Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Mykofenolatmofetil Actavis

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Teva

Filmdragerad tablett 500 mg
(Lilafärgad, kapselformad, bikonvex filmdragerad tablett, graverad AHI på den ena sidan och 500 på den andra, 18 mm lång, 9 mm bred och 7 mm tjock.)

Immunsuppressiva medel

Aktiv substans:
ATC-kod: L04AA06
Läkemedel från Teva omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
Vad är viktig säkerhetsinformation?
2018-02-12: Viktig säkerhetsinformation
Ändrade rekommendationer för användning av preventivmedel
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2018-05-03.

Indikationer

Mykofenolatmofetil Actavis är indicerat som profylax mot akut transplantatavstötning efter njur-, hjärt eller levertransplantation i kombination med ciklosporin och kortikosteroider.

Kontraindikationer

  • Mykofenolatmofetil Actavis ska inte ges till patienter med överkänslighet mot mykofenolatmofetil, mykofenolsyra eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll. Överkänslighetsreaktioner mot Mykofenolatmofetil Actavis har iaktagits (se avsnitt Biverkningar).

  • Mykofenolatmofetil Actavis ska inte ges till fertila kvinnor som inte använder högeffektiva preventivmedel (se avsnitt Graviditet).

  • Mykofenolatmofetil Actavis-behandling ska inte påbörjas hos fertila kvinnor utan att resultatet från ett graviditetstest uppvisats för att utesluta oavsiktlig användning vid graviditet (se avsnitt Graviditet).

  • Mykofenolatmofetil Actavis ska inte användas vid graviditet förutom om det inte finns någon lämplig alternativ behandling för att förebygga transplantatavstötning (se avsnitt Graviditet).

  • Mykofenolatmofetil Actavis ska inte ges till ammande kvinnor (se avsnitt Graviditet).

Dosering

Behandling med Mykofenolatmofetil Actavis bör ske under ledning av läkare med erfarenhet av transplantationsmedicin.


Dosering


Njurtransplantation:


Vuxna:

Den orala dosen av Mykofenolatmofetil Actavis bör initieras inom 72 timmar efter transplantation. Normaldosering vid njurtransplantation är 1 g 2 gånger dagligen (2 g/dygn).

Pediatrisk population (från 2 år till 18 år)

Den rekommenderade dosen av mykofenolatmofetil är 600 mg/m2 givet peroralt 2 gånger dagligen (maximalt 2 g/dygn). Mykofenolatmofetil Actavis tabletter bör endast förskrivas till patienter med en kroppsyta på minst 1,5 m2med en dos av 1 g 2 gånger dagligen (2 g/dygn). Eftersom vissa biverkningar uppträder oftare i denna åldersgrupp (se avsnitt Biverkningar) jämfört med hos vuxna, kan tillfällig dosreduktion eller ett avbrott i behandlingen behöva göras; hänsyn måste då tas till kliniska relevanta faktorer inkluderande allvarlighetsgraden av biverkningen.


Pediatrisk population (< 2 år)

Data beträffande säkerhet och effekt på barn under 2 år är begränsade. Dessa är otillräckliga för att kunna ge dosrekommendationer och därför rekommenderas inte användning i denna åldersgrupp.


Hjärttransplantation


Vuxna

Den orala dosen av Mykofenolatmofetil Actavis bör initieras inom 5 dygn efter transplantationen. Normaldosering vid hjärttransplantation är 1,5 g 2 gånger dagligen (3 g/dygn).


Pediatrisk population 

Data saknas för hjärttransplanterade barn.


Levertransplantation

Vuxna 

IV mykofenolatmofetil bör administreras intravenöst under de första 4 dagarna efter levertransplantation. Därefter ges oralt mykofenolatmofetil så snart det kan tolereras. Normal oral dosering vid levertransplantation är 1,5 g 2 gånger dagligen (3 g/dygn).

Pediatrisk population

Data saknas för levertransplanterade barn.


Särskilda patientgrupper


Äldre

Normaldos för äldre patienter är 1 g 2 gånger dagligen vid njurtransplantation och 1,5 g 2 gånger dagligen vid hjärt- eller levertransplantation.


Nedsatt njurfunktion

Vid njurtransplantation på patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens (glomerulär filtration < 25 ml/min/1,73 m2) skall doseringar överskridande 1 g 2 gånger dagligen undvikas, förutom under tiden omedelbart efter transplantationen. Dessa patienter bör övervakas noggrant. Ingen dosjustering behövs för patienter som uppvisar försenad transplantatfunktion postoperativt (se avsnitt Farmakokinetik). Det finns inga data avseende hjärt- eller levertransplanterade patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion.

Kraftigt nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs hos njurtransplanterade patienter med allvarlig parenkymal leversjukdom. Det finns inga data avseende hjärttransplanterade patienter med allvarlig parenkymal leversjukdom.


Behandling vid transplantatavstötning

Mykofenolsyra (MPA) är den aktiva metaboliten till mykofenolatmofetil. Vid njurtransplantatavstötning ändras inte farmakokinetiken för MPA; dosreduktion eller avbrytande av behandlingen med Mykofenolatmofetil Actavis behövs ej. Det finns ingen grund att justera dosen av Mykofenolatmofetil Actavis efter hjärttransplantatavstötning. Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga under levertransplantatavstötning.

Administreringssätt


Oral administrering.


Försiktighetsåtgärder som måste vidtas innan hantering eller administrering av läkemedlet


Eftersom mykofenolatmofetil har uppvisat teratogena effekter hos råttor och kaniner, bör Mykofenolatmofetil Actavis tabletter inte krossas.


Varningar och försiktighet

Neoplasmer

Vid kombinationsterapi med immunsupprimerande läkemedel, inklusive Mykofenolatmofetil Actavis, finns en ökad risk för utveckling av lymfom och andra maligniteter, särskilt i huden (se avsnitt Biverkningar). Risken förefaller vara relaterad till intensiteten och durationen av immunsuppressionen snarare än till användningen av något specifikt medel. Som allmänt råd bör patienter, för att minska risken för hudcancer, utsättas för solljus och UV-ljus i begränsad omfattning genom användning av skyddande kläder och solskydd med hög skyddsfaktor.


Infektioner

Patienter behandlade med immunsuppressiva läkemedel, inklusive Mykofenolatmofetil Actavis, löper ökad risk för opportunistiska infektioner (bakteriell, svamp, virus och protozoer), infektioner med dödligt förlopp och sepsis (se avsnitt Biverkningar). Sådana infektioner inkluderar latent viral reaktivering såsom hepatit B- eller hepatit C-reaktivering och infektioner orsakade av polyomavirus (BK-virus associerad nefropati och JC-virus associerad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)). Fall av hepatit på grund av reaktivering av hepatit B eller hepatit C har rapporterats hos patienter som är bärare och som behandlats med immunsuppressiva läkemedel. Dessa infektioner är ofta relaterade till en hög total immunsuppressiv belastning och kan leda till allvarliga eller livshotande tillstånd som läkare bör beakta som differentialdiagnos hos immunsupprimerade patienter med förvärrad njurfunktion eller neurologiska symtom.

