreducering eller uppehåll av Rozlytrek.


För patienter med symtom eller kända riskfaktorer för hjärtsvikt bör vänsterkammar-ejektionsfraktion (LVEF) utvärderas innan behandling med Rozlytrek inleds. Patienter som behandlas med Rozlytrek ska noggrant övervakas och de med kliniska tecken och symtom på hjärtsvikt, inklusive andfåddhet eller ödem, ska utvärderas och behandlas på kliniskt lämpligt sätt.


Baserat på svårighetsgraden av hjärtsvikt, bör behandling med Rozlytrek modifieras enligt beskrivning i tabell 4 i avsnitt 4.2.


QTc-intervallförlängning

QTc-intervallförlängning har observerats hos patienter behandlade med Rozlytrek i kliniska prövningar (se avsnitt 4.8).


Användning av Rozlytrek bör undvikas hos patienter med ett QTc-intervall längre än 450 ms vid behandlingsstart (utgångsvärde), hos patienter med medfött långt QTc-syndrom och hos patienter som tar läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet.


Rozlytrek bör undvikas hos patienter med rubbningar i elektrolytbalansen eller som har signifikant hjärtsjukdom, inkluderande nylig hjärtinfarkt, hjärtsvikt, instabil angina och bradyarytmi. Om behandlande läkare anser att fördelarna med Rozlytrek hos en patient med något av dessa tillstånd överväger de potentiella riskerna, bör utökad övervakning utföras och konsultation med en specialist ska övervägas.


Bedömning av EKG och elektrolyter vid behandlingsstart (utgångsvärde) och efter 1 månads behandling med Rozlytrek rekommenderas. Regelbunden övervakning av EKG och elektrolyter rekommenderas också under hela behandlingen med Rozlytrek när det är kliniskt indicerat.


Baserat på svårighetsgraden av QTc-förlängning ska Rozlytrekbehandlingen modifieras enligt beskrivning i tabell 4 i avsnitt 4.2.


Fertila kvinnor

Rozlytrek kan orsaka fosterskada när det ges till en gravid kvinna. Fertila kvinnor måste använda mycket effektiva preventivmedel under behandling och upp till 5 veckor efter den sista dosen Rozlytrek.

Manliga patienter med fertila kvinnliga partners måste använda mycket effektiva preventivmedel under behandling med Rozlytrek och i 3 månader efter den sista dosen (se avsnitt 4.6 och 5.3).


Läkemedelsinteraktioner

Samtidig administrering av Rozlytrek med en stark eller måttlig CYP3A-hämmare ökar plasmakoncentrationerna av entrectinib (se avsnitt 4.5), vilket kan öka frekvensen eller svårighetsgraden av biverkningar. Hos vuxna och pediatriska patienter 12 år och äldre bör samtidig behandling med Rozlytrek och en stark eller måttlig CYP3A-hämmare undvikas. Om samtidig behandling inte kan undvikas hos vuxna bör Rozlytrekdosen reduceras (se avsnitt 4.2).


Under behandling med Rozlytrek bör förtäring av grapefrukt och produkter som innehåller grapefrukt undvikas.


Samtidig behandling av Rozlytrek med en stark eller måttlig CYP3A- eller P-gp-inducerare minskar plasmakoncentrationerna av entrectinib (se avsnitt 4.5), vilket kan minska effekten av Rozlytrek, och bör därför undvikas.


Laktosintolerans

Rozlytrek innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


Para-orange (E110)

Rozlytrek 200 mg hårda kapslar innehåller para-orange (E110), vilket kan ge allergiska reaktioner.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Entrectinibs effekt på andra läkemedel


Effekt av entrectinib på CYP-substrat

Entrectinib är en svag hämmare av CYP3A4. Samtidig administrering av entrectinib 600 mg en gång dagligen med oralt midazolam (ett känsligt CYP3A-substrat) hos patienter ökade midazolam AUC med 50% men minskade midazolam Cmax med 21%. Försiktighet rekommenderas när entrectinib administreras tillsammans med känsliga CYP3A4-substrat med ett smalt terapeutiskt intervall (t.ex. cisaprid, ciklosporin, ergotamin, fentanyl, pimozid, kinidin, takrolimus, alfentanil och sirolimus) på grund av den ökade risken för biverkningar.


Effekt av entrectinib på P-gp-substrat

In vitro-data tyder på att entrectinib har en hämmande potential gentemot P-glykoprotein (P-gp).


Samtidig administrering av en singeldos med 600 mg entrectinib med digoxin (ett känsligt P-gp-substrat) ökade digoxin Cmax med 28% och AUC med 18%. Renal clearance för digoxin var likartad mellan behandlingar med enbart digoxin och digoxin administrerad tillsammans med entrectinib, vilket indikerar minimal effekt av entrectinib på renal clearance av digoxin.


Effekten av entrectinib på digoxins absorption anses inte kliniskt relevant men det är inte känt huruvida effekten av entrectinib kan vara större på mer känsliga orala P-gp-substrat såsom dabigatranetexilat.


Effekt av entrectinib på BCRP-substrat

Inhibering av BCRP observerades i in vitro-studier.

Den kliniska betydelsen av denna inhibering är inte känd men försiktighet rekommenderas när känsliga orala BCRP-substrat (t.ex. metotrexat, mitoxantron, topotekan, lapatinib) ges samtidigt med entrectinib på grund av risken för ökad absorption.


Effekt av entrectinib på andra transportörsubstrat

In vitro-data indikerar att entrectinib har en svag hämmande potential gentemot organiska anjontransportpolypeptider (OATP)1B1. Den kliniska betydelsen av denna hämning är inte känd men försiktighet rekommenderas när känsliga orala OATP1B1-substrat (t.ex. atrovastatin, pravastatin, rosuvastatin repaglinid, bosentan) ges samtidigt med entrectinib på grund av risken för ökad absorption.


Effekt av entrectinib på substrat till PXR-reglerande enzymer

In vitro-studier tyder på att entrectinib kan inducera pregnan X-receptor (PXR)-reglerande enzymer (t.ex. CYP2C-familjen och UGT). Samtidig administrering av entrectinib med CYP2C8, CYP2C9 eller CYP2C19 substrat (t.ex. repaglinid, warfarin, tolbutamid eller omeprazol) kan minska deras exponering.


Orala preventivmedel

Det är för närvarande inte känt om entrectinib kan minska effektiviteten av systemiskt verkande hormonella preventivmedel. Därför rekommenderas kvinnor som använder systemiskt verkande hormonella preventivmedel att lägga till en barriärmetod (se avsnitt 4.6).


Andra läkemedels effekt på entrectinib

Baserat på in vitro-data, är CYP3A4 det dominerande enzymet som medierar metabolism av entrectinib och bildandet av dess viktigaste aktiva metabolit M5.


