Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Aerivio Spiromax

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Teva

Inhalationspulver 50 mikrogram/500 mikrogram
(Vitt pulver. Vit inhalator med halvgenomskinligt gult lock för munstycket.)

Medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar, adrenergika i kombination med kortikosteroider eller övriga medel, exkl. antikolinergika

ATC-kod: R03AK06
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Teva omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 06-2017.

Indikationer

Aerivio Spiromax är avsett för användning till vuxna i åldern 18 år och äldre.


Astma

Aerivio Spiromax är endast avsett för regelbunden behandling av patienter med svår astma när det är lämpligt att använda en kombinationsprodukt (inhalationssteroid och långverkande β2agonist):


  • patienter som inte uppnår adekvat kontroll med en kombinationsprodukt med lägre styrka av inhalationssteroid

eller

  • patienter som redan uppnår kontroll med en hög dos inhalationssteroid och långverkande β2agonist.


Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL)

Aerivio Spiromax är avsett för behandling av symtom hos patienter med KOL som har FEV1 <60 % av förväntat normalvärde (före bronkvidgare), upprepade exacerbationer i anamnesen och betydande symtom trots regelbunden behandling med bronkvidgare

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Dosering

Aerivio Spiromax är endast avsett för vuxna från 18 års ålder.

Aerivio Spiromax är inte avsett för användning till barn i åldern 12 år eller yngre eller till ungdomar mellan 13 och 17 år.


Dosering


Administreringssätt: för inhalation

För optimal behandlingseffekt ska patienten instrueras att använda Aerivio Spiromax dagligen, även vid symtomfrihet.


Patienterna ska regelbundet kontrolleras av läkare så att de får en inhalator med optimal styrka av salmeterol/flutikasonpropionat. Doseringen ska endast ändras efter ordination av läkare. Dosen ska titreras till den lägsta dos vid vilken effektiv symtomkontroll uppnås. Aerivio Spiromax är inte tillgängligt på marknaden med lägre styrka än 50/500 mikrogram. När det är lämpligt att titrera ned till en lägre styrka som inte kan erhållas med Aerivio Spiromax, krävs ett byte till en alternativ fast doskombination av salmeterol och flutikasonpropionat med en lägre dos av inhalationssteroiden.


Patienter ska ordineras en inhalator som innehåller en styrka av salmeterol/flutikasonpropionat som ger lämplig dos flutikasonpropionat med hänsyn till sjukdomens svårighetsgrad. Behandling med Aerivio Spiromax är enbart avsett för patienter med svår astma. Om enskilda patienter skulle behöva dosering utöver rekommenderade doser, ska lämplig dos av β2-agonist och/eller inhalationssteroid ordineras.


Rekommenderad dosering:


Astma

Vuxna i åldern 18 år och äldre.


En inhalation (50 mikrogram salmeterol och 500 mikrogram flutikasonpropionat) två gånger dagligen.


När väl symtomkontroll av astman har uppnåtts, bör ny bedömning göras om behandlingen kan trappas ner till en alternativ fast doskombination av salmeterol och flutikasonpropionat med en lägre dos av inhalationssteroiden, och slutligen till enbart en inhalationssteroid. Det är viktigt att patienten följs upp regelbundet efter hand som behandlingen trappas ner.


Använt som initial underhållsbehandling har ingen tydlig fördel visats jämfört med enbart inhalerat flutikasonpropionat om inte minst ett av de två av kriterierna vad gäller svårighetsgrad är uppfyllda. Vanligtvis är inhalationssteroider förstahandsval för de flesta patienter.


Aerivio Spiromax är endast avsett för behandling av patienter med svår astma. Det ska inte användas för behandling av patienter med mild eller måttlig astma eller vid initiering av behandling för patienter med svår astma om inte behovet av en så hög dos av inhalationssteroid tillsammans med en långverkande β2agonist redan har fastställts.


Aerivio Spirmax är inte avsett för behandling av astma hos patienter som behöver en fast doskombination av salmeterol och flutikasonpropionat för första gången. Behandlingen ska inledas med en fast doskombination innehållande en lägre dos av inhalationssteroid och därefter ska dosen av inhalationssteroid titreras upp till dess att astmakontroll uppnås. När astmakontroll har uppnåtts ska patienterna gå på regelbundna kontroller och dosen av inhalationssteroid ska titreras ned till en dos vid vilken bibehållen kontroll över sjukdomen kvarstår.


Det rekommenderas att en lämplig dos inhalationssteroid fastställs innan någon fast doskombination används till patienter med svår astma.


Pediatrisk population

Aerivio Spiromax rekommenderas inte för användning till barn i åldern 12 år eller yngre eller till ungdomar mellan 13 och 17 år. Säkerhet och effekt för Aerivio Spiromax för barn och ungdomar yngre än 18 år har inte fastställts.

Inga data finns tillgängliga.


KOL

En inhalation (50 mikrogram salmeterol och 500 mikrogram flutikasonpropionat) två gånger dagligen.


Särskilda patientgrupper

Ingen dosändring krävs till äldre patienter eller till patienter med nedsatt njurfunktion.


Erfarenhet av behandling av patienter med nedsatt leverfunktion saknas.


Administreringssätt/bruksanvisning


Spiromax inhalatorn är en andningsaktiverad inhalator som drivs av inandningsflödet, vilket innebär att de aktiva substanserna tillförs till luftvägarna när patienten inhalerar genom munstycket. Patienter med svår astma och KOL visades kunna generera tillräckligt inandningsflöde vid kraftig inandning för att Spiromax skulle avge den terapeutiska dosen till lungorna (se även avsnitt Farmakodynamik – sista fem styckena).


Nödvändig utbildning

För att uppnå en effektiv behandling måste Aerivio Spiromax användas på rätt sätt. Patienterna ska därför uppmanas att noga läsa bipacksedeln och följa den bruksanvisning som lämnas i denna. Förskrivande hälso- och sjukvårdspersonal ska ge alla patienter utbildning i hur Aerivio Spiromax används. Detta för att säkerställa att de förstår hur de ska använda inhalatorn på rätt sätt och vikten av att andas in kraftigt vid inhalation för att få erforderlig dos. Det är viktigt att andas in kraftigt för att erhålla optimal dos.


Användningen av Aerivio Spiromax följer tre enkla steg: öppna, andas och stäng, vilka beskrivs nedan.


Öppna: Håll Spiromax-inhalatorn med munstyckets lock nedåt och öppna munstyckets lock genom att fälla ned det tills ett klick talar om att det är helt öppet.


Andas: Andas ut långsamt (så mycket som känns bekvämt). Andas inte ut genom inhalatorn. Placera munstycket mellan tänderna och slut läpparna om munstycket. Bit inte i inhalatorns munstycke. Andas in kraftigt och djupt genom munstycket. Ta bort Spiromax-inhalatorn från munnen och håll andan i 10 sekunder eller så länge som det känns bekvämt.


Stäng: Andas ut långsamt och stäng munstyckets lock.


Patienterna får aldrig blockera luftintagen eller andas ut genom Spiromax-inhalatorn när de förbereder steget ”Andas”. Inhalatorn behöver inte skakas före användning.


Patienterna ska även uppmanas att skölja munnen med vatten som sedan spottas ut och/eller borsta tänderna efter inhalation (se avsnitt Varningar och försiktighet).


På grund av hjälpämnet laktos kan en smak upplevas vid användning av Aerivio Spiromax.

Varningar och försiktighet

Astma

Aerivio Spiromax är endast avsett för användning till patienter med svår astma. Det är inte avsedd för behandling av akuta astmasymtom, då en snabb och kortverkande bronkdilaterare ska användas. Patienten ska instrueras att alltid ha sin anfallskuperande inhalator tillgänglig för att behandla akuta astmasymtom.


Behandling med Aerivio Spiromax ska inte påbörjas under en exacerbation, eller vid en akut eller markant försämring av astman.


Allvarliga astmarelaterade biverkningar och exacerbationer kan inträffa under behandling med Aerivio Spiromax. Patienter ska uppmanas att fortsätta med behandlingen, men samtidigt rådgöra med läkare om astmasymtomen kvarstår eller försämras efter initiering av behandling med Aerivio Spiromax.


Ökat behov av användning av symtomlindrande läkemedel (kortverkande bronkdilaterare) eller minskad respons för symtomlindrande läkemedel tyder på försämrad astmakontroll, varför patienten bör undersökas av läkare.


