Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

CellCept®

Roche

Pulver till oral suspension 1 g/5 ml
(vitt till benvitt pulver, fruktsmak)

Immunsuppressivum

Aktiv substans:
ATC-kod: L04AA06
Läkemedel från Roche omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 20 februari 2020.

Indikationer

CellCept 1 g/5 ml pulver till oral suspension är indicerat som profylax mot akut transplantatavstötning efter allogen njur-, hjärt- eller levertransplantation i kombination med ciklosporin och kortikosteroider.

Kontraindikationer

  • CellCept ska inte ges till patienter med överkänslighet mot mykofenolatmofetil, mykofenolsyra eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll. Överkänslighetsreaktioner mot CellCept har iakttagits (se Biverkningar).

  • CellCept ska inte ges till fertila kvinnor som inte använder högeffektiva preventivmedel (se Fertilitet, Graviditet och Amning).

  • CellCept-behandling ska inte påbörjas hos fertila kvinnor utan att resultatet från ett graviditetstest uppvisats för att utesluta oavsiktlig användning vid graviditet (se Fertilitet, Graviditet och Amning).

  • CellCept ska inte användas vid graviditet förutom om det inte finns någon lämplig alternativ behandling för att förebygga transplantatavstötning (se Fertilitet, Graviditet och Amning).

  • CellCept ska inte ges till kvinnor som ammar (se Fertilitet, Graviditet och Amning).

Dosering

Behandling med CellCept bör ske under ledning av läkare med erfarenhet av transplantationsmedicin.


Dosering


Njurtransplantation


Vuxna

Den orala dosen av CellCept oral suspension bör initieras inom 72 timmar efter transplantation. Normaldosering är 1 g två gånger dagligen (2 g/dygn), dvs 5 ml oral suspension två gånger dagligen.


Pediatrisk population från 2 år till 18 år

Den rekommenderade dosen av CellCept 1 g/5 ml pulver till oral suspension är 600 mg/m2 givet 2 gånger dagligen (maximalt 2 g/10 ml oral suspension per dygn). Eftersom vissa biverkningar uppträder oftare i denna åldersgrupp (se Biverkningar) jämfört med hos vuxna, kan tillfällig dosreduktion eller ett avbrott i behandlingen behöva göras; hänsyn måste då tas till kliniska relevanta faktorer inkluderande allvarlighetsgraden av biverkningen.


Pediatrisk population <2 år

Data beträffande säkerhet och effekt på barn under 2 år är begränsade. Dessa är otillräckliga för att kunna ge dosrekommendationer och därför rekommenderas inte användning i denna åldersgrupp.


Hjärttransplantation


Vuxna

Den orala dosen av CellCept bör initieras inom 5 dygn efter hjärttransplantation. Normaldosering vid hjärttransplantation är 1,5 g 2 gånger dagligen (3 g/dygn).


Pediatrisk population

Data saknas för hjärttransplanterade barn.


Levertransplantation


Vuxna

IV CellCept bör administreras intravenöst under de första 4 dagarna efter levertransplantation. Därefter ges oralt CellCept så snart det kan tolereras. Normal oral dosering vid levertransplantation är 1,5 g 2 gånger dagligen (3 g /dygn).


Pediatrisk population

Data saknas för levertransplanterade barn.


Särskilda patientgrupper


Äldre

Normaldos för äldre patienter är 1 g 2 gånger dagligen vid njurtransplantation och 1,5 g 2 gånger dagligen vid hjärt- eller levertransplantation.


Nedsatt njurfunktion

Vid njurtransplantation på patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens (glomerulär filtration < 25 ml/min/1,73 m) skall doseringar överskridande 1 g två gånger dagligen undvikas, förutom under tiden omedelbart efter transplantationen. Dessa patienter bör övervakas noggrant. Ingen dosjustering behövs för patienter som uppvisar försenad transplantatfunktion postoperativt (se Farmakokinetik). Det finns inga data avseende hjärt- eller levertransplanterade patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion.


Kraftigt nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs hos njurtransplanterade patienter med allvarlig parenkymal leversjukdom. Det finns inga data avseende hjärttransplanterade patienter med allvarlig parenkymal leversjukdom.


Behandling vid transplantatavstötning

Mykofenolsyra (MPA) är den aktiva metaboliten till mykofenolatmofetil. Vid njurtransplantatavstötning ändras inte farmakokinetiken för MPA; dosreduktion eller avbrytande av CellCeptbehandlingen behövs ej. Det finns ingen grund att justera dosen av CellCept efter hjärttransplantatavstötning. Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga under levertransplantatavstötning.


Pediatrisk population

Inga data finns tillgängliga för behandling av första eller refraktär avstötning hos pediatriska transplanterade patienter.


Administreringssätt


Oral administrering.

Observera: Vid behov kan CellCept 1 g/5 ml pulver till oral suspension ges via nasogastrisk sond med minst 1,7 mm inre diameter.


Försiktighetsåtgärder som måste vidtas innan hantering eller administrering av läkemedlet.

Eftersom mykofenolatmofetil har uppvisat teratogena effekter hos råttor och kaniner, ska man undvika inandning och att hud och slemhinnor kommer i direktkontakt med det torra pulvret och att färdigberedd suspension kommer i direktkontakt med huden. Vid sådan kontakt tvätta noggrant med tvål och vatten; skölj ögonen med rent vatten.


Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Varningar och försiktighet

Neoplasmer


Vid kombinationsterapi med immunsupprimerande läkemedel, inklusive CellCept, finns en ökad risk för utveckling av lymfom och andra maligniteter, särskilt hudmaligniteter (se Biverkningar). Risken förefaller vara relaterad till intensiteten och durationen av immunsuppressionen snarare än till användningen av något specifikt medel. Som allmänt råd bör patienter, för att minska risken för hudcancer, utsättas för solljus och UV-ljus i begränsad omfattning genom användning av skyddande kläder och solskydd med hög skyddsfaktor.


Infektioner


Patienter behandlade med immunsuppressiva läkemedel, inklusive CellCept, löper ökad risk för opportunistiska infektioner (bakteriell, svamp, virus och protozoer), infektioner med dödligt förlopp och sepsis (se Biverkningar). Sådana infektioner inkluderar latent viral reaktivering såsom hepatit B- eller hepatit C-reaktivering och infektioner orsakade av polyomavirus (BK-virus associerad nefropati och JC-virus associerad progressiv multifokal leukoencefalopati PML). Fall av hepatit på grund av reaktivering av hepatit B eller hepatit C har rapporterats hos patienter som är bärare och som behandlats med immunsuppressiva läkemedel. Dessa infektioner är ofta relaterade till en hög total immunsuppressiv belastning och kan leda till allvarliga eller livshotande tillstånd som läkare bör beakta som differentialdiagnos hos immunsupprimerade patienter med förvärrad njurfunktion eller neurologiska symtom.


Det finns rapporter om hypogammaglobulinemi i samband med återkommande infektioner hos patienter som fått CellCept i kombination med andra immunsupprimerande läkemedel. I några fall resulterade byte från CellCept till ett annat immunsupprimerande läkemedel i att IgG-värdena i serum återgick till normala nivåer. Immunoglobulin i serum bör kontrolleras hos patienter som behandlas med CellCept och som utvecklar återkommande infektioner. Vid ihållande, kliniskt relevant hypogammaglobulinemi bör lämplig klinisk åtgärd övervägas med hänsyn till den kraftiga cytostatiska effekt som mykofenolsyra har på T- och B-lymfocyter.


Det finns publicerade rapporter om bronkiektasi hos vuxna och barn som fått CellCept i kombination med andra immunsupprimerande läkemedel. I några av fallen resulterade byte från CellCept till ett annat immunsupprimerande läkemedel i att de respiratoriska symtomen förbättrades. Risken för bronkiektasi kan kopplas samman med hypogammaglobulinemi eller till en direkt effekt på lungorna. Det finns även isolerade rapporter av interstitiell lungsjukdom och lungfibros, i några fall med dödligt förlopp (se Biverkningar). Det rekommenderas att patienter som utvecklar kvarstående pulmonella symtom, såsom hosta och dyspné, ska undersökas.


