Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Hemlibra

Roche

Injektionsvätska, lösning 30 mg/ml
(Färglös till svagt gul lösning)

Hemostatika, andra systemiska hemostatika

Aktiv substans:
ATC-kod: B02BX06
Läkemedel från Roche omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

Texten nedan gäller för:
Hemlibra injektionsvätska, lösning 30 mg/ml och 150 mg/ml

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Subventioneras endast till patienter vars inhibitorutveckling inte hävts genom upprepade ITI-behandlingar.

Texten är baserad på produktresumé: 23/01/2020.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Hemlibra är indicerat som förebyggande behandling av blödningsepisoder hos patienter med:

  • hemofili A (medfödd faktor VIII brist) med inhiberande antikroppar mot faktor VIII

  • svår hemofili A (medfödd faktor VIII brist, FVIII < 1%) utan inhiberande antikroppar mot faktor VIII.


Hemlibra kan användas hos alla åldersgrupper.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll.

Dosering

Behandling ska initieras under övervakning av en läkare med erfarenhet av behandling av hemofili och/eller blödningssjukdomar.


Dosering


Behandling (inklusive förebyggande behandling) med s.k. bypass-preparat (t.ex. aPCC och rFVIIa) ska avslutas dagen innan behandling med Hemlibra påbörjas (se Varningar och försiktighet).


Faktor VIII profylax kan fortsätta under de första 7 dagarnas behandling med Hemlibra.


Den rekommenderade dosen är 3 mg/kg kroppsvikt en gång per vecka under de första 4 veckorna (laddningsdos), följt av underhållsdosering med antingen 1,5 mg/kg en gång per vecka,3 mg/kg varannan vecka, eller 6 mg/kg var fjärde vecka, alla doser administreras som en subkutan injektion.


Laddningsdosen är densamma oavsett doseringsregim för underhållsdosen.


Underhållsdosens doseringsregim ska väljas baserat på läkarens och patientens/vårdgivarens preferenser av doseringsregim för att underlätta följsamhet.


Patientdosen (i mg) och volym (i ml) ska beräknas på följande sätt:

  • Laddningsdos (3 mg/kg) en gång per vecka under de första 4 veckorna:

    Patientens kroppssvikt (kg) x dosen (3 mg/kg) = total mängd (mg) av emicizumab som ska administreras

  • Följt av en underhållsdos med antingen 1,5 mg/kg en gång per vecka, 3 mg/kg varannan vewcka eller 6 mg/kg var fjärde vecka från vecka 5:

    Patientens kroppssvikt (kg) x dosen (1,5, 3 eller 6 mg/kg) = total mängd (mg) av emicizumab som ska administreras

Den totala volymen av Hemlibra som ska injiceras subkutant beräknas på följande sätt:

Total mängd (mg) av emicizumab som ska administreras ÷ injektionsflaskans koncentration (mg/ml) = total volym av Hemlibra (ml) som ska injiceras.


Olika Hemlibrakoncentrationer (30 mg/ml och 150 mg/ml) ska inte kombineras i samma spruta då den totala volymen som ska administreras förbereds.


En volym större än 2 ml per injektion ska inte administreras.


Exempel:

Patient som väger 16 kg, med en doseringsregim för underhållsbehandling på 1,5 mg/kg en gång per vecka:

  • Exempel på laddningsdos (första 4 veckorna): 16 kg x 3 mg/kg = 48 mg emicizumab behövs för laddningsdosen.

  • För att beräkna volymen som ska administreras, dela den beräknade dosen 48 mg med 150 mg/ml: 48 mg emicizumab ÷ 150 mg/ml = 0,32 ml av 150 mg/ml Hemlibrakoncentration att injicera.

  • Välj lämplig dosering och volym från tillgängliga styrkor av injektionsflaskor.


  • Exempel på underhållsdos (från vecka 5 och framåt): 16 kg x 1,5 mg/kg = 24 mg emicizumab behövs för underhållsdosen.

  • För att beräkna volymen som ska administreras dela den beräknade dosen 24 mg med 30 mg/ml: 24 mg emicizumab ÷ 30 mg/ml = 0,8 ml av 30 mg/ml Hemlibrakoncentration att injicera en gång per vecka.

  • Välj lämplig dosering och volym från tillgängliga styrkor av injektionsflaskor.


Patient som väger 40 kg, med en doseringsregim för underhållsbehandling på 3 mg/kg varannan vecka:

  • Exempel på laddningsdos (första 4 veckorna): 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg emicizumab behövs för laddningsdosen.

  • För att beräkna volymen som ska administreras, dela den beräknade dosen 120 mg med 150 mg/ml: 120 mg emicizumab ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml av 150 mg/ml Hemlibrakoncentration att injicera.

  • Välj lämplig dosering och volym från tillgängliga styrkor av injektionsflaskor.


  • Exempel på underhållsdos (från vecka 5 och framåt): 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg emicizumab behövs för underhållsdosen.

  • För att beräkna volymen som ska administreras dela den beräknade dosen 120 mg med 150 mg/ml: 120 mg emicizumab ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml av 150 mg/ml Hemlibrakoncentration att injicera varannan vecka.

  • Välj lämplig dosering och volym från tillgängliga styrkor av injektionsflaskor. 


Patient som väger 60 kg med en doseringsregim för underhållsbehandling på 6 mg/kg var fjärde vecka:

  • Exempel på laddningsdos (första 4 veckorna): 60 kg x 3 mg/kg = 180 mg emicizumab behövs för laddningsdosen.

  • För att beräkna volymen som ska administreras dela den beräknade dosen 180 mg med 150 mg/ml: 180 mg emicizumab ÷ 150 mg/ml = 1,20 ml av 150 mg/ml Hemlibrakoncentration att injicera

  • Välj lämplig dosering och volym från tillgängliga styrkor av injektionsflaskor.


  • Exempel på underhållsdos (från vecka 5 och framåt): 60 kg x 6 mg/kg = 360 mg emicizumab behövs för underhållsdosen.

  • För att beräkna volymen som ska administreras dela den beräknade dosen 360 mg med 150 mg/ml: 360 mg emicizumab ÷ 150 mg/ml = 2,4 ml av 150 mg/ml Hemlibrakoncentration att injicera var fjärde vecka.

  • Välj lämplig dosering och volym från tillgängliga styrkor av injektionsflaskor.


Behandlingsduration

Hemlibra är avsett för profylaktisk långtidsbehandling.


Dosjusteringar under behandling

Dosjustering av Hemlibra rekommenderas inte.


Försenade eller missade doser

Om en patient missar sin schemalagda subkutana injektion av Hemlibra ska patienten instrueras att ta den missade dosen så snart som möjligt, fram till en dag före dagen för nästa schemalagda dos. Patienten ska därefter administrera nästa dos på den vanliga schemalagda doseringsdagen. Patienten ska inte ta två doser under samma dag för att kompensera för en missad dos.


Särskilda patientgrupper


Pediatrisk population

Ingen dosjustering är rekommenderad hos pediatriska patienter (se Farmakokinetik). Det finns inga data för patienter yngre än 1 år.


Äldre

Inga dosjusteringar rekommenderas hos patienter ≥ 65 års ålder (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik). Det finns inga data för patienter äldre än 77 år.


Nedsatt njur- och leverfunktion

Dosjusteringar rekommenderas inte hos patienter med milt nedsatt njur- eller leverfunktion (se Farmakokinetik). Det finns begränsat med data tillgängliga vid användning av Hemlibra hos patienter med måttligt nedsatt njur- och leverfunktion Emicizumab har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt njur- eller leverfunktion.


Hantering i samband med kirurgi

Säkerhet och effekt av emicizumab har inte formellt utvärderats vid kirurgi. Patienter har genomgått kirurgiska ingrepp utan att avbryta profylax med emicizumab i kliniska studier.


Om bypass-preparat (t.ex. aPCC och rFVIIa) krävs perioperativt se doseringsanvisningar för dessa läkemedel i avsnitt Varningar och försiktighet.


Om faktor VIII krävs i den perioperativa perioden, se avsnitt Interaktioner.


Vid monitorering av en patients underliggande hemostatiska aktivitet, se avsnitt Varningar och försiktighet för att se vilka laboratorietester som inte påverkas av emicizumab.

Immuntoleransinduktion (ITI)

Säkerhet och effekt av emicizumab hos patienter som genomgår immuntoleransinduktion har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt


Hemlibra är enbart avsedd för subkutan användning och ska administreras genom användning av lämplig aseptisk teknik (se Hållbarhet, förvaring och hantering).


Injektionen ska begränsas till de rekommenderade injektionsställena: magen, överarmens utsida och lårens utsidor (se Farmakokinetik).


Administrering av Hemlibra subkutan injektion i överarmens utsida ska utföras av en vårdgivare eller hälso- och sjukvårdspersonal.


Att alternera injektionsställe kan hjälpa till att undvika eller minska förekomsten av reaktioner vid injektionsstället (se Biverkningar). Hemlibra subkutan injektion ska inte administreras i områden där huden är röd, har blåmärken, är öm eller hård eller i områden där det finns födelsemärken eller ärr.


Under behandling med Hemlibra bör andra läkemedel för subkutan administrering företrädesvis injiceras på andra ställen av kroppen.


Administrering av patienten och/eller av vårdgivare

Hemlibra är avsett för användning under vägledning av hälso- och sjukvårdspersonal. Efter lämplig träning i subkutan injektionsteknik kan en patient själv injicera Hemlibra eller så kan patientens vårdgivare administrera det, om läkaren bedömer det lämpligt.


Läkaren och vårdgivaren ska bedöma lämpligheten i att barn självinjicerar Hemlibra. Självadministrering av barn under 7 års ålder rekommenderas dock inte.


Se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering och bipacksedeln för utförliga anvisningar om administreringen av Hemlibra.

Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att förbättra spårbarheten för biologiska läkemedel ska produktnamnet och tillverkningssatsnumret på det administrerade läkemedlet tydligt noteras i patientens journal.