Plötslig och progressiv försämrad astmakontroll är potentiellt livshotande, varför patienten då ska uppmanas att omedelbart kontakta läkare för bedömning. Behandling med ökad dos inhalationssteroid bör övervägas.


När symtomen är under kontroll bör man överväga en gradvis nedtrappning av dosen med inhalationssteroiden, vilket kräver byte till en alternativ fast doskombination av salmeterol och flutikasonpropionat med en lägre dos av inhalationssteroid. Regelbunden uppföljning av patienterna under nedtrappningen är viktigt. Den lägsta dosen av inhalationssteroid ska användas.


KOL

För KOL-patienter med exacerbationer är behandling med systemiska kortikosteroider vanligtvis indicerat, varför patienter bör instrueras att söka läkare om symtomen försämras med Aerivio Spiromax.


Utsättning av behandlingen

Behandling med Aerivio Spiromax ska inte avbrytas abrupt hos astmapatienter på grund av risk för exacerbationer. Nedtrappning bör ske under läkarkontroll. Symtomförsämring kan också ses hos patienter med KOL när behandlingen avbryts, varför detta bör ske under läkarkontroll.


Försiktighet vid vissa sjukdomar

Aerivio Spiromax ska ges med försiktighet till patienter med aktiv eller vilande lungtuberkulos och fungala, virala eller andra infektioner i luftvägarna. Om nödvändigt bör lämplig behandling omedelbart sättas in.


I sällsynta fall kan Aerivio Spiromax orsaka hjärtarytmier, t.ex. supraventrikulär takykardi, extrasystolier, förmaksflimmer och en lätt övergående minskning av serumkalium vid höga terapeutiska doser.

Aerivio Spiromax ska ges med försiktighet till patienter med svår kardiovaskulär sjukdom eller rytmrubbningar i hjärtat och till patienter med diabetes mellitus, tyreotoxikos, obehandlad hypokalemi eller till patienter predisponerade för låga serumnivåer av kalium. I mycket sällsynta fall har förhöjda blodglukosnivåer rapporterats (se avsnitt Biverkningar) och detta ska beaktas vid förskrivning till patienter med diabetes mellitus i anamnesen.


Paradoxal bronkospasm

Paradoxal bronkospasm kan inträffa med ökad väsande andning och andnöd omedelbart efter dosering. Paradoxal bronkospasm svarar på kortverkande bronkdilaterare och bör behandlas omedelbart. Aerivio Spiromax ska då omedelbart sättas ut. Patienten ska bedömas kliniskt och alternativ terapi ges när det är nödvändigt.


Beta-2-adrenoreceptoragonister

De farmakologiska effekterna av behandling med β2agonister, såsom tremor, palpitationer och huvudvärk, har rapporterats men tenderar att vara övergående och minska med regelbunden behandling.


Systemiska effekter

Systempåverkan kan förekomma vid inhalationsbehandling med alla inhalationssteroider, särskilt efter höga doser under längre behandlingsperioder. Det är mindre troligt att denna påverkan uppträder vid inhalationsbehandling jämfört med när kortikosteroider ges per os. Eventuella systembiverkningar inkluderar Cushing’s syndrom, Cushingliknande symtombild, binjurebarksuppression, minskad bentäthet, katarakt och glaukom och mer sällsynt en rad psykologiska störningar eller beteendestörningar innefattande psykomotorisk hyperaktivitet, sömnstörningar, oro, depression eller aggression (särskilt hos barn) (se underrubriken Pediatrisk population nedan för information om de systemiska effekterna av inhalationssteroider hos barn och ungdomar). Det är därför angeläget att patienten följs regelbundet och att dosen av inhalationssteroid minskas till den lägsta dos vid vilken effektiv symtomkontroll av astman uppnås.


Synrubbning

Synrubbning kan rapporteras vid systemisk och topisk användning av kortikosteroider. Om en patient inkommer med symtom såsom dimsyn eller andra synrubbningar bör man överväga att remittera patienten till en oftalmolog för utredning av möjliga orsaker. Dessa kan innefatta katarakt, glaukom eller sällsynta sjukdomar, såsom central serös korioretinopati (CSCR), som har rapporterats efter användning av systemiska och topiska kortikosteroider.


Binjurefunktion

Långtidsbehandling med inhalationssteroider i höga doser kan leda till binjurebarksuppression och akut binjurebarkkris. I mycket sällsynta fall har binjurebarksuppression och akut binjurebarkkris inträffat vid doser mellan 500 och 1000 mikrogram flutikasonpropionat. Akut binjurebarkkris kan utlösas av t.ex. trauma, kirurgi, infektion eller snabb reducering av dosen. Debutsymtomen är vanligen okaraktäristiska och kan omfatta anorexi, magsmärtor, viktnedgång, trötthet, huvudvärk, illamående, kräkningar, hypotension, nedsatt medvetandegrad, hypoglykemi och kramper. Tillägg av perorala kortikosteroider bör övervägas vid olika stressituationer eller vid elektiva kirurgiska ingrepp.


Inhalationsbehandling med flutikasonpropionat minskar normalt behovet av orala steroider, men för patienter som överförs från orala steroider finns risk för kvardröjande nedsatt binjurereserv under avsevärd tid. Denna patientgrupp bör därför behandlats med försiktighet och binjurebarkfunktionen monitoreras regelbundet. Patienter som tidigare krävt höga doser av kortikosteroider i akuta situationer kan också vara i riskzonen. Möjligheten av undertryckt binjurefunktion bör alltid beaktas vid olika stressituationer, så att adekvat kortikosteroidbehandling insätts. Bedömning av omfattningen av den försämrade binjurefunktionen kan kräva specialistkonsultation före elektiva ingrepp.


Interaktioner med andra läkemedel

Ritonavir kan kraftigt förhöja plasmanivåerna av flutikasonpropionat. Samtidig användning ska därför undvikas såvida inte nyttan för patienten överväger risken för systembiverkningar av kortikosteroiden. Risken för systembiverkningar ökar också när flutikasonpropionat kombineras med andra potenta CYP3A-hämmare (se avsnitt Interaktioner).


Samtidig användning av ketokonazol med systemisk effekt, ger en signifikant ökad systemisk exponering av salmeterol. Detta kan leda till ökade systemiska effekter (t.ex.förlängt QTc-intervall och palpitationer). Samtidig behandling med ketokonazol eller andra potenta CYP3A4-hämmare bör undvikas såvida inte fördelarna överväger den potentiellt ökade risken för systemiska biverkningar av salmeterolbehandling (se avsnitt Interaktioner).


Luftvägsinfektioner

I TORCH-studien förelåg en ökad rapportering av nedre luftvägsinfektioner (särskilt pneumoni och bronkit) hos patienter med KOL som fick salmeterol/flutikasonpropionat 50/500 mikrogram två gånger dagligen jämfört med placebo, liksom i studierna SCO40043 och SCO100250, som jämförde en lägre dos av salmeterol/flutikasonpropionat 50/250 mikrogram två gånger dagligen (en icke godkänd dos för behandling av KOL) med enbart salmeterol 50 mikrogram två gånger dagligen (se avsnitt Biverkningar och avsnitt Farmakodynamik). En liknande incidens av pneumoni i gruppen som fick salmeterol/flutikasonpropionat sågs i alla studier. Den största risken att utveckla pneumoni oavsett behandling i TORCH hade äldre patienter, patienter med ett lägre BMI (<25 kg/m2) och patienter med mycket svår sjukdom (FEV1 < 30 % av beräknat normalvärde). Läkaren bör vara observant på eventuell utveckling av pneumoni och andra nedre luftvägsinfektioner hos patienter med KOL eftersom de kliniska tecknen på dessa infektioner och exacerbationer ofta sammanfaller. Om en patient med svår KOL haft pneumoni bör behandlande läkare göra en ny bedömning av behandlingen med Aerivio Spiromax.


Pneumoni hos patienter med KOL

En ökad incidens av pneumoni, inklusive pneumoni som kräver inläggning på sjukhus, har observerats hos patienter med KOL som får inhalationssteroider. Det finns viss evidens för att risken för pneumoni ökar med ökande steroiddos men detta har inte kunnat visas definitivt i alla studier.


Det finns ingen definitiv klinisk evidens för några skillnader inom läkemedelsklassen inhalationssteroider vad avser pneumoniriskens magnitud.

Läkare ska vara uppmärksamma på en möjlig utveckling av pneumoni hos patienter med KOL eftersom de kliniska tecknen på sådana infektioner överlappar med symtom på KOL-exacerbationer. Om en patient med svår KOL har fått pneumoni ska behandlingen med Aerivio Spiromax omprövas.