Blodet och immunsystemet


Patienter som behandlas med CellCept bör kontrolleras med avseende på neutropeni, som kan sättas i samband med CellCept som sådant, annan samtidig medicinering, virusinfektioner eller en kombination av dessa faktorer. Patienter som tar CellCept bör kontrolleras med fullständigt blodstatus en gång per vecka under den första månaden, varannan vecka under andra och tredje behandlingsmånaden och därefter en gång per månad under resten av det första året. Om neutropeni utvecklas (antalet neutrofila <1,3 x 103/μl) så är det lämpligt att göra ett avbrott i eller upphöra med behandlingen.


Fall av ren erytrocytaplasi (PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med CellCept i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel. Mekanismen för mykofenolatmofetil-inducerad PRCA är okänd. PRCA kan försvinna med dosreduktion eller om CellCept-behandlingen upphör. Hos mottagare av transplantat ska förändringar i CellCept-behandlingen endast ske under lämplig övervakning för att minimera risken för transplantatavstötning (se Biverkningar).


Patienter som behandlas med CellCept skall instrueras att omedelbart rapportera tecken på infektion, oväntade blåmärken, blödning eller annan manifestation av benmärgssvikt.


Patienter ska informeras om att under behandling med CellCept kan vaccinationer vara mindre effektiva och att levande försvagade vacciner ska undvikas (se Interaktioner). Influensavaccinering kan vara av värde. Förskrivare hänvisas till nationella riktlinjer för influensavaccinering.


Gastrointestinalt


CellCept har satts i samband med ökad frekvens av störningar i mag-tarmkanalen, inklusive enstaka fall av gastrointestinal ulceration, blödning och perforation. CellCept bör administreras med försiktighet till patienter med aktiv och allvarlig gastrointestinal sjukdom.


CellCept är en IMPDH (inosinmonofosfatdehydrogenas) hämmare. Därför bör läkemedlet undvikas hos patienter med sällsynt ärftlig brist på hypoxantin-guanin-fosforibosyl-transferas (HGPRT) som Lesch-Nyhan och Kelley-Seegmiller syndrom.


Interaktioner


Försiktighet bör iakttagas vid byte av kombinationsbehandling från kurer som innehåller immunsuppressiva läkemedel som påverkar det enterohepatiska kretsloppet för MPA (mykofenolsyra), t ex ciklosporin, till andra som saknar denna effekt, t ex takrolimus, sirolimus, belatacept, eller vice versa eftersom detta kan resultera i förändringar av MPA-exponeringen. Läkemedel som påverkar MPAs enterohepatiska kretslopp (t ex kolestyramin, antibiotika) bör användas med försiktighet på grund av risken för att både plasmanivåerna och effekten av CellCept minskar (se även Interaktioner). Terapeutisk läkemedelsövervakning av MPA kan vara lämpligt vid byte av kombinationsbehandling (t ex från ciklosporin till takrolimus eller vice versa) eller för att säkerställa adekvat immunsuppression hos patienter med hög immunologisk risk (t ex risk för avstötning, behandling med antibiotika, tillägg eller borttag av interagerande läkemedel).


Det rekommenderas att CellCept inte bör ges i kombination med azatioprin eftersom studier med denna kombinationsbehandling saknas.


CellCept 1 g/5 ml pulver till oral suspension innehåller aspartam. Därför måste försiktighet iakttagas om CellCept 1 g/5 ml pulver till oral suspension ges till patienter med fenylketonuri (se Förteckning över hjälpämnen under Innehåll).


Risk/nytta värdering av mykofenolatmofetil i kombination med sirolimus har inte fastställts (se Interaktioner).


Detta läkemedel innehåller sorbitol: Patienter med följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: fruktosintolerans.


Särskilda patientgrupper


Äldre patienter kan löpa en ökad risk för biverkningar såsom vissa infektioner (inkluderande vävnadsinvasiv cytomegalovirussjukdom) och möjligen gastrointestinal blödning och lungödem, jämfört med yngre individer (se Biverkningar).


Teratogena effekter


Mykofenolat är en stark human teratogen. Spontan abort (frekvens på 45 till 49%) och medfödda missbildningar (uppskattad frekvens på 23 till 27%) har rapporterats efter exponering för MMF under graviditet. Därför är CellCept kontraindicerat vid graviditet förutom om det inte finns någon lämplig alternativ behandling för att förebygga transplantatavstötning. Fertila kvinnliga patienter måste göras medvetna om riskerna och de måste följa rekommendationerna som anges i avsnitt Graviditet, Amning och Fertilitet (t ex preventivmetoder, graviditetstest) innan, under och efter behandling med CellCept. Läkare ska säkerställa att kvinnor som tar mykofenolat förstår risken för skador på barnet, behovet av effektiva preventivmedel och behovet att omedelbart konsultera sin läkare om det finns risk för graviditet.


Preventivmedel (se Graviditet, Amning och Fertilitet)

På grund av robusta kliniska bevis som visar på en hög risk för missfall och medfödda missbildningar när mykofenolatmofetil används vid graviditet ska alla åtgärder vidtas för att undvika graviditet under behandling. Därför måste fertila kvinnor använda minst en tillförlitlig form av preventivmedel (se Kontraindikationer) innan CellCept-behandlingen startar, under behandling och under sex veckor efter avslutad behandling, såvida inte avhållsamhet väljs som preventivmetod. Två kompletterande former av preventivmedel samtidigt är att föredra för att minska risken för misslyckad preventivmedelsanvändning och oavsiktlig graviditet.

Råd om preventivmedel för män finns i avsnitt Graviditet, Amning och Fertilitet.


Utbildningsmaterial

För att hjälpa patienter att undvika fetal exponering för mykofenolat och för att tillhandahålla ytterligare viktig säkerhetsinformation kommer innehavaren av godkännandet för försäljning att tillhandahålla utbildningsmaterial till hälso- och sjukvårdspersonal. Utbildningsmaterialet förstärker varningarna om mykofenolats teratogenicitet, ger råd om preventivmedelsanvändning innan behandlingen startar samt ger vägledning om behovet av graviditetstester. Fullständig patientinformation om den teratogena risken och de graviditetsförebyggande åtgärderna ska ges av läkare till fertila kvinnor liksom till manliga patienter i tillämpliga fall.


Ytterligare försiktighetsåtgärder

Patienter får inte lämna blod under behandlingen och under minst 6 veckor efter det att behandlingen med mykofenolat upphört. Män får inte donera sperma under behandlingen och under 90 dagar efter det att behandlingen med mykofenolat upphört.

Interaktioner

Aciklovir

Högre plasmakoncentrationer av aciklovir sågs när mykofenolatmofetil gavs tillsammans med aciklovir jämfört med när aciklovir administrerades separat. Förändringarna i farmakokinetiken för MPAG (fenolglukuroniden av MPA) var minimala (MPAG ökade med 8%) och anses inte vara av klinisk betydelse. Eftersom plasmakoncentrationerna av MPAG ökar vid nedsatt njurfunktion, på samma vis som för aciklovir, finns en risk att mykofenolatmofetil och aciklovir, eller deras prodrugs t.ex. valaciklovir, konkurrerar om den tubulära sekretionen, vilket i sin tur kan leda till ytterligare koncentrationsökningar.


Antacida och protonpumpshämmare (PPI) 

Minskad exponering för MPA har observerats när antacida, såsom magnesium och aluminiumhydroxider, och PPI, inklusive lansoprazol och pantoprazol, administrerades med CellCept. Vid jämförelse av andelen transplantatavstötningar eller andelen transplantatförluster hos patienter som behandlades med CellCept och som tog PPI jämfört med patienter som behandlades med CellCept och som inte tog PPI, kunde ingen signifikant skillnad ses. Dessa data stöder extrapolering av detta fynd till alla antacida eftersom minskningen i exponering när CellCept administrerades tillsammans med magnesium och aluminiumhydroxider är betydligt mindre än när CellCept administrerades tillsammans med PPI.