Trombotisk mikroangiopati kopplad till Hemlibra och aktiverat protrombinkomplex-koncentrat

Fall av trombotisk mikroangiopati (TMA) rapporterades från en klinisk studie hos patienter som fick Hemlibraprofylax samtidigt med en genomsnittlig kumulativ mängd av mer än 100 E/kg/24 timmar av aktiverat protrombinkomplex-koncentrat (aPCC) under en tidsperiod av 24 timmar eller mer (se Biverkningar). Behandling av TMA-händelser inkluderade understödjande behandling med eller utan plasmaferes och hemodialys. Tecken på förbättring sågs inom en vecka efter att aPCC avslutats och Hemlibra avbrutits. Denna snabba förbättring är skild från det vanligare kliniska förlopp som observerat vid atypisk hemolytisk uremiskt syndrom och klassiska TMA-fall såsom trombotisk trombocytopenisk purpura (se Biverkningar). En patient återupptog behandling med Hemlibra efter genomgången TMA och behandlades därefter utan säkerhetsproblem.

Patienter som får Hemlibraprofylax ska kontrolleras avseende utveckling av TMA när aPCC administreras. Läkaren ska omedelbart avsluta aPCC och avbryta behandling med Hemlibra om kliniska symtom och/eller laboratoriefynd överensstämmande med TMA inträffar och behandla så som är kliniskt indicerat. Läkare och patienter/vårdgivare ska, i varje enskilt fall, väga nyttan och riskerna av att återuppta Hemlibraprofylax efter att patienten fullständigt har återhämtat sig från TMA-episoden. I de fall ett bypass-preparat är indicerat hos en patient som får Hemlibraprofylax, se nedan för doseringsanvisningar av dessa läkemedel.

Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter med hög risk för TMA (t.ex. som tidigare haft TMA eller har ärftlighet för TMA) eller de som samtidigt får läkemedel kända för att utgöra en riskfaktor för utveckling av TMA (t.ex. ciklosporin, kinin, takrolimus).


Tromboembolism kopplad till Hemlibra och aktiverat protrombinkomplex-koncentrat

Allvarliga trombotiska händelser rapporterades från en klinisk prövning hos patienter som fick Hemlibraprofylax samtidigt med en genomsnittlig kumulativ mängd av mer än 100 E/kg/24 timmar av aktiverat protrombinkomplex-koncentrat (aPCC) under en tidsperiod av 24 timmar eller mer (se Biverkningar). Inga fall krävde antikoagulationsbehandling. Efter att aPCC avslutats och Hemlibra avbrutits sågs tecken på förbättring och fullständig återhämtning inom en månad (se Biverkningar). En patient återupptog behandling med Hemlibra efter genomgången trombotisk händelse och behandlades därefter utan säkerhetsproblem.


Patienter som får Hemlibraprofylax ska kontrolleras avseende utveckling av tromboembolism när aPCC administreras. Läkaren ska omedelbart avsluta aPCC och avbryta behandling med Hemlibra om kliniska symtom, bilddiagnostik och/eller laboratoriefynd överensstämmande med trombotiska händelser påvisas och behandla så som är kliniskt indicerat. Läkare och patienter/vårdgivare ska, i varje enskilt fall, väga nyttan och riskerna av att återuppta Hemlibraprofylax efter att patienten fullständigt har återhämtat sig från den den trombotiska händelsen. I de fall ett bypass-preparat är indicerat hos en patient som får Hemlibraprofylax, se nedan för doseringsanvisningar av bypass-preparat.

Riktlinjer för användning av bypass-preparat hos patienter som får Hemlibraprofylax

Behandling med bypass-preparat ska avslutas dagen innan behandling med Hemlibra påbörjas.


Läkare bör diskutera och informera alla sina patienter/vårdgivare om den exakta dosen och doseringsschemat för bypass-preparat, vid samtidig användning av Hemlibra.


Hemlibra ökar patientens koagulationsförmåga. Den dos av bypass-preparat som krävs kan därför vara lägre än den som används utan Hemlibraprofylax. Användning och duration av behandling med bypass-preparat kommer att bero på området och omfattningen av blödningen och patientens kliniska tillstånd. Användning av aPCC ska undvikas om andra behandlingsmöjligheter/-alternativ finns tillgängliga. Om aPCC är indicerat hos en patient som får Hemlibraprofylax bör den initiala dosen inte överskrida 50 E/kg och laborativ monitorering rekommenderas (inklusive monitorering av njurfunktion, test av trombocyter och ytterligare tester avseende koagulation/trombos). Om blödningen inte kunnat kontrolleras med den initiala dosen av aPCC upp till 50 E/kg bör ytterligare aPCC-doser administreras under medicinsk vägledning/överinseende med hänsyn tagen till laborativ monitorering för diagnosticering av TMA eller tromboembolism och verifiering av blödning innan upprepad dosering sker. Den totala dosen aPCC bör inte överskrida 100 E/kg under de första 24 timmarna av behandlingen. Behandlande läkare måste noggrant väga risken för TMA och tromboembolism mot risken för blödning när behandling med aPCC utöver ett maximum av 100 E/kg under de första 24 timmarna övervägs.


I kliniska studier observerades inga fall av TMA eller trombotiska händelser vid användning av enbart aktiverat rekombinant humant FVII (rFVIIa) hos patienter som fick Hemlibraprofylax.


Dessa doseringsanvisningar för bypass-preparat bör följas under minst 6 månader efter utsättande av Hemlibraprofylax (se Farmakokinetik).


Effekter av emicizumab på koagulationstest

Emicizumab återställer tenase-kofaktoraktiviteten vid avsaknad aktiverad faktor VIII (FVIIIa). Laboratorietest av koagulationen som är baserade på intrinsic-systemet, inklusive aktiverad koagulationstid (ACT) och aktiverad partiell tromboplastintid (t.ex. aPTT) mäter den totala koagulationstiden inklusive tiden som krävs för aktivering av FVIII till FVIIIa av trombin. Sådana test baserade på intrinsic-systemet kommer att generera överdrivet förkortade koagulationstider för emicizumab, eftersom emicizumab inte kräver aktivering av trombin. Denna överdrivet förkortade koagulationstid kommer att störa alla enskilda faktoranalyser baserade på aPTT, såsom faktor VIII-analys baserad på koagulationstid (se avsnitt Varningar och försiktighet, tabell 1). Enskilda faktoranalyser som använder kromogena eller immunobaserade metoder påverkas dock inte av emicizumab och kan användas för att kontrollera koagulationsparametrar under behandling, med specifika överväganden för kromogena FVIII -aktivitetsanalyser enligt beskrivning nedan.


Kromogena faktor VIII-aktivitetsanalyser kan tillverkas av antingen humana eller bovina koagulationsproteiner. Analyser innehållande humana koagulationsfaktorer reagerar på emicizumab men kan överskatta den kliniska hemostatiska potentialen hos emicizumab. Däremot är analyser som innehåller bovina koagulationsfaktorer okänsliga för emicizumab (ingen aktivitet uppmätt) och kan användas för att kontrollera endogen eller infunderad faktor VIII-aktivitet, eller för att mäta anti-FVIII-antikroppar.


Emicizumab förblir aktiv i närvaro av faktor VIII-inhibitorer och kommer därför att generera ett falskt-negativt resultat för koagulationsbaserade Bethesdaanalyser för funktionell hämning av faktor VIII. Istället kan en kromogen Bethesdaanalys som använder sig av ett bovinbaserat faktor VIII kromogent test som är okänsligt för emicizumab användas.


Dessa två farmakodynamiska markörer reflekterar inte den sanna hemostatiska effekten av emicizumab in vivo (aPTT är överdrivet förkortad och rapporterad faktor VIII-aktivitet kan överskattas) men ger en relativ indikation av emicizumabs prokoagulerande effekt.


Sammanfattningsvis ska inte resultat från koagulationstest baserade på intrinsic systemet användas hos patienter behandlade med Hemlibra för att kontrollera Hemlibraaktivitet, fastställa dosering för faktorersättning eller antikoagulation eller mäta titrar av faktor VIII-inhibitorer. Försiktighet bör vidtas om laboratorietest baserade på intrinsic systemet används eftersom misstolkning av dessa resultat kan leda till underbehandling av patienter med blödningsepisoder, vilket potentiellt kan resultera i allvarliga eller livshotande blödningar.


Laboratorietester som påverkas och inte påverkas av emicizumab visas nedan i tabell 1. På grund av Hemlibras långa halveringstid kan effekterna på koagulationstester kvarstå i upp till 6 månader efter den sista dosen (se Farmakokinetik).


Tabell 1 Koagulationstester vars resultat påverkas respektive inte påverkas av emicizumab

Resultat som påverkas av emicizumab

Resultat som inte påverkas av emicizumab

  • Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT)

  • Bethesdaanalyser (koagulationsbaserade) för titrar av FVIII-antikroppar

  • aPTT-baserad koagulationsanalys av enskilda koagulationsfaktorer

  • aPTT-baserat aktiverat protein C-resistens (APC-R)

  • Aktiverad koagulationstid (ACT)

  • Bethesdaanalyser (bovina, kromogena) för FVIII-antikroppstitrar

  • Trombintid (TT)

  • Protrombintid (PT)-baserad koagulationsanalys av enskilda koagulationsfaktorer

  • Kromogenbaserade analyser av enskilda koagulationsfaktorer, med undantag av FVIII1

  • Immunobaserade analyser (t.ex. ELISA, turbidimetriska metoder)

  • Genetiska tester för variationer av koagulationsfaktorer (t.ex. faktor V Leiden, protrombin 20210)

1För viktiga överväganden rörande kromogen FVIII aktivitetsanalyser, se avsnitt Varningar och försiktighet.


Pediatrisk population

Det finns inga data från barn <1 år. Det hemostatiska systemet hos nyfödda och spädbarn är dynamiskt och under utveckling, och de relativa koncentrationerna av pro- och antikoagulativa proteiner hos dessa patienter bör beaktas när en nytta-riskbedömning görs, inklusive den potentiella risken för trombos (t.ex. central venös kateterrelaterad trombos).

Interaktioner

Tillräckliga eller välkontrollerade interaktionsstudier har inte utförts med emicizumab.


Klinisk erfarenhet indikerar att en interaktion föreligger mellan Hemlibra och aPCC (se Varningar och försiktighet samt Biverkningar).


Det finns en möjlighet för hyperkoagulabilitet med rFVIIa eller FVIII i kombination med emicizumab baserat på prekliniska experiment. Emicizumab ökar koagulationsförmågan, därför kan den dos av FVIIa eller FVIII som krävs för att uppnå hemostas vara lägre än den som används utan Hemlibraprofylax.