Riskfaktorer för pneumoni hos patienter med KOL inkluderar rökning, hög ålder, lågt kroppsmasseindex (BMI) och svår KOL.


Etniska populationer

Data från en stor klinisk prövning (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) antydde att risken för allvarliga andningsrelaterade biverkningar eller mortalitet ökade hos afroamerikaner, när salmeterol används jämfört med placebo (se avsnitt Farmakodynamik). Det är inte känt om detta beror på farmakogenetiska orsaker eller andra faktorer. Patienter av svart afrikansk eller afrokaribisk härkomst ska därför uppmanas att fortsätta behandlingen, men söka läkare om astmasymtomen kvarstår okontrollerade eller förvärras under behandling med Aerivio Spiromax.


Pediatrisk population

Aerivio Spiromax är inte avsett för användning till barn och ungdomar under 18 års ålder (se avsnitt Dosering). Det bör dock noteras att barn och ungdomar under 16 år som får höga doser av flutikasonpropionat (vanligen ≥ 1000 mikrogram/dag) är en speciell riskgrupp. Systempåverkan kan uppkomma, särskilt vid höga doser under långa perioder. Eventuella systembiverkningar inkluderar Cushing’s syndrom, Cushingliknande symtombild, binjurebarksuppression, akut binjurebarkkris samt hämmad längdtillväxt hos barn och ungdomar och mer sällsynt en rad psykologiska störningar eller beteendestörningar innefattande psykomotorisk hyperaktivitet, sömnstörningar, oro, depression eller aggression. Det bör övervägas att remittera barnet eller ungdomen till en pediatrisk andningsspecialist.


Regelbunden kontroll av längdtillväxt hos barn som står på långtidsbehandling med inhalationssteroider rekommenderas. Dosen av inhalationssteroid bör minskas till den lägsta dosen som ger en bibehållen effektiv kontroll av astman.


Orala infektioner

På grund av flutikasonpropionatkomponenten kan heshet och candidiasis (torsk) i munnen och halsen och, i sällsynta fall i matstrupen, förekomma hos vissa patienter. Både heshet och incidensen av candidiasis i mun och hals kan minskas om munnen sköljs med vatten som spottas ut och/eller tänderna borstas efter användning av läkemedlet. Symtomatisk candidiasis i mun och hals kan behandlas med topikala antimykotika samtidigt som behandlingen med Aerivio Spiromax fortgår.


Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller laktos.Patienter med svår laktosintolerans ska använda detta läkemedel med försiktighet och de med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption. Hjälpämnet laktos kan innehålla små mängder mjölkprotein som kan framkalla allergiska reaktioner hos personer med svår överkänslighet eller allergi mot mjölkprotein.

Interaktioner

Betaadrenerga blockerare kan både försvaga eller motverka effekten av salmeterol. Både icke-selektiva och selektiva β‑blockerare ska undvikas såvida ej tvingande skäl föreligger.


Potentiellt allvarlig hypokalemi kan uppstå vid β2-agonist-behandling. Särskild försiktighet rekommenderas vid akut svår astma eftersom denna effekt kan förstärkas av samtidig behandling med xantinderivat, steroider och diuretika.


Samtidig användning av andra läkemedel som innehåller β‑adrenergika kan ha en potentiellt additiv effekt.


Salmeterol

Potenta CYP3A4-hämmare

Samtidig administrering av ketokonazol (400 milligram peroralt en gång dagligen) och salmeterol (inhalation à 50 mikrogram 2 gånger dagligen) till 15 friska frivilliga under 7 dagar resulterade i en signifikant ökning i plasmakoncentrationen av salmeterol (1,4-faldig ökning i Cmax och 15-faldig ökning i AUC). Detta kan leda till en ökad incidens av andra systemiska effekter vid salmeterolbehandling (t.ex. förlängt QTc-intervall och palpitationer) jämfört med behandling med salmeterol eller ketokonazol var för sig (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Kliniskt signifikanta effekter sågs inte på blodtryck, hjärtrytm, blodglukos eller kaliumnivåer i blodet. Samtidig administrering med ketokonazol ökade inte elimineringshalveringstiden för salmeterol eller gav ökad ackumulering av salmeterol med upprepad dosering.


Samtidig administrering av ketokonazol bör undvikas såvida inte fördelarna överväger den potentiellt ökade risken för systemiska effekter av salmeterolbehandling. Det finns sannolikt en liknande risk för interaktion med andra potenta CYP3A4-hämmare (t.ex.: itrakonazol, telitromycin, ritonavir).


Måttliga CYP 3A4-hämmare

Samtidig administrering av erytromycin (500 mg peroralt tre gånger dagligen) och salmeterol (inhalation à 50 mikrogram 2 gånger dagligen) till 15 friska frivilliga under 6 dagar resulterade i en liten men icke-statistisk signifikant ökning i exponering för salmeterol (1,4-faldig ökning i Cmax och 1,2-faldig ökning i AUC). Samtidig administrering av erytromycin associerades inte med någon allvarlig biverkan


Flutikasonpropionat

Under normala förhållanden uppnås endast låga plasmakoncentrationer av inhalerat flutikasonpropionat på grund av höggradig första passage metabolism och högt systemiskt clearance genom metabolism av cytokrom P450 3A4 i tarm och lever. Betydelsefulla kliniska interaktioner är därför osannolika.


En interaktionsstudie på friska individer med intranasalt flutikasonpropionat visade att ritonavir (ett höggradigt potent cytokrom P450 3A4-hämmande läkemedel) 100 mg 2 gånger dagligen, ökade plasmakoncentrationen av flutikasonpropionat flera hundra gånger. Som en följd av detta minskade serumkortisolkoncentrationen markant. Information om denna interaktion saknas för inhalerat flutikasonpropionat, men kraftigt förhöjda plasmanivåer av flutikasonpropionat kan förväntas. Fall av Cushing´s syndrom och binjurebarksuppression har rapporterats. Kombinationen bör undvikas såvida inte nyttan överväger den förhöjda risken för systembiverkningar av glukokortikoiden.


I en liten studie på friska frivilliga visades att den något mindre potenta CYP3A-hämmaren ketokonazol, ökade expositionen med 150 % efter en singeldos inhalerat flutikasonpropionat. Som en följd av detta sågs en markant minskning av plasmakortisol jämfört med enbart flutikasonpropionat. Samtidig behandling med andra potenta CYP3A-hämmare såsom itrakonazol och måttliga CYP3A-hämmare som erytomycin förväntas också öka den systemiska expositionen för flutikasonpropionat och risken för systembiverkningar. Försiktighet bör därför iakttas och långtidsbehandling med denna typ av läkemedel bör om möjligt undvikas.


Samtidig behandling med CYP3A-hämmare, inklusive läkemedel som innehåller kobicistat, väntas öka risken för systemiska biverkningar. Kombinationen ska undvikas såvida inte nyttan uppväger den ökade risken för systemiska biverkningar av kortikosteroider, och om så är fallet ska patienter övervakas avseende systemiska kortikosteroideffekter.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300 till 1 000 graviditeter) tyder inte på någon missbildnings- eller foster/neonataltoxicitet av salmeterol och flutikasonpropionat. Djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter efter administrering av β2‑adrenoreceptoragonister och glukokortikoider (se avsnitt Prekliniska uppgifter).


Gravida kvinnor ska endast behandlas med Aerivio Spiromax då den förväntade nyttan för modern överväger varje tänkbar risk för fostret.


Vid behandling av gravida kvinnor bör alltid lägsta effektiva dos av flutikasonpropionat eftersträvas samtidigt som risken med ett försämrat astmatillstånd måste beaktas.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om salmeterol och flutikasonpropionat/metaboliter utsöndras i bröstmjölk.


Studier har visat att salmeterol och flutikasonpropionat, och deras metaboliter, utsöndras i mjölk hos digivande råttor.


En risk för det ammande nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandling med Aerivio Spiromax efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Det finns inga data från människa. Djurstudier har emellertid inte visat några effekter av salmeterol eller flutikasonpropionat på fertiliteten.

Trafik

Aerivio Spiromax har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Eftersom Aerivio Spiromax innehåller salmeterol och flutikasonpropionat kan samma typ och samma svårighetsgrad av biverkningar förväntas som finns rapporterade för respektive aktiv substans. Samtidig administrering av de två aktiva substanserna har inte bidragit till ytterligare förekomst av biverkningar.