Läkemedel som påverkar enterohepatisk recirkulation (t ex kolestyramin, ciklosporin A, antibiotika

Försiktighet bör iakttagas med läkemedel som påverkar enterohepatisk recirkulation på grund av risken för en minskad effekt av CellCept.


Kolestyramin

Efter administrering av en engångsdos 1,5 g mykofenolatmofetil till friska försökspersoner förbehandlade med 4 g kolestyramin tre gånger dagligen under 4 dagar skedde en 40%-ig reduktion av AUC värdena för MPA (se Varningar och försiktighet samt Farmakokinetik). Försiktighet bör iakttagas under samtidig behandling på grund av risken för en minskad effekt av CellCept.


Ciklosporin A

Farmakokinetiken för ciklosporin A (CsA) påverkas ej av mykofenolatmofetil. Om däremot CsA-behandling avbryts vid samtidig behandling med CellCept, bör en 30%-ig ökning av AUC för MPA förväntas. CsA interfererar med MPAs enterohepatiska recirkulation, vilket resulterar i minskad MPA-exponering med 30-50% hos njurtransplanterade patienter som behandlades med CellCept och CsA jämfört med patienter som fick sirolimus eller belatacept och jämförbara doser med CellCept (se även Varningar och försiktighet). Omvänt bör förändringar i MPA-exponering förväntas när patienter byter från CsA till ett immunsuppressivt läkemedel som inte interfererar med MPAs enterohepatiska kretslopp.


Antibiotika som eliminerar β−glukuronidasproducerande bakterier i tarmen (t ex aminoglykosider, cefalosporin, fluorokinolon och penicillinklasser av antibiotika) kan interferera med MPAG/MPA enterohepatisk recirkulation och därför leda till reducerad systemisk exponering för MPA. Information om följande antibiotika är tillgänglig:


Ciprofloxacin eller amoxicillin plus klavulansyra

Reduktioner i predos (dalvärde) MPA-koncentrationer på cirka 50% har rapporterats hos mottagare av njurtransplantat under dagarna direkt efter att behandling med oralt ciprofloxacin eller amoxicillin plus klavulansyra inletts. Denna effekt tenderar att minska vid fortsatt användning av antibiotika och upphöra inom några dagar efter att antibiotikabehandlingen avslutas. Förändringarna i predosnivån representerar inte nödvändigtvis förändringarna i den totala MPA-exponeringen. En förändring i CellCept-dosen bör därför normalt inte vara nödvändig i frånvaro av kliniska tecken på transplantatdysfunktion. Emellertid krävs noggrann klinisk övervakning vid kombinationen och kort efter antibiotikabehandling.


Norfloxacin och metronidazol

Ingen signifikant interaktion observerades när CellCept administrerades samtidigt med norfloxacin eller metronidazol var för sig till friska försökspersoner. När däremot norfloxacin och metronidazol kombinerades minskade exponeringen av MPA med cirka 30% efter en singeldos med CellCept.


Trimetoprim/sulfametoxazol

Ingen effekt på MPAs biotillgänglighet observerades.


Läkemedel som påverkar glukuronidering (t ex isavukonazol, telmisartan)

Samtidig administrering av läkemedel som påverkar glukuronidering av MPA kan ändra exponeringen för MPA. Försiktighet rekommenderas därför när dessa läkemedel administreras samtidigt med CellCept.


Isavukonazol

An ökning av MPA AUC0- med 35% observerades med samtidig administrering av isavukonazol.


Telmisartan

Samtidig behandling med telmisartan och CellCept resulterade i en ungefärlig 30% minskning av MPA koncentrationer. Telmisartan ändrar MPAs eliminering genom att öka PPAR gamma (peroxisomproliferatoraktiverad receptor gamma) uttrycket, vilket i sin tur resulterar i ett ökat uttryck och aktivitet för UGT1A9. Vid jämförelser av andelen transplantatavstötningar, andelen transplantatförluster eller biverkningsprofilerna hos patienter som behandlats med CellCept med eller utan samtidig behandling med telmisartan, sågs inga kliniska konsekvenser av farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner.


Ganciklovir 

Baserat på resultat av en enkeldosstudie av rekommenderade doser oralt mykofenolat och iv ganciklovir och de kända effekterna av njurfunktionsnedsättning på farmakokinetiken av CellCept (se Dosering) och ganciklovir är det att förmoda att samtidig tillförsel av dessa substanser (som båda utsöndras via renal tubulär sekretion) kan resultera i förhöjning av MPAG- och ganciklovirkoncentrationerna. Någon påtaglig förändring av farmakokinetiken för MPA förväntas inte och justering av CellCept dosen krävs inte. För patienter med nedsatt njurfunktion och samtidig tillförsel av CellCept och ganciklovir, eller deras prodrugs t.ex. valganciklovir, skall dosrekommendationerna för ganciklovir observeras och patienterna bör följas noga.


Orala preventivmedel 

Farmakokinetiken och farmakodynamiken för orala preventivmedel påverkades inte av samtidig behandling med CellCept (se också Farmakokinetik).


Rifampicin 

Hos patienter som inte tar ciklosporin resulterade samtidig administrering av CellCept och rifampicin i en minskning av exponeringen av MPA (AUC0-12 tim) med 18% till 70%. Det rekommenderas att koncentrationsnivåerna för MPA kontrolleras och att CellCept-dosen anpassas därefter, för att upprätthålla klinisk effekt när rifampicin administreras samtidigt.


Sevelamer 

Vid samtidig administrering av CellCept och sevelamer noterades en minskning av Cmax med 30% och AUC0-12 tim med 25% för MPA utan några kliniska konsekvenser (dvs transplantatavstötning). Det rekommenderas dock att CellCept administreras minst en timme före eller tre timmar efter intag av sevelamer för att minimera effekten på absorptionen av MPA. Det finns inga data för CellCept med andra fosfatbindande läkemedel förutom sevelamer.


Takrolimus

Hos levertransplanterade patienter som sattes in på CellCept och takrolimus påverkades inte AUC och Cmax av MPA, den aktiva metaboliten till CellCept, signifikant vid samtidig administrering med takrolimus. Däremot förelåg en ca 20%-ig ökning av AUC för takrolimus när multipla doser av CellCept (1,5 g 2 gånger/dygn) gavs till levertransplanterade patienter som också tog takrolimus. Hos njurtransplanterade patienter verkar emellertid inte takrolimuskoncentrationerna ändras av CellCept (se även Varningar och försiktighet).


Levande vacciner 

Levande vacciner ska inte ges till patienter med nedsatt immunsvar. Antikroppssvaret på andra vacciner kan försvagas (se Varningar och försiktighet).


Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.


Potentiella interaktioner 

Samtidig administrering av probenecid och mykofenolatmofetil till apor ökade AUC för MPAG trefaldigt. Andra substanser som är kända för att utsöndras tubulärt via njurarna kan således konkurrera med MPAG och på så sätt kan plasmakoncentrationerna av MPAG eller den andra substansen öka.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

CellCept är kontraindicerat under graviditet förutom om det inte finns någon lämplig alternativ behandling för att förebygga transplantatavstötning. Behandlingen ska inte påbörjas utan att resultatet från ett negativt graviditetstest uppvisats för att utesluta oavsiktlig användning vid graviditet.


Fertila kvinnliga patienter måste göras medvetna om den ökade risken för missfall och medfödda missbildningar i början av behandlingen och måste få råd om hur graviditet förebyggs och planeras. 


Innan behandling med CellCept startar ska fertila kvinnor ha två negativa graviditetstest från serum eller urin med en känslighet på minst 25 mIU/ml för att utesluta att fostret oavsiktligt exponeras för mykofenolat. Det rekommenderas att det andra testet ska göras 8 – 10 dagar efter det första testet. Vid transplantation från en avliden donator, om det inte är möjligt att genomföra två tester med 8 - 10 dagars mellanrum innan behandlingen startar (på grund av tidpunkten för tillgång av transplantatorgan), måste ett graviditetstest göras direkt innan behandlingen startar och ett ytterligare test 8 - 10 dagar senare. Graviditetstester ska upprepas vid kliniskt behov (t ex om uppehåll av användning av preventivmedel har rapporterats). Resultaten från alla graviditetstester ska diskuteras med patienten. Patienter skall rådas att omedelbart vända sig till sin läkare vid konstaterad graviditet.