Det har rapporterats om hypogammaglobulinemi i association med återkommande infektioner hos patienter som behandlas med mykofenolatmofetil i kombination med andra immunosuppressiva läkemedel. I vissa av dessa fall resulterade byte av mykofenolatmofetil, till ett annat immunosuppressivt läkemedel, i tillbakagång till normala IgG-nivåer. Hos patienter som behandlas med mykofenolatmofetil och som utvecklar återkommande infektioner bör nivån av serumglobulin mätas. Vid fall av ihållande, kliniskt relevant hypogammaglobulinemi bör lämplig klinisk åtgärd övervägas med hänsyn till de potenta cytostatiska effekter som mykofenolatsyra har på T- och B-lymfocyter.


Det har publicerats rapporter om bronkiektasi hos vuxna och barn som fick mykofenolatmofetil i kombination med andra immunosuppressiva läkemedel. I vissa av dessa fall resulterade byte av mykofenolatmofetil, till ett annat immunosuppressivt läkemedel, i förbättring av respiratoriska symtom. Risken för bronkiektasi kan vara kopplad till hypogammaglobulinemi eller till en direkt effekt på lungan. Det har även rapporterats om isolerade fall av interstitiell lungsjukdom och pulmonell fibros, och vissa av dessa fall har haft dödlig utgång (se avsnitt Biverkningar). Det rekommenderas att patienter som utvecklar ihållande pulmonella symtom, som hosta och dyspné, undersöks.


Blodet och immunsystemet

Patienter som behandlas med Mykofenolatmofetil Actavis bör kontrolleras med avseende på neutropeni, som kan sättas i samband med Mykofenolatmofetil Actavis som sådant, annan samtidig medicinering, virusinfektioner eller en kombination av dessa faktorer. Patienter som tar Mykofenolatmofetil Actavis bör kontrolleras med fullständigt blodstatus en gång per vecka under den första månaden, två gånger i månaden under andra och tredje behandlingsmånaden och därefter en gång per månad under resten av det första året. Om neutropeni utvecklas (antalet neutrofila < 1,3 x 103/l), är det lämpligt att göra ett avbrott i eller upphöra med behandlingen med Mykofenolatmofetil Actavis.


Fall av ren erytrocytaplasi (PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel. Mekanismen för mykofenolatmofetil-inducerad PRCA är okänd. PRCA kan försvinna med dosreduktion eller om mykofenolatmofetil-behandlingen upphör. Hos mottagare av transplantat ska förändringar i mykofenolatmofetil-behandlingen endast ske under lämplig övervakning för att minimera risken för transplantatavstötning (se avsnitt Biverkningar).


Patienter som behandlas med Mykofenolatmofetil Actavis skall instrueras att omedelbart rapportera tecken på infektion, oväntade blåmärken, blödning eller annan manifestation av benmärgssuppression.


Patienter skall informeras om att under behandling med Mykofenolatmofetil Actavis kan vaccinationer vara mindre effektiva och att levande försvagade vacciner skall undvikas (se avsnitt Interaktioner). Influensavaccinering kan vara av värde. Förskrivare hänvisas till nationella riktlinjer för influensavaccinering.

Gastrointestinalt

Mykofenolatmofetil har satts i samband med ökad frekvens av biverkningar i mag-tarmkanalen, inklusive enstaka fall av gastrointestinal ulceration, blödning och perforation bör Mykofenolatmofetil Actavis administreras med försiktighet till patienter med aktiv och allvarlig gastrointestinal sjukdom.


Mykofenolatmofetil Actavis är en IMPDH (inosinmonofosfatdehydrogenas) hämmare. Därför bör läkemedlet undvikas hos patienter med sällsynt ärftlig brist på hypoxantin-guanin-fosforibosyl-transferas (HGPRT) som Lesch-Nyhan och Kelley-Seegmiller syndrom.


Interaktioner

Försiktighet bör iakttagas vid byte av kombinationsbehandling från kurer som innehåller immunsuppressiva läkemedel som påverkar det enterohepatiska kretsloppet för MPA, t ex ciklosporin, till andra som saknar denna effekt, t ex sirolimus, belatacept, eller vice versa eftersom detta kan resultera i förändringar av MPA-exponeringen. Läkemedel från andra klasser som påverkar MPAs enterohepatiska kretslopp, t ex kolestyramin, bör användas med försiktighet på grund av risken för att både plasmanivåerna och effekten av mykofenolatmofetil minskar (se även avsnitt Interaktioner).


Det rekommenderas att Mykofenolatmofetil Actavis inte bör ges i kombination med azatioprin eftersom studier med denna kombinationsbehandling saknas.

Risk/nytta värdering av mykofenolatmofetil i kombination med takrolimus eller sirolimus har inte fastställts (se avsnitt Interaktioner).


Särskilda patientgrupper

Äldre patienter kan löpa en ökad risk för biverkningar såsom vissa infektioner (inkluderande vävnadsinvasiv cytomegalovirussjukdom) och möjligen gastrointestinal blödning och lungödem, jämfört med yngre individer (se avsnitt Biverkningar).


Teratogena effekter

Mykofenolat är en stark human teratogen. Spontan abort (frekvens på 45-49%) och medfödda missbildningar (uppskattad frekvens på 23-27%) har rapporterats efter exponering för MMF under graviditet. Därför är Mykofenolatmofetil Actavis kontraindicerat vid graviditet förutom om det inte finns någon lämplig alternativ behandling för att förebygga transplantatavstötning. Fertila kvinnliga patienter måste göras medvetna om riskerna och de måste följa rekommendationerna som anges i avsnitt Graviditet (t ex preventivmetoder, graviditetstest) innan, under och efter behandling med Mykofenolatmofetil Actavis. Läkare ska säkerställa att kvinnor som tar mykofenolat förstår risken för skador på barnet, behovet av effektiva preventivmedel och behovet att omedelbart konsultera sin läkare om det finns risk för graviditet.


Preventivmedel (se avsnitt graviditet)

På grund av robusta kliniska bevis som visar på en hög risk för missfall och medfödda missbildningar när mykofenolatmofetil används vid graviditet ska alla åtgärder vidtas för att undvika graviditet under behandling. Därför måste fertila kvinnor använda minst en tillförlitlig form av preventivmedel (se avsnitt Kontraindikationer) innan Mykofenolatmofetil Actavis-behandlingen startar, under behandling och under sex veckor efter avslutad behandling, såvida inte avhållsamhet väljs som preventivmetod . Två kompletterande former av preventivmedel samtidigt är att föredra för att minska risken för misslyckad preventivmedelsanvändning och oavsiktlig graviditet.