Vid trombotiska komplikationer ska läkaren överväga att avbryta rFVIIa eller FVIII och avbryta Hemlibraprofylax som kliniskt indicerat. Ytterligare hantering ska anpassas till de individuella kliniska omständigheterna.

  • Beslut om dosjustering ska beakta läkemedlens halveringstid, specifikt kommer avbrytande av emicizumab troligtvis inte ha en omedelbar effekt.

  • Monitorering med en FVIII-kromogen analys kan ge vägledning om administrering av koagulationsfaktorer, och testing av trombofila egenskaper kan övervägas.


Erfarenheten av samtidig administrering av antifibrinolytika i kombination med aPCC eller rFVIIa hos patienter som får Hemlibraprofylax är begränsad. Möjligheten för trombotiska händelser ska dock övervägas när systemiska antifibrinolytika används i kombination med aPCC eller rFVIIa hos patienter som får emicizumab.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:2.

Kvinnor i fertil ålder/antikonception

Kvinnor i fertil ålder som får Hemlibra ska använda effektiva preventivmedel under behandling och under minst 6 månader efter avslutad behandling med Hemlibra (se Farmakokinetik).


Graviditet

Det finns inga kliniska studier av användningen av emicizumab hos gravida kvinnor. Reproduktionsstudier hos djur har inte utförts med Hemlibra. Det är inte känt huruvida emicizumab kan orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna eller om det kan påverka reproduktiv kapacitet. Hemlibra ska endast användas under graviditet om den potentiella nyttan för modern överväger den potentiella risken för fostret med hänsyn till att risken för trombos är förhöjd under graviditet och efter födsel samt att många graviditetskomplikationer är kopplade till en förhöjd risk för disseminerad intravaskulär koagulering (DIC).

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVb.

Det är okänt huruvida emicizumab utsöndras i bröstmjölk. Inga studier har utförts för att bedöma emicizumabs inverkan på mjölkproduktion eller dess närvaro i bröstmjölk. Det är känt att humant IgG finns i bröstmjölk. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Hemlibra efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Djurstudier indikerar inga direkta eller indirekta skadliga effekter avseende reproduktiv toxicitet (se Prekliniska uppgifter). Inga fertilitetsdata finns tillgängliga från människor. Effekten av emicizumab på manlig och kvinnlig fertilitet är därför okänd.

Trafik

Hemlibra har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De allvarligaste biverkningarna rapporterade från kliniska studier med Hemlibra var trombotisk mikroangiopati (TMA) och trombotiska händelser, inklusive kavernös sinustrombos (CST) och ytlig ventrombos med samtidig hudnekros (se nedan och avsnitt Varningar och försiktighet).


De vanligast rapporterade biverkningarna hos ≥ 10% av patienterna som behandlats med minst en dos av Hemlibra var: reaktioner vid injektionsstället (20%), artralgi (15%) och huvudvärk (14%).


Totalt tre patienter (0,8%) i kliniska studier som fick Hemlibraprofylax avslutade behandlingen på grund av biverkningar, vilka var TMA, hudnekros samtidigt med ytlig tromboflebit samt huvudvärk.


Tabell över biverkningar

Följande biverkningar är baserade på poolade data från fyra kliniska fas III‑studier (vuxna och ungdomar [BH29884 - HAVEN 1, BH30071 – HAVEN 3, och BO39182 ‑ HAVEN 4] och en pediatrisk studie BH29992 - HAVEN 2]  i vilka totalt 373 manliga patienter med hemofili A fick minst en dos av Hemlibra som rutinmässig profylax. Tvåhundrasextiosex patienter (71%) var vuxna, 47 (13 %) var ungdomar (≥ 12 till < 18 år), 55 (15 %) var barn (≥ 2 till < 12 år) och fem (1 %) var spädbarn och småbarn (1 månad till < 2 år). Mediandurationen för exponeringen för alla studierna var 33 veckor (intervall 0,1 till 94,3 veckor).


Biverkningar från fas III‑studier hos patienter som fick Hemlibra anges enligt MedDRA systemorganklass (tabell 2). De motsvarande frekvenskategorierna för varje biverkning är baserad på följande definition: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1000, <1/100), sällsynta (≥1/10000, <1/1000), mycket sällsynta (< 1/10000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Tabell 2 Sammanfattning av biverkningar från poolade data från HAVEN studier med Hemlibra

Organsystem

Biverkning

(föredragen term, MedDRA)

Frekvens

Blodet och lymfsystemet

Trombotisk mikroangiopati

Mindre vanlig

Centrala- och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Mycket vanlig

Blodkärl

Ytlig tromboflebit

Mindre vanlig


*Kavernös sinustrombos

Mindre vanlig

Magtarmkanalen

Diarré

Vanlig

Hud och subkutan vävnad 

Hudnekros

Mindre vanlig

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Artralgi

Mycket vanlig

Myalgi

Vanlig

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Reaktioner vid injektionsstället

Mycket vanlig

Pyrexi

Vanlig

*Blodkärl är ett sekundärt organsystem för kavernös sinustrombos.


Beskrivning av utvalda biverkningar


Trombotisk mikroangiopati

I poolade data från fas III-studier rapporterades trombotiska mikroangiopati (TMA)‑händelser hos mindre än 1% av patienterna (3/373) och hos 9,7% av patienterna (3/31) som fick minst en dos av aPCC under tiden de behandlades med emicizumab. Alla 3 TMA-fallen inträffade när en genomsnittlig kumulativ dos av >100 E/kg/24 timmar av aPCC under 24 timmar eller mer administrerades under en behandlingshändelse (se Varningar och försiktighet). Patienterna uppvisade trombocytopeni, mikroangiopatisk hemolytisk anemi och akut njurskada, utan allvarlig brist i ADAMTS13-aktivitet. En patient återupptog Hemlibrabehandling efter en TMA-händelse som ej upprepades.


Trombotiska händelser

I poolade data från fas III-studier rapporterades allvarliga trombotiska händelser hos mindre än 1% av patienterna (2/373) i kliniska studier och hos 6,5% av patienterna (2/31) som fick minst en dos av aPCC under tiden de behandlades med emicizumab. Båda de allvarliga trombotiska händelserna inträffade när en genomsnittlig kumulativ dos av >100 E/kg/24 timmar av aPCC under 24 timmar eller mer administrerades under en behandlingshändelse. En patient återupptog Hemlibrabehandling efter en enstaka trombotisk händelse som ej upprepades (se Varningar och försiktighet).


Karakterisering av interaktionen mellan emicizumab och aPCC i pivotala kliniska studier

Det fanns 82 fall av aPCC-behandling* hos patienter som fick Hemlibraprofylax av vilka åtta fall (10%) bestod av en genomsnittlig kumulativ mängd av >100 E/kg/24 timmar av aPCC under en tidsperiod av 24 timmar eller mer; två av dessa åtta tillfällen var förknippade med trombotiska händelser och tre av de åtta tillfällen var förknippade med TMA (tabell 3). Inga TMA eller trombotiska händelser var förknippade med de återstående fallen av aPCC-behandling. Av alla fall med aPCC-behandling fick 68% endast en infusion <100 E/kg.


Tabell 3 Karakterisering av aPCC-behandling* i de poolade kliniska fas III‑studierna

Duration av aPCC-behandling

Genomsnittlig kumulativ mängd av aPCC under 24 timmar (E/kg/24 timmar)

<50

50-100

>100

<24 timmar

9

47

13

24-48 timmar

0

3

1b

>48 timmar

1

1

7a,a,a,b

* Ett fall av aPCC-behandling definieras som alla doser av aPCC en patient fått, oavsett anledning, tills en 36-timmars behandlingspaus togs. Inkluderar samtliga tillfällen av behandling med aPCC exklusive de under de första 7 dagarna och de som inträffade 30 dagar efter Hemlibrabehandlingen avslutats.

a Trombotisk mikroangiopati

b Trombotisk händelse


Reaktioner vid injektionsstället

Reaktioner vid injektionsstället var mycket vanligt (20%) rapporterade från kliniska studier. Alla reaktioner vid injektionsstället som observerades i de kliniska studierna med Hemlibra rapporterades vara icke allvarliga och var milda till måttliga i intensitet, och 95% av dem gick över utan behandling. De vanligaste symtomen på reaktioner vid injektionsstället var erytem (11%), smärta vid injektionsstället (4%) och klåda vid injektionsstället (3%).


Pediatrisk population

Den studerade pediatriska populationen utgörs av totalt 107 patienter av vilka 5 (5%) var spädbarn och småbarn (1 månad till yngre än 2 års ålder), 55 (51%) var barn (från 2 till yngre än 12 års ålder) och 47 (44%) var ungdomar (från 12 till yngre än 18 års ålder).

Säkerhetsprofilen för Hemlibra var överlag likvärdig mellan spädbarn, barn, ungdomar och vuxna.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns begränsad erfarenhet av överdosering av Hemlibra.


Symtom

Avsiktlig överdos kan resultera i hyperkoagulabilitet.


Hantering

Patienter som får en överdos av misstag ska omedelbart kontakta sin läkare och kontrolleras noggrant.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Emicizumab är en humaniserad monoklonal modifierad immunoglobulin G4 (IgG4) antikropp med en bispecifik effektormekanism.

Emicizumab binder aktiverad faktor IX och faktor X och ersätter funktionen som behövs för effektiv hemostas hos aktiverad faktor VIII, vid brist på denna.


Emicizumab har ingen strukturell relation eller sekvenshomologi med faktor VIII och inducerar eller förstärker därför inte utvecklingen av direkta inhibitorer mot faktor VIII.


Farmakodynamik

Profylaktisk behandling med Hemlibra förkortar APTT och ökar den rapporterade faktor VIII-aktiviteten (visat genom kromogen analys med humana koagulationsfaktorer). Dessa två farmakodynamiska markörer reflekterar inte den sanna hemostatiska effekten av emicizumab in vivo (APTT är överdrivet förkortad och rapporterad faktor VIII-aktivitet kan överskattas) men ger en relativ indikation av emicizumabs prokoagulerande effekt.


Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av Hemlibra vid rutinprofylax hos patienter med hemofili A med eller utan inhiberande antikroppar mot faktor VIII utvärderades i fyra kliniska studier (tre studier med vuxna och ungdomar [HAVEN 3, HAVEN 1, och HAVEN 4] och en pediatrisk studie [HAVEN 2]).