Biverkningar som har relaterats till salmeterol/flutikasonpropionat anges nedan och är klassificerade efter organsystem och frekvens. Frekvensintervallen är definierade som mycket vanliga (> 1/10), vanliga (>1/100, <1/10), mindre vanliga (>1/1000, <1/100), sällsynta (>1/10 000, <1/1000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Frekvensen har hämtats från kliniska prövningar. Incidensen för placebo togs inte med i beräkningen.

Organsystem

Biverkning

Frekvens

Infektioner och infestationer

Candidainfektion i munhåla och svalg


Pneumoni (hos KOL-patienter


Bronkit


Candidainfektion i esofagus

Vanliga



Vanliga1,3,5



Vanliga1,3


Sällsynta

Immunsystemet

Överkänslighetsreaktioner i form av:


Kutana överkänslighetsreaktioner



Angioödem (huvudsakligen i ansikte, munhåla och svalg)


Andningssymtom (dyspné)


Andningssymtom (bronkospasm)


Anafylaktiska reaktioner inklusive anafylaktisk chock




Mindre vanliga




Sällsynta




Mindre vanliga



Sällsynta



Sällsynta

Endokrina systemet

Cushings syndrom, Cushingliknande symtombild, binjuresuppression, hämmad längdtillväxt hos barn och ungdomar, minskad bentäthet

Sällsynta4

Metabolism och nutrition

Hypokalemi


Förhöjda blodglukosnivåer

Vanliga3


Mindre vanliga4

Psykiska störningar

Oro


Sömnsvårigheter


Beteendestörningar, inkluderande psykomotorisk hyperaktivitet och irritabilitet (främst hos barn)


Depression, aggression (främst hos barn)

Mindre vanliga


Mindre vanliga


Sällsynta







Ingen känd frekvens

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk


Tremor

Mycket vanliga1


Mindre vanliga

Ögon

Katarakt


Glaukom


Dimsyn (se även avsnitt Varningar och försiktighet)

Mindre vanliga


Sällsynta4


Ingen känd frekvens

Hjärtat

Palpitationer


Takykardi


Hjärtarytmier (inkluderande supraventrikulär takykardi och extrasystolier).


Förmaksflimmer


Kärlkramp

Mindre vanliga


Mindre vanliga

Sällsynta





Mindre vanliga


Mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Nasofaryngit

Halsirritation

Heshet/dysfoni

Sinusit

Paradoxal bronkospasm

Mycket vanliga2,3


Vanliga

Vanliga

Vanliga1,3


Sällsynta4

Hud och subkutan vävnad

Blåmärken

Vanliga1,3

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Muselkramper

Traumatiska frakturer

Artralgi

Myalgi

Vanliga

Vanliga1,3

Vanliga

Vanliga

1. Även rapporterad som vanlig för placebo.

2. Även rapporterad som mycket vanlig för placebo.

3. Rapporterad under en 3-årsperiod i en studie på KOL.

4. Se avsnitt Varningar och försiktighet.

5. Se avsnitt Farmakodynamik.


Beskrivning av utvalda biverkningar


De farmakologiska effekterna av behandling med β2agonister, såsom tremor, palpitationer och huvudvärk, har rapporterats men tenderar att vara övergående och minska med regelbunden behandling.


Paradoxal bronkospasm kan inträffa med en ökad väsande andning omedelbart efter dosering. Paradoxal bronkospasm svarar på snabbverkande bronkdilaterare och bör behandlas omedelbart. Behandlingen med Aerivio Spiromax ska avbrytas omedelbart och patienten utvärderas, vid behov ska alternativ behandling sättas in.


På grund av flutikasonpropionatkomponenten kan heshet och candidiasis (torsk) i munnen och halsen, och i sällsynta fall, i esofagus, förekomma hos vissa patienter. Både heshet och förekomst av candidainfektion i munhåla och svalg kan lindras genom att skölja munnen med vatten och/eller borsta tänderna efter  användning av produkten. Symtomgivande candidainfektion i munhåla och svalg kan behandlas med lokalt verkande fungicida läkemedel under fortsatt behandling med Aerivio Spiromax fortgår.


Pediatrisk population

Aerivio Spiromax är inte avsett för användning till barn och ungdomar under 18 års ålder (se avsnitt Dosering). Eventuella systemiska effekter i dessa åldersgrupper inkluderar Cushings syndrom, Cushingliknande symtombild, binjuresuppression och tillväxthämning hos barn och ungdomar (se avsnitt Varningar och försiktighet). Barn kan också uppleva oro, sömnsvårigheter och beteendeförändringar, inkluderande hyperaktivitet och irritabilitet.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns inga data tillgängliga från kliniska studier beträffande överdosering av Aerivio Spiromax men data om överdosering av båda aktiva substanser anges nedan:


Salmeterol

Tecknen och symtom på överdosering av salmeterol är yrsel, ökat systoliskt blodtryck, tremor, huvudvärk och takykardi. Om behandling med Aerivio Spiromax måste sättas ut på grund av överdosering av läkemedlets β‑agonistkomponent, bör ersättning med lämplig steroidterapi övervägas. Dessutom kan hypokalemi förekomma och därför bör kaliumhalten i serum kontrolleras. Kaliumersättning ska övervägas.


Flutikasonpropionat

Akut: doser som vida överstiger rekommenderade doser av flutikasonpropionat och som inhaleras under kort tid kan leda till tillfällig suppression av binjurefunktionen. Detta fordrar inte några akuta åtgärder, eftersom binjurefunktionen återhämtar sig inom några dagar, vilket kan verifieras med plasmakortisolmätningar.


Kronisk överdosering: Binjurefunktionen bör övervakas och behandling med systemisk kortikosteroid kan bli nödvändig. När patienten är stabil bör behandling fortsätta med rekommenderad dos av inhalationssteroid. Se avsnitt Varningar och försiktighet. ”Binjurefunktion”.


Vid fall med både akut och kronisk överdosering med flutikasonpropionat bör behandling med Aerivio Spiromax fortsätta i lämplig dos för symtomkontroll.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt

Aerivio Spiromax innehåller salmeterol och flutikasonpropionat, vilka har olika verkningsmekanism.

Verkningsmekanismen för respektive substans beskrivs nedan.


Salmeterol:

Salmeterol är en selektiv långverkande (12 timmar) β2‑adrenoceptoragonist med en lång sidokedja som binder till receptorns ”exo-site”.

Salmeterol har en bronkvidgande effekt som varar längre, minst 12 timmar, än de rekommenderade doserna av konventionella kortverkande β2agonister.


Flutikasonpropionat:

Flutikasonpropionat som inhaleras i rekommenderade doser har en antiinflammatorisk glukokortikoid effekt i lungorna vilken leder till minskade astmasymtom och astmaexacerbationer med färre biverkningar än vid systemisk administrering av kortikosteroider.


Klinisk effekt och säkerhet


Studierna som beskrivs nedan (GOAL, TORCH och SMART) utfördes med samma fasta doskombination av salmeterolxinafoat och flutikasonpropionat, men det var ett tidigare godkänt läkemedel som undersöktes; studierna som beskrivs utfördes inte med Aerivio Spiromax.


Salmeterol/flutikasonpropionat kliniska studierastma

I en 12‑månaders studie (Gaining Optimal Asthma Control, GOAL) på 3 416 vuxna och ungdomar med kontinuerliga astmabesvär jämfördes effekt och säkerhet för salmeterol/flutikasonpropionat med behandling med enbart inhalationssteroid (flutikasonpropionat) för att fastställa om det var möjligt att uppnå målen med astmabehandling. Behandlingen trappades upp var 12:e vecka tills **total kontroll uppnåddes eller högsta dosen av studieläkemedlet nåddes. GOAL visade att fler patienter som behandlades med salmeterol/flutikasonpropionat uppnådde astmakontroll än patienter som behandlades med enbart inhalationssteroid (ICS) och denna kontroll uppnåddes med en lägre dos kortikosteroid.


*Välkontrollerad astma uppnåddes snabbare med salmeterol/flutikasonpropionat än med enbart ICS. Behandlingstiden för 50 % av försökspersonerna för att uppnå en första enskild välkontrollerad vecka var 16 dagar för salmeterol/flutikasonpropionat jämfört med 37 dagar för ICS-gruppen. I undergruppen med steroidnaiva astmatiker var tiden fram till en enskild välkontrollerad vecka 16 dagar för salmeterol/flutikasonpropionat jämfört med 23 dagar efter behandling med ICS.