Råd om preventivmedel för män finns i avsnitt Graviditet.


Utbildningsmaterial

För att hjälpa patienter att undvika fetal exponering för mykofenolat och för att tillhandahålla ytterligare viktig säkerhetsinformation kommer innehavaren av godkännandet för försäljning att tillhandahålla utbildningsmaterial till hälso- och sjukvårdspersonal. Utbildningsmaterialet förstärker varningarna om mykofenolats teratogenicitet, ger råd om preventivmedelsanvändning innan behandlingen startar samt ger vägledning om behovet av graviditetstester. Fullständig patientinformation om den teratogena risken och de graviditetsförebyggande åtgärderna ska ges av läkare till fertila kvinnor liksom till manliga patienter i tillämpliga fall.


Ytterligare försiktighetsåtgärder

Patienter får inte lämna blod under behandlingen och under minst 6 veckor efter det att behandlingen med mykofenolat upphört. Män får inte donera sperma under behandlingen och under 90 dagar efter det att behandlingen med mykofenolat upphört.

Interaktioner

Aciklovir

Högre plasmakoncentrationer av aciklovir sågs när mykofenolatmofetil gavs tillsammans med aciklovir jämfört med när aciklovir administrerades separat. Förändringarna i farmakokinetiken för MPAG (fenolglukuroniden av MPA) var minimala (MPAG ökade med 8%) och anses inte vara av klinisk betydelse. Eftersom plasmakoncentrationerna av MPAG ökar vid nedsatt njurfunktion, på samma vis som för aciklovir, finns en risk att mykofenolatmofetil och aciklovir, eller deras prodrugs t.ex. valaciklovir, konkurrerar om den tubulära sekretionen, vilket i sin tur kan leda till ytterligare koncentrationsökningar av båda substanserna.


Antacida och protonpumpshämmare (PPI)

Minskad exponering för MPA har observerats när antacida, såsom magnesium och aluminiumhydroxider, och PPI, inklusive lansoprazol

och pantoprazol, administrerades med mykofenolatmofetil. Vid jämförelse av andelen transplantatavstötningar eller andelen transplantatförluster hos patienter som behandlades med mykofenolatmofetil och som tog PPI jämfört med patienter som behandlades med mykofenolatmofetil och som inte tog PPI, kunde ingen signifikant skillnad ses. Dessa data stöder extrapolering av detta fynd till alla antacida eftersom minskningen i exponering när mykofenolatmofetil administrerades tillsammans med magnesium och aluminiumhydroxider är betydligt mindre än när mykofenolatmofetil administrerades tillsammans med PPI.


Kolestyramin

Efter administrering av en engångsdos 1,5 g mykofenolatmofetil till friska försökspersoner förbehandlade med 4 g kolestyramin tre gånger dagligen under 4 dagar skedde en 40%-ig reduktion av AUC värdena för MPA (se avsnitt Varningar och försiktighet och avsnitt Farmakokinetik). Försiktighet bör iakttagas under samtidig behandling på grund av risken för en minskad effekt av Mykofenolatmofetil Actavis.


Läkemedel som påverkar det enterohepatiska kretsloppet

Försiktighet bör iakttagas med läkemedel som påverkar det enterohepatiska kretsloppet på grund av risken för en minskad effekt av Mykofenolatmofetil Actavis.


Ciklosporin A

Farmakokinetiken för ciklosporin A (CsA) påverkas ej av mykofenolatmofetil. Om däremot ciklosporin-behandling avbryts vid samtidig behandling med Mykofenolatmofetil Actavis, bör en 30%-ig ökning av AUC för MPA förväntas. CsA interfererar med MPAs enterohepatiska recirkulation, vilket resulterar i minskad MPA-exponering med 30-50% hos njurtransplanterade patienter som behandlades med mykofenolatmofetil och CsA jämfört med patienter som fick sirolimus eller belatacept och jämförbara doser med mykofenolatmofetil (se även avsnitt Varningar och försiktighet). Omvänt bör förändringar i MPA-exponering förväntas när patienter byter från CsA till ett immunsuppressivt läkemedel som inte interfererar med MPAs enterohepatiska kretslopp.


Telmisartan

Samtidig behandling med telmisartan och mykofenolatmofetil t resulterade i en ungefärlig 30% minskning av MPA koncentrationer. Telmisartan ändrar MPAs eliminering genom att öka PPAR gamma (peroxisomproliferatoraktiverad receptor gamma) uttrycket, vilket i sin tur resulterar i ett ökat uttryck och aktivitet för UGT1A9. Vid jämförelser av andelen transplantatavstötningar, andelen transplantatförluster eller biverkningsprofilerna hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil med eller utan samtidig behandling med telmisartan, sågs inga kliniska konsekvenser av farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner.


Ganciklovir

Baserat på resultat av en enkeldosstudie av rekommenderade doser oralt mykofenolatmofetil och iv ganciklovir och de kända effekterna av njurfunktionsnedsättning på farmakokinetiken av mykofenolatmofetil (se avsnitt Dosering) och ganciklovir är det att förmoda att samtidig tillförsel av dessa substanser (som båda utsöndras via renal tubulär sekretion) kan resultera i förhöjning av MPAG- och ganciklovirkoncentrationerna. Någon påtaglig förändring av farmakokinetiken för MPA förväntas inte och justering av mykofenolatmofetil dosen krävs inte. För patienter med nedsatt njurfunktion och samtidig tillförsel av mykofenolatmofetil och ganciklovir, eller deras prodrugs t.ex. valganciklovir, skall dosrekommendationerna för ganciklovir observeras och patienterna bör följas noga.


Orala preventivmedel

Farmakokinetiken och farmakodynamiken för orala preventivmedel påverkades inte av samtidig behandling med mykofenolatmofetil (se också avsnitt Farmakokinetik).


Rifampicin

Hos patienter som inte tar ciklosporin resulterade samtidig administrering av mykofenolatmofetil och rifampicin i en minskning av exponeringen av MPA (AUC0-12 tim) med 18% till 70%. Det rekommenderas att koncentrationsnivåerna för MPA kontrolleras och att dosen av mykofenolatmofetil anpassas därefter, för att upprätthålla klinisk effekt när rifampicin administreras samtidigt.

Sevelamer

Vid samtidig administrering av mykofenolatmofetil och sevelamer noterades en minskning av Cmax med 30% och AUC (0-12 tim)med 25% för MPA utan några kliniska konsekvenser (dvs transplantatavstötning). Det rekommenderas dock att mykofenolatmofetil administreras minst en timme före eller tre timmar efter intag av sevelamer för att minimera effekten på absorptionen av MPA. Det finns inga data för mykofenolatmofetil med andra fosfatbindande läkemedel förutom sevelamer.


Trimetoprim/sulfametoxazol

Ingen effekt på MPAs biotillgänglighet observerades.