Kliniska studier med vuxna och ungdomar

Patienter (ålder ≥ 12 år och > 40 kg) med hemofili A utan inhiberande antikroppar mot faktor VIII  (Studie BH30071 – HAVEN 3)


HAVEN 3 studien var en randomiserad, öppen, multicenter, fas III-studie med 152 pojkar och vuxna män (ålder ≥ 12 år och > 40 kg) med svår hemofili A utan inhiberande antikroppar mot faktor VIII som tidigare fått antingen episodisk (vid behov) eller profylaktisk behandling med faktor VIII. Patienterna behandlades med subkutant Hemlibra, 3 mg/kg en gång per vecka under de första fyra veckorna därefter följt av antingen 1,5 mg/kg en gång per vecka (arm A och D) eller 3 mg/kg varannan vecka (arm B), eller ingen profylax (arm C). Patienter i arm C kunde byta till Hemlibra (3 mg/kg varannan vecka) efter att ha fullföljt minst 24 veckor utan profylax. För arm A och B var det tillåtet att titrera upp dosen till 3 mg/kg en gång per vecka efter 24 veckor för patienter som upplevde två eller fler kvalificerade blödningar (dvs spontana och kliniskt signifikanta blödningar som inträffar vid steady state). Patienter i arm D kunde titrera upp dosen efter den andra kvalificerade blödningen. Vid tiden för primäranalysen hade fem patienter genomgått en upptitrering av sin underhållsdos.


Åttionio patienter som tidigare behandlats med episodisk behandling med faktor VIII randomiserades till en 2:2:1 fördelning till att få Hemlibra antingen en gång per vecka (arm A; n = 36), varannan vecka (arm B; n = 35) eller ingen profylax (arm C; n = 18), med stratifiering efter tidigare 24-veckors blödningsfrekvens (< 9 eller ≥ 9). Sextiotre patienter som tidigare behandlats med profylatisk faktor VIII inkluderades i arm D för att få Hemlibra (1,5 mg/kg en gång per vecka).


Det primära effektmåttet i studien var att hos patienter som tidigare behandlats med episodisk faktor VIII utvärdera effekten av profylaktisk Hemlibra en gång per vecka (arm A) eller varannan vecka (arm B) jämfört med ingen profylax (arm C) baserat på antalet blödningar som krävde behandling med koagulationsfaktorer (se tabell 4). Andra effektmått i studien inkluderade utvärdering av den randomiserade jämförelsen av arm A eller B och arm C för effekten av Hemlibraprofylax genom minskat antal av alla blödningar, spontanblödningar, ledblödningar och blödningar i targetleder (se tabell 4), och dessutom utvärdera patienternas behandlingspreferens genom att använda en preferensundersökning.


Effekten av Hemlibraprofylax jämfördes också med tidigare profylaktisk faktor VIII‑behandling (arm D) hos patienter som deltagit i en icke-interventionsstudie (NIS) före inklusion (se tabell 5). Enbart patienter från denna NIS inkluderades i denna jämförelse, eftersom blödning och behandlingsdata insamlades med samma deltaljeringsgrad som i HAVEN 3.

Denna NIS är en observationsstudie med det huvudsakliga målet att fånga detaljerade kliniska data om blödningsepisoder och användning av hemofililäkemedel hos patienter med Hemofili A utanför ramen för en interventionsstudie.


Patienter (12 års ålder) med hemofili A med faktor VIII-inhibitorer (studie BH29884 HAVEN 1)


Studien HAVEN 1 var en randomiserad, multicenter, öppen klinisk studie med 109 pojkar och vuxna män (≥ 12 års ålder) med hemofili A med faktor VIII‑inhibitorer som tidigare hade fått antingen episodisk eller profylaktisk behandling med bypass‑preparat (aPCC och rFVIIa). I studien fick patienterna veckovis Hemlibraprofylax (armar A, C och D) – 3 mg/kg en gång per vecka under fyra veckor följt av 1,5 mg/kg en gång per vecka därefter – eller ingen profylax (arm B). Patienter som randomiserade till arm B kunde byta till Hemlibraprofylax efter att ha fullföljt minst 24 veckor utan profylax. För patienter som upplevde två eller fler kvalificerade blödningar (dvs. spontana och kliniskt signifikanta blödningar som inträffade vid steady state) tilläts efter 24 veckors Hemlibraprofylax en upptitrering av dosen till 3 mg/kg en gång per vecka. Vid tiden för primäranalys hade två patienter upptitrerat sin underhållsdos till 3 mg/kg en gång per vecka.


Femtiotre patienter som tidigare fått episodisk behandling med bypass-preparat randomiserades i en 2:1 ratio till att få Hemlibraprofylax (arm A) eller ingen Hemlibraprofylax (arm B), med stratifiering genom en tidigare 24-veckors mätning av blödningsförekomst (< 9 eller ≥ 9).


Fyrtionio patienter som tidigare behandlats med bypass-preparat profylatiskt gick in i arm C för att få Hemlibraprofylax. Sju patienter som tidigare behandlats med bypass‑preparat episodiskt och som deltagit i en NIS innan de inkluderades i studien men inte kunde gå med i studie HAVEN 1 innan stängningen av arm A och arm B, inkluderades i arm D för att få Hemlibra profylaktiskt.


Det primära effektmåttet i studien var att utvärdera, bland patienter som tidigare behandlats med bypass-preparat episodiskt, effekten av veckovis Hemlibraproylax jämfört med utan Hemlibraprofylax (arm A jämfört med arm B) baserat på antalet blödningar som krävde behandling med koagulationsfaktorer över tid (minimum 24 veckor eller datum för utsättande) (se tabell 6). Sekundära effektmått i den randomiserade jämförelsen av arm A och B var effekten av veckovis Hemlibraprofylax för att minska förekomsten av alla blödningar, spontana blödningar, ledblödningar och blödningar i s.k. target joints (leder med upprepade blödningar) (se tabell 6), samt att bedöma patientens hälsorelaterade livskvalitet (HRQoL) och hälsostatus (se tabell 9 och 10). Den genomsnittliga exponeringstiden (+SD) för alla patienter i studien var 21,38 veckor (12,01). För varje behandlingsarm var den genomsnittliga exponeringstiden (+SD) 28,86 veckor (8,37) för arm A; 8,79 (3,62) för arm B; 21,56 (11,85) för arm C och 7,08 (3,89) för arm D. En patient i arm A avbröt studien innan behandling med Hemlibra inleddes.


Studien utvärderade också effekten av veckovis Hemlibraprofylax jämfört med tidigare episodisk eller profylaktisk behandling (separata jämförelser) med bypass-preparat hos patienter som tidigare deltagit i icke-interventionsstudien innan de inkluderades i studien (arm A respektive C) (se tabell 7).


Patienter ( ≥ 12 års ålder) med hemofili A med eller utan inhiberande antikroppar mot faktor VIII. (Studie BO39182 – HAVEN 4)


Hemlibra studerades i en enarmad, multicenter, klinisk fas III-studie med 41 pojkar och vuxna män (≥ 12 års ålder och > 40 kg) som hade hemofili A med inhiberande antikroppar mot faktor VIII eller svår hemofili A utan inhiberande antikroppar mot faktor VIII , som tidigare fått antingen episodisk eller profylaktisk behandling med bypass-preparat eller faktor VIII. Patienterna fick Hemlibraprofylax – 3 mg/kg en gång per vecka under fyra veckor därefter följt av 6 mg/kg var fjärde vecka.

Det primära effektmåttet för studien var att utvärdera effekten av Hemlibraprofylax givet var fjärde vecka för att upprätthålla adekvat blödningskontroll, analyserat utifrån behandlade blödningar. Andra effektmått var att utvärdera den kliniska effekten av Hemlibraprofylax på alla blödningar, behandlade spontana blödningar, behandlade ledblödningar och behandlade blödningar i targetleder (se tabell 8). Patienternas behandlingspreferens utvärderades också genom användande av en preferensutvärdering.


Behandlingsresultat för vuxna och ungdomar


HAVEN 3


Effektresultaten för profylax med HEMLIBRA jämfört med ingen profylax med Hemlibra med avseende på frekvens av behandlade blödningar, alla blödningar, behandlade spontana blödningar, behandlade ledblödnngar och behandlade blödningar i targetleder visas i tabell 4.


Tabell 4 HAVEN 3 studien: Årlig blödningsfrekvens för Hemlibra profylaxarm jämfört med ingen profylaxarm hos patienter ≥ 12 års ålder utan inhiberande antikroppar mot faktor VIII

Effektmått

Arm C:

Ingen profylax

(n = 18)

Arm A:

Hemlibra

1.5 mg/kg varje

vecka

(n = 36)

Arm B:

Hemlibra

3 mg/kg

varannan vecka

(n = 35)

Behandlade blödningar

ABR (95% KI) 

38,2 (22,9; 63,8)

1,5 (0,9; 2,5)

1,3 (0,8; 2,3)

% reduktion (RR), p‑värde

NA

96% (0,04), < 0,0001

97% (0,03), < 0,0001

% patienter med 0 blödningar (95% KI)

0,0 (0,0; 18,5)

55,6 (38,1; 72,1)

60,0 (42,1; 76,1)

Median ABR (IQR)

40,4 (25,3; 56,7)

0 (0; 2,5)

0 (0; 1,9)

Alla blödningar

ABR (95% KI)

47,6 (28,5; 79,6)

2,5 (1,6; 3,9)

2,6 (1,6; 4,3)

% reduktion (RR), p-värde

NA

95% (0,05), <0,0001

94% (0,06), <0,0001

% patienter med 0 blödningar (95% KI)

0 (0,0:18,5)

50 (32,9; 67,1)

40 (23,9; 57,9)

Behandlade spontanblödningar

ABR (95% KI)

15,6 (7,6; 31,9)

1,0 (0,5; 1,9)

0,3 (0,1; 0,8)

% reduktion (RR), p-värde

NA

94% (0, 06), <0,0001

98% (0, 02), <0,0001

% patienter med 0 blödningar (95% KI)

22,2 (6,4; 47,6)

66,7 (49,0; 81,4)

88,6 (73,3; 96,8)

Behandlade ledblödningar

ABR (95% KI) 

26,5 (14,67; 47,79)

1,1 (0,59; 1,89)

0,9 (0,44; 1,67)

% reduktion (RR), p-värde

NA

96% (0,04), <0,0001

97% (0,03), <0,0001

% patients med 0 blödningar (95% KI)

0 (0; 18,5)

58,3 (40,8; 74,5)

74,3 (56,7; 87,5)

Behandlade blödningar i targetleder

ABR (95% KI)

13,0 (5,2; 32,3)

0,6 (0,3; 1,4)

0,7 (0,3; 1,6)

% reduktion (RR), p-värde

NA

95% (0,05), <0,0001

95% (0,05), <0,0001

% patienter med 0 blödningar (95% KI)

27,8 (9,7; 53,5)

69,4 (51,9; 83,7)

77,1 (59,9; 89,6)

Frekvensratio, och konfidensintervall (KI) kommer från negativ binominalregression (NBR)‑modell och p-värde från stratifierat Wald test, jämförande blödningsfrekvens mellan specifika armar.