De totala studieresultaten visade:

Procentandel patienter som uppnådde *välkontrollerad (VK) och **totalt kontrollerad (TK) astma under 12 månader

Behandling före studien

Salmeterol/FP

FP

VK

TK

VK

TK

Ingen ICS (enbart SABA)

78 %

50 %

70 %

40 %

Låg dos ICS (≤500 mikrogram BDP eller motsvarande/dag)

75 %

44 %

60 %

28 %

Medelhög dos ICS (>500 till 1 000 mikrogram BDP eller motsvarande/dag)

62 %

29 %

47 %

16 %

Poolade resultat för de 3 behandlingsnivåerna

71 %

41%

59 %

28 %

ICS = inhalationssteroid, SABA = kortverkande β2-agonist, BDP = beklometasondipropionat, FP = flutikasonpropionat


*Välkontrollerad astma: mindre än eller lika med 2 dagar med symtompoäng över 1 (symtompoäng 1 definierad som ”symtom under en kort period under dagen”), användning av SABA under mindre än eller lika med 2 dagar och mindre än eller lika med 4 tillfällen/vecka, exspiratoriskt flöde över eller lika med 80 % av förväntat topputandningsflöde på morgonen, inga uppvaknanden nattetid, inga exacerbationer och inga biverkningar som kräver ändrad behandling.

**Totalt kontrollerad astma: inga symtom, ingen användning av SABA, exspiratoriskt flöde över eller lika med 80 % av förväntat topputandningsflöde på morgonen, inga uppvaknanden nattetid, inga exacerbationer och inga biverkningar som kräver ändrad behandling.


Resultaten av denna studie tyder på att salmeterol/flutikasonpropionat 50/100 mikrogram två gånger dagligen kan övervägas som initial underhållsbehandling hos patienter med måttligt ihållande astma för vilka snabb kontroll av astma bedöms vara viktig (se avsnitt Dosering).


I en dubbelblind randomiserad parallellgruppsstudie på 318 patienter med ihållande astma i åldern ≥18 år utvärderades säkerhet och tolerabilitet vid administrering av två inhalationer två gånger dagligen (dubbel dos) av salmeterol/flutikasonpropionat under två veckor. Studien visade att en dubblering av inhalationerna för alla styrkor av salmeterol/flutikasonpropionat i upp till 14 dagar gav en liten ökning av β‑agonistrelaterade biverkningar (tremor- 1 patient [1 %] mot 0, palpitationer- 6 [3 %] mot 1 [<1 %], muskelkramper- 6 [3 %] mot 1 [<1 %]) och en liknande incidens av biverkningar relaterade till inhalationssteroider (t.ex. oral candidiasis- 6 [6 %] mot 16 [8 %], heshet- 2 [2 %] mot 4 [2 %]) jämfört med en dos två gånger dagligen. Den lilla ökningen av β‑agonistrelaterade biverkningar bör beaktas om läkaren överväger en dubblering av dosen salmeterol/flutikasonpropionat till vuxna patienter som behöver ytterligare korttidsbehandling (upp till 14 dagar) med inhalationssteroider.


Salmeterol/flutikasonpropionat kliniska studier på KOL

TORCH var en treårsstudie för att bedöma effekten av behandling med salmeterol/flutikasonpropionat inhalationspulver 50/500 mikrogram två gånger dagligen, salmeterol inhalationspulver 50 mikrogram två gånger dagligen, flutikasonpropionat (FP) inhalationspulver 500 mikrogram två gånger dagligen eller placebo på dödlighet av alla orsaker hos patienter med KOL. KOL-patienter som vid studiestart hade ett (före bronkvidgare) FEV1 <60 % av förväntat normalvärde randomiserades till dubbelblind medicinering. Under studien fick patienterna använda vanlig KOL-behandling med undantag av inhalationssteroider, långverkande bronkvidgare och långtidsbehandling med systemiska kortikosteroider. Överlevnadsstatus efter 3 år fastställdes för alla patienter oavsett om de avbrutit behandlingen med studieläkemedel. Primärt effektmått var minskning av dödligheten av alla orsaker efter 3 år för salmeterol/flutikasonpropionat jämfört med placebo.


Placebo

N = 1 524

Salmeterol 50

N = 1 521

Flutikason-

propionat 500

N = 1 534

Salmeterol/

flutikasonpropionat 50/500

N = 1 533

Dödlighet av alla orsaker efter 3 år

Antal dödsfall (%)

231

(15,2 %)

205

(13,5 %)

246

(16,0 %)

193

(12,6 %)

Riskkvot jämfört med placebo (KI)
p-värde


Ej relevant

0,879
(0,73, 1,06)
0,180

1,060
(0,89,1,27)
0,525

0,825
(0,68, 1,00)
0,0521

Riskkvot flutikasonpropionat/salmeterol 500/50 jämfört med komponenter (KI)
p-värde



Ej relevant

0,932
(0,77, 1,13)



0,481

0,774
(0,64, 0,93)



0,007



Ej relevant

KI = konfidensintervall.

1. Ej signifikant p-värde efter justering för 2 interimsanalyser av den primära effektjämförelsen från en log-rankanalys stratifierad för rökvanor.


Det fanns en trend mot förbättrad överlevnad hos försökspersoner som behandlades med salmeterol/flutikasonpropionat jämfört med placebo över 3 år men detta nådde dock inte nivån för statistisk signifikans p≤0,05.


Procentandelen patienter som avled inom 3 år på grund av KOL-relaterade orsaker var 6,0 % för placebo, 6,1 % för salmeterol, 6,9 % för FP och 4,7 % för salmeterol/flutikasonpropionat.


Genomsnittligt antal måttliga till svåra exacerbationer per år var signifikant lägre med salmeterol/flutikasonpropionat (FP) jämfört med behandling med salmeterol, FP eller placebo (genomsnittlig frekvens i salmeterol/flutikasonpropionat-gruppen var 0,85 jämfört med 0,97 i salmeterolgruppen, 0,93 i FP-gruppen och 1,13 i placebogruppen). Detta innebär en minskning av frekvensen av måttliga till svåra exacerbationer med 25 % (95 % CI: 19 % till 31 %; p<0,001) jämfört med placebo, 12 % jämfört med salmeterol (95 % CI: 5 % till 19 %, p=0,002) och 9 % jämfört med FP (95 % CI: 1 % till 16 %, p=0,024). Salmeterol och FP minskade exacerbationsfrekvenserna signifikant jämfört med placebo med 15 % (95 % CI: 7 % till 22 %; p<0,001) respektive 18 % (95 % CI: 11 % till 24 %; p<0,001).


Hälsorelaterad livskvalitet mätt med SGRQ (St Georges Respiratory Questionnaire) förbättrades med alla aktiva behandlingar jämfört med placebo. Den genomsnittliga förbättringen över tre år för salmeterol/flutikasonpropionat jämfört med placebo var ‑3,1 enheter (95 % CI: ‑4,1 till ‑2,1; p<0,001) och jämfört med salmeterol ‑2,2 enheter (p<0,001) och jämfört FP ‑1,2 enheter (p=0,017). En minskning med 4 enheter anses vara kliniskt relevant.


Beräknad sannolikhet för att under tre år få pneumoni rapporterad som biverkning var 12,3 % för placebo, 13,3 % för salmeterol, 18,3 % för FP och 19,6 % för salmeterol/flutikasonpropionat (riskkvot för salmeterol/flutikasonpropionat jämfört med placebo: 1,64, 95 % CI: 1,33 till 2,01, p<0,001). Det fanns ingen ökning av pneumonirelaterade dödsfall; antalet dödsfall under behandling som bedömdes som främst orsakade av pneumoni var 7 för placebo, 9 för salmeterol, 13 för FP och 8 för salmeterol/flutikasonpropionat. Det fanns ingen signifikant skillnad i sannolikheten för benfraktur (5,1 % placebo, 5,1 % salmeterol, 5,4 % FP och 6,3 % salmeterol/flutikasonpropionat; riskkvot för salmeterol/flutikasonpropionat jämfört med placebo: 1,22, 95 % CI: 0,87 till 1,72, p=0,248).


Placebokontrollerade kliniska studier under 6 och 12 månader har visat att regelbunden användning av salmeterol/flutikasonpropionat 50/500 mikrogram förbättrar lungfunktionen och minskar andfåddhet och användning av anfallskuperande läkemedel.