Mykofenolat är en stark human teratogen med ökad risk för spontan abort och medfödda missbildningar vid exponering under graviditet;

  • Spontana aborter har rapporterats hos 45 till 49% av gravida kvinnor som exponerats för mykofenolatmofetil, jämfört med en rapporterad frekvens på mellan 12 och 33% hos organtransplanterade patienter som behandlats med andra immunsuppressiva medel än mykofenolatmofetil.

  • Baserat på litteraturrapporter förekom missbildningar hos 23 till 27% av levande födda barn till kvinnor som exponerats för mykofenolatmofetil under graviditeten (jämfört med 2 till 3% hos levande födda barn i den totala populationen och cirka 4 till 5% hos levande födda barn till organtransplanterade patienter som behandlats med andra immunsuppressiva medel än mykofenolatmofetil).


Medfödda missbildningar, inklusive rapporter om multipla missbildningar, har observerats efter marknadsintroduktionen hos barn till patienter som exponerats för CellCept i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel under graviditet. Följande missbildningar var de vanligast rapporterade:

  • Öronmissbildningar (t ex att ytterörat är missbildat eller saknas), atresi av yttre hörselgången (mellanörat);

  • Missbildningar i ansiktet såsom kluven läpp, gomspalt, mikrognati och orbital hypertelorism;

  • Ögonmissbildningar (t ex kolobom);

  • Kongenital hjärtsjukdom såsom förmaks- och kammarseptumdefekter;

  • Missbildningar av fingrarna (t ex polydaktyli, syndaktyli);

  • Trakeoesofageala missbildningar (t ex esofageal atresi);

  • Missbildningar i nervsystemet såsom spina bifida;

  • Missbildningar på njurarna.


Dessutom har det förekommit enstaka rapporter om följande missbildningar:

  • Mikroftalmi;

  • Kongenital choroid plexus cysta;

  • Septum pellucidum agenesi;

  • Agenesi av olfaktoriska nerver.


Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se Prekliniska uppgifter).

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Studier har visat att mykofenolatmofetil utsöndras i mjölken hos diande råttor. Det är inte känt om denna substans utsöndras i bröstmjölk hos människor. På grund av risken för att mykofenolatmofetil kan ge upphov till allvarliga biverkningar hos ammade barn, är CellCept kontraindicerat hos ammande mödrar (se Kontraindikationer).

Fertilitet

Fertila kvinnor

Graviditet under tiden mykofenolat används måste undvikas. Därför måste fertila kvinnor använda minst en form av tillförlitligt preventivmedel (se Kontraindikationer) innan CellCept-behandlingen startar, under behandling och under sex veckor efter avslutad behandling, såvida inte avhållsamhet väljs som preventivmetod. Två kompletterande former av preventivmedel samtidigt är att föredra.


Män

Begränsade kliniska data tyder inte på en ökad risk för missbildning eller missfall efter att fadern exponerats för mykofenolatmofetil.

Mykofenolsyra (MPA) är en stark teratogen. Det är inte känt om MPA finns i sädesvätska. Beräkningar baserade på djurdata visar att den maximala mängden MPA som möjligen skulle kunna överföras till kvinnan är så liten att det är osannolikt att det har någon effekt. Mykofenolat har visats vara genotoxiskt i djurstudier vid koncentrationer som endast med liten marginal överskrider den terapeutiska exponeringen för människa så risken för genotoxiska effekter på spermier kan inte helt uteslutas.

Därför rekommenderas följande försiktighetsåtgärder: sexuellt aktiva manliga patienter eller deras kvinnliga partners rekommenderas att använda tillförlitliga preventivmedel under tiden den manliga patienten behandlas och i minst 90 dagar efter att mykofenolatmofetil avslutats. Fertila manliga patienter ska göras medvetna om och diskutera med kvalificerad hälso- och sjukvårdspersonal om de potentiella riskerna med att bli far.

Trafik

CellCept har måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

CellCept kan orsaka somnolens, förvirring, yrsel, skakningar och hypotension och därför bör patienter rådas att vara försiktiga när de framför fordon eller använder maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av biverkningsprofilen

Uppskattningsvis har totalt 1557 patienter erhållit CellCept i fem kliniska prövningar för att förhindra akut avstötning av organ. Av dessa inkluderades 991 i de tre njurstudierna, 277 inkluderades i en leverstudie och 289 inkluderades i en hjärtstudie. Azatioprin var jämförelseläkemedlet som användes i lever- och hjärtstudierna samt i två av njurstudierna medan den tredje njurstudien var placebokontrollerad. I alla studiearmar fick patienterna även ciklosporin och kortikosteroider. De typer av biverkningar som rapporterats efter marknadsintroduktionen av CellCept liknar de som observerats i de kontrollerade njur-, hjärt- och levertransplantationsstudierna.


Diarré, leukopeni, sepsis och kräkningar var bland de vanligaste och/eller allvarligaste biverkningarna som associerades med administrering av CellCept i kombination med ciklosporin och kortikosteroider. Det finns också belägg för en ökad frekvens av vissa typer av infektioner (se Varningar och försiktighet).


Tabell över biverkningar

Biverkningar från kliniska prövningar är listade i tabell 1, enligt MedDRA-klassificering av organsystem (SOC) tillsammans med frekvenserna. Motsvarande frekvenskategori för varje biverkning baseras på följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1000) och mycket sällsynta (<1/10 000). På grund av de stora skillnaderna i frekvens som observerades vid vissa biverkningar över de olika transplantationsindikationerna, presenteras frekvensen separat för njur-, lever och hjärttransplanterade patienter.


Tabell 1 Sammanfattning av biverkningar som förekommit hos patienter som behandlats med CellCept och som rapporterats i kliniska prövningar och efter marknadsintroduktionen


Biverkning

(MedDRA)

Klassificering av organsystem

Njurtransplantat

n = 991

Levertransplantat

n = 277

Hjärttransplantat

n = 289


Frekvens

Frekvens

Frekvens

Infektioner och infestationer

Bakterieinfektioner

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Svampinfektioner

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Protozoinfektioner

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Virusinfektioner

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Benign hudcancer

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Lymfom

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Lymfoproliferativ sjukdom

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Neoplasm

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Hudcancer

Vanliga

Mindre vanliga

Vanliga

Blodet och lymfsystemet

Anemi

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Ren erytrocytaplasi

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Benmärgssvikt

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Ekkymos

Vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Leukocytos

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Leukopeni

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Pancytopeni

Vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Pseudolymfom

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Vanliga

Trombocytopeni

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Metabolism och nutrition

Acidos

Vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Hyperkolesterolemi

Mycket vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Hyperglykemi

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Hyperkalemi

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Hyperlipidemi

Vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Hypokalcemi

Vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Hypokalemi

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Hypomagnesemi

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Hypofosfatemi

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Hyperurikemi

Vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Gikt

Vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Viktnedgång

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Psykiska störningar

Förvirringstillstånd

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Depression

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Insomnia

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Agitation

Mindre vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Ångest

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Onormala tankar

Mindre vanliga

Vanliga

Vanliga

Centrala och perifera nervsystemet

Yrsel

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Huvudvärk

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Hypertoni

Vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Parestesi

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Somnolens

Vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Tremor

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Kramper

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Dysgeusi

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Vanliga

Hjärtat

Takykardi

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Blodkärl

Hypertension

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Hypotension

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Lymfocele

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Ventrombos

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vasodilatation

Vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Bronkiektasi

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Hosta

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Dyspné

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Interstitiell lungsjukdom

Mindre vanliga

Mycket sällsynta

Mycket sällsynta

Utgjutning i lungsäcken

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Lungfibros

Mycket sällsynta

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Magtarmkanalen

Utspänd buk

Vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Buksmärta

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Kolit

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Förstoppning

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Minskad aptit

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Diarré

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Dyspepsi

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Esofagit

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Rapning

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Vanliga

Flatulens

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Gastrit

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Gastrointestinal blödning

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Magsår

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Gingival hyperplasi

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Ileus

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Munsår

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Illamående

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Pankreatit

Mindre vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Stomatit

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Kräkning

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Immunsystemet

Överkänslighet

Mindre vanliga

Vanliga

Vanliga

Hypogammaglobulinemi

Mindre vanliga

Mycket sällsynta

Mycket sällsynta

Lever och gallvägar

Ökade alkaliska fosfataser i blodet

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Ökat laktatdehydrogenas i blodet