Effekt av CYP3A- eller P-gp-inducerare på entrectinib

Samtidig administrering av flera orala doser av rifampin, en stark CYP3A-inducerare, med en oral singeldos av entrectinib minskade entrectinib AUCinf med 77% och Cmax med 56%.


Samtidig administrering av entrectinib med CYP3A-/P-gp-inducerare (inklusive, men inte begränsat till, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin, JohannesörtHypericum perforatum, apalutamid, ritonavir) bör undvikas.


Effekt av CYP3A- eller P-gp-hämmare på entrectinib

Samtidig administrering av itrakonazol, en stark CYP3A4-hämmare, med en singeldos av entrectinib ökade AUCinf med 600% och Cmax med 173%.


Samtidig administrering av starka och måttliga CYP3A-hämmare (inklusive, men inte begränsat till, ritonavir, sakvinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, grapefrukt eller promerans) bör undvikas. Om samtidig användning av starka eller måttliga hämmare av CYP3A4 är oundviklig krävs dosjustering av entrectinib (se avsnitt 4.2).


Även om en markant effekt av hämmande P-gp-läkemedel på entrectinibs farmakokinetik inte förväntas, rekommenderas försiktighet när behandling med starka eller måttliga P-gp-hämmare (t.ex. verapamil, nifedipin, felodipin, fluvoxamin, paroxetin) administreras tillsammans med entrectinib på grund av risken för ökad exponering av entrectinib (se avsnitt 5.2).


Effekt av läkemedel som ökar pH i magsäcken på entrectinib

Samtidig behandling med en protonpumpshämmare (PPI), lansoprazol med en 600 mg singeldos av entrectinib minskade entrectinibs AUC med 25% och Cmax med 23%.


Inga dosjusteringar krävs när entrectinib administreras tillsammans med PPI eller andra läkemedel som ökar pH i magsäcken (t.ex. H2-receptorantagonister eller antacida).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Fertila kvinnor/preventivmedel hos män och kvinnor

Fertila kvinnliga patienter bör ha utfört ett graviditetstest under medicinsk övervakning innan behandling med Rozlytrek inleds.


Kvinnliga patienter i fertil ålder måste använda mycket effektiva preventivmedel under behandling och i minst 5 veckor efter den sista dosen av Rozlytrek.

Det är för närvarande inte känt om entrectinib kan minska effektiviteten av systemiskt verkande hormonella preventivmedel (se avsnitt 4.5). Därför rekommenderas kvinnor som använder systemiskt verkande hormonella preventivmedel att lägga till en barriärmetod.


Manliga patienter med fertila kvinnliga partners måste använda mycket effektiva preventivmedel under behandling och i minst 3 månader efter den sista dosen av Rozlytrek (se avsnitt 5.3).


Graviditet

Det finns inga tillgängliga data från användning av entrectinib hos gravida kvinnor. Baserat på djurstudier och dess verkningsmekanism, kan entrectinib orsaka fosterskada när det administreras till en gravid kvinna (se avsnitt 4.4 och 5.3).


Rozlytrek rekommenderas inte under graviditet och till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.


Kvinnliga patienter som får Rozlytrek ska informeras om den potentiella risken för fosterskada. Kvinnliga patienter ska uppmanas att kontakta läkaren om de blir gravida.


Amning

Det är okänt om entrectinib eller dess metaboliter utsöndras i mänsklig bröstmjölk. 

En risk för det ammande barnet kan inte uteslutas. 

Amning ska avbrytas under behandling med Rozlytrek.


Fertilitet

Inga fertilitetsstudier på djur har utförts för att utvärdera effekten av entrectinib (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Rozlytrek har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna ska instrueras att inte framföra fordon eller använda maskiner förrän symtomen försvunnit om de upplever kognitiva biverkningar, synkope, dimsyn eller yrsel under behandling med Rozlytrek (se avsnitt 4.4 och 4.8).

4.8 Biverkningar


Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna (≥20%) var trötthet, förstoppning, dysgeusi, ödem, yrsel, diarré, illamående, dysestesi, dyspné, anemi, viktökning, förhöjt blodkreatinin, smärta, kognitiva störningar, kräkning, hosta och feber. De vanligast förekommande allvarliga biverkningarna (≥2%) var infektion i lungorna (5,2%), dyspné (4,6%), kognitiv störning (3,8%), pleural vätskeutgjutning (3,0%) och frakturer (2,4%). Permanent avbrytande av behandling på grund av en biverkning förekom hos 4,6% av patienterna.


Tabell över biverkningar

Tabell 5 och 6 sammanfattar biverkningarna som förekom hos vuxna och pediatriska patienter behandlade med Rozlytrek i tre kliniska studier på vuxna (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2) och en klinisk studiepediatriska patienter (STARTRK-NG). Mediandurationen för exponering var 5,5 månader.


Biverkningar är listade efter MedDRA-klassificering av organsystem. Följande frekvenskategorier har använts: mycket vanliga (≥1 /10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, < 1/1000), mycket sällsynta (<1/10 000). Inom varje organsystem är biverkningarna presenterade enligt fallande frekvens.


Tabell 5: Biverkningar som förekommit hos vuxna och pediatriska patienter behandlade med Rozlytrek i kliniska prövningar (n=504)

Klassificering av organsystem

Biverkning

Alla grader

(%)

Frekvens-kategori

(all grader)

Grad ≥3

(%)