Norfloxacin och metronidazol

Ingen signifikant interaktion observerades när mykofenolatmofetil administrerades samtidigt med norfloxacin eller metronidazol var för sig till friska försökspersoner. När däremot norfloxacin och metronidazol kombinerades minskade exponeringen av MPA med cirka 30% efter en engångsdos med mykofenolatmofetil.

Ciprofloxacin och amoxicillin plus klavulansyra

Reduktioner i predos (dalvärde) MPAkoncentrationer

på cirka 50% har rapporterats hos mottagare av njurtransplantat under dagarna direkt efter att behandling med oralt ciprofloxacin eller amoxicillin plus klavulansyra inletts. Denna effekt tenderar att minska vid fortsatt användning av antibiotika och upphöra inom några dagar efter att behandlingen avslutas. Förändringarna i predosnivån representerar inte nödvändigtvis förändringarna i den totala MPA-exponeringen. En förändring i mykofenolatmofetil-dosen bör därför normalt inte vara nödvändig i frånvaro av kliniska tecken på transplantatdysfunktion. Emellertid krävs noggrann klinisk övervakning vid kombinationen och kort efter antibiotikabehandling.


Takrolimus

Hos levertransplanterade patienter som sattes in på mykofenolatmofetil och takrolimus påverkades inte AUC och Cmax av MPA, den aktiva metaboliten till mykofenolatmofetil, signifikant vid samtidig administrering med takrolimus. Däremot förelåg en ca 20%-ig ökning av AUC för takrolimus när multipla doser av mykofenolatmofetil (1,5 g 2 gånger/dygn) gavs till levertransplanterade patienter som också använde takrolimus. Hos njurtransplanterade patienter verkar emellertid inte takrolimuskoncentrationerna ändras av mykofenolatmofetil (se även avsnitt Varningar och försiktighet).


Andra interaktioner

Samtidig administrering av probenecid och mykofenolatmofetil till apor ökade AUC för MPAG trefaldigt. Andra substanser som är kända för att utsöndras tubulärt via njurarna kan således konkurrera med MPAG och på så sätt kan plasmakoncentrationerna av MPAG eller den andra substansen öka.


Levande vacciner

Levande vacciner ska inte ges till patienter med nedsatt immunsvar. Antikroppssvaret på andra vacciner kan försvagas (se även avsnitt Varningar och försiktighet).


Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Fertila kvinnor

Graviditet under tiden mykofenolat används måste undvikas. Därför måste fertila kvinnor använda minst en form av tillförlitligt preventivmedel (se avsnitt Kontraindikationer) innan Mykofenolatmofetil Actavis-behandlingen startar, under behandling och under sex veckor efter avslutad behandling, såvida inte avhållsamhet väljs som preventivmetod. Två kompletterande former av preventivmedel samtidigt är att föredra.


Graviditet

Mykofenolatmofetil Actavis är kontraindicerat under graviditet förutom om det inte finns någon lämplig alternativ behandling för att förebygga transplantatavstötning. Behandlingen ska inte påbörjas utan att resultatet från ett negativt graviditetstest uppvisats för att utesluta oavsiktlig användning under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer)

Fertila kvinnliga patienter måste göras medvetna om den ökade risken för missfall och medfödda missbildningar i början av behandlingen och måste få råd om hur graviditet förebyggs och planeras.


Innan behandling med Mykofenolatmofetil Actavis startar ska fertila kvinnor ha två negativa graviditetstest från serum eller urin med en känslighet på mins 25mIU/ml för att utesluta att fostret oavsiktligt exponeras för mykofenolat. Det rekommenderas att det andra testet ska göras 8 – 10 dagar efter det första testet. Vid transplantation från en avliden donator, om det inte är möjligt att genomföra två tester med 8 - 10 dagars mellanrum innan behandlingen startar (på grund av tidpunkten för tillgång av transplantatorgan), måste ett graviditetstest göras direkt innan behandlingen startar och ett ytterligare test 8-10 dagar senare. Graviditetstester ska upprepas vid kliniskt behov (t ex om uppehåll av användning av preventivmedel har rapporterats). Resultaten från alla graviditetstester ska diskuteras med patienten. Patienter skall rådas att omedelbart vända sig till sin läkare vid konstaterad graviditet.


Mykofenolat är en stark human teratogen med ökad risk för spontan abort och medfödda missbildningar vid exponering under graviditet;

  • Spontana aborter har rapporterats hos 45 till 49 % av gravida kvinnor som exponerats för mykofenolatmofetil, jämfört med en rapporterad frekvens på mellan 12 och 33 % hos organtransplanterade patienter som behandlats med andra immunsuppressiva medel än mykofenolatmofetil.

  • Baserat på litteraturrapporter förekom missbildningar hos 23 till 27 % av levande födda barn till kvinnor som exponerats för mykofenolatmofetil under graviditeten (jämfört med 2 till 3% hos levande födda barn i den totala populationen och cirka 4 till 5 % hos levande födda barn till organtransplanterade patienter som behandlats med andra immunsuppressiva medel än mykofenolatmofetil).


Medfödda missbildningar, inklusive rapporter om multipla missbildningar, har observerats efter marknadsintroduktionen hos barn till patienter som exponerats för Mykofenolatmofetil Actavis i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel under graviditet. Följande missbildningar var de vanligast rapporterade:

  • Öronmissbildningar (t ex att ytterörat är missbildat eller saknas), atresi av yttre hörselgången (mellanörat);

  • Missbildningar i ansiktet såsom kluven läpp, gomspalt, mikrognati och orbital hypertelorism;

  • Ögonmissbildningar (t ex kolobom);

  • Kongenital hjärtsjukdom såsom förmaks- och kammarseptumdefekter;

  • Missbildningar av fingrarna (t ex polydaktyli, syndaktyli);

  • Trakeoesofageala missbildningar (t ex esofageal atresi);

  • Missbildningar i nervsystemet såsom spina bifida;

  • Missbildningar på njurarna.


Dessutom har det förekommit enstaka rapporter om följande missbildningar:

  • Mikroftalmi;

  • Kongenital choroid plexus cysta;

  • Septum pellucidum agenesi;

  • Agenesi av olfaktoriska nerver.


Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).


Män

Begränsade kliniska data tyder inte på en ökad risk för missbildning eller missfall efter att fadern exponerats för mykofenolatmofetil.


Mykofenolsyra (MPA) är en stark teratogen. Det är inte känt om MPA finns i sädesvätska. Beräkningar baserade på djurdata visar att den maximala mängden MPA som möjligen skulle kunna överföras till kvinnan är så liten att det är osannolikt att det har någon effekt. Mykofenolat har visats vara genotoxiskt i djurstudier vid koncentrationer som endast med liten marginal överskrider den terapeutiska exponeringen för människa så risken för genotoxiska effekter på spermier kan inte helt uteslutas.