Arm C: inkluderar enbart perioden utan profylax.

Blödningsdefinitioner anpassade baserat på ISTH-kriteria.

Behandlade blödningar = blödningar behandlade med faktor VIII

Alla blödningar = blödningar behandlade eller inte behandlade med faktor VIII.

Inkluderar enbart data före upptitrering, för patienter vars dos upptitrerades.

Patienter exponerade för emicizumab startade med en laddningsdos på 3 mg/kg/vecka under 4 veckor.

ABR= Årlig blödningsfrekvens; KI= konfidensintervall; RR= frekvensratio (rate ratio); IQR=interkvartilintervall, 25:e percentilen till 75:e percentilen.

NA=inte tillämpligt


I intra-patientanalysen i den kliniska studien HAVEN 3, resulterade profylax med Hemlibra i en statistiskt signifikant (p<0,0001) reduktion (68 %) i blödningsfrekvens för behandlade blödningar jämfört med tidigare profylax med faktor VIII insamlade i NIS före inklusion (se tabell 5).

Tabell 5 HAVEN 3 studien: Intrapatient-jämförelse av årlig blödningsfrekvens (behandlade blödningar) med profylax med Hemlibra jämfört med tidigare profylax med faktor VIII.

Effektmått

Arm D NIS:

Tidigare faktor VIII-profylax

(n = 48)

Arm D:

Hemlibra 1, 5 mg/kg varje

vecka

(n = 48)

Median effektperiod (veckor)

30,1

33,7

Behandlade blödningar

ABR (95% KI) a

4,8 (3,2; 7,1)

1,5 (1; 2,3)

% reduktion (RR), p-värde

68% (0, 32), <0,0001

% patienter med noll blödningar (95% KI)

39,6 (25,8; 54,7)

54,2 (39,2; 68,6)

Median ABR (IQR)

1,8 (0; 7,6)

0 (0; 2,1)

Frekvensratio (Rate ratio) och konfidensintervall (KI) kommer från negativ binominalregression (NBR)-modell och p-värde från stratifierat Wald test, jämförande ABR mellan specifika armar.


Intrapatient jämförelsedata från NIS. Enbart patienter som deltog i NIS och i studie HAVEN 3 är inkluderade.


Inkluderar enbart data före upptitrering, för patienter vars dos upptitrerades.


Behandlade blödingar = blödningar behandlade med faktor VIII. Blödningsdefinitioner anpassade baserat på ISTH-kriteria. ABR= Årlig blödningsfrekvens; KI= konfidensintervall; RR= frekvensratio (rate ratio); IQR=interkvartilintervall, 25:e percentilen till 75:e percentilen.


Trots att en högre följsamhet observerades med emicizumab profylax än med tidigare FVIII-profylax kunde ingen skillnad i årlig blödningsfrekvens hos patienter med ≥80% eller < 80% följsamhet av doser med FVIII profylax enligt standardkrav i märkningen identifieras (data ska tolkas med försiktighet pga litet underlag).


På grund av den korta halveringstiden för FVIII förväntas ingen kvarvarande effekt efter att det avslutats.


Bara de första fem doserna med emicizumab var nödvändigt att administrera under övervakning för att garantera säkerhet och rätt injektionsteknik. I likhet med FVIII profylax tilläts självadministrering i hemmet för alla följande emicizumabdoser.


Alla patienter behandlades av hemofiliexperter som bekräftade att adekvat FVIII-profylax gavs till patienter inkluderade i intra-patient-jämförelsen,vilket stöder likadan vanlig profylaxbehandling mellan prövningsställen och patienter.


HAVEN 1


Effektresultaten för profylax med Hemlibra jämfört med ingen profylax med avseende på frekvensen av behandlade blödningar, alla blödningar, behandlade spontana blödningar, behandlade ledblödningar och behandlade blödningar i targetleder visas i tabell 6.


Tabell 6 HAVEN 1: Årlig blödningsfrekvens med Hemlibra profylaxarmen jämfört med armen utan profylax hos patienter ≥ 12 års ålder med inhiberande antikroppar mot faktor VIII

Effektmått

Arm B: utan profylax

Arm A: Hemlibra 1,5 mg/kg varje vecka


n = 18

n= 35

Behandlade blödningar

ABR (95% KI)

23,3 (12,33; 43,89)

2,9 (1,69; 5,02)

% minskning (RR), p-värde

87% (0,13), < 0,0001

% patienter med 0 blödningar (95% KI)

5,6 (0,1; 27,3)

62,9 (44,9; 78,5)

Median ABR (IQR)

18,8 (12,97;35,08)

0 (0; 3,73)

Alla blödningar

ABR (95% KI)

28,3 (16,79; 47,76)

5,5 (3,58; 8,60)

% minskning (RR), p-värde

80% (0,20), < 0,0001

% patienter med 0 blödningar (95% KI)

5,6 (0.1; 27,3)

37,1 (21,5; 55,1)

Behandlade spontana blödningar

ABR (95% KI)

16,8 (9,94; 28,30)

1,3 (0,73; 2,19)

% minskning (RR), p-värde

92% (0,08), < 0,0001

% patienter med 0 blödningar (95% KI)

11,1 (1,4; 34,7)

68,6 (50,7; 83,1)

Behandlade ledblödningar

ABR (95% KI)

6,7 (1,99; 22,42)

0,8 (0,26; 2,20)

% minskning (RR), p-värde

89% (0,11), 0,0050

% patienter med 0 blödningar (95% KI)

50,0 (26,0; 74,0)

85,7 (69,7; 95,2)

Behandlade blödningar i target joints

ABR (95% KI)

3,0 (0,96; 9,13)

0,1 (0,03; 0,58)

% minskning (RR), p-värde

95% (0,05), 0,0002

% patienter med 0 blödningar (95% KI)

50,0 (26,0; 74,0)

94,3 (80,8; 99,3)

Frekvensratio, och konfidensintervall (KI) kommer från negativ binomial regressions-(NBR)-modell och p‑värde från stratifierat Wald-test, som jämför blödningsförekomst mellan specifika armar.

Arm B: inkluderar enbart patienter utan Hemlibraprofylax.

Blödningsdefinitioner baserades på ISTH-kriterier.

Behandlade blödningar = blödningar behandlade med bypass-preparat.

Alla blödningar = både blödningar behandlade och inte behandlade med bypass-preparat.

Inkluderar enbart data innan upptitrering, för patienter vars dos blev upptitrerad.

Patienter exponerade för emizizumab startade med en laddningsdos på 3 mg/kg/vecka i 4 veckor.

ABR = antal blödningar per år (Annualised Bleed Rate); KI = konfidensintervall; RR = frekvensratio (rate ratio); IQR = kvartilavstånd (interquartile range), 25:e percentilen till 75:e percentilen.


I intrapatientanalysen i HAVEN 1 resulterade Hemlibraprofylax i en statistiskt signifikant (p = 0,0003) och kliniskt meningsfull minskning (79%) av blödningsfrekvens för behandlade blödningar jämfört med tidigare bypassprofylax insamlat i icke‑interventionsstudien innan patienterna inkluderades i studien (se tabell 7).


Tabell 7 HAVEN 1: Intrapatient-jämförelse av årlig blödningsfrekvens (behandlade blödningar) med Hemlibraprofylax jämfört med tidigare profylaktisk behandling med bypass-preparat (patienter i icke-interventionsstudien)

Effektmått

Arm CNIS: tidigare profylax med bypass-preparat

Arm C: Hemlibra 1,5 mg/kg varje vecka


n = 24

n = 24

Behandlade blödningar



ABR (95% KI)

15,7 (11,08; 22,29)

3,3 (1,33; 8,08)

% patienter med 0 blödningar (95% KI)

12,5 (2,7; 32,4)

70,8 (48,9; 87,4)

Median ABR (IQR)

12,0 (5,73; 24,22)

0,0 (0,00; 2,23)

% minskning (RR), p-värde

79%
(0,21), 0,0003

Frekvensratio och konfidensintervall (KI) kommer från negativ binomial regressions-(NBR)-modell och p‑värde är stratifierat Wald-test som jämför ABR mellan specifika armar.

Intrapatient: jämförande data från icke-interventionsstudien.

Enbart patienter som deltog i icke-interventionsstudien och i studie HAVEN 1 är inkluderade.

Inkluderar enbart data innan upptitrering, för patienter vars dos blev upptitrerad.

Behandlade blödningar = blödningar behandlade med bypass-preparat.

Blödningsdefinitioner baserade på ISTH-kriterier.

ABR = årlig blödningsfrekvens (Annual Bleed Rate); KI = konfidensintervall; RR = frekvensratio (rate ratio); IQR = kvartilavstånd (interquartile range), 25:e percentilen till 75:e percentilen


Trots att en högre följsamhet observerades med emicizumab profylax än med tidigare profylaktisk behandling med bypass-preparat kunde ingen skillnad i årlig blödningsfrekvens hos patienter med ≥80% eller < 80% följsamhet av profylaktisk behandling med bypass-preparat enligt standardkrav i märkningen identifieras (data ska tolkas med försiktighet pga litet underlag).


På grund av den korta halveringstiden för bypass-preparat förväntas ingen kvarvarande effekt efter att det avslutats.


Bara de första fem doserna med emicizumab var nödvändigt att administrera under övervakning för att garantera säkerhet och rätt injektionsteknik. I likhet med profylaktisk behandling med bypass-preparat tilläts självadministrering i hemmet för alla följande emicizumabdoser.