Infektioner och infestationer

Infektion i lungorna1

13,1

Mycket vanliga

6,0*

Urinvägsinfektion

12,7

Mycket vanliga

2,6

Blodet och lymfsystemet

Anemi

28,2

Mycket vanliga

9,7

Neutropeni2

11,3

Mycket vanliga

4,4

Metabolism och nutrition

Viktökning

26,4

Mycket vanliga

7,3

Minskad aptit

11,9

Mycket vanliga

0,2

Hyperurikemi

9,1

Vanliga

1,8

Uttorkning

7,9

Vanliga

1,0

Tumörlyssyndrom

0,2

Mindre vanliga

0,2*

Centrala och perifera nervsystemet

Dysgeusi

42,3

Mycket vanliga

0,4

Yrsel3

39,7

Mycket vanliga

1,2

Dysestesi4

29,0

Mycket vanliga

0,2

Kognitiva störningar5

24,2

Mycket vanliga

4,4

Huvudvärk

17,5

Mycket vanliga

1,0

Perifer sensorisk neuropati6

15,7

Mycket vanliga

1,0

Ataxi7

15,7

Mycket vanliga

0,8

Sömnstörningar8

13,5

Mycket vanliga

0,4

Humörstörningar9

9,1

Vanliga

0,6

Synkope

4,6

Vanliga

3,0

Ögon

Dimsyn10

11,9

Mycket vanliga

0,4

Hjärtat

Hjärtsvikt11

3,0

Vanliga

2,2

Elektrokardiogram: QTc-förlängning

2,0

Vanliga

0,6

Blodkärl

Hypotension12

16,5

Mycket vanliga

2,4

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Dyspné

27,0

Mycket vanliga

5,8*

Hosta

21,4

Mycket vanliga

0,6

Pleural vätskeutgjutning

6,9

Vanliga

2,8

Magtarmkanalen

Förstoppning

42,9

Mycket vanliga

0,4

Diarré

33,5

Mycket vanliga

2,6

Illamående

32,1

Mycket vanliga

0,8

Kräkning

23,2

Mycket vanliga

1,2

Buksmärta

11,1

Mycket vanliga

0,6

Dysfagi

10,1

Mycket vanliga

0,4

Lever och gallvägar

Förhöjt ASAT

17,5

Mycket vanliga

3,6

Förhöjt ALAT

16,1

Mycket vanliga

3,4

Hud och subkutan vävnad

Hudutslag13

11,5

Mycket vanliga

1,4

Fotosensitivitetsreaktion

2,8

Vanliga

0

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Myalgi

19,6

Mycket vanliga

0,6

Artralgi

19,0

Mycket vanliga

0,6

Muskelsvaghet

12,3

Mycket vanliga

1,2

Frakturer14

6,2

Vanliga

2,4

Njurar och urinvägar

Förhöjt serumkreatinin

25,4

Mycket vanliga

0,6

Urinretention15

10,9

Mycket vanliga

0,6

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Trötthet16

45,0

Mycket vanliga

5,0

Ödem17

37,3

Mycket vanliga

1,4

Smärta18

24,4

Mycket vanliga

1,6

Feber

20,0

Mycket vanliga

0,8

*Grad 3 till 5, inklusive fatala biverkningar (inkluderande 2 biverkningar i form av pneumoni, 2 biverkningar i form av dyspné och 1 biverkning i form av tumörlyssyndrom).

1 Infektion i lungorna (bronkit, nedre luftvägsinfektion, lunginfektion, pneumoni, luftvägsinfektion, övre luftvägsinfektion)

2 Neutropeni (neutropeni, minskat antal neutrofiler)

3 Yrsel (yrsel, vertigo, postural yrsel)

4 Dysestesi (parestesi, hyperestesi, hypoestesi, dysestesi)

5 Kognitiva störningar (kognitiva störningar, förvirringstillstånd, uppmärksamhetsstörning, försämrat minne, amnesi, förändringar i mentalt status, hallucination, delirium, ‘synhallucination’ och psykisk störning)

6 Perifer sensorisk neuropati (neuralgi, perifer neuropati, perifer motorisk neuropati, perifer sensorisk neuropati)

7 Ataxi (ataxi, balansrubbningar, gångrubbningar)

8 Sömnstörningar (hypersomni, insomnia, sömnstörning, somnolens)

9 Humörstörningar (ångest, påverkad labilitet, affektiva störningar, agitation, nedstämdhet, euforiskt humör, förändrat humör, humörsvängningar, irritabilitet, depression, kvarstående depressiv störning, psykomotorisk retardation)

10 Dimsyn (diplopi, dimsyn, försämrad syn)

11 Hjärtsvikt (akut svikt i höger kammare, hjärtsvikt, kongestiv hjärtsvikt, kronisk svikt i höger kammare, minskad ejektionsfraktion, lungödem)

12 Hypotension (hypotension, ortostatisk hypotension)

13 Hudutslag (hudutslag, makulopapulärt utslag, kliande utslag, erytematösa utslag, papulära utslag)

14 Frakturer (ankelfraktur, femoral nackfraktur, femurfraktur, fibulafraktur, fotfraktur, fraktur, humerusfraktur, käkfraktur, underbensfraktur, patologisk fraktur, revbensfraktur, spinalkompressionsfraktur, spinal fraktur, stressfraktur, tibiafraktur, vristfraktur)

15 Urinretention (urinretention, urininkontinens, urineringssvårigheter, miktionsstörningar, brådskande urinträngningar)

16 Trötthet (trötthet, asteni)

17 Ödem (ansiktsödem, vätskeansamling, generaliserat ödem, lokaliserat ödem, ödem, perifert ödem, perifer svullnad)

18 Smärta (ryggsmärta, nacksmärta, muskuloskeletal smärta över bröstet, muskuloskeletal smärta, smärta i extremiteter)


Tabell 6: Biverkningar som förekommit hos pediatriska patienter behandlade med Rozlytrek i kliniska studier


Klassificering av organsystem

Frekvens

Ungdomar1 

(n=7)

Alla pediatriska patienter

(n=32)

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga


Urinvägsinfektion (18,8%),

Infektion i lungorna (12,5%),

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Anemi (57,1%),

Neutropeni (42,9%)

Anemi (59,4%),

Neutropeni (43,8%)

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Viktökning (57,1%),

Minskad aptit (14,3%)

Viktökning (50%),

Minskad aptit (31,3%),

Uttorkning (25%)

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Dysgeusi (42,9%),

Dysestesi (28,6%),

Humörstörningar (28,6%),

Kognitiva störningar (14,3%),

Huvudvärk (14,3%),

Synkope (14,3%),

Perifer sensorisk neuropati (14,3%),

Sömnstörningar (14,3%)

Huvudvärk (31,3%),

Dysgeusi (21,9%),

Humörstörningar (28,1%),

Ataxi (15,6%),

Sömnstörningar (13,3%),

Yrsel (12,5%),

Perifer sensorisk neuropati (12,5%)

Ögon

Mycket vanliga

Dimsyn (14,3%)


Blodkärl

Mycket vanliga

Hypotension (14,3%)

Hypotension (18,8%)

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga

Dyspné (28,6%),

Hosta (28,6%)

Dyspné (18,8%),

Hosta (50%),

Pleural vätskeutgjutning (12,5%)

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Illamående (71,4%),

Buksmärta (28,6%),

Förstoppning (28,6%)

Illamående (46,9%),

Buksmärta (28,1%),

Förstoppning (43,8%),

Kräkning (34,4%),

Diarré (37,5%)

Lever och gallvägar

Mycket vanliga

Förhöjt ASAT (57,1%),

Förhöjt ALAT (42,9%)

Förhöjt ASAT (50%),

Förhöjt ALAT (50%)

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga


Hudutslag (25%)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga

Artralgi (14,3%),

Myalgi (14,3%)

Frakturer (21,9%)

Mycket vanliga

Muskelsvaghet (28,6%)

Muskelsvaghet (18,8%)

Njurar och urinvägar

Mycket vanliga

Förhöjt blodkreatinin (57,1%)

Förhöjt blodkreatinin (43,8%),

Urinretention (21,9%)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Trötthet (42,9%),

Smärta (57,1%),

Feber (57,1%)

Trötthet (43,8%),

Smärta (46,9%),

Feber (56,3%),

Ödem (18,8%)

% avser alla grader

1Ungdomar (12 till <18 års ålder): Rapporterade biverkningar av grad ≥3 var neutropeni och huvudvärk.