Därför rekommenderas följande försiktighetsåtgärder: sexuellt aktiva manliga patienter eller deras kvinnliga partners rekommenderas att använda tillförlitliga preventivmedel under tiden den manliga patienten behandlas och i minst 90 dagar efter att mykofenolatmofetil avslutats. Fertila manliga patienter ska göras medvetna om och diskutera de potentiella riskerna med att bli far med kvalificerad hälso- och sjukvårdspersonal.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Studier har visat att mykofenolatmofetil utsöndras i mjölken hos diande råttor. Det är inte känt om denna substans utsöndras i bröstmjölk hos människor. På grund av risken för att mykofenolatmofetil kan ge upphov till allvarliga biverkningar hos ammade barn, är Mykofenolatmofetil Actavis kontraindicerat hos ammande mödrar (se avsnitt Kontraindikationer).

Trafik

Inga studier har utförts. Den farmakodynamiska profilen och de biverkningar som har rapporterats tyder på att en trafikvarning i samband med Mykofenolatmofetil Actavis behandling är obefogad.

Biverkningar

Följande biverkningar avser biverkningar rapporterade från kliniska prövningar:

De viktigaste biverkningarna i samband med behandling med mykofenolatmofetil i kombination med ciklosporin och kortikosteroider är diarré, leukopeni, sepsis och kräkningar samt en ökad frekvens av vissa infektioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Maligniteter

Vid kombinationsterapi med immunsupprimerande läkemedel, inklusive mykofenolatmofetil, finns en ökad risk för utveckling av lymfom och andra maligniteter, särskilt i huden (se avsnitt Varningar och försiktighet). Lymfproliferativ sjukdom eller lymfom utvecklades hos 0,6 % av de patienter som erhållit mykofenolatmofetil (2 g eller 3 g/dygn) i kombination med andra immunosuppressiva läkemedel i kontrollerade njur-(data på 2 g), hjärt- eller levertransplantationsstudier och som följts upp åtminstone under 1 år. Hudcancer (exklusive melanom) inträffade hos 3,6 % av patienterna; andra typer av maligniteter förekom hos 1,1 % av patienterna. Säkerhetsdata efter 3 års behandling av njur- och hjärttransplanterade patienter påvisade inga oväntade förändringar i incidens av maligniteter jämfört med säkerhetsdata efter 1 år. Levertransplanterade patienter har följts upp åtminstone under 1 år, men mindre än 3 år.


Opportunistiska infektioner

Risken för opportunistiska infektioner ökar för alla transplanterade patienter och kan relateras till total immunosuppressiv belastning (se avsnitt Varningar och försiktighet). De vanligaste opportunistiska infektioner hos patienter som erhållit mykofenolatmofetil (2 g eller 3 g/dygn) i kombination med andra immunosuppressiva läkemedel i kontrollerade njur-(data på 2 g), hjärt- eller levertransplantationsstudier och som följts upp åtminstone under 1 år var mukokutan candidainfektion, CMV viremi/syndrom och Herpes simplex. Andelen av patienter med CMV viremi/syndrom var 13,5 %.

Pediatrisk population

Typ och frekvens av biverkningar i en klinisk prövning, på 92 pedriatiska patienter i åldrarna 2 till 18 år som givits mykofenolatmofetil 600 mg/m2 peroralt 2 gånger dagligen liknade de som observerats hos vuxna patienter som givits 1 g mykofenolatmofetil 2 gånger dagligen. Emellertid var följande behandlingsrelaterade biverkningar mer frekventa hos pediatriska patienter, speciellt hos barn under 6 år: diarré, sepsis, leukopeni, anemi och infektion.


Äldre patienter

Äldre patienter (≥ 65 år) löper i allmänhet en större risk att få biverkningar av immunosuppressiv behandling. Äldre patienter kan vara mer infektionsbenägna (inkluderande vävnadsinvasiv cytomegalovirus-infektion) och möjligen utsatta för en större risk att få gastrointestinala blödningar och lungödem jämfört med yngre patienter när mykofenolatmofetil utgör en del av immunsupprimerande kombinationsterapi.

Övriga biverkningar

I tabell nedan redovisas de biverkningar, troligen eller möjligen relaterade till mykofenolatmofetil, som rapporterats hos ≥1/10 och hos ≥1/100 till <1/10 av patienterna som behandlats med mykofenolatmofetil i kontrollerade njur- (data på 2 g), hjärt- eller levertransplantationsstudier.

Biverkningar, troligen eller möjligen relaterade till mykofenolatmofetil, rapporterade hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil i kliniska njur-, hjärt- eller levertransplantationsstudier i kombination med ciklosporin och kortikosteroider


Inom klassificeringen av organsystem redovisas biverkningarna under rubriker som anger frekvensområde med följande kategorier: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 till <1/10), mindre vanlig (≥1/1 000 till <1/100), sällsynt (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000), ej känd (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.


Klassificering av organsystem

Biverkningar

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

Sepsis, gastrointestinal candidainfektion, urinvägsinfektion, herpes simplex, herpes zoster

Vanliga

Pneumoni, influensa, luftvägsinfektion, candidainfektion i luftvägarna, gastrointestinal infektion, candidainfektion, gastroenterit, infektion, bronkit, faryngit, sinuit, hudsvamp, candidainfektion i huden, vaginal candidainfektion, rinit

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Mycket vanliga

-

Vanliga

Hudcancer, godartad hudtumör

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Leukopeni, trombocytopeni, anemi

Vanliga

Pancytopeni, leukocytos

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

-

Vanliga

Acidos, hyperkalemi, hypokalemi, hyperglykemi, hypomagnesemi, hypokalcemi, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypofosfatemi, hyperurikemi, gikt, anorexi

Psykiska störningar

Mycket vanliga

-

Vanliga

Agitation, förvirringstillstånd, depression, ångest, onormala tankar, sömnlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

-

Vanliga

Krampanfall, hypertension, tremor, sömnighet, muskelsvaghetssyndrom, yrsel, huvudvärk, parestesi, smakstörning

Hjärtat

Mycket vanliga

-

Vanliga

Takykardi

Blodkärl

Mycket vanliga

-

Vanliga

Hypotension, hypertension, vasodilatation

Andningsvägar bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga

-

Vanliga

Utgjutning i lungsäcken, dyspné, hosta

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Kräkning, magsmärta, diarré, illamående

Vanliga

Gastrointestinal blödning, peritonit, ileus, kolit, magsår, duodenalsår, gastrit, esofagit, stomatit, obstipation, dyspepsi, flatulens, rapning

Lever och gallvägar

Mycket vanliga

-

Vanliga

Hepatit, ikterus, hyperbilirubinemi

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

-

Vanliga

Hudhypertrofi, hudutslag, akne, alopeci

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga

-

Vanliga

Artralgi

Njurar och urinvägar

Mycket vanliga

-

Vanliga

Nedsatt njurfunktion

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

-

Vanliga

Ödem, feber, frossbrytningar, smärta, sjukdomskänsla, asteni

Undersökningar

Mycket vanliga

-

Vanliga

Förhöjda leverenzymer, förhöjt blodkreatinin, förhöjt LDH (laktatdehydrogenas) i blodet, förhöjd blodurea, ökning av alkaliska fosfataser i blodet, viktminskning

Observera: 501 (2 g mykofenolatmofetil dagligen), 289 (3 g mykofenolatmofetil dagligen) och 277 (2 g i.v./3 g oralt mykofenolatmofetil dagligen) patienter behandlades i Fas III studier för profylax mot avstötning vid njur-, hjärt- respektive levertransplantation.