HAVEN 4


I tabell 8 visas primär analays av effektresultat för Hemlibraprofylax var fjärde vecka med avseende på frekvensen behandlade blödningar, alla blödningar, behandlade spontana blödningar, behandlade ledblödningar och behandlade blödningar i targetleder. Fyrtioen patienter ≥ 12 års ålder utvärderades avseende effekt med en median observationstid på 25,6 veckor (intervall 24,1-29,4).


Tabell 8 HAVEN 4: Årlig blödningsfrekvens med Hemlibraprofylax hos patienter ≥12 års ålder med eller utan inhiberande antikroppar mot faktor VIII.


Hemlibraprofylax 6 mg/kg var fjärde vecka

Effektmått

aABR (95% KI)

bMedian ABR (IQR)

% inga blödningar (95%KI)

n

41

41

41

Behandlade blödningar

2,4 (1,4; 4,3)

0,0 (0,0; 2,1)

56,1 (39,7; 71,5)

Alla blödningar

4,5 (3,1; 6,6)

2,1 (0,0; 5,9)

29,3 (16,1; 45,5)

Behandlade spontana blödningar

0,6 (0,3;1,5)

0,0 (0,0; 0,0)

82,9 (67,9; 92,8)

Behandlade ledblödningar

1,7 (0,8; 3,7)

0,0 (0,0; 1,9)

70,7 (54,5; 83,9)

Behandlade blödningar

i targetleder

1,0 (0,3; 3,3)

0,0 (0,0; 0,0)

85, 4 (70,8; 94,4)

a ) Beräknat med negativ binominalregression (NBR)-modell

b Beräknat ABR

Blödningsdefinitioner anpassade baserat på ISTH kriteria

Behandlade blödningar: blödningar behandlade med faktor VIII eller rekombinant faktor VIIa

Patienter exponerade för emicizumab började med en startdos på 3 mg/kg/vecka under 4 veckor.

ABR=Årlig blödningsfrekvens, KI=konfidensintervall; IQR=interkvartilintervall; 25:e percentilen till 75:e percentilen


Vuxna och ungdomars hälsorelaterade utfallsmått

I de klinska HAVEN-studierna med vuxna och ungdomar utvärderades patientrapporterad hemofilirelaterade livskvalitet med frågeformuläret ”The Haemophilia-Specific Quality of Life” (Haem-A-QoL) för vuxna (> 18 år) och ungdomsverisonen (Haemo-QoL-SF, för 8 till <18 år) där Physical Health poäng (dvs, smärtsamma svullnader, närvaro av ledvärk, värk vid rörelse, svårigheter att gå långt och behov av mer tid för att bli klar) och Total Score (summan av alla poäng) var intressanta effektmått definerade i protokollet. För att mäta förändring i hälsostatus undersöktes Index Utility Score (IUS) och Visual Analog Scale (VAS) från EuroQoL Five‑Dimension-Five Levels Questionnaire (EQ-5D-5L).


HAVEN 1 hälsorelaterade resultat


I denna studie var totalpoängen vid baseline (medel = 41,14 respektive 44,58) och Physical Health Scale-poäng (medel = 52,41 respektive 57,19) var likvärdiga för grupperna med respektive utan Hemlibraprofylax. Tabell 9 ger en sammanfattning av jämförelsen mellan armen med Hemlibraprofylax (arm A) och jämförelsearmen utan profylax (arm B) med avseende på Haem-A-QoL totalpoäng och Physical Health Scale-poäng efter 24 veckors behandling justerat för baseline. Armen med Hemlibraprofylax varje vecka (arm A) uppvisade en statistiskt signifikant och kliniskt meningsfull förbättring jämfört med armen utan profylax i det förspecificerade effektmåttet på Haem-A-QoL och poäng på Physical Health Scale vid bedömningen som gjordes vecka 25.


Tabell 9 HAVEN 1: Förändring av Haem-A-QoL fysiska hälsopoäng och totalpoäng med Hemlibraprofylax jämfört med ingen profylax hos patienter

Haem-A-QoL vid vecka 25

Arm B: utan profylax

n=14

Arm A: Hemlibra 1,5 mg/kg varje vecka

n=25

Fysiska hälsopoäng (interval 0-100)

Justerat medelvärde

54,17

32,61

Skillnad i justerat medelvärde 

(95% KI)

21,55 (7,89, 35,22)

p-värde

0,0029

Totalpoäng

Justerat medelvärde

43,21

29,2

Skillnad i justerat medelvärde (95% KI)

14,01 (5,56, 22,45)

Arm B: inkluderar enbart ingen profylaxperiod.

Inkluderar enbart data innan upptitrering, för patienter vars dos blev upptitrerad.

Patienter exponerade för emizizumab startade med en laddningsdos på 3 mg/kg/vecka i 4 veckor.

Haem-A-QoL-skalor sträcker sig från 0 till 100; lägre poäng återspeglar en bättre hälsorelaterad livskvalitet.

Kliniskt meningsfull skillnad: totalpoäng: 7 poäng; fysisk hälsa: 10 poäng

Analyserna är baserade på data från individer som gav svar både vid bedömningen före behandlingen inleddes (baseline) och vid vecka 25.


HAVEN 1 hälsostatusresultat


Tabell 10 visar en sammanfattning av jämförelsen mellan armen med Hemlibra profylax (arm A) och armen utan profylax (arm B) avseende EQ-5D-5L index utility scale och visuell analog skala (VAS) efter 24 veckors behandling justerat för baseline.


Tabell 10 HAVEN 1: EQ-5D-5L-poäng hos patienter ≥ 12 år vid vecka 25

EQ‑5D‑5L‑poäng efter 24 veckor

Arm B: utan profylax

(n = 16)

Arm A: Hemlibra 1,5 mg/kg varje vecka (n = 29)

Visuell analog skala

Justerat medelvärde

74,36

84,08

Skillnad i justerat medelvärde (95% KI)

-9,72 (-17,62, -1,82)

Index utility score

Justerat medelvärde

0,65

0,81

Skillnad i justerat medelvärde (95% KI)

-0,16 (-0,25, -0,07)

Arm B: inkluderar enbart ingen profylaxperiod.

Inkluderar enbart data innan upptitrering, för patienter vars dos blev upptitrerad.

Patienter exponerade för emizizumab startade med en laddningsdos på 3 mg/kg/vecka i 4 veckor.

Högre poäng återspeglar en bättre livskvalitet.

Kliniskt meningsfull skillnad: VAS: 7 poäng, Index utility score: 0,07 poäng

Analyserna är baserade på data från individer som gav svar både vid bedömningen före behandlingen inleddes (baseline) och vid vecka 25.


Kliniska studier hos pediatriska patienter

Pediatriska patienter (< 12 års ålder, eller 12 till 17 års ålder som vägde < 40 kg) med hemofili A med faktor VIII-inhibitorer (Studie BH29992 - HAVEN 2)


Veckovis Hemlibraprofylax utvärderades i en enkelarmad, multicenter, öppen klinisk prövning hos pediatriska patienter (ålder < 12 år eller 12 till 17 år gamla med kroppsvikt < 40 kg) med hemofili A med faktor VIII-inhibitorer. Patienterna fick Hemlibraprofylax med en dos av 3 mg/kg en gång per vecka under de första 4 veckorna följt av 1,5 mg/kg en gång per vecka därefter.


Studien utvärderade farmakokinetik, säkerhet och effekt inklusive effekten av veckovis Hemlibraprofylax jämfört med tidigare episodisk och profylaktisk behandling med bypass-preparat hos patienter som deltagit i icke‑interventionsstudien innan de inkluderades i studien (intrapatientjämförelse).


HAVEN 2 pediatriska effektresultat (Interimsanalys)

Vid tidpunkten för interimsanalysen utvärderades effekten hos 59 patienter som var < 12 år och hade fått Hemlibra profylaktiskt varje vecka i minst 12 veckor, inklusive fyra patienter i åldern < 2 år, 17 patienter i åldern 2 till < 6 år, 38 patienter i åldern 6 till < 12 år. Årlig blödningsfrekvens och procentandel patienter utan blödningar beräknades (se tabell 11). Median observationstid för dessa patienter var 29,6 veckor (intervall: 18,4 till 63,0 veckor).


Tabell 11 Studie HAVEN 2: Översikt av effekt (interimsanalys)

Effektmått

aABR (95% KI)

bn = 59

cMedian ABR (IQR)

bn = 59

% patienter med noll blödningar

(95% KI)

bn = 59

Behandlade blödningar

0,3 (0,1; 0,5)

0 (0; 0)

86,4 (75; 94)

Alla blödningar

3,8 (2,2; 6,5)

0 (0; 3,4)

55,9 (42,4; 68,8)

Behandlade spontanblödningar

0 (0; 0,2)

0 (0; 0)

98,3 (90,9; 100)

Behandlade ledblödningar

0,2 (0,1; 0,4)

0 (0; 0)

89,8 (79,2; 96,2)

Behandlade blödningar i target joints

0,1 (0; 0,7)

0 (0; 0)

96,6 (88,3; 99,6)

ABR = årlig blödningsfrekvens (Annualized Bleed Rate); KI = konfidensintervall; IQR = kvartilavstånd (interquartile range), 25:e percentilen till 75:e percentilen

a Beräknad med negativ binomialregressions (NBR) modell.

b Effektdata från behandlade patienter i åldern < 12 år som hade deltagit is studien HAVEN 2 i minst 12 veckor (n = 59), eftersom studien inriktade sig på att undersöka behandlingseffekten baserat på ålder.

b Beräknat ABR

Blödningsdefinitioner anpassade baserat på ISTH-kriteria.

Behandlade blödningar: blödningar behandlade med bypass-preparat.

Alla blödningar: blödningar behandlade med och inte behandlade med bypass‑preparat.

Patienter exponerade för emicizumab startade med en laddningsdos på 3 mg/kg/vecka i 4 veckor.


I intrapatientanalysen resulterade veckovis Hemlibraprofylax i en kliniskt meningsfull minskning (98%) av förekomsten av behandlade blödningar hos 18 pediatriska patienter som hade minst 12 veckors Hemlibraprofylax jämfört med deras blödningsfrekvens insamlad i icke-interventionsstudien innan de inkluderades i studien se tabell 12.