Beskrivning av utvalda biverkningar


Kognitiva störningar

Ett antal olika kognitiva symtom rapporterades i kliniska prövningar (se avsnitt 4.4). Dessa inkluderade händelser rapporterade som kognitiva störningar (6,3%), förvirringstillstånd (7,3%), uppmärksamhetsstörning (3,8%), minnesstörning (4,2%), amnesi (2,8%), förändringar av mental status (1,2%), hallucinationer (1,0%), delirium (0,8%), visuell hallucination (0,4%) och psykisk störning (0,2%). Kognitiva störningar av grad 3 rapporterades hos 4,4% av patienterna. Vuxna patienter som hade CNS-sjukdom vid behandlingsstart hade en högre frekvens av dessa biverkningar (29,7%) jämfört med dem utan CNS-sjukdom (23,1%). Mediantiden till debut av kognitiva störningar var 0,92 månader.


Frakturer

5,3% (25/475) av vuxna patienter och 21,8% (7/32) av pediatriska patienter fick frakturer. Generellt var det otillräcklig bedömning av tumörengagemang vid stället för frakturen. Radiologiska avvikelser som eventuellt tyder på tumörengagemang rapporterades emellertid hos vissa vuxna patienter. Hos 2 pediatriska patienter uppkom dubbelsidiga frakturer i lårbenshalsen. Hos både vuxna och pediatriska patienter var de flesta frakturerna höftfrakturer eller frakturer i nedre extremiteterna (t.ex. femur- eller tibiaskaftet). Inga patienter avslutade Rozlytrek på grund av frakturer.


Hos vuxna patienter uppstod vissa frakturer efter fall eller annat trauma mot det påverkade området. Mediantiden till frakturen var 3,4 månader (intervall: 0,26 månader till 18,5 månader) hos vuxna. Uppehåll av Rozlytrek gjordes hos 36,0% av vuxna patienter som fick frakturer.


Hos pediatriska patienter uppstod alla frakturer efter minimalt eller inget trauma. Totalt 11 biverkningar i form av frakturer rapporterades hos de 7 pediatriska patienterna. Mediantiden till frakturen var 4,3 månader (intervall: 2,46 månader till 7,39 månader) hos pediatriska patienter. Uppehåll av Rozlytrek gjordes hos 42,9% (3/7) av pediatriska patienter som fick frakturer. Tre av dessa frakturer var av grad 2 och fyra frakturer var av grad 3. Tre av grad 3 frakturerna var allvarliga. Det fanns inga rapporter om tumörengagemang vid stället för frakturen. Alla utom ett fall av fraktur återhämtade sig.


Ataxi

Ataxi (inkluderande händelser med ataxi, balansrubbningar och gångrubbningar) rapporterades hos 15,7% av patienterna. Mediantiden till debut av ataxi var 0,4 månader (intervall: 0,03 månader till 28,19 månader) och mediandurationen var 0,7 månader (intervall: 0,03 månader till 11,99 månader). Majoriteten av patienterna (67,1%) återhämtade sig från ataxi. Ataxirelaterade biverkningar observerades oftare hos äldre patienter (23,8%) jämfört med patienter under 65 år (12,8%).


Synkope

Synkope rapporterades hos 4,6% av patienterna. Hos vissa patienter rapporterades synkope med samtidig hypotension, dehydrering eller QTc-förlängning och hos andra patienter rapporterades inga andra samtidiga relaterade tillstånd.


Förlängt QTc-intervall

Av de 504 patienterna som fick entrectinib i kliniska prövningar uppvisade 17 (4,0%) patienter vid åtminstone en EKG-granskning vid behandlingsstart, förlängt QTcF-intervall på >60 ms efter start av entrectinib och 12 (2,8%) av patienterna hade ett QTcF-intervall på ≥500 ms (se avsnitt 4.4).


Perifer sensorisk neuropati

Perifer sensorisk neuropati rapporterades hos 15,7% av patienterna. Mediantiden till debut var 0,49 månader (intervall 0,03 månader till 20,93 månader) och mediandurationen var 0,8 månader (intervall: 0,07 månader till 6,01 månader). Majoriteten (55,7%) av patienterna återhämtade sig från perifer neuropati.


Ögon

Ögonbesvär som rapporterades i kliniska prövningar inkluderade dimsyn (8,5%), diplopi (2,6%) och synnedsättning (1,6%). Mediantiden till debut av ögonbesvär var 1,9 månader (intervall: 0,03 månader till 21,59 månader). Mediandurationen av ögonbesvären var 1 månad (intervall 0,03 månader till 14.49 månader). Majoriteten (61,7%) av patienterna återhämtade sig från ögonbiverkningarna.


Pediatrisk population

Den övergripande säkerhetsprofilen av Rozlytrek i den pediatriska populationen liknar säkerhetsprofilen hos vuxna.


Säkerheten av Rozlytrek hos pediatriska patienter har fastställts baserat på extrapolering av data från tre öppna enarmade kliniska prövningar hos vuxna patienter med solida tumörer med en NTRK-genfusion (ALKA, STARTRK-1 och STARTRK-2) och data från 32 pediatriska patienter (30 patienter inkluderade i STARTRK-NG och 2 patienter inkluderade i STARTRK-2). Av dessa var 2 patienter yngre än 2 år gamla, 23 patienter var 2 till 11 år gamla och 7 patienter var 12 till 17 år gamla.


Biverkningar och laboratorieavvikelser av svårighetsgrad 3 eller 4 som förekom oftare (med minst 5% ökad incidens) hos pediatriska patienter jämfört med vuxna patienter var neutropeni (28,1% jämfört med 3,4%), viktökning (21,9% jämfört med 6,9%), huvudvärk (6,3% jämfört med 0,6%) och benfrakturer (12,5% jämfört med 1,9%).


Det finns begränsat med säkerhetsdata från ungdomar, säkerhetsprofilen hos ungdomar är emellertid likartad med den övergripande säkerhetsprofilen för Rozlytrek. Biverkningar av grad ≥3 som rapporterades hos ungdomar var neutropeni och huvudvärk.