Vanliga

Mindre vanliga

Mycket vanliga

Ökade leverenzymer

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Hepatit

Vanliga

Mycket vanliga

Mindre vanliga

Hyperbilirubinemi

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Gulsot

Mindre vanliga

Vanliga

Vanliga

Hud och subkutan vävnad

Akne

Vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Alopeci

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Hudutslag

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Hudhypertrofi

Vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Artralgi

Vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Muskelsvaghet

Vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Njurar och urinvägar

Förhöjt blodkreatinin

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Förhöjd blodurea

Mindre vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Hematuri

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Nedsatt njurfunktion

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Asteni

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Frossa

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Ödem

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Bråck

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Sjukdomskänsla

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Smärta

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Feber

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Observera: 991 (2 g / 3 g CellCept per dag), 289 (3 g CellCept per dag) och 277 (2 g i.v. / 3 g oralt CellCept per dag) patienter behandlades i fas III studier för profylax mot avstötning vid njur-, hjärt- respektive levertransplantation.


Beskrivning av utvalda biverkningar


Maligniteter

Vid kombinationsterapi med immunsupprimerande läkemedel, inklusive CellCept, finns en ökad risk för utveckling av lymfom och andra maligniteter, särskilt hudmaligniteter (se Varningar och försiktighet). Säkerhetsdata efter 3 års behandling av njur- och hjärttransplanterade patienter påvisade inga oväntade förändringar i incidens av maligniteter jämfört med säkerhetsdata efter 1 år. Levertransplanterade patienter har följts upp åtminstone under 1 år, men mindre än 3 år.


Infektioner

Alla patienter som behandlas med immunsuppressiva läkemedel löper en ökad risk för bakteriella infektioner, virus- och svampinfektioner (vissa med dödligt förlopp), inklusive de som orsakas av opportunistiska patogener och latent virusreaktivering. Risken ökar med total immunosuppressiv belastning (se Varningar och försiktighet).

De allvarligaste infektionerna var sepsis, peritonit, meningit, endokardit, tuberkulos och atypisk mykobakteriell infektion. De vanligaste opportunistiska infektionerna hos patienter som erhållit CellCept (2 eller 3 g/dygn) i kombination med andra immunosuppressiva läkemedel i kontrollerade njur-, hjärt- eller levertransplantationsstudier och som följts upp åtminstone under 1 år var mukokutan candidainfektion, CMV viremi/syndrom och Herpes simplex. Andelen av patienter med CMV viremi/syndrom var 13,5%. Fall av BK-virus associerad nefropati, liksom fall av JC-virus associerad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), har rapporterats hos patienter behandlade med immunsuppressiva läkemedel, inklusive CellCept.


Blodet och lymfsystemet

Cytopenier, inklusive leukopeni, anemi, trombocytopeni och pancytopeni är kända risker som associeras med mykofenolatmofetil och kan leda till eller bidra till att infektioner och blödningar uppkommer (se Varningar och försiktighet). Agranulocytos och neutropeni har rapporterats, därför rekommenderas regelbunden kontroll av patienter som får CellCept (se Varningar och försiktighet). Fall av aplastisk anemi och benmärgssvikt har rapporterats hos patienter som behandlats med CellCept, i några fall med dödligt förlopp.

Fall av ren erytrocytaplasi (PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med CellCept (se Varningar och försiktighet).

Isolerade fall av onormal neutrofil morfologi, inklusive förvärvad Pelger-Huet anomali, har observerats hos patienter som behandlats med CellCept. Dessa förändringar är inte förknippade med försämrad neutrofil funktion. Dessa förändringar kan tyda på en ”vänsterförskjutning” (”left shift”) i mognaden av neutrofiler vid hematologiska undersökningar, vilket av misstag kan tolkas som ett tecken på infektion hos immunsupprimerade patienter såsom patienter som får CellCept.


Magtarmkanalen

De allvarligaste gastrointestinala biverkningarna var magsår och blödning vilka är kända risker som associeras med mykofenolatmofetil. Sår i mun och esofagus, magsår, duodenalsår och intestinala sår som ofta kompliceras med blödning liksom blodig kräkning, blodig avföring och blödande former av gastrit och kolit rapporterades ofta i de pivotala kliniska prövningarna. De vanligaste gastrointestinala biverkningarna var dock diarré, illamående och kräkning. Endoskopisk undersökning av patienter med CellCept-relaterad diarré har i enstaka fall visats vara villi intestinales atrofi (se Varningar och försiktighet).


Överkänslighet 

Överkänslighetsreaktioner inklusive angioneurotiskt ödem och anafylaktisk reaktion har rapporterats.


Graviditet, tillstånd post-partum och under perinatalperioden

Fall av spontan abort har rapporterats hos patienter som exponerats för mykofenolatmofetil, framförallt under den första trimestern, se avsnitt Graviditet, Amning och Fertilitet.


Medfödda störningar

Efter marknadsintroduktionen har medfödda missbildningar observerats hos barn till patienter som exponerats för CellCept i kombination med andra immunsuppressiva medel, se avsnitt Graviditet, Amning och Fertilitet.


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Det har förekommit isolerade rapporter om interstitiell lungsjukdom och lungfibros hos patienter som behandlats med CellCept i kombination med andra immunsupprimerande läkemedel, i några fall med dödligt förlopp. Det har också förekommit rapporter om bronkiektasi hos barn och vuxna.


Immunsystemet

Hypogammaglobulinemi har rapporterats hos patienter som fått CellCept i kombination med andra immunsupprimerande läkemedel.


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Ödem, inklusive perifert ödem, ansiktsödem och skrotumödem, rapporterades mycket ofta i de pivotala prövningarna. Muskuloskeletal smärta såsom myalgi och smärta i nacke och rygg rapporterades också mycket ofta.


Särskilda populationer


Pediatrisk population

Typ och frekvens av biverkningar i en klinisk prövning, på 92 patienter i åldrarna 2 till 18 år som givits mykofenolatmofetil 600 mg/m2 peroralt 2 gånger dagligen liknade de som observerats hos vuxna patienter som givits 1 g CellCept 2 gånger dagligen. Emellertid var följande behandlingsrelaterade biverkningar mer frekventa hos pediatriska patienter, speciellt hos barn under 6 år: diarré, sepsis, leukopeni, anemi och infektion.


Äldre

Äldre patienter (≥ 65 år) löper i allmänhet en större risk att få biverkningar av immunosuppressiv behandling. Äldre patienter kan vara mer infektionsbenägna (inkluderande vävnadsinvasiv cytomegalusvirus-infektion) och möjligen utsatta för en större risk att få gastrointestinala blödningar och lungödem jämfört med yngre patienter när CellCept utgör del av immunsupprimerande kombinationsterapi.



Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Rapporter om överdosering med mykofenolatmofetil har inkommit från kliniska prövningar och efter marknadsintroduktionen. I flera av dessa fall rapporterades inga biverkningar. I de överdoseringsfall där biverkningar rapporterats faller dessa biverkningar inom ramen för läkemedlets kända säkerhetsprofil.


Det förmodas att en överdosering av mykofenolatmofetil möjligen kan resultera i en för stark suppression av immunsystemet och att känsligheten för infektioner samt benmärgssuppression ökar (se Varningar och försiktighet). Om neutropeni utvecklas ska doseringen med CellCept avbrytas eller dosen sänkas (se Varningar och försiktighet).


Hemodialys kan ej förväntas avlägsna MPA eller MPAG i kliniskt signifikanta mängder. Gallsyrebindande medel, såsom kolestyramin kan avlägsna MPA genom att minska den enterohepatiska recirkulationen av läkemedlet (se Farmakokinetik).