Följande biverkningar avser erfarenheter av biverkningar efter marknadsintroduktion:

De typer av biverkningar som rapporterats efter marknadsintroduktionen av mykofenolatmofetil är desamma som setts i de kontrollerade njur-, hjärt- eller levertransplantationsstudierna. Tillkomna biverkningar som rapporterats efter marknadsintroduktionen beskrivs nedan med frekvensen angiven i parentes om den är känd.


Gastrointestinala

Gingivalhyperplasi (≥1/100 till <1/10), kolit inklusive cytomegaloviruskolit (≥1/100 till <1/10), pankreatit (≥1/100 till <1/10) och villi intestinales atrofi.


Infektioner

Allvarliga och livshotande infektioner inkluderande meningit, endokardit, tuberkulos och atypisk mykobakterieinfektion. Fall av BK-virus associerad nefropati, liksom fall av JC-virus associerad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), har rapporterats hos patienter behandlade med immunsuppressiva läkemedel, inklusive mykofenolatmofetil. Agranulocytos (≥1/1000 till <1/100) och neutropeni har rapporterats, därför rekommenderas regelbunden kontroll av patienter som får mykofenolatmofetil (se avsnitt Varningar och försiktighet). Fall av aplastisk anemi och benmärgssuppression har rapporterats hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil, i några fall med dödligt förlopp.


Blodet och lymfsystemet

Fall av ren erytrocytaplasi (PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Isolerade fall av onormal neutrofil morfologi, inklusive förvärvad Pelger-Huet anomali, har observerats hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil. Dessa förändringar är inte förknippade med försämrad neutrofil funktion. Dessa förändringar kan tyda på en ”vänsterförskjutning” (”left shift”) i mognaden av neutrofiler vid hematologiska undersökningar, vilket av misstag kan tolkas som ett tecken på infektion hos immunsupprimerade patienter såsom patienter som får mykofenolatmofetil.


Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner inklusive angioneurotiskt ödem och anafylaktisk reaktion har rapporterats.


Graviditet, tillstånd post-partum och under perinatalperioden

Fall av spontan abort har rapporterats hos patienter som exponerats för mykofenolatmofetil, framförallt under den första trimestern, se avsnitt Graviditet.

Medfödda störningar 

Efter marknadsintroduktionen har medfödda missbildningar observerats hos barn till patienter som exponerats för Mykofenolatmofetil Actavis  i kombination med andra immunsuppressiva medel , se avsnitt Graviditet.


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

Det har förekommit isolerade rapporter om interstitiell lungsjukdom och pulmonell fibros hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil i kombination med andra immunsupprimerande läkemedel, i några fall med dödligt förlopp.


Det har även rapporterats om fall av bronkiektasi hos barn och vuxna.


Immunsystemet 

Hypogammaglobulinemi har rapporterats hos patienter som fått Mykofenolatmofetil Actavis i kombination med andra immunsupprimerande läkemedel (ingen känd frekvens).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Rapporter om överdosering med mykofenolatmofetil har inkommit från kliniska prövningar och efter marknadsintroduktionen. I flera av dessa fall rapporterades inga biverkningar. I de överdoseringsfall där biverkningar rapporterats faller dessa biverkningar inom ramen för läkemedlets kända säkerhetsprofil.


Det förmodas att en överdosering av mykofenolatmofetil möjligen kan resultera i en för stark suppression av immunsystemet och att känsligheten för infektioner samt benmärgssuppression ökar (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om neutropeni utvecklas skall doseringen med Mykofenolatmofetil Actavis avbrytas eller dosen sänkas (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Hemodialys kan ej förväntas avlägsna MPA eller MPAG i kliniskt signifikanta mängder. Gallsyrebindande medel, såsom kolestyramin kan avlägsna MPA genom att minska den enterohepatiska recirkulationen av läkemedlet (se avsnitt Farmakokinetik).

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Mykofenolatmofetil är 2-morfolinoetylestern av MPA. MPA är en potent, selektiv, icke-kompetitiv och reversibel hämmare av inosin-monofosfat-dehydrogenas och hämmar därför nysyntesen av guanosin-nukleotid utan att införlivas i DNA.

Eftersom såväl T- som B-lymfocyter till skillnad från andra celltyper, som kan använda alternativa syntesvägar, är starkt beroende av den primära syntesvägen av puriner, har MPA en kraftigare cytostatisk effekt på lymfocyter än på andra celler.

Farmakokinetik

Absorption 

Efter peroral administrering absorberas mykofenolatmofetil snabbt och fullständigt. Presystemiskt metaboliseras mykofenolatmofetil fullständigt till den aktiva metaboliten, MPA. Baserat på den förebyggande effekten mot akuta avstötningar i samband med njurtransplantationer kan mykofenolatmofetils immunsupprimerande effekt korreleras till MPA koncentrationen. Den genomsnittliga biotillgängligheten av mykofenolatmofetil efter peroral tillförsel, baserat på MPA AUC, är 94% räknat i förhållande till intravenös mykofenolatmofetil. Intag av föda hade ingen effekt på den totala absorptionen (MPA-AUC) av mykofenolatmofetil vid doseringen 1,5 g 2 gånger dagligen till njurtransplantationspatienter. Maximal plasmakoncentration av MPA minskade dock med 40% vid intag av föda. Mykofenolatmofetil kan överhuvudtaget inte uppmätas i plasma efter peroral administrering.


Distribution

På grund av den enterohepatiska recirkulationen observeras vanligen sekundära ökningar i plasmakoncentrationen av MPA ca 6–12 tim efter doseringen. Vid samtidig behandling med kolestyramin (4 g tre gånger dagligen) ses en ca 40%-ig reduktion av AUC-värdet för MPA vilket tyder på en signifikant enterohepatisk recirkulation. Vid terapeutiska plasmakoncentrationer är 97% av MPA bundet till plasma-albumin.  


Metabolism

MPA metaboliseras huvudsakligen av glukuronyl-transferas (isoform UGT1A9) till den inaktiva fenol-glukuronid av MPA (MPAG) In vivo återomvandlas MPAG till fritt MPA via enterohepatisk recirkulation. En mindre acylglukuronid (AcMPAG) bildas också. AcMPAG är farmakologiskt aktivt och tros vara ansvarig för vissa av MFFs biverkningar (diarré, leukopeni). 