Äldre

Av de 504 patienterna som fick entrectinib i kliniska prövningar var 130 (25,8%) 65 år eller äldre och 34 (6,7%) var 75 år eller äldre. Den övergripande säkerhetsprofilen av entrectinib hos äldre patienter liknar säkerhetsprofilen som observerats hos patienter yngre än 65 år. Biverkningar som förekom oftare hos äldre jämfört med patienter yngre än 65 år var yrsel (48,5% jämfört med 36,6%), förhöjt serumkreatinin (31,5% jämfört med 23,3%) och hypotension (21,5% jämfört med 14,7%), ataxi (23,8% jämfört med 12,8%).



Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Vid överdosering bör patienten övervakas noggrant och stödjande vård inledas. Det finns inga kända antidoter mot entrectinib.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: anti-neoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01EX14


Verkningsmekanism

Entrectinib är en hämmare av tropomyosin tyrosinkinasreceptorerna TRKA, TRKB och TRKC (kodade av neurotrofa tyrosinreceptorkinas [NTRK]-generna NTRK1, NTRK2 respektive NTRK3), proto-onkogen tyrosin-proteinkinas ROS (ROS1) och anaplastisk lymfomkinas (ALK) med IC50 värden på 0,1 till 2 nM. Den viktigaste aktiva metaboliten av entrectinib, M5, visade liknande in vitro-potens och aktivitet mot TRK, ROS1 och ALK.


Fusionsproteiner som inkluderar TRK, ROSl eller ALK-kinasdomäner är tumörgenererande genom hyperaktivering av nedströms signaleringsvägar som leder till obegränsad cellproliferation. Entrectinib visade in vitro och in vivo inhibering av cancercellinjer från flera tumörtyper, inklusive subkutana och intrakraniella tumörer, med NTRK, ROS1 och ALK fusionsgener.


Tidigare behandlingar med andra läkemedel som hämmar samma kinaser kan ge resistens mot entrectinib. Resistensmutationer i TRK kinasdomänen som identifierades efter avbrytande av entrectinib inkluderar NTRK1 (G595R, G667C) och NTRK3 (G623R, G623E och G623K). Resistensmutationer i ROS1 kinasdomänen som identifierats efter att entrectinib avslutats inkluderar G2032R, F2004C och F2004I.


De molekylära orsakerna till primär resistens mot entrectinib är inte kända. Det är därför inte känt om närvaro av en annan gen som driver tumörtillväxt i tillägg till en NTRK-genfusion påverkar effekten av TRK-inhibering.


Klinisk effekt och säkerhet


NTRK-genfusionspositiva solida tumörer


Effekt hos vuxna patienter

Effekten av Rozlytrek utvärderades i en poolad subgrupp av vuxna patienter med inoperabel eller metastaserande solida tumörer med en NTRK-genfusion som inkluderades i en av tre multicenter enarmade, öppna kliniska studier (ALKA, STARTRK-1 och STARTRK-2). För att inkluderas i den poolade subgruppen krävdes att patienterna hade bekräftade NTRK-genfusionspositiva solida tumörer; mätbar sjukdom per Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) v1.1; minst 12 månaders uppföljning från den första tumörbedömningen efter att behandlingen inletts och ingen tidigare behandling med en TRK-inhibitor (patienter med annan genmutation som driver tumörtillväxt som var kända exkluderades). Patienter med primära CNS-tumörer bedömdes separat med hjälp av Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria (RANO). Patienterna fick Rozlytrek 600 mg oralt en gång dagligen tills oacceptabel toxicitet eller sjukdomsprogression. De primära effektmåtten var objektiv responsfrekvens (Objective response rate (ORR)) och responsduration (Duration of Response (DOR)) som utvärderades av Blinded Independent Central Review (BICR) enligt RECIST v1.1.


Effekten utvärderades hos 150 vuxna patienter med solida tumörer med en NTRK-genfusion som inkluderats i dessa studier. Demografin och sjukdomskarakteristik var vid behandlingsstart: 49,3% män, medianålder 59 år (intervall 21 år till 88 år), 38% varav 65 år eller äldre och 12% var 75 år eller äldre, 58,7% vita kaukasier, 26% asiater, 5,4% latinamerikaner och 63% hade aldrig rökt. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status var vid behandlingsstart 0 (41,3%), 1 (50%) eller 2 (8,7%). De flesta patienterna (95,3%) hade metastaserande sjukdom [de vanligaste lokalisationerna var lungor (60,7%), lymfkörtlar (54,7%), skelett (27,3%), lever (36%) och hjärnan (20%)], 4,7% av patienterna hade lokalt avancerad sjukdom. 81,3% av patienterna hade opererats och 60,7% av patienterna hade strålbehandlats för sin cancer. 77,3% av patienterna hade fått tidigare systemisk behandling för sin cancer inklusive kemoterapi (69,3%) och 34% av patienterna hade inga tidigare systemiska behandlingar mot metastaserad sjukdom. De vanligaste cancerformerna var sarkom (21,3%), lungcancer (20,7%), tumörer i spottkörtlarna (17,3%), tyreoideacancer (10,7%), kolorektalcancer (7,3%) och bröstcancer (6%). De flesta patienterna (87,3%) hade en NTRK-genfusion som upptäcktes med next-generation sequencing (NGS) och 12,7% hade en NTRK-genfusion som upptäcktes med andra nukleinsyrabaserade tester. Den totala mediandurationen av uppföljningen var 30,6 månader.


Effektresultat från patienter med NTRK-genfusionspositiva solida tumörer sammanfattas i tabell 7.


Tabell 7: Total effekt enligt BICR hos vuxna med NTRK-genfusionspositiva solida tumörer

Effektmått

Rozlytrek

n=150

Primära effektmått (bedömd av BICR; RECIST 1.1)

Objektiv responsfrekvens


Antalet responders

92/150

ORR% (95% KI)

61,3% (53,0, 69,2)

Komplett respons, n (%)

25 (16,7%)

Partiell respons, n (%)

67 (44,7%)

Responsduration*


Antalet (%) patienter med händelser

50/92 (54,3%)

Median, månader (95% KI)

20 (13,2, 31,1)

6-månader responsduration % (95% KI)

83% (75, 91)

9-månader responsduration % (95% KI)

77% (68, 86)

12-månader responsduration % (95% KI)

66% (56, 76)

Konfidensintervall (KI) beräknad med Clopper-Pearson metoden.

*Median och percentiler baserade på Kaplan-Meier skattningar

Objektiv responsfrekvens och responsduration per tumörtyp hos vuxna patienter med NTRK-genfusionspositiva solida tumörer presenteras i tabell 8 nedan.