Studierna SCO40043 och SCO100250 var randomiserade, dubbelblindade replikatstudier med parallella grupper som jämförde effekten av salmeterol/flutikasonpropionat 50/250 mikrogram två gånger dagligen (en dos som inte är godkänd för KOL-behandling i Europeiska unionen) med salmeterol 50 mikrogram två gånger dagligen på den årliga frekvensen av måttliga/svåra exacerbationer hos försökspersoner med KOL med FEV1 under 50 % av förväntat värde och exacerbationer i anamnesen. Måttliga/svåra exacerbationer definierades som förvärrade symtom som krävde behandling med orala kortikosteroider och/eller antibiotika eller sjukhusinläggning.


Studierna hade en 4 veckors inkörningsperiod under vilken alla försökspersoner fick öppen behandling med salmeterol/FP 50/250 för att standardisera KOL-farmakoterapin och stabilisera sjukdomen före randomisering till blindad studiebehandling under 52 veckor. Försökspersonerna randomiserades 1:1 till salmeterol/FP 50/250 (total ITT n=776) eller salmeterol (total ITT n=778). Före inkörningen avslutade försökspersonerna användningen av tidigare KOL-läkemedel med undantag av kortverkande bronkvidgare. Det var inte tillåtet att använda samtidiga inhalerade långverkande β2agonister och antikolinerga läkemedel, kombinationsprodukter med salbutamol/ipratropiumbromid, orala β2agonister och teofyllinpeparat under behandlingsperioden. Orala kortikosteroider och antibiotika var tillåtna för akut behandling av KOL-exacerbationer enligt särskilda riktlinjer för användning. Försökspersonerna använde salbutamol på vid-behovsbasis under studiernas gång.


Resultaten från båda studierna visade att behandling med salmeterol/flutikasonpropionat 50/250 resulterade i en signifikant lägre årlig frekvens av måttliga/svåra KOL-exacerbationer jämfört med salmeterol (SCO40043: 1,06 respektive 1,53 per försöksperson per år, frekvenskvot 0,70, 95 % CI: 0,58 till 0,83, p<0,001; SCO100250: 1,10 respektive 1,59 per försöksperson per år, frekvenskvot 0,70, 95 % CI: 0,58 till 0,83, p<0,001). Fynden för de sekundära effektmåtten (tid till första måttliga/svåra exacerbation, årlig frekvens av exacerbationer som kräver orala kortikosteroider och morgon-FEV1 före dosering) visade signifikant fördel för salmeterol/flutikasonpropionat 50/250 mikrogram två gånger dagligen jämfört med salmeterol. Biverkningsprofilerna var likartade med undantag av en högre incidens av pneumoni och kända lokala biverkningar (candidiasis och dysfoni) i gruppen som fick salmeterol/flutikasonpropionat 50/250 mikrogram två gånger dagligen jämfört med salmeterol. Pneumonirelaterade händelser rapporterades för 55 (7 %) försökspersoner i gruppen som fick salmeterol/flutikasonpropionat 50/250 mikrogram två gånger dagligen och 25 (3 %) i salmeterolgruppen. Den ökade incidensen av rapporterad pneumoni med salmeterol/flutikasonpropionat 50/250 mikrogram två gånger dagligen förefaller vara av likartad magnitud som den incidens som rapporterades efter behandling med salmeterol/flutikasonpropionat 50/500 mikrogram två gånger dagligen i TORCH.


SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial)

SMART var en randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad multicenterstudie med parallella grupper som genomfördes under 28 veckor i USA och i vilken 13 176 patienter randomiserades till salmeterol (50 mikrogram två gånger dagligen) och 13 179 patienter till placebo, som tillägg till patienternas vanliga astmabehandling. Patienter rekryterades om de var ≥12 år, hade astma och använde astmaläkemedel (men inte en LABA) vid rekryteringen. Användning av ICS vid studiestart registrerades men var inget krav i studien. Primärt effektmått i SMART var det kombinerade antalet andningsrelaterade dödsfall och andningsrelaterade livshotande tillstånd.


Viktiga resultat från SMART: primärt effektmått

Patientgrupp

Primärt effektmått, antal händelser/antal patienter

Relativ risk

(95 % konfidensintervall)

salmeterol

placebo

Alla patienter

50/13 176

36/13 179

1,40 (0,91, 2,14)

Patienter som använde inhalerade steroider

23/6 127

19/6 138

1,21 (0,66, 2,23)

Patienter som inte använde inhalerade steroider

27/7 049

17/7 041

1,60 (0,87, 2,93)

Afroamerikanska patienter

20/2 366

5/2 319

4,10 (1,54, 10,90)

(Siffror i fet stil anger risk som är statistiskt signifikant vid 95 %-nivån.)


Viktiga resultat från SMART per inhalerad steroidanvändning vid studiestart: sekundära effektmått


Sekundärt effektmått, antal händelser/antal patienter

Relativ risk

(95 % konfidensintervall)

salmeterol

placebo

Andningsrelaterade dödsfall

Patienter som använde inhalerade steroider

10/6 127

5/6 138

2,01 (0,69, 5,86)

Patienter som inte använde inhalerade steroider

14/7 049

6/7 041

2,28 (0,88, 5,94)

Astmarelaterade dödsfall eller livshotande tillstånd kombinerat

Patienter som använde inhalerade steroider

16/6 127

13/6 138

1,24 (0,60, 2,58)

Patienter som inte använde inhalerade steroider

21/7 049

9/7 041

2,39 (1,10, 5,22)

Astmarelaterade dödsfall

Patienter som använde inhalerade steroider

4/6 127

3/6 138

1,35 (0,30, 6,04)

Patienter som inte använde inhalerade steroider

9/7 049

0/7 041

*

(* = kunde inte beräknas eftersom inga händelser inträffade i placebogruppen. Siffror i fet stil anger risk som är statistiskt signifikant vid 95 %-nivån. Sekundära effektmått i ovanstående tabell uppnådde statistisk signifikans i hela populationen.) De sekundära effektmåtten alla dödsfall eller livshotande tillstånd kombinerat, alla dödsfall och alla sjukhusinläggningar nådde inte statistisk signifikans i hela populationen.


Maximalt inspirationsflöde genom Spiromax-inhalatorn

En randomiserad, öppen, cross-over-studie utfördes på barn och ungdomar med astma (i åldern 4‑17 år), vuxna med astma (i åldern 18‑45 år), vuxna med kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) (i åldern över 55 år) och friska frivilliga (i åldern 18‑45 år) för att utvärdera maximalt inspirationsflöde (PIFR) och andra relaterade inhalationsparametrar efter inhalation från en Spiromax-inhalator (innehållande placebo) jämfört med inhalation från en flerdospulverinhalator som redan fanns på marknaden (innehållande placebo). Effekten av optimal undervisning i inhalationsteknik för pulverinhalatorer (dvs. andas in kraftigt vid inhalation) på inhalationshastighet och inhalationsvolym bedömdes i dessa grupper av försökspersoner tillsammans med bedömning av potentiella skillnader i inhalationsresultat beroende på den inhalator som användes.


Data från studien tyder på att oavsett ålder och bakomliggande sjukdoms svårighetsgrad kunde barn, ungdomar och vuxna med astma liksom patienter med KOL uppnå inspirationsflödeshastigheter genom Spiromax-inhalatorn som var likartade dem som åstadkoms genom flerdospulverinhalatorn på marknaden. Genomsnittlig PIFR som uppnåddes av patienter med astma eller KOL som fått optimal undervisning (dvs. kraftig inhalation) var över 60 l/min, en flödeshastighet vid vilken man vet att båda inhalatorerna i studien kan avge jämförbara mängder läkemedel till lungorna.


Alla försökspersoner med astma eller KOL uppnådde PIFR-värden högre än 60 l/min efter optimal undervisning. Det är viktigt att inhalera kraftigt för att säkerställa optimal dosering.


En flödeshastighet högre än 60 l/min krävs för optimal avgivning av läkemedel till lungorna via flerdospulverinhalatorn Spiromax.


För att säkerställa att patienter uppnår det PIFR som krävs för att avge erforderlig dos, behöver patienten få undervisning i användningen av Spiromax-inhalatorn inklusive information om nödvändigheten att inhalera kraftigt (se avsnitt Dosering).