Eliminering

En försumbar mängd av substansen (< 1% av dosen) utsöndras via urinen som MPA. Hela mängden vid oral administrering av radioaktivt märkt mykofenolatmofetil återfanns, varav 93 % i urin och 6 % i feces. Större delen (ca 87 %) av den givna dosen utsöndrades i urin som MPAG.

Vid terapeutiska koncentrationer försvinner inte MPA och MPAG vid hemodialys. Vid höga plasmakoncentrationer av MPAG (> 100 μg/ml) försvinner däremot små mängder av MPAG.

Genom att interferera med enterohepatisk cirkulation av läkemedlet minskar gallsyrabindare såsom kolestyramin AUC för MPA (se avsnitt Överdosering).


MPAs disposition är beroende av flera transportörer. Organiska anjontransporterande polypeptider (OATP) och ”multidrug resistance-associated protein 2” (MRP2) är involverade i MPAs disposition; OATP isoformer, MRP2 och ”breast cancer resistance protein” (BCRP) är transportörer förknippade med glukuronidernas biliära utsöndring. ”Multidrug resistance protein 1” (MDR1) kan också transportera MPA, men dess bidrag verkar vara begränsad till absorptionsprocessen. I njurarna kan MPA och dess metaboliter kraftigt interagera med renala anjontransportörer. 


Under den tidiga post-transplantationsperioden (< 40 dagar efter transplantationen) var hos njur-, hjärt- och levertransplanterade patienter medelvärdena på AUC och Cmax för MPA ungefär 30 respektive 40% lägre jämfört med under den senare post-transplantationsperioden (3–6 månader efter transplantationen).


Särskilda patientgrupper


Nedsatt njurfunktion

I en enkeldosstudie (6 försökspersoner/grupp) uppvisade personer med uttalad kronisk njurinsufficiens (glomerulär filtration < 25 ml/min/1,73 m2) genomsnittliga AUC-värden i plasma för MPA som var 28–75% högre än motsvarande medelvärden hos personer med mindre uttalad njurfunktionsnedsättning eller hos friska personer. Efter en engångsdos var dock i genomsnitt AUC-värdet för MPAG 3–6 gånger högre hos personer med uttalad kronisk njurinsufficiens än hos personer med mindre uttalad njurfunktionsnedsättning eller hos friska personer, vilket överensstämmer med den kända renala utsöndringen av MPAG. Kinetikstudier vid upprepad dosering har ej gjorts på patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens. Data för hjärt- eller levertransplanterade patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens saknas.

Försenad start av renal transplantatfunktion

Patienter med försenad start av den renala transplantatfunktionen hade ett medelvärde av AUC0-12 tim för MPA som var jämförbart med värdet hos patienter utan försenad start av transplantatfunktionen, medan AUC0-12 tim för MPAG var 2–3 gånger högre i den förra gruppen. En övergående ökning av den fria fraktionen och plasmakoncentrationen av MPA kan förekomma hos patienter med försenad renal transplantatfunktion. Dosjustering av mykofenolatmofetil verkar inte vara nödvändig.

Nedsatt leverfunktion

Hos frivilliga försökspersoner med alkoholbetingad cirros påverkades ej MPA-glukuroniderings-förmågan. Effekter av leversjukdomen på denna process beror troligen på sjukdomen ifråga. Leversjukdom som framförallt är förknippad med gallskada, såsom primär gallcirros, kan emellertid ge en annan effekt.

Pediatrisk population

Farmakokinetiska parametrar utvärderades hos 49 pediatriska patienter (12-18 år) som efter njurtransplantation givits 600 mg/m2 mykofenolatmofetil peroralt 2 gånger dagligen. Denna dos åstadkom AUC-värden för MPA som överensstämde med de som sågs hos vuxna njurtransplanterade patienter som erhållit mykofenolatmofetil i en dos av 1 g 2 gånger dagligen i den tidiga och senare posttransplantationsperioden. AUC-värdena för MPA genom åldersgrupperna var desamma i den tidiga och senare perioden efter transplantationen.


Äldre

På äldre patienter är farmakokinetiken hos mykofenolatmofetil ej utredd.


Patienter som tar orala preventivmedel

Farmakokinetiken för orala preventivmedel påverkades inte av samtidig behandling med mykofenolatmofetil (se även avsnitt Interaktioner). En studie på samtidig behandling med mykofenolatmofetil (1 g 2 gånger dagligen) och orala preventivmedel i kombination innehållande etinylestradiol (0,02 mg och 0,04 mg) och levonorgestrel (0,05 mg och 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) eller gestoden (0,05 mg till 0,10 mg) visade ingen kliniskt relevant påverkan av mykofenolatmofetil på den hämmande effekten på ägglossningen av de orala preventivmedlen. Denna studie genomfördes på 18 icke transplanterade kvinnor (som inte fick andra immunosuppressiva medel) under 3 på varandra följande menstruationscykler. Serumnivåerna av LH, FSH och progesteron påverkades inte signifikant.

Prekliniska uppgifter

I experimentella modeller har mykofenolatmofetil inte visat tumörframkallande effekter. Den högsta dos som testades i carcinogenicitetsstudier på djur gav en 2 – 3 gånger högre systemexponering (AUC eller Cmax) jämfört med den hos njurtransplanterade patienter behandlade med rekommenderad dos (2 g/dygn) och 1,3 – 2 gånger högre systemexponering (AUC eller Cmax) jämfört med den hos hjärttransplanterade patienter behandlade med rekommenderad dos (3 g/dygn).


Två genotoxiska tester (in vitro muslymfomtest och in vivo mikrokärntest med benmärg från mus) visade att mykofenolatmofetil möjligen kan orsaka kromosom-aberrationer. Dessa effekter kan vara relaterade till det farmakodynamiska verkningssättet, såsom hämning av nukleotidsyntesen i känsliga celler. Andra in vitro test för detektion av genetiska skador visade inte på någon genotoxisk aktivitet.


Mykofenolatmofetil påverkar ej fertiliteten hos hanråttor efter perorala doser upp till 20 mg/kg/dygn. Systemexponeringen vid denna dos var 2 – 3 gånger högre än den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 g/dygn) och 1,3 – 2 gånger högre jämfört med den kliniska exponeringen hos hjärttransplanterade patienter vid rekommenderad dos (3 g/dygn). Perorala doser på 4,5 mg/kg/dygn orsakade, i en annan fertilitets- och reproduktionsundersökning på honråttor, missbildningar (inkluderande anoftalmi, agnati och hydrocephalus) hos första generationen avkomma utan att vara toxisk för mödrarna. Systemexponeringen vid denna dos var ungefär hälften av den kliniska exponeringen hos njurtransplanterade patienter vid rekommenderad dos (2 g/dygn) och cirka en tredjedel av den kliniska exponeringen hos hjärttransplanterade patienter vid rekommenderad dos (3 g/dygn). Inga tydliga effekter på fertilitets- eller reproduktionsparametrar kunde konstateras hos mödrarna eller i nästa generation.