Tabell 12 HAVEN 2: Intrapatientjämförelse av årlig blödningsfrekvens (behandlade blödningar) för Hemlibraprofylax jämfört med tidigare profylax med bypass-preparat

Effektmått

Tidigare behandling med bypass-preparat* (n = 18)

Hemlibraprofylax

(n = 18)

Behandlade blödningar

ABR (95% KI)

19,8 (15,3; 25,7)

0,4 (0,15; 0,88)

% minskning

RR

98%

0,02

% patienter med noll blödningar (95% KI)

5,6 (0,1; 27,3)

77,8 (52,4; 93,6)

Median ABR (IQR)

16,2 (11,49; 25,78)

0 (0; 0)

* Tidigare profylaktisk behandling för 15 av 18 patienter; tidigare episodisk (vid behov) behandling för 3 patienter

Frekvensratio och konfidensintervall (KI) kommer från negativ binomialregressions (NBR)- modell och p-värde från Stratifierat Waldtest, jämförande ABR mellan specificerade armar.

Intrapatient jämförelsedata från NIS.

Enbart patienter som deltog i NIS och i studie HAVEN 2 är inkluderade.

Blödningsdefinitioner anpassades baserat på ISTH-kriteria.

Behandlade blödningar: blödningar behandlade med bypass-preparat.

Patienter exponerade till emicizumab startade med en laddningsdos på 3 mg/kg/vecka i 4 veckor.

ABR = årlig blödningsfrekvens (Annualized Bleed Rate); KI = konfidensintervall; RR = frekvensratio (rate ratio); IQR=interquartilintervall, 25e percentilen till 75e percentilen


Trots att en högre följsamhet observerades med emicizumab profylax än med tidigare profylaktisk behandling med bypass-preparat kunde ingen skillnad i årlig blödningsfrekvens hos patienter med ≥80% eller < 80% följsamhet av profylaktisk behandling med bypass-preparat enligt standardkrav i märkningen identifieras (data ska tolkas med försiktighet pga litet underlag).


På grund av en korta halveringstiden för bypass-preparat förväntas ingen kvarvarande effekt efter att det avslutats.


Bara de första fem doserna med emicizumab var nödvändigt att administrera under övervakning för att garantera säkerhet och rätt injektionsteknik. I likhet med profylaktisk behandling med bypass-preparat tilläts självadministrering i hemmet för alla följande emicizumabdoser.


Pediatriska hälsorelaterade resultat


HAVEN 2 Hälsorelaterade resultat


I HAVEN 2, utvärderades HRQoL för patienter i åldern ≥ 8 till < 12 år vid vecka 25 baserat på frågeformuläret Haemo-QoL-SF för barn (se tabell 13). Haemo-QoL-SF är ett validerat och pålitligt mått på HRQoL.

HRQoL för patienter i åldern < 12 år utvärderades också vid vecka 25 med frågeformuläret baserat på anpassad InhibQoL med aspekter av vårdgivarens börda som fylls i av vårdgivare (se tabell 13).Det anpassade InhibQoL är ett validerat och pålitligt mått på HRQoL.


Tabell 13 HAVEN 2: Förändring från innan behandlingen inleddes (baseline) till vecka 25 av fysiska hälsopoäng hos patienter (< 12 års ålder) efter behandling med Hemlibraprofylax som rapporterades av patienter och vårdgivare


Haemo-QoL-SF

Fysiska hälsopoäng (interval 0 till 100)a

Medelvärde poäng vid baseline (95% KI) (n = 18)

29,5 (16,4 – 42,7)

Medelvärde förändring från baseline (95% KI)

(n = 15)

-21,7 (-37,1 - -6,3)


Anpassad InhibQoL med aspekter av vårdgivaren börda

Fysiska hälsopoäng (interval 0 till 100)a

Medelvärde poäng vid baseline (95% KI) (n = 54)

37,2 (31,5 – 42,8)

Medelvärde förändring från baseline (95% KI)

(n = 43)

-32,4 (-38,6 - -26,2)


a Lägre poäng (negativa förändringspoäng) reflekterar bättre funktion. 

Analyserna är baserade på data från individer som gav svar både vid bedömningen före behandlingen inleddes (baseline) och vid vecka 25.


Det finns begränsad erfarenhet av användningen av bypass-preparat eller faktor VIII under operationer och ingrepp. Användningen av bypass-preparat eller faktor VIII under operationer och ingrepp bestämdes av prövaren.


Om en genombrottsblödning inträffar ska patienter som får emicizumabprofylax omhändertas med tillgängliga behandlingar. För vägledning om bypass-preparat se avsnitt Varningar och försiktighet.


Immunogenicitet

Som med alla terapeutiska proteiner finns det en potential för ett immunsvar hos patienter behandlade med emicizumab. Totalt testades 398 patienter för anti‑emicizumab-antikroppar i de kliniska studierna HAVEN 1-4. Mindre än 5 % av patienterna testades positivt för anti-emicizumab-antikroppar och < 1 % av patienterna hade anti-emicizumab- antikroppar med neutraliserande potential (baserat på minskande farmakokinetik). Förlorad effekt rapporterades hos 1 av 398 patienter.


Vid tecken på kliniskt signifikant förlust av effekt bör ett behandlingsbyte övervägas.


Äldre

Användning av Hemlibra hos patienter från 65 års ålder med hemofili A stöds av studierna HAVEN 1, HAVEN 3 och HAVEN 4 med vuxna och ungdomar. Baserat på begränsade data finns det inga belägg som tyder på en skillnad i effekt eller säkerhet hos patienter från 65 års ålder.

Farmakokinetik

Farmakokinetiken av emicizumab bestämdes genom icke-kompartment-analys hos friska frivilliga och genom att använda en populationsfarmakokinetisk analys av en databas bestående av 389 patienter med hemofili A.


Absorption

Efter subkutan administrering hos patienter med hemofili A var absorptionshalveringstiden (absorption från administreringsstället till systemisk cirkulation) 1,6 dagar.


Efter upprepade subkutana administreringar om 3 mg/kg en gång varje vecka under de första 4 veckorna hos patienter med hemofili A var medelvärdet (± SD) för plasmakoncentrationernas dalvärde för emicizumab 52,6 ± 13,6 µg/ml vid vecka 5.


Det förutspådda medelvärdet (±SD) för Cthrough och Cmax och kvoten av Cmax/Ctrough vid steady-state för den rekommenderade underhållsdoseringen 1,5 mg/kg en gång i veckan, 3 mg/kg varannan vecka eller 6 mg/kg var fjärde vecka visas i tabell 14.


Tabell 14 Medelvärde (± SD) steady-statekoncentrationer för emicizumab


Underhållsdos

Parametrar

1,5 mg/kg en gång i veckan

3 mg/kg varannan vecka

6 mg/kg var fjärde vecka

Cmax, ss (µg/ml)

54,9±15,9

58,1±16,5

66,8±17,7

Cmedel, ss (µg/ml)

53,5 ±15,7

53,5 ±15,7

53,5 ±15,7

Cdal, ss (µg/ml)

51,1±15,3

46,7±16,9

38,3±14,3

Cmax/Cdal kvot

1,08±0,03

1,26±0,12

1,85±0,46

Cmedel, ss = medelkoncentrationen vid steady state; Cmax, ss = maximal plasmakoncentration vid steady state; Cdal, ss = dalkoncentrationen vid steady state;. Farmakokinetiska parameterar deriverade från den populationsfarmakokinetiska modellen.


Liknande farmakokinetiska profiler observerades efter dosering en gång i veckan (3 mg/kg/vecka i 4 veckor följt av 1,5 mg/kg/vecka) hos vuxna/ungdomar (≥ 12 år) och barn (< 12 år) (se figur 1).


Figur 1: Medelvärde (±95% KI) av emicizumab plasmakoncentrationstidsprofiler för patienter ≥ 12 år (studierna HAVEN 1 och HAVEN 3) jämfört med patienter < 12 år (studie HAVEN 2)


Figur 1: Medelvärde (±95% KI) av emicizumab plasmakoncentrations-tidsprofiler för patienter ≥ 12 år (studierna HAVEN 1 och HAVEN 3) jämfört med patienter < 12 år (studie HAVEN 2)


Hos friska frivilliga var den absoluta biotillgängligheten efter subkutan administrering av 1 mg/kg mellan 80,4 % och 93,1 % beroende på injektionsstället. Liknande farmakokinetiska profiler observerades efter subkutan administrering i buk, överarm och lår. Emicizumab kan administreras omväxlande vid dessa anatomiska platser (se Dosering).


Distribution

Efter en enstaka intravenös dos om 0,25 mg/kg emicizumab hos friska frivilliga var distributionsvolymen vid steady state 106 ml/kg (dvs. 7,4 l för en 70 kg vuxen).


Distributionsvolymen (V/F), beräknad från den populationsfarmakokinetiska analysen, hos hemofili A-patienter efter flera subkutana doser av emicizumab var 10,4 l.


Metabolism

Metabolismen av emicizumab har inte studerats. IgG-antikroppar kataboliseras främst genom lysosomal proteolys för att sedan elimineras från eller återanvändas av kroppen.


Eliminering

Efter intravenös administrering av 0,25 mg/kg hos friska frivilliga var totalclearance av emicizumab 3,26 ml/kg/dag (dvs. 0,228 l/dag för en 70 kg vuxen) och genomsnittlig terminal halveringstid var 26,7 dagar.

Efter en enstaka subkutan injektion hos friska frivilliga var halveringstiden för eliminering ungefär 4 till 5 veckor.


Efter flera subkutana injektioner hos hemofili A-patienter var skenbart clearance 0,272 l/dag och den skenbara eliminationshalveringstiden var 26,8 dagar.


Linjäritet/icke-linjäritet

Emicizumab uppvisade dosproportionell farmakokinetik hos patienter med hemofili A efter den första dosen med Hemlibra över ett dosintervall som sträckte sig från 0,3 till 6 mg/kg. Exponeringen (Cmedel, ss) av upprepade doser är jämförbara mellan 1,5 mg/kg varje vecka, 3 mg/kg varannan vecka och 6 mg/kg var fjärde vecka.


Särskilda patientgrupper


Pediatrisk population

Effekten av ålder på farmakokinetiken av emicizumab bedömdes i en populationsfarmakokinetisk analys som inkluderade 5 småbarn (≥ 1 mån till < 2 år), 55 barn (under 12 år) och 50 ungdomar (12 till 17 år) med hemofili A.