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Mykofenolatmofetil är 2-morfolinoetylestern av MPA. MPA är en potent, selektiv, icke-kompetitiv reversibel hämmare av inosin-monofosfat-dehydrogenas och hämmar därför nysyntesen av guanosin-nukleotid utan att införlivas i DNA. Eftersom såväl T- som B-lymfocyter till skillnad från andra celltyper, som kan använda alternativa syntesvägar, är starkt beroende av den primära syntesvägen av puriner, har MPA en kraftigare cytostatisk effekt på lymfocyter än på andra celler.

Farmakokinetik

Absorption

Efter peroral administrering absorberas mykofenolatmofetil snabbt och fullständigt. Presystemiskt metaboliseras mykofenolatmofetil fullständigt till den aktiva metaboliten, MPA. Baserat på den förebyggande effekten mot akuta avstötningar i samband med njurtransplantationer kan CellCepts immunsupprimerande effekt korreleras till MPA koncentrationen. Den genomsnittliga biotillgängligheten av mykofenolatmofetil efter peroral tillförsel, baserat på MPA AUC, är 94% räknat i förhållande till intravenös mykofenolatmofetil. Intag av föda hade ingen effekt på den totala absorptionen (MPA-AUC) av mykofenolatmofetil vid doseringen 1,5 g 2 gånger dagligen till njurtransplantationspatienter. Maximal plasmakoncentration av MPA minskade dock med 40% vid intag av föda. Mykofenolatmofetil kan överhuvudtaget inte uppmätas i plasma efter peroral administrering.


Distribution

På grund av den enterohepatiska recirkulationen observeras vanligtvis sekundära ökningar i plasmakoncentrationen av MPA ca. 6-12 tim efter doseringen.Vid samtidig behandling med kolestyramin (4 g tre gånger dagligen) ses en ca. 40%-ig reduktion av AUC-värdet för MPA vilket tyder på en signifikant enterohepatisk recirkulation. Vid terapeutiska plasmakoncentrationer är 97% av MPA bundet till plasma-albumin.


Metabolism

MPA metaboliseras huvudsakligen av glukuronyl-transferas (isoform UGT1A9) till den inaktiva fenol-glukuronid av MPA (MPAG). In vivo återomvandlas MPAG till fritt MPA via enterohepatisk recirkulation. En mindre acylglukuronid (AcMPAG) bildas också. AcMPAG är farmakologiskt aktivt och tros vara ansvarig för vissa av MMFs biverkningar (diarré, leukopeni).


Eliminering

En försumbar mängd av substansen (< 1% av dosen) utsöndras via urinen som MPA. Hela mängden vid oral administrering av radioaktivt märkt mykofenolatmofetil återfanns, varav 93% i urin och 6% i feces. Större delen (ca 87%) av den givna dosen utsöndrades i urin som MPAG.


Vid terapeutiska koncentrationer försvinner inte MPA och MPAG vid hemodialys. Vid höga plasmakoncentrationer av MPAG (> 100 μg/ml) försvinner däremot små mängder av MPAG. Genom att interferera med enterohepatisk recirkulation av läkemedlet minskar gallsyrabindare såsom kolestyramin AUC för MPA (se Överdosering).

MPAs disposition är beroende av flera transportörer. Organiska anjontransporterande polypeptider (OATP) och ”multidrug resistance-associated protein 2” (MRP2) är involverade i MPAs disposition; OATP isoformer, MRP2 och ”breast cancer resistance protein” (BCRP) är transportörer förknippade med glukuronidernas biliära utsöndring. ”Multidrug resistance protein 1” (MDR1) kan också transportera MPA, men dess bidrag verkar vara begränsad till absorptionsprocessen. I njurarna kan MPA och dess metaboliter kraftigt interagera med renala anjontransportörer.


Under den tidiga post-transplantationsperioden (< 40 dagar) var hos njur-, hjärt- och levertransplanterade patienter medelvärdena på AUC och Cmax för MPA ungefär 30 respektive 40% lägre jämfört med under den senare post-transplantationsperioden (3-6 månader efter transplantationen).


Särskilda patientgrupper


Nedsatt njurfunktion

I en enkeldosstudie (6 försökspersoner / grupp) uppvisade personer med uttalad kronisk njurinsufficiens (glomerulär filtration < 25 ml/min/1,73 m2) genomsnittliga AUC-värden i plasma för MPA som var 28–75% högre än motsvarande medelvärden hos personer med mindre uttalad njurfunktionsnedsättning eller hos friska personer. Efter en engångsdos var i genomsnitt AUC‑värdet för MPAG 3–6 gånger högre hos personer med uttalad kronisk njurinsufficiens än hos personer med mindre uttalad njurfunktionsnedsättning eller hos friska personer, vilket överensstämmer med den kända renala utsöndringen av MPAG. Kinetikstudier vid upprepad dosering har ej gjorts på patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens. Data för hjärt- eller levertransplanterade patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens saknas.


Försenad start av renal transplantatfunktion

Patienter med försenad start av den renala transplantatfunktionen hade ett medelvärde av AUC0-12 tim för MPA som var jämförbart med värdet hos patienter utan försenad start av transplantatfunktionen, medan AUC0-12 tim för MPAG var 2-3 gånger högre i den förra gruppen. En övergående ökning av den fria fraktionen och plasmakoncentrationen av MPA kan förekomma hos patienter med försenad renal transplantatfunktion. Dosjustering av CellCept verkar inte vara nödvändig.


Nedsatt leverfunktion

Hos frivilliga försökspersoner med alkoholbetingad cirros påverkades ej MPA-glukuroniderings-förmågan. Leversjukdom som framförallt är förknippad med gallskada, såsom primär gallcirros, kan emellertid ge en annan effekt.


Pediatrisk population

Farmakokinetiska parametrar utvärderades hos 49 pediatriska patienter (ålder 2 till 18 år) som efter njurtransplantation givits 600 mg/m2 mykofenolatmofetil peroralt 2 gånger dagligen. Denna dos åstadkom AUC-värden för MPA som överensstämde med de som sågs hos vuxna njurtransplanterade patienter som erhållit CellCept i en dos av 1 g 2 gånger dagligen i den tidiga och senare posttransplantationsperioden. AUC-värdena för MPA genom åldersgrupperna var desamma i den tidiga och senare perioden efter transplantationen.


Äldre

Farmakokinetiken för mykofenolatmofetil och dess metaboliter har inte visat sig förändras hos äldre patienter (≥65 år) jämfört med yngre transplanterade patienter.


Patienter som tar orala preventivmedel

En studie på samtidig behandling med CellCept (1 g 2 gånger dagligen) och orala preventivmedel i kombination innehållande etinylestradiol (0,02 mg och 0,04 mg) och levonorgestrel (0,05 mg och 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) eller gestoden (0,05 mg till 0,10 mg) visade ingen kliniskt relevant påverkan av CellCept på den hämmande effekten på ägglossningen av de orala preventivmedlen. Denna studie genomfördes på 18 icke transplanterade kvinnor (som inte fick andra immunosuppressiva medel) under 3 på varandra följande menstruationscykler. Serumnivåerna av LH, FSH och progesteron påverkades inte signifikant. Farmakokinetiken för orala preventivmedel påverkades inte av samtidig behandling med CellCept (se också Interaktioner).

Prekliniska uppgifter

I experimentella modeller har mykofenolatmofetil inte visat tumörframkallande effekter. Den högsta dos som testades i carcinogenicitetsstudier på djur gav en 2-3 gånger högre systemexponering (AUC eller Cmax) jämfört med den hos njurtransplanterade patienter behandlade med rekommenderad dos (2 g/dygn) och 1,3-2 gånger högre systemexponering (AUC eller Cmax) jämfört med den hos hjärttransplanterade patienter behandlade med rekommenderad dos (3 g/dygn).


Två genotoxiska tester (in vitro muslymfomtest och in vivo mikrokärntest med benmärg från mus) visade att mykofenolatmofetil möjligen kan orsaka kromosom-aberrationer. Dessa effekter kan vara relaterade till det farmakodynamiska verkningssättet, såsom hämning av nukleotidsyntesen i känsliga celler. Andra in vitro test för detektion av genetiska skador visade inte på någon genotoxisk aktivitet.