I teratologiska studier på råttor och kaniner noterades resorption av foster och missbildningar vid 6 mg/kg/dygn för råttor (inkluderande anoftalmi, agnati och hydrocephalus) och vid 90 mg/kg/dygn för kaniner (inkluderande kardiovaskulära och renala anomalier så som ektopisk placering av hjärta och njurar samt bråck i diafragma och navel) utan att ämnet var toxiskt för mödrarna. Systemexponeringen vid denna dos var ungefär hälften av den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 g/dygn) hos njurtransplanterade patienter och cirka en tredjedel av den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (3 g/dygn) hos hjärttransplanterade patienter (se avsnitt Graviditet).


Toxikologiska studier utförda med mykofenolatmofetil på råtta, mus, hund och apa visade företrädesvis effekter på de hematopoetiska och lymfoida systemen. Dessa effekter uppträdde vid systemexponeringar som var lika eller mindre än den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 g/dygn) för mottagare av njurtransplantat.

Gastrointestinala effekter iakttogs på hund vid systemexponering som var lika eller mindre än exponeringen vid rekommenderad dos. Gastrointestinala och renala effekter liknande de som uppträder vid dehydrering observerades på apa vid högsta dosnivå (systemexponering lika eller högre än klinisk exponering). Mykofenolatmofetils prekliniska toxicitetsprofil stämmer väl överens med de biverkningar som observerats i det kliniska prövningsprogrammet (se avsnitt Biverkningar).

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller 500 mg mykofenolatmofetil.


Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Povidon

Hydroxipropylcellulosa

Kroskarmellosnatrium

Talk

Magnesiumstearat


Filmdragering:

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E171)

Makrogol

Röd järnoxid (E172)

Indigokarmin aluminiumpigment (E132)

Svart järnoxid (E172)

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Miljöinformationen för natriummykofenolat är framtagen av företaget Novartis för Myfortic®

Miljörisk: Användning av natriummykofenolat har bedömts medföra medelhög risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Natriummykofenolat är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Natriummykofenolat har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6 * A * (100 –R) = 1.5*10-6 * 2360.67 kg * 100

PEC = 0.3541μg/L 

Where:

A = 2360.67 (Sum of 108.5 kg mycophenolate derived from 115.95 kg mycophenolate sodium and 2252.17 kg mycophenolate derived from 3047.752 kg mycophenolate mofetil) (total sold amount API in Sweden year 2015, data from IMS Health). 

R = 0 % removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available.

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106 

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (ECHA 2008)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (ECHA 2008)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies

Algae (Selenastrum capricornutum) (OECD 201) (NOTOX Project 261686):

EC50 96 h (growth rate) = 0.068 mg/L

NOEC = 0.01 mg/L


Crustacean (Daphnia magna):

Acute toxicity

EC50 48 h (immobilisation) > 100.0 mg/L (OECD 202) (NOTOX Project 330424)


Fish:

Acute toxicity (Cyprinus carpio, common carp)

LC50 96 h (mortality) > 100.0 mg/L (OECD 203) (NOTOX Project 330413)


Other ecotoxicity data:

Bacterial respiration inhibition

EC50 3 h = 2213.0 mg/L

EC10 3h = 69.0 mg/L (activated sludge respiration inhibition) (OECD 209) (NOTOX Project 261697)


PNEC derivation:

PNEC = 68 ng/L

PNEC (μg/L) = lowest EC50/1000, where 1000 is the assessment factor used if three acute toxicity studies from three trophic levels are available. The EC50 for green algae has been used for this calculation.


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 354.1 ng/L / 68 ng/L = 5.21, i.e. PEC/PNEC ≤ 1.0 which justifies the phrase "Use of mycophenolate sodium has been considered to result in moderate environmental risk." 


Degradation 

Biotic degradation

Ready degradability:

2.0 – 5.0 % degradation in 28 days, not readily biodegradable (OECD301). (NOTOX Project 261708)


Justification of chosen degradation phrase:

Mycophenolate does not pass the criteria for ready biodegradation. Therefore, it can be classified as ‘Mycophenolate is potentially persistent.’


Bioaccumulation

Partitioning coefficient:

Mycophenolic acid Log P: 1.6 (method unknown, no reference available) (Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons)  

Justification of chosen bioaccumulation phrase:

The log P for mycophenolic acid remains below the trigger level of a bioaccumulative substance (< log P of 4). As mycophenolic acid is the active drug substance and the form that will be available in the environment, reference to the octanol-water partition coefficient of the free acid is made, rather than to the natrium salt or to mycophenolate mofetil. Based on the log P of mycophenolic acid, the following statement is chosen: ‘Mycophenolate sodium has low potential for bioaccumulation.’ 


Excretion (metabolism)

Mycophenolate (MPA) is metabolised principally by glucuronyl transferase to from the phenolic glucuronide of MPA. Mycophenolic acid glucuronide (MPAG) does not manifest biologic activity. Although negligible amounts of MPA are present in the urine (< 1.0%), the majority of MPA is eliminated in the urine as MPAG. MPAG secreted in the bile is available for deconjugation by gut flora. The MPA resulting from this deconjugation may then be reabsorbed. (Novartis Core Data Sheet, 2013) 


PBT/vPvB assessment

While Mycophenolate sodium fulfils the screening criteria for a persistent substance, no sufficient information for judging on the P criteria is available. Therefore, no conclusion on PBT potential is possible.


References


  • ECHA 2008, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

  • NOTOX Project 261686. Fresh water algal growth inhibition test with ERL080/DS. Final report: 06.12.1999.

  • NOTOX Project 330424. Acute toxicity in Daphnia magna with ERL080/DS (static). Final report: 26.08.2001.

  • NOTOX Project 330413. 96-hour acute toxicity study in carp with ERL080/DS (static). Final report: 26.09.2001.

  • NOTOX Project 261697. Activated sludge respiration inhibition test with ERL080/DS (contact time: 3 hours). Final report: 06.07.1999.

  • NOTOX Project 261708. Determination of 'ready' biodegradability: carbon dioxide (CO2) evolution test (modified Sturm test) with ERL080/DS. Final report: 16.07.1999.

  • Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons. 2007. Medicines Complete. https://www.medicinescomplete.com/mc/clarke/current/CLK1128.htm?q=mycophenolate&t=search&ss=text&tot=9&p=1#_hit

  • Novartis Core Data Sheet, Myfortic®, Version 1.1, 30 October 2013.  

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

3år.


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25°C. Förvaras i ytterkartongen. Ljuskänsligt.


Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 500 mg Lilafärgad, kapselformad, bikonvex filmdragerad tablett, graverad AHI på den ena sidan och 500 på den andra, 18 mm lång, 9 mm bred och 7 mm tjock.
50 styck blister, 454:99, F

Hitta direkt i texten
Av