Tabell 8: Effekt per tumörtyp, hos vuxna med NTRK-genfusionspositiva solida tumörer

Tumörtyp

Patienter

(n=150)

ORR

DOR

n (%)

95% KI

Intervall

(månader)

Sarkom

32

19 (59,4)

(40,6, 76,3)

2,8, 44,6*

Icke-småcellig lungcancer

31

20 (64,5)

(45,4, 80,8)

3,7, 58,8

Spottkörtel (MASC)

26

22 (84,6)

(65,1, 95,6)

2,8, 49,7*

Bröstcancer (sekretorisk)

6

5 (83,3)

(35,9, 99,6)

5,5, 53,4*

Bröstcancer (icke-sekretorisk)

2

NE, PR

NA

4,2

Bröstcancer (UNS)

1

NE

NA

NA

Tyreoideacancer

16

10 (62,5)

(35,4, 84,8)

5,6, 44,2*

Kolorektalcancer

11

3 (27,3)

(6,0, 61,0)

1,9*, 20,0

Neuroendokrin cancer

5

2 (40,0)

(5,3, 85,3)

11,1, 31,1

Huvud- och hals

5

3 (60,0)

(14,7, 94,7)

4,0, 32,6*

Pankreascancer

4

3 (75,0)

(19,4, 99,4)

7,1, 12,9

Okänd primär cancer

3

1 (33,3)

(0,8, 90,6)

9,1

Ovarialcancer

1

Ej CR/PD

NA

NA

Endometrialt karcinom

1

PR

NA

38,2

Kolangiokarcinom

1

PR

NA

9,3

Gastrointestinal cancer (övrig)

1

CR

NA

30,4

Neuroblastom

1

NE

NA

NA

Prostatacancer

1

PD

NA

NA

Peniscancer

1

PD

NA

NA

Binjurecancer

1

PD

NA

NA

* Censurerade

ORR: Objektiv responsfrekvens (Objective Response Rate); DOR: Responsduration (Duration of Response); MASC: mammary analogue secretory carcinoma; NA: ej applicerbart på grund av lågt antal eller utebliven respons; UNS: utan närmare specification; CR: komplett respons (Complete Response); PR: partiell respons (Partial Response); PD: progressiv sjukdom (Progressive Disease); NE: inte uppskattningsbar (Not Estimable)

På grund av att NTRK-genfusionspositiv cancer är sällsynt studerades patienter bland flera tumörtyper med ett begränsat antal patienter med vissa tumörtyper, vilket orsakade en osäkerhet i uppskattningen av objektiv responsfrekvens per tumörtyp. Objektiv responsfrekvens i den totala populationen kanske inte återspeglar det förväntade svaret i en specifik tumörtyp.


Objektiv responsfrekvens hos 78 patienter som hade bred molekylär karakterisering innan Rozlytrekbehandling var 53,8% [42,2, 65,2]; av dessa var objektiv responsfrekvens hos 61 patienter som hade andra genomiska förändringar i tillägg till NTRK-genfusion 47,5% [34,6, 60,7] och objektiv responsfrekvens hos 17 patienter utan andra genomiska förändringar var 76,5% [50,1, 93,2].



Intrakraniellt svar
En utvärdering av BICR resulterade i en subgrupp på 22 vuxna patienter med CNS-metastaser vid behandlingsstart, inklusive 13 patienter med mätbara CNS-lesioner. Intrakraniell (IC) effekt utvärderad av BICR enligt RECIST v1.1 rapporterades hos 9 av dessa 13 patienter (3 CR och 6 PR), för en ORR av 69,2% (95% KI 38,6, 90,9) och median DOR av 17,2 månader (95% KI: 7,4, NE). Fem av dessa 13 patienter hade fått intrakraniell strålbehandling mot hjärnan inom 2 månader före behandling med Rozlytrek startade.


Primär CNS-tumör

I de tre studierna behandlades 12 vuxna patienter med primära CNS-tumörer med Rozlytrek och med minst 12 månaders uppföljning. En av de 12 vuxna patienterna hade en objektiv respons bedömd av BICR enligt RANO.


Effekt hos pediatriska patienter

Effekten av Rozlytrek hos pediatriska patienter 12 år och äldre baserades på extrapolering av data från tre öppna enarmade kliniska prövningar hos vuxna patienter med solida tumörer med en NTRK-genfusion (ALKA, STARTRK-1 och STARTRK-2) och effekt- och farmakokinetiska data hos pediatriska patienter som inkluderats i STARTRK-NG. Den bästa totala responsen enligt utvärdering av BICR hos 5 pediatriska patienter (alla patienter var yngre än 12 år och hade mer än 6 månaders uppföljning; 3 patienter hade solida tumörer och 2 patienter hade primära CNS-tumörer) visade 2 med komplett respons (epitelioid glioblastom och infantil fibrosarkom) och 3 med partiell respons (höggradigt gliom, infantil fibrosarkom och metastaserande melanom). Responsen hos 4 av 5 pediatriska patienter pågick vid tidpunkten för data cut-off (se avsnitt 4.2).


ROS1-positiv icke-småcellig lungcancer (NSCLC)

Effekten av Rozlytrek utvärderades i en poolad subgrupp av patienter med ROS1-positiv metastaserad NSCLC som fick Rozlytrek 600 mg oralt en gång dagligen och inkluderades i en av tre multicenter enarmade, öppna kliniska prövningar (ALKA, STARTRK-1 och STARTRK-2). För att inkluderas i den poolade subgruppen krävdes att patienterna hade histologiskt bekräftad, återfall eller metastaserad, ROS1-positiv NSCLC, ECOG performance status ≤2, mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1, ≥6 månaders uppföljning och ingen tidigare behandling med en ROS1-hämmare. Alla patienter bedömdes för CNS-lesioner vid behandlingsstart.


De primära effektmåtten var ORR och DOR, utvärderad av BICR enligt RECIST v1.1. De sekundära effektmåtten omfattade PFS, OS och hos patienter som uppvisade CNS-metastaser vid behandlingsstart - IC-ORR och IC-DOR (också utvärderad av BICR med RECIST v1.1).


Effekten bedömdes hos 161 patienter med ROS1-positiv NSCLC. Populationens demografi och sjukdomskaraktäristika vid behandlingsstart var: 35,4% män, medianålder 54 år (intervall 20 år till 86 år), 24,2% var äldre än 65 år och 4,3% var äldre än 75 år, 44,1% vit kaukasisk, 45,3% asiatisk, 4,3% svart, 2,6% latinamerikaner och 62,7% hade aldrig rökt. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status vid behandlingsstart var 0 (41%), 1 (49,1%) eller 2 (9,9%). De flesta patienterna (98,1%) hade metastaserande sjukdom [de vanligaste ställena var lymfkörtlar (69,6%), lungor (50,3%) och hjärna (32,9%)], 1,9% av patienterna hade lokalt avancerad sjukdom och 37,3% av patienterna hade inga tidigare systemiska terapier mot metastaserad sjukdom. ROS1-positivitet fastställdes med NGS hos 83% av patienterna, med FISH hos 9% av patienterna och med RT-PCR hos 8% av patienterna. Den totala mediandurationen av uppföljningen från mottagande av den första dosen var 15,8 månader.