Mykofenolatmofetil påverkar ej fertiliteten hos hanråttor efter perorala doser upp till

20 mg/kg/dygn. Systemexponeringen vid denna dos var 2 – 3 gånger högre än den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 g/dygn) och 1,3 – 2 gånger högre jämfört med den kliniska exponeringen hos hjärttransplanterade patienter vid rekommenderad dos (3 g/dygn). Perorala doser på 4,5 mg/kg/dygn orsakade, i en annan fertilitets och reproduktions-undersökning på honråttor, missbildningar (inkluderande anoftalmi, agnati och hydrocephalus) hos första generationen avkomma utan att vara toxisk för mödrarna. Systemexponeringen vid denna dos var ungefär hälften av den kliniska exponeringen hos njurtransplanterade patienter vid rekommenderad dos (2 g/dygn) och cirka en tredjedel av den kliniska exponeringen hos hjärttransplanterade patienter vid rekommenderad dos (3 g/dygn). Inga tydliga effekter på fertilitets- eller reproduktionsparametrar kunde konstateras hos mödrarna eller i nästa generation.


I teratologiska studier på råttor och kaniner noterades resorption av foster och missbildningar vid 6 mg/kg/dygn för råttor (inkluderande anoftalmi, agnati och hydrocephalus) och vid 90 mg/kg/dygn för kaniner (inkluderande kardiovaskulära och renala anomalier så som ektopisk placering av hjärta och njurar samt bråck i diafragma och navel) utan att ämnet var toxiskt för mödrarna. Systemexponeringen vid denna dos var ungefär hälften av den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 g/dygn) hos njurtransplanterade patienter och cirka en tredjedel av den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (3 g/dygn) hos hjärttransplanterade patienter (se Graviditet, Amning och Fertilitet).


Toxikologiska studier utförda med mykofenolatmofetil på råtta, mus, hund och apa visade företrädesvis effekter på de hematopoetiska och lymfoida systemen. Dessa effekter uppträdde vid systemexponeringar som var lika eller mindre än den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 /dygn) för mottagare av njurtransplantat. Gastrointestinala effekter iakttogs på hund vid systemexponering som var lika eller mindre än exponeringen vid rekommenderad dos (2 /dygn). Gastrointestinala och renala effekter liknande de som uppträder vid dehydrering observerades på apa vid högsta dosnivå (systemexponering lika eller högre än klinisk exponering). Mykofenolatmofetils prekliniska toxicitetsprofil stämmer väl överens med de biverkningar som observerats i det kliniska prövningsprogrammet (se Biverkningar).

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje flaska innehåller 110 g pulver varav 35 g är mykofenolatmofetil.

5 ml av den färdigberedda suspensionen innehåller 1 g mykofenolatmofetil.


Förteckning över hjälpämnen

CellCept 1 g/5 ml pulver till oral suspension:

sorbitol

kiseldioxid (kolloidal, vattenfri)

natriumcitrat

lecitin från sojaböna

fruktarom

xantangummi

aspartam* (E951)

metylparahydroxibensoat (E218)

citronsyra (vattenfri)


*innehåller fenylalanin motsvarande 2,78 mg/5 ml suspension.

Blandbarhet

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Mykofenolatmofetil

Miljörisk: Användning av mykofenolatmofetil har bedömts medföra medelhög risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Mykofenolatmofetil bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Mykofenolatmofetil har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

The assessment is based on the following entries of sales data (total sold amount API in Sweden year 2017, data from IQVIA):


Substance

CAS no.

M

kg (2017)

Mycophenolate mofetil

128794‑94‑5

433.49

3319.1598 (sales data 2017)

Mycophenolate sodium

37415‑62‑6

342.321

123.0590 (sales data 2017)


The assessment is made for:


Substance

CAS no.

M

kg (2017)

Mycophenolic acid

24280‑93‑1

320.339

2567.9385 (calculated sales data 2017)

Identification and characterisation

CAS number

128794-94-5 mycophenolate mofetil (MPM) [1]

37415-62-6 mycophenolate sodium

24280-93-1 mycophenolic acid (MPA) [2]


Molecular weight

433.49 MPM [1]

342.321 mycophenolate sodium

320.339 MPA [2]


Brand name

CellCept, CellCept i.v. MPM [1]


Physico-chemical properties

Aqueous solubility

Aqueous solubility ≤36 mg/l (ecotoxicity media) MPM [1]

24.8 mg/l (OECD 105) MPA [6]


Dissociation constant, pKa

8.04 - 8.05 MPA [6]


Melting point

93–99 °C MPM [1]

141 °C MPA [2]


Vapour pressure

2.12E-08 Pa (25 °C) QSAR MPA


Boiling point

506.5 °C QSAR MPA


KH


3.08E-07 Pa*m3/mol QSAR MPA



QSAR = QSAR-modelled (EPISuite, SPARC, ACD Solaris)


Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the formula:

PEC (μg/L) = (A x 1'000'000'000 x (100-R)) / (365 x P x V x D x 100) = 1.5 x 10-6 x A x (100 - R) = 0.385 μg/L


Where:


A Sold quantity = 2567.9385 kg/y calculated sales data 2017 for MPA

R Removal rate = 0 % Default value [3]

P Population of Sweden = 9000000

V Volume of Wastewater = 200 l/day Default value [3]

D Factor for Dilution = 10 Default value [3]

E Excretion = 100


Where excretion as total pharmacological activity of parent is considered:

Excretion

Excretion as parent 0 % (if not filled in/unknown, 100% is assumed by default)

Excretion as metabolite 1 100 %, with 100 % pharmacological activity compared to parent [4, 5]

Excretion as metabolite 2 %, with 100 % pharmacological activity compared to parent

Excretion as others %, with 100 % pharmacological activity compared to parent

Excretion total, E: 100 %, calculated as pharmacological activity of parent


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological Studies

Green alga (Raphidocelis subcapitata): [6]

96 h ErC50 (growth rate) =0.068 mg/l geometric mean (OECD 201) MPA

96 h ErC10 (growth rate) = 0.012 mg/l geometric mean (OECD 201) MPA

96 h EbC50 (biomass) =0.017 mg/l geometric mean (OECD 201) MPA

96 h EbC10 (biomass) = 0.008 mg/l geometric mean (OECD 201) MPA


Green alga (Desmodesmus subspicatus): [7]

72 h ErC50 (growth rate) =0.618 mg/l time-weighted average (OECD 201) MPM

72 h NOErC (growth rate) = 0.085 mg/l time-weighted average (OECD 201) MPM

72 h EbC50 (biomass) =0.229 mg/l time-weighted average (OECD 201) MPM

72 h NOEbC (biomass) = 0.040 mg/l time-weighted average (OECD 201) MPM


Water-flea (Daphnia magna):

48 h EC50 = 755 mg/l measured (OECD 202) MPA [6]

48 h NOEC = 440 mg/l measured (OECD 202) MPA [6]

48 h EC50 >27.7 mg/l time-weighted average (OECD 202) MPM [8]

48 h NOEC = 27.7 mg/l time-weighted average (OECD 202) MPM [8]


Guppy (Poecilia reticulata): [9]

96 h LC50 >0.21 mg/l time-weighted average (OECD 203) MPM

96 h NOEC = 0.21 mg/l time-weighted average (OECD 203) MPM


Micro-organisms:

14 d NOEC (toxicity control) = 100 mg/l (OECD 301 F) MPM [10]

4 h NOEC = 27.8 mg/l measured initial (ISO 9509) MPM [11]


PNEC Derivation

The PNEC is based on the following data:

PNEC (mg/l) = lowest EC50/1000, where 1000 is the assessment factor used. An ErC50 of 68 μg/l for algae has been used for this calculation.