Pediatrisk population

Aerivio Spiromax rekommenderas inte för användning till barn eller ungdomar under 18 år. Säkerhet och effekt för Aerivio Spiromax i denna unga population har inte fastställts. De uppgifter som presenteras nedan avser en lägre dos av den fasta doskombinationen innehållande dessa två aktiva substanser, i en dos och styrka som inte är tillgänglig för Aerivio Spiromax. Studierna som bekrivs utfördes med ett tidigare godkänt läkemedel tillgängligt i tre olika styrkor; studierna utfördes inte med Aerivio Spiromax.


I en studie på 158 barn i ålder 6 till 16 år med symtomatisk astma hade kombinationen salmeterol/flutikasonpropionat lika stor effekt som en fördubbling av dosen flutikasonpropionat med avseende på symtomkontroll och lungfunktion. Studien var inte avsedd att undersöka effekten på exacerbationer.


I en 12-veckorsstudie på barn i åldern 4 till 11 år (n=257) som fick behandling med antingen salmeterol/flutikasonpropionat 50 /100 mikrogram eller salmeterol 50 mikrogram + flutikasonpropionat 100 mikrogram, båda två gånger dagligen, sågs en 14 % ökning i högsta utandningshastighet samt förbättringar i symtompoäng och användning av snabbverkande salbutamol i båda behandlingsgrupperna. Inga skillnader sågs mellan de två behandlingsgrupperna. Inga skillnader sågs i säkerhetsparametrar mellan de två behandlingsgrupperna.


I en 12-veckors randomiserad parallellgruppsstudie på barn i åldern 4 till 11 år (n=203) med ihållande astma och som hade symtom under behandling med inhalerade kortikosteroider var säkerhet det främsta syftet. Barn fick antingen salmeterol/flutikasompropionat (50/100 mikrogram) eller flutikasonpropionat (100 mikrogram) i monoterapi två gånger dagligen. Två barn som fick salmeterol/flutikasonpropionat och fem barn som fick flutikasonpropionat avbröt på grund av förvärrad astma. Efter 12 veckor visade inget barn i någon av behandlingsgrupperna onormalt låg kortisolutsöndring i urin under 24 timmar. Det fanns inga andra skillnader i säkerhetsprofil mellan behandlingsgrupperna.

Farmakokinetik

Ur farmakokinetisk synvinkel kan substanserna bedömas var för sig.


Salmeterol

Salmeterol verkar lokalt i lungan och plasmanivåer utgör därför inte ett mått på terapeutisk effekt. Dessutom finns det endast begränsade farmakokinetiska data tillgängliga för salmeterol på grund av tekniska svårigheter att mäta läkemedlet i plasma vid de låga plasmakoncentrationer som uppnås efter inhalation av terapeutiska doser (cirka 200 pikogram/ml eller mindre).


Flutikasonpropionat

Hos friska försökspersoner varierar den absoluta biotillgängligheten efter en enkeldos inhalerat flutikasonpropionat mellan cirka 5 och 11 % av den nominella dosen beroende på vilken inhalator som används. Hos patienter med astma eller KOL har en lägre grad av systemisk exponering observerats efter inhalation av flutikasonpropionat.


Absorption

Den systemiska absorptionen sker huvudsakligen via lungorna, och den är initialt snabb men sedan utdragen. Återstoden av den inhalerade dosen kan sväljas men bidrar minimalt till systemisk exponering på grund av låg vattenlöslighet och presystemisk metabolism, vilket resulterar i oral biotillgänglighet på mindre än 1 %. Den systemiska exponeringen ökar linjärt med ökad inhalerad dos.


Distribution

Fördelningen av flutikasonpropionat karaktäriseras av hög plasmaclearance (1 150 ml/min), en stor distributionsvolym vid steady state (cirka 300 l) och en terminal halveringstid på ungefär 8 timmar. Plasmaproteinbindningen är 91 %.


Metabolism

Flutikasonpropionat elimineras snabbt ur den systemiska cirkulationen. Detta sker huvudsakliga genom metabolism till en inaktiv karboxylsyrametabolit via cytokrom P450-enzymet CYP3A4. Andra oidentifierade metaboliter återfinns även i feces.


Eliminering

Njurclearance av flutikasonpropionat är försumbar. Mindre än 5 % av dosen utsöndras i urin, främst som metaboliter. Den största delen av dosen utsöndras i feces som metaboliter och oförändrat läkemedel.


Pediatrisk population


Aerivio Spiromax rekommenderas inte för användning till barn eller ungdomar under 18 år. Säkerhet och effekt för Aerivio Spiromax i denna unga population har inte fastställts. De uppgifter som presenteras nedan avser en lägre dos av den fasta doskombinationen innehållande dessa två aktiva substanser, i en dos och styrka som inte är tillgänglig för Aerivio Spiromax.


I en populationsfarmakokinetisk analys från 9 kontrollerade kliniska studier på 350 patienter med astma i åldern 4 till 77 år (174 patienter i åldern 4 till 11 år) sågs högre systemisk exponering av flutikasonpropionat efter behandling med salmeterol/flutikasonpropionat inhalationspulver 50/100 mikrogram jämfört med flutikasonpropionat inhalationspulver 100 mikrogram.

Prekliniska uppgifter

Den enda säkerhetsaspekten för humanbruk som framkommit vid djurstudier av salmeterol och flutikasonpropionat som givits separat är effekter som är associerade med förstärkta farmakologiska aktiviteter.


I reproduktionsstudier på djur har glukokortikosteroider visat sig kunna orsaka missbildningar (gomspalt, skelettmissbildningar). Dessa resultat från djurförsök förefaller inte ha någon relevans för människa vid rekommenderade doser. Djurstudier med salmeterol har visat embryofetal toxicitet endast vid höga exponeringsnivåer. Vid samtidig administrering ökade incidensen av transposition av navelartär och ofullständig ossifiering av occipitalbenet hos råttor vid doser associerade med kända glukokortikoidinducerade missbildningar.

Innehåll

Varje uppmätt dos innehåller 50 mikrogram salmeterol (som salmeterolxinafoat) och 500 mikrogram flutikasonpropionat.


Varje avgiven dos (dos som lämnar munstycket) innehåller 45 mikrogram salmeterol (som salmeterolxinafoat) och 465 mikrogram flutikasonpropionat.


Varje dos innehåller cirka 10 milligram laktos (som monohydrat).


Hjälpämnen

Laktosmonohydrat.

Blandbarhet

Ej relevant.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Miljöinformationen för flutikasonpropionat är framtagen av företaget GlaxoSmithKline för Flutide®, Flutide® Diskus®, Flutide® Evohaler®, Flutide® Nasal, Flutivate®, Seretide® Diskus®, Seretide® Diskus® forte, Seretide® Diskus® mite, Seretide® Evohaler®, Seretide® Evohaler® forte, Seretide® Evohaler® mite, Viani Diskus, Viani Diskus forte, Viani Diskus mite, Viani Evohaler, Viani Evohaler forte, Viani Evohaler mite

Miljörisk: Användning av flutikasonpropionat har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Flutikasonpropionat är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Flutikasonpropionat har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification

Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100)=1.5*10-6*A(100-R)

PEC = 1.93x10-3 µg/L


Where:

A = 12.86 kg (total sold amount API in Sweden year 2015, data from IMS Health)

R = 0% removal rate (conservatively, it has been assumed there is no loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation).

P = number of inhabitants in Sweden = 9*106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Reference 1)

D = factor for dilution of wastewater by surface water flow = 10 (ECHA default) (Reference 1)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies

Algae:

No data


Water flea (Daphnia magna):

Acute toxicity

EC50 48 h (immobility) > 500µg/L (TAD 3.11/OECD 202) (Reference 3)

Chronic toxicity

No data


Fish (Pimephales promelas):

Acute toxicity

No data

Chronic toxicity

LOEC 116 days > 0.58 μg/L (OECD 210/234) (Reference 9)

NOEC = 0.58 μg/L


Other ecotoxicity data:

Microorganisms in activated sludge:

EC50 3 h (inhibition) > 1,000,000 µg/L @ 3 hrs (OECD 209) (Reference 4)

Earthworm (Eisenia foetida):

LC50 28 days (lethality) > 1000 mg/kg (TAD 4.12) (Reference 8)


PNEC = 0.58/10 = 0.058 μg/L 


PNEC (μg/L) = lowest NOEC/10, where 10 is the assessment factor applied for one long-term NOECs but where there is a high degree of confidence that the dataset includes the most sensitive species (fish) and addresses the specific mode of action (endocrine disruption). On this basis the NOEC for fish has been used in the calculation.