Ålder hade ingen påverkan på farmakokinetiken av emicizumab hos pediatriska patienter.


Äldre

Effekten av ålder på farmakokinetiken av emicizumab bedömdes i en populationsfarmakokinetisk analys som inkluderade tretton försökspersoner som var 65 år och äldre (inga försökspersoner var äldre än 77 år). Den relativa biotillgängligheten minskade med stigande ålder men inga kliniskt betydelsefulla skillnader i farmakokinetiken av emicizumab mellan försökspersoner < 65 år och försökspersoner ≥ 65år observerades.


Etnicitet

Populationsfarmakokinetiska analyser hos patienter med hemofili A visade att etnicitet inte hade någon påverkan på farmakokinetiken av emicizumab. Ingen dosjustering krävs för denna demografiska faktor.


Nedsatt njurfunktion


Inga dedikerade studier av effekten av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken av emicizumab har utförts.


De flesta av patienterna med hemofili A i den populationfarmakokinetiska analysen hade normal njurfunktion (n = 332; kreatininclearance [CLcr] ≥ 90 ml/min) eller milt nedsatt njurfunktion (n = 27; CLcr på 60-89 ml/min). Milt nedsatt njurfunktion påverkade inte farmakokinetiken för emicizumab. Det finns begränsat med data tillgängliga för användning av Hemlibra hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (endast 2 patienter med CLcr på 30-59 ml/min) och inga data hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion. Påverkan av måttlig till gravt nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken av emicizumab kan inte fastställas.


Emicizumab är en monoklonal antikropp som rensas bort via katabolism snarare än renal utsöndring och en förändring av dos förväntas inte krävas för patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Inga dedikerade studier av effekten av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken av emicizumab har utförts. De flesta patienter med hemofili A i den populationsfarmakokinetiska analysen hade normal leverfunktion (bilirubin och ASAT ≤ övre normalvärdet (ULN), n = 300) eller milt nedsatt leverfunktion (bilirubin ≤ ULN och ASAT > ULN eller bilirubin från < 1,0 till 1,5 x ULN och oavsett ASAT, n = 51). Endast 6 patienter hade måttligt nedsatt leverfunktion (1,5 × ULN < bilirubin ≤ 3 × ULN och oavsett ASAT). Milt nedsatt leverfunktion påverkade inte farmakokinetiken av emicizumab (se Dosering). Säkerhet och effekt av emicizumab har inte specifikt studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion inkluderades i kliniska studier. Inga data finns tillgängliga för användningen av Hemlibra hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion.


Emicizumab är en monoklonal antikropp som rensas bort via katabolism snarare än hepatisk metabolism och en förändring av dos förväntas inte krävas för patienter med nedsatt leverfunktion.


Andra särskilda populationer

Modellering visar att mindre frekvent dosering hos patienter med hypoalbuminemi och låg kroppsvikt för sin ålder medför lägre emicizumabexponering; simuleringar indikerar att dessa patienter fortfarande skulle ha nytta av kliniskt meningsfull blödningskontroll. Inga patienter med sådana karaktäristika inkluderades i kliniska studier.

Prekliniska uppgifter

Prekliniska data visade inte några särskilda risker för människa baserat på studier av akut och upprepad dostoxicitet, inklusive säkerhetsfarmakologiska effektmått och effektmått för reproduktiv toxicitet.


Fertilitet

Emicizumab orsakade inga förändringar hos de reproduktiva organen hos manliga eller kvinnliga cynomolgusapor upp till den högsta testade dosen 30 mg/kg/vecka (motsvarande 11 gånger den humana exponeringen vid den högsta dosen 3 mg/kg/vecka baserat på AUC).


Teratogenicitet

Det finns inga data tillgängliga avseende potentiella biverkningar orsakade av emicizumab på embryofetal utveckling.


Reaktioner vid injektionsstället

Reversibel blödning, perivaskulär mononukleär cellinfiltration, degeneration/nekros av subkutis och svullnad av endotel i subkutis noterades hos djur efter subkutan injektion.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Hemlibra 30 mg/ml injektionsvätska, lösning


Varje ml lösning innehåller 30 mg emicizumab*


Varje injektionsflaska med 1 ml innehåller 30 mg emicizumab med en koncentration av 30 mg/ml.


Hemlibra 150 mg/ml injektionsvätska, lösning


Varje ml lösning innehåller 150 mg emicizumab*


Varje injektionsflaska med 0,4 ml innehåller 60 mg emicizumab med en koncentration av 150 mg/ml.

Varje injektionsflaska med 0,7 ml innehåller 105 mg emicizumab med en koncentration av 150 mg/ml.

Varje injektionsflaska med 1 ml innehåller 150 mg emicizumab med en koncentration av 150 mg/ml.


* Emicizumab är en humaniserad monoklonal modifierad immunoglobulin G4 (IgG4) antikropp producerad med rekombinant DNA-teknologi i ovarialceller från kinesisk hamster.


Förteckning över hjälpämnen

L-arginin

L-histidin

L-asparaginsyra

Poloxamer 188

Vatten för injektionsvätskor

Blandbarhet

Inga inkompabiliteter mellan Hemlibra och polypropen- eller polykarbonatsprutor, polykarbonatadapters för injektionsflaskor och nålar av rostfritt stål har observerats.


I avsaknad av kompabilitetsstudier får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Emicizumab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

According to the European Medicines Agency guideline on environmental risk assessments for pharmaceuticals (EMA/CHMP/SWP/4447/00), vitamins, electrolytes, amino acids, peptides, proteins, carbohydrates, lipids, vaccines and herbal medicinal products are exempted because they are unlikely to result in significant risk to the environment.


Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska


Hemlibra 30 mg/ml injektionsvätska, lösning

30 månader.


Hemlibra 150 mg/ml injektionsvätska, lösning

3 år.


Oöppnade injektionsflaskor som tagits ut ur kylskåp kan förvaras i rumstemperatur (vid högst 30°C) i upp till 7 dagar. 


Efter förvaring i rumstemperatur kan oöppnade injektionsflaskor ställas tillbaka i kylskåpet. Om en injektionsflaska förvarats utanför kylskåp och sedan ställs tillbaka ska den sammanräknade totala förvaringstiden utanför kylskåp inte överskrida 7 dagar. Injektionsflaskorna ska aldrig exponeras för temperaturer över 30°C. 


Injektionsflaskor som har förvarats vid rumstemperatur i mer än 7 dagar eller som exponerats för temperaturer över 30 °C ska kasseras.


Öppen injektionsflaska och fylld spruta

Ur mikrobiologisk synvinkel ska läkemedlet när det har förts över från injektionsflaskan till sprutan användas omedelbart. Om produkten inte används omedelbart, är förvaringstiden och omständigheterna före användning användarens ansvar.


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C till 8°C).

Får ej frysas.


Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.


Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande finns i avsnitt Hållbarhet.


Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Hemlibra lösning är steril, fri från konserveringsmedel och klar att använda för subkutan injektion utan att behöva spädas.


Hemlibra ska inspekteras visuellt före administrering för att säkerställa att lösningen är fri från partiklar och missfärgningar. Hemlibra är en färglös till svagt gul lösning. Lösningen ska kasseras om det finns synliga partiklar eller om produkten är missfärgad.

Får ej skakas.


Hemlibra injektionsflaskor med injektionsvätska, lösning är endast avsedda för engångsbruk.


En spruta, en överföringsnål (eller adapter) och en injektionsnål behövs för att dra upp Hemlibralösning från injektionsflaskan och injicera den subkutant (se nedan rekommenderade specifikationer).


Se rekommenderade egenskaper nedan:

En 1 ml spruta bör användas för injektioner upp till 1 ml av Hemlibralösning medan en 2 till 3 ml spruta bör användas för injektioner över 1 ml och upp till 2 ml.


Se Hemlibra ”Användarinstruktioner” för hanteringsinstruktioner när flera injektionsflaskor ska kombineras i en spruta. Olika koncentrationer på injektionsflaskor (30 mg/ml och 150 mg/ml) ska inte kombineras i samma injektion för att administrera den förskrivna dosen.

1 ml spruta

Kriterier: genomskinlig polypropen- eller polykarbonatspruta med Luer-lock-spets, 0,01 ml gradering.


Vid användning tillsammans med en adapter för injektionsflaskor måste en 1 ml spruta (transparent polypropen- eller polykarbonatspruta med Luer-lock-spets, 0,01 ml gradering) med låg residualvolym användas.


2 till 3 ml spruta

Kriterier: genomskinlig polypropen- eller polykarbonatspruta med Luer-lock-spets, 0,1 ml gradering.


Vid användning tillsammans med en adapter för injektionsflaskor måste en 3 ml spruta (transparent polypropen- eller polykarbonatspruta med Luer-lock-spets, 0,1 ml gradering) med låg residualvolym användas.


Överföringsnål eller adapter för injektionsflaskor

Kriterier för överföringsnål: rostfritt stål med Luer-lock-anslutning, gauge 18 G, längd 35 mm (1½″), företrädesvis halvtrubbig spets.


Kriterier för adapter: polykarbonat med Luer-lock-anslutning, steril, passande en injektionsflaskhals med 15 mm ytterdiameter, för engångsbruk, latexfri och icke-pyrogen.


Injektionsnål

Kriterier: rostfritt stål med Luer-lock-anslutning, gauge 26 G, (acceptabelt intervall 25‑27 gauge), längd företrädesvis 9 mm (3/8″) eller maximalt 13 mm (½″), företrädesvis med en nålsäkerhetsanordning.


Se avsnitt Dosering och bipacksedel (avsnitt 7 Användarinstruktioner) för ytterligare information om administrering.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Injektionsvätska, lösning 30 mg/ml Färglös till svagt gul lösning
1 x 1 milliliter injektionsflaska, 24455:54, (F)
Injektionsvätska, lösning 150 mg/ml Färglös till svagt gul lösning
1 x 0,4 milliliter injektionsflaska, 48875:48, (F)
1 x 0,7 milliliter injektionsflaska, 84814:06, (F)
1 x 1 milliliter injektionsflaska, 120720:51, (F)

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Injektionsvätska, lösning 30 mg/ml
Injektionsvätska, lösning 150 mg/ml

Hitta direkt i texten
Av