PNEC = 68 / 1000 = 0.068 μg/l


Environmental Risk Classification (PEC/PNEC Ratio)

PEC Predicted Environmental Concentration = 0.385 μg/L MPA

PNEC Predicted No Effect Concentration = 0.068 μg/L MPA

Ratio PEC/PNEC = 5.7 MPA


PEC/PNEC = 0.385/0.068 = 5.7 for Mycophenolate mofetil/Mycophenolic acid which justifies the phrase 'Use of Mycophenolate mofetil/Mycophenolic acid has been considered to result in moderate environmental risk.'


Degradation

Biotic Degradation

Ready biodegradability: [10]

4% after 28 days of incubation BOD/ThOD (OECD 301 F) MPM

33% after 28 days of incubation DOC/TOC (OECD 301 F) MPM

100% after 28 days of incubation Parent (OECD 301 F) MPM

not readily biodegradable


Inherent biodegradability: ND


Other degradation information:

21.5 - 60.2% mineralisation to 14C-CO2 within 64 days in river/water sediments

100% transformation of MPM to metabolites (FDA 3.11) MPM [12]


Abiotic Degradation

Hydrolysis:

37% (120 h, 22 °C, in the dark) MPM [10]

kHydrolysis = 0.0002 min-1 MPA [14]


Photodegradation:

67% (120 h, 22 °C, light) MPM [10]

highly unstable to aquatic photodegradation: = 117 min (summer) to 420 min (winter; at pH 5; = 40 min (summer) to 142 min (winter) at pH 7; = 22 min (summer) to 80 min (winter) at pH 9; natural sunlight, Palo Alto (Calif., USA) (FDA 3.10) MPA [13]

kSun = 0.004 min-1 (Solar Simulator in SOLAR BOX®) MPA [14]


Mycophenolate mofetil/Mycophenolic acid is not readily degradable. In sediment/water fate systems significant removal (up to >50%) of radio-labelled MPA was noted after 64 days. There is additional evidence for some aquatic photodegradation. This justifies the phrase 'Mycophenolate mofetil/Mycophenolic acid is slowly degraded in the environment.'


Bioaccumulation/Adsorption

log DOW = 2.28 (pH 5, 25 °C) (OECD 107) MPA [6]

= 0.47-0.48 (pH 7, 25 °C) (OECD 107) MPA [6]

= -1.83 - -1.54 (pH 9, 25 °C) (OECD 107) MPA [6]

KOC 444 L/kg QSAR MPA

BCF <10 L/kg QSAR MPA


Mycophenolate mofetil/Mycophenolic acid has low potential for bioaccumulation (log KOW <4).


Excretion/metabolism

Following oral and intravenous dosing, mycophenolate mofetil undergoes complete metabolism to mycophenolic acid (MPA), the active metabolite. Metabolism to MPA occurs presystemically after oral dosing. Mycophenolic acid is metabolised mainly by glucuronyl transferase to glucuronidated metabolites, predominantly the phenolic glucuronide, mycophenolic acid glucuronide (MPAG). MPAG does not manifest pharmacological activity. The minor acyl glucuronide metabolite has pharmacological activity similar to mycophenolic acid. In vivo, MPAG is converted back to MPA via enterohepatic recirculation. The mean elimination half-life for MPA ranges from 8 to 16 hours, while that of the MPAG metabolite ranges from 13 to 17 hours. [4, 5]


PBT/vPvB Assessment

P: Freshwater half-life <0.5 d, based on photolysis MPA [13]

Sediment half-life ND

Persistence criteria fulfilled? not P


B: BCF (experimental) ND

alternatively, logDOW(p H 7) 0.48 MPA [6]

Bioaccumulation criteria fulfilled? no significant bioaccumulation potential


T: chronic NOEC < 0.01 mg/l? y T criterion fulfilled

CMR substance? y CMR criterion fulfilled [1]

Endocrine-disrupting effects? n not ED

T criteria fulfilled? T criteria fulfilled


PBT Assessment: not PBT


References


1. F. Hoffmann-La Roche Ltd (2017): Safety Data Sheet for Mycophenolate mofetil, 06.10.2017; https://www.roche.com/sustainability/what_we_do/for_communities_and_environment/environment/safety_data_sheets-row.htm

2. F. Hoffmann-La Roche Ltd (2017): Safety Data Sheet for Mycophenolic acid, 25.09.2017; https://www.roche.com/sustainability/what_we_do/for_communities_and_environment/environment/safety_data_sheets-row.htm

3. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

4. DrugBank online. Mycophenolate mofetil. http://www.drugbank.ca/drugs/DB00688. DrugBank: a knowledgebase for drugs, drug actions and drug targets. Wishart DS, Knox C, Guo AC, Cheng D, Shrivastava S, Tzur D, Gautam B, Hassanali M. Nucleic Acids Res. 2008 Jan;36 (Database issue): D901-6. PMID: 18048412

5. DrugBank online. Mycophenolic acid. http://www.drugbank.ca/drugs/DB01024. DrugBank: a knowledgebase for drugs, drug actions and drug targets. Wishart DS, Knox C, Guo AC, Cheng D, Shrivastava S, Tzur D, Gautam B, Hassanali M. Nucleic Acids Res. 2008 Jan;36 (Database issue): D901-6. PMID: 18048412

6. European Chemicals Agency (ECHA). Registered substances. https://echa.europa.eu/information-on-chemicals/registered-substances

7. Study Report: BMG Project no. 337/b-05: Mycophenolat-Mofetil, fresh water algal growth inhibition test withS cenedesmus subspicatus, October 2005

8. Study Report: BMG Project no. 337/c-05: Mycophenolat-Mofetil, 48-hour acute toxicity toD aphnia magna, limit test (100 mg/l), October 2005

9. Study Report: BMG Project no. 337/d-05: Mycophenolat-Mofetil, 96-hour acute toxicity toP oecilia reticulata (Guppy), limit test (1.7 mg/l), October 2005

10. Study Report: BMG Project no. 337/a-05: Mycophenolat-Mofetil, ready biodegradability - evaluation of the aerobic biodegradability in an aqueous medium: manometric respirometry test, October 2005

11. Study Report: BMG Project no. 1159/d-06: Mycophenolat-Mofetil (wet-milled suspension), Test for assessing the inhibition of nitrification of activated sludge microorganisms: nitrification inhibition test, December 2006

12. Study Report: ABC Project no. 41485: Aerobic Biodegradation of 14C Mycophenolate Mofetil in River Water and Sediments (Metabolism Test), June 1995

13. Study Report: Syntex Project no. IAR WP3442: Photolysis of Mycophenolic Acid in Aqueous Buffers, July 1994

14. Franquet-Griell H, Medina A, Sans C, Lacorte S. 2017. Biological and photochemical degradation of cytostatic drugs under laboratory conditions. J Hazard Mater. 323(Pt A):319-328



Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarheten för pulver till oral suspension är 2 år.

Hållbarheten för färdigberedd suspension är 2 månader.


Pulver och färdigberedd suspension: Förvaras vid högst 30°C.


Det rekommenderas att CellCept 1 g/5 ml pulver till oral suspension bereds av farmacevt innan det ges till patient. Det rekommenderas att använda engångshandskar när läkemedlet bereds och efter beredning när utsidan av flaskan/locket och bordet torkas av.


Beredning av suspension

  1. Skaka den stängda flaskan flera gånger för att lösa upp pulvret.

  2. Mät upp 94 ml renat vatten i ett mätglas.

  3. Tillsätt ungefär hälften av den uppmätta vattenmängden till flaskan och skaka sedan den stängda flaskan i ca en 1 minut.

  4. Tillsätt resten av vattnet och skaka den stängda flaskan i ytterligare 1 minut.

  5. Avlägsna den barnsäkra förslutningen och sätt in flaskadaptern i flaskhalsen.

  6. Stäng flaskan med den barnsäkra förslutningen ordentligt. Detta ombesörjer en korrekt inpassning av adaptern i flaskan och en barnsäker förslutning.

  7. Anteckna utgångsdatum för den färdigberedda suspensionen på flaskans etikett. (Hållbarhet för färdigberedd suspension är 2 månader).

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Pulver till oral suspension 1 g/5 ml vitt till benvitt pulver, fruktsmak
160 milliliter flaska, 1819:09, F

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Pulver till oral suspension 1 g/5 ml

Hitta direkt i texten
Av