Effektresultat från patienter med ROS1-positiv icke-småcellig lungcancer sammanfattas i tabell 9.


Tabell 9: Total effekt enligt BICR hos patienter med ROS1-positiv NSCLC


Effektmått

Rozlytrek

n= 161

Primära effektmått (BICR-utvärderad, RECIST 1.1)

Objektiv responsfrekvens


Antalet responders

108/161

ORR% (95% KI)

67,1% (59,25, 74,27)

Komplett respons, n (%)

14 (8,7%)

Partiell respons, n (%)

94 (58,4%)

Responsduration* 


Antalet (%) patienter med händelser

48/108 (44,4%)

Intervall (månader)

1,8**, 42,3**

6-månader responsduration % (95% KI)

83% (76, 90)

9-månader responsduration % (95% KI)

75% (67, 84)

12-månader responsduration % (95% KI)

63% (53, 73)

Sekundära effektmått (BICR-utvärderad, RECIST 1.1)

PFS


Antalet (%) patienter med händelser

82/161 (50,9%)

6 månader PFS % (95% KI)

77% (70, 84)

9 månader PFS % (95% KI)

66% (58, 74)

12 månader PFS % (95% KI)

55% (47, 64)

Överlevnad*


Antalet (%) patienter med händelser

38/161 (23,6%)

6 månader OS % (95% KI)

91% (87, 96)

9 månader OS % (95% KI)

86% (81, 92)

12 månader OS % (95% KI)

81% (74, 87)

NE= inte uppskattningsbar.

Konfidensintervall (KI) beräknad med Clopper-Pearsons metod.

*”Event-free rates” baserade på Kaplan-Meier uppskattningar.

**Censurerade

Hos patienter med ROS1-positiv NSCLC som var utvärderbara avseende effekt med ≥12 månaders uppföljning (n=94) var ORR 73,4% (95% KI: 63,3, 82), median DOR var 16,5 månader (95% KI: 14,6, 28,6) och median PFS var 16,8 månader (95% KI: 12, 21,4).


Intrakraniell respons

En BICR-bedömning resulterade i en subgrupp på 46 patienter med ROS1-positiv NSCLC med CNS-metastaser vid behandlingsstart inklusive 24 patienter med mätbara CNS-lesioner. Intrakraniell effekt bedömd av BICR enligt RECIST v1.1 rapporterades hos 19 av dessa 24 patienter (3 CR och 16 PR) för en ORR på 79,2% (95% KI, 57,8, 92,9). Den procentuella andelen av patienter (95% KI) med DOR ≥6 månader, ≥9 månader och ≥12 månader var 76% (56, 97), 62% (38, 86) respektive 55% (29, 80) (uppskattning enligt Kaplan-Meier). Nio av dessa 24 patienter hade fått intrakraniell strålbehandling mot hjärnan inom 2 månader innan behandling med Rozlytrek startade.


Villkorat godkännande

Detta läkemedel har fått ett ”villkorat godkännande” för försäljning. Detta innebär att det ska komma fler uppgifter om läkemedlet.


Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Rozlytrek för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling med NTRK-genfusionspositiva lokalt avancerade eller metastaserande solida tumörer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2)

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

De farmakokinetiska parametrarna för entrectinib och dess huvudsakliga aktiva metabolit (M5), har karakteriserats hos patienter med NRTK-genfusionspositiva solida tumörer och ROS1-positiv NSCLC och friska individer. Farmakokinetiken av entrectinib och M5 är linjär och är inte dosberoende eller tidsberoende. För entrectinib uppnås steady state inom en vecka och för M5 inom två veckor efter daglig administrering av Rozlytrek.


Entrectinib är ett svagt P-gp-substrat baserat på in vitro data. Det exakta bidraget in vivo av P-gp är inte känt. M5 är ett P-gp-substrat. Entrectinib är inte ett substrat för BCRP men M5 är ett substrat för BCRP. Entrectinib och M5 är inte substrat för OATP 1B1 eller OATP 1B3.


Absorption

Efter oral administrering av Rozlytrek 600 mg som engångsdos till patienter med NTRK-genfusionspositiv och ROS1-positiv NSCLC vid matintag, absorberades entrectinib snabbt och nådde tid-till-maximal plasmakoncentration (Tmax) efter ungefär 4 till 6 timmar. Baserat på farmakokinetisk populationsanalys uppnåddes steady state inom 5 dagar för entrectinib vid en dosering av 600 mg en gång dagligen.


Ingen kliniskt signifikant effekt av mat observerades på entrectinibs biotillgänglighet.


Distribution

Entrectinib och dess huvudsakliga aktiva metabolit M5 är starkt bundna till humana plasmaproteiner oberoende av läkemedelskoncentrationen. I humanplasma, hade entrectinib och M5 liknande proteinbindning med > 99% bundet vid en kliniskt relevant koncentration.


Efter en oral singeldos av entrectinib, var det geometriska medelvärdet för distributionsvolymen (Vz / F) 600 l, vilket tyder på en omfattande distribution av läkemedlet. Entrectinib visade vid steady state koncentrationsförhållanden mellan hjärna och plasma på 0,4 – 2,2 hos flera olika djurarter (möss, råttor och hundar) vid kliniskt relevanta systemiska exponeringar.


Metabolism

Entrectinib metaboliseras övervägande av CYP3A4 (~ 76%). Mindre bidrag från flera andra CYP och UGT1A4 uppskattades till totalt <25%. Den aktiva metaboliten M5 (bildad av CYP3A4) och det direkta N-glukuronidkonjugatet, M11, (bildad av UGT1A4) är identifierade som de två cirkulerande huvudmetaboliterna.


Eliminering

Den populationsfarmakokinetiska modellen uppskattade att medelvärdet för ackumulering vid steady state efter administrering av entrectinib 600 mg en gång dagligen var 1,89 (±0,381) och 2,01 (±0,437) för M5. Efter administrering av en singeldos av [14C]-märkt entrectinib utsöndrades 83% av radioaktiviteten i feces (36% av dosen var oförändrat entrectinib och 22% som M5) med minimal utsöndring i urin (3%).


Entrectinib och M5 står för cirka 73% av radioaktiviteten i systemisk cirkulation vid Cmax, och ungefär hälften av den totala radioaktiviteten i AUCinf.


Populationsfarmakokinetisk analys uppskattade att skenbart clearance CL/F var 19,6 l/h för entrectinib och 52,4 l/h för M5. Eliminationshalveringstiderna för entrectinib och M5 uppskattades till 20 respektive 40 timmar.


Linjäritet/icke-linjäritet

Entrectinib har en linjär farmakokinetik i dosintervallet 100 mg to 600 mg.