PNEC Justification


According to the European Medicines Agency guideline on environmental risk assessment of medicinal products (EMA/CHMP/SWP/4447/00), use of Fluticasone propionate is unlikely to represent a risk for the environment, because the predicted environmental concentration (PEC) is below the action limit 0.01 μg/L.


However, Fluticasone propionate is a glucocorticoid and, as such, is considered as a potential endocrine disruptor. Fluticasone propionate is a generic drug but the related compound Fluticasone furoate (exclusive GSK pharmaceutical) was investigated for potential endocrine activity in an appropriate chronic vertebrate test system with relevant end points. Accordingly, GSK has conducted a fish early life-stage test, as per OECD 210, as a range-finder to set concentrations for an extended early life-stage test, exposing newly fertilised embryos until they reached sexual maturity (OECD 234). This study concluded that no statistically significant effects were observed between the controls and any of the test concentrations in terms of hatching success, post-hatch survival, growth, spawning ability or secondary sexual characteristics.  Due to the mode of action of fluticasone furoate and its potential to act as an endocrine disrupter there is a high degree of confidence that fish is the most sensitive species and on that basis there is a strong justification for applying an AF of 10 (Reference 1).


Proposed Read across between Fluticasone furoate and Fluticasone propionate


While these are distinct molecules there is nevertheless an appreciable similarity between the structural and physicochemical properties of both substances which warrants consideration when evaluating the suitability of a read across – see Table 1. Structurally, these compounds are similar and share many physiochemical properties. They differ only in the nature of the 17-α ester, having either a propionate or a furoate ester. It has been recognised that it is this ester that is important in determining activity at the glucocorticoid receptor. EC50 values for glucocorticoid receptor binding of fluticasone propionate and fluticasone furoate have been reported to be 1775 and 2989 respectively, which demonstrate while values are within the same order of magnitude, fluticasone furoate binds with greater affinity (Reference 11). The log kow values for both compounds are almost identical (2.78 and 2.61 for fluticasone propionate and fluticasone furoate, respectively) indicating uptake in the fish would be very similar.


In a GSK Non-Clinical studies a comparison of the in vitro pharmacology of fluticasone propionate and fluticasone furoate, in a number of assays, has been reported and the EC50 values shown to be in the same order of magnitude. In mammalian reproduction studies, although, different routes of exposure were used (subcutaneous and inhalation), both compounds show responses, in general, between 50-100 µg/kg/day dose ranges. However, NOAEL values were not provided for all studies to make more detailed comparisons.


To provide additional rational, for the testing of one compound, both compounds have been run through ECOSAR to derive QSAR data for ecotoxicological species. The data generated show a high similarity in the predicted effect concentrations between the two compounds, for common species used in ecotoxicology. While ECOSAR, of itself, is not sufficient support in favour of read across, it nonetheless indicates there are structural motifs and similarities between the two compounds which suggest that the rationale underpinning read across is not without foundation.


From the scientific peer-reviewed literature, Kugathas et al. (Reference 10) have shown, in vitro and in vivo, for a selected number of glucocorticoids, similar responses in fish in terms of plasma glucose concentrations and anti-inflammatory responses, with effect concentrations being as low as 0.1 µg/L. Currently, the PEC values based on IMS 2015 for Fluticasone furoate (0.00013 µg/L) and Fluticasone propionate (0.004 µg/L) in the European Union are known to be less than the action limit (0.01 µg/L) for both compounds.


In summary, both Fluticasone furoate and Fluticasone propionate have similarities in their structures and in their physiochemical properties. In vivo and in vitro responses are in the same order of magnitude, as are the predicted effect concentrations for ecotoxicity species. Findings in the published literature, testing nine of the most commonly synthetic glucocorticoids prescribed in the UK in 2006, have shown EC50 glucocorticoid receptor binding values within an order of magnitude, with Fluticasone furoate displaying greater receptor affinity. Importantly, the enhanced receptor sensitivity of Fluticasone furoate compared with Fluticasone propionate represents a more conservative endpoint for assessing environmental protection whilst minimizing additional testing on vertebrates. Accordingly, it is concluded that the results of the Fluticasone furoate extended life cycle fish study are applicable to the assessment of Fluticasone propionate.


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

­PEC/PNEC = 1.93 x10-3 /0.058 = 3.33 x 10-2, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase “Use of fluticasone propionate has been considered to result in insignificant environmental risk.”


Degradation

Biotic degradation

Ready degradability:

< 1.50% degradation in 28 days (TAD 3.11) (Reference 6)


Inherent degradability:

No Data


Soil Metabolism:

9-50% degradation in 64 days (OECD 307) (Reference 7)


Abiotic degradation

Hydrolysis:

No data


Photolysis:

No data


Justification of chosen degradation phrase:

Fluticasone propionate is not readily degradable or inherently degradable but it is slowly degraded in soil. The phrase "fluticasone propionate is potentially persistent" is thus chosen.


Bioaccumulation

Partitioning coefficent:

Log Kow = 2.80 at pH 7 (TAD 3.02). (Reference 5)


Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since log Kow < 4 at pH 7, the substance has a low potential for bioaccumulation.


Excretion (metabolism)

Fluticasone propionate does not persist in any tissue, and does not bind to melanin. The major route of metabolism is hydrolysis of the S-fluoromethyl carbothioate group, to yield a carboxylic acid (GR36264), which has very weak glucocorticoid or anti‑inflammatory activity. In all test animal species, the route of excretion of radioactivity is independent of the route of administration of radiolabelled fluticasone propionate. Excretion is predominantly faecal and is essentially complete within 48 hours.


In man too, metabolic clearance is extensive, and elimination is consequently rapid. Thus drug entering the systemic circulation via the skin, will be rapidly inactivated. Oral bioavailability approaches zero, due to poor absorption and extensive first‑pass metabolism. Therefore systemic exposure to any ingestion of the topical formulation will be low (Reference 2).


PBT/vPvB assessment

Fluticasone propionate does not fulfil the criteria for PBT and/or vPvB

All three properties i.e. 'P', 'B' and 'T' are required in order to classify a compound as PBT (Reference 1). Fluticasone propionate does not fulfil the criteria for PBT and/or vBvP based on log Pow < 4.


Please, also see Safety data sheets on http://www.msds-gsk.com/ExtMSDSlist.asp.


References


  1. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment.

  2. Pharmacokinetic properties: Metabolism and Elimination. Summary of Product Characteristics Cutivate Cream (fluticasone propionate). GlaxoSmithKline, May 2012.

  3. LeLievre MK. Fluticasone propionate: Acute Toxicity to Daphnids. (Daphnia pulex) Under Static Conditions. Report No. 91-10-3943. Springborn Laboratories inc., February 1993.

  4. Hartley DA. Fluticasone propionate: Activated Sludge Respiration Inhibition. Report No. 91-7-3824. Springborn Laboratories inc., November 1991.

  5. Hartley DA. Fluticasone propionate: Determination of the n‑Octanol‑Water Partition Coefficient. Report No. 9‑19‑3927. Springborn Laboratories inc., December 1992.

  6. Weeden DM. Fluticasone propionate: Aerobic Biodegradation in Water. Report No. 9‑28‑4382. Springborn Laboratories inc. August 1994.

  7. Carter JN. CCl18781: Aerobic Biodegradation i Soil. Report No. GXO 509/931840. Huntington Research Centre, December 1993.

  8. Carter JN. CCl18781: 28-Day Subacute Toxicity to the Earthworm. Report No. GXO 506/931457. Huntington Research Centre, January 1994.

  9. GlaxoSmithKline Report Number 2016N274822_00. Fluticasone Furoate: Extended Fish Early Life Stage Test (Pimephales promelas) March 2016

  10. Kugathas S, Sumpter JP. Synthetic glucocorticoids in the environment: first results on their potential impacts on fish. Environ Sci Technol, 2011, 45: 2377-2383.

  11. GlaxoSmithKline Report Number SR2006/00001/01. The in vitro pharmacology of GW685698X, a potent and selective Glucocorticoid Receptor agonist. March 2006.

Table 1 Comparison of fluticasone propionate with fluticasone furoate

Table 1


Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

2 år.

Efter att folieomslaget har öppnats: 3 månader.


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Håll munstyckets lock stängt efter att folieomslaget har tagits bort.


Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Förpackningsinformation

Inhalationspulver 50 mikrogram/500 mikrogram Vitt pulver. Vit inhalator med halvgenomskinligt gult lock för munstycket.
60 dos(er) inhalator, 367:55, F
3 x 60 dos(er) inhalator, 1010:15, F

Hitta direkt i texten
Av