Farmakokinetik i särskilda populationer


Pediatrisk population

Data erhållen från populationsfarmakokinetiska analyser hos pediatriska patienter som är 12 år och äldre visar att en dos på 400 mg Rozlytrek en gång dagligen för ett intervall av kroppsyta på 1,11-1,50 m2 och en dos på 600 mg Rozlytrek en gång dagligen för en kroppsyta på ≥1,51 m2 resulterar i en liknande systemisk exponering som uppnåtts hos vuxna som behandlats med 600 mg Rozlytrek, en gång dagligen.


Äldre

Inga skillnader i exponeringen av entrectinib noterades hos patienter äldre än 65 år och yngre vuxna baserat på farmakokinetisk analys.


Nedsatt njurfunktion

Försumbar mängd av entrectinib och den aktiva metaboliten M5 utsöndras oförändrad i urin (~ 3% av dosen) vilket indikerar att njurclearance spelar en mindre roll vid elimineringen av entrectinib. Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser påverkas farmakokinetiken för entrectinib inte signifikant vid nedsatt njurfunktion. Effekten av svårt nedsatt njurfunktion på entrectinibs farmakokinetik är inte känd.


Nedsatt leverfunktion

Eftersom eliminering av entrectinib huvudsakligen sker genom metabolism i levern, kan nedsatt leverfunktion öka plasmakoncentrationen av entrectinib och/eller dess huvudsakliga aktiva metabolit M5. Begränsade kliniska data finns tillgängliga för patienter med nedsatt leverfunktion.

Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken av entrectinib observerades vid milt nedsatt leverfunktion. Effekten av måttligt till svårt nedsatt leverfunktion på entrectinibs farmakokinetik är inte känd.


Effekter på ålder, kroppsvikt, etnicitet och kön

Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken av entrectinib observerades baserat på ålder (4 år till 86 år), kön, etnicitet (asiat, svart och vit) och kroppsvikt (32 kg till 130 kg).


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Karcinogenicitet

Inga karcinogenicitetsstudier har utförts för att fastställa den carcinogena potentialen av entrectinib.


Gentoxicitet

Entrectinib var inte mutagen in vitro i det bakteriella omvända mutationtestet (Ames), men visade en potential för onormal kromosomsegregation (aneugenicitet) i odlade humana perifera blodlymfocyter. Entrectinib var inte clastogent eller aneugent i in vivo mikronukleusanalysen av råtta och inducerade inte DNA-skada i en kometanalys hos råtta.


Nedsatt fertilitet

Särskilda fertilitetsstudier på djur har inte utförts för att utvärdera effekten av entrectinib. Inga biverkningar av entrectinib på de manliga eller kvinnliga reproduktionsorganen observerades i de toxikologiska studierna vid upprepad dosering hos råtta och hund vid ungefär 2,4 gånger respektive 0,6 gånger den humana exponeringen av AUC vid rekommenderad human dos.


Reproduktionstoxicitet

I en embryo-fetal utvecklingsstudie på råtta, observerades maternell toxicitet (minskad kroppsviktsökning och matkonsumtion) och fostermissbildningar (inklusive kroppsförslutnings-defekter och missbildningar av kotorna och revbenen), vid 200 mg/kg/dag av entrectinib som utgör ungefär 2 gånger human exponering av AUC vid rekommenderad dos. Dosresponsberoende lägre fostervikt (låg, mellan och hög dos) och minskad benbildning i skelettet (mellan och hög dos) observerades vid exponeringar motsvarande <2 gånger den humana exponeringen av AUC vid den rekommenderade dosen.


Undersökningar av toxicitet vid upprepad dosering

Entrectinibrelaterade toxiciteter vid upprepade doseringsstudier på vuxna råttor och hundar samt juvenila råttor observerades i CNS (kramper, gångrubbning, tremor) vid ≥0,2 gånger den humana exponeringen av Cmax vid den rekommenderade dosen, hudtoxicitet (skabb/sår) och minskade röda blodkroppar vid ≥0,1 gånger den humana exponeringen av AUC vid den rekommenderade dosen. Hos vuxna råttor och hundar observerades effekter på lever (förhöjt ALAT och hepatoceullär nekros) vid ≥0,6 gånger den humana exponeringen av AUC vid den rekommenderade dosen. I hundar observerades också diarré vid ≥0,1 gånger den humana exponeringen av AUC vid den rekommenderade dosen och förlängning av QT/QTc-intervall vid ≥0,1 gånger den humana exponeringen av Cmax vid den rekommenderade dosen.


Toxikologisk studie av juvenila råttor

I en 13-veckors toxikologisk studie av juvenila råttor doserades djuren dagligen, från postnatal dag 7 till dag 97 (ungefär likvärdigt med nyfödda till vuxen hos människor). Förutom CNS-toxicitet, ptos och hudtoxicitet, observerades minskade röda blodkroppar och effekter på tillväxt och utveckling i doserings- och återhämtningsfaserna inklusive minskad kroppsviktsökning och försenad könsmognad (vid ≥4 mg/kg/dag, ungefär 0,1 gånger den humana exponeringen av AUC vid den rekommenderade dosen). Utvärdering av brister i neurobeteende inkluderande funktionellt observationsbatteri (minskad fotspridning vid landning, minskad greppstyrka i fram- och bakben som tycktes uppkomma i senare ålder) och inlärning samt minne (vid ≥8 mg/kg/dag, ungefär 0,2 gånger den humana exponeringen av AUC vid den rekommenderade dosen) samt minskad lårbenslängd (vid ≥16 mg/kg/dag, ungefär 0,3 gånger den humana exponeringen av AUC vid rekommenderad dos) observerades.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Vinsyra

Laktos

Hypromellos

Krospovidon

Mikrokristallin cellulosa

Kolloidal kiseldioxid, vattenfri

Magnesiumstearat


Kapselhölje

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172 - 100 mg hård kapsel)

Para-orange (E110 - 200 mg hård kapsel)


Tryckfärg

Shellack

Propylenglykol

Indigokarmin aluminiumlack (E132)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

4 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Tillslut burken väl. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll


Rozlytrek 100 mg hårda kapslar

HDPE-burkar innehållande 30 hårda kapslar med barnskyddande säkerhetsförsegling och silikagel som torkmedel integrerat i locket.


Rozlytrek 200 mg hårda kapslar

HDPE-burkar innehållande 90 hårda kapslar med barnskyddande säkerhetsförsegling och silikagel som torkmedel integrerat i locket.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/20/1460/001

EU/1/20/1460/002

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 31 juli 2020

Förnyat godkännande: 21 juni 2021

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

27 juni 2022. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats. http://www.ema.europa.eu.

Hitta direkt i texten
Av