Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Midazolam Actavis

Läkemedlet är narkotikaklassatReceptstatusFörmånsstatus
Teva

Injektionsvätska, lösning 5 mg/ml
(Klar, färglös lösning för injektion)

narkotikaindikation Risk för tillvänjning föreligger.
Iakttag försiktighet vid förskrivning av detta läkemedel.

Särskild receptblankett krävs

Sedering. Premedicinering, induktion och underhåll vid anestesi

Aktiv substans:
ATC-kod: N05CD08
Läkemedel från Teva omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Texten nedan gäller för:
Midazolam Actavis injektionsvätska, lösning 1 mg/ml och 5 mg/ml

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2015-04-29.

Indikationer

Midazolam Actavis är ett snabbverkande sömninducerande läkemedel med indikationerna:


Hos vuxna

  • SEDERING före och under diagnostiska eller terapeutiska ingrepp med eller utan samtidig lokalanestesi.

  • ANESTESI

    • Premedicinering före induktion av anestesi.

    • Induktion av anestesi.

    • Som en sedativ komponent i kombinerad anestesi.

  • SEDERING I SAMBAND MED INTENSIVVÅRD


Hos barn

  • SEDERING före och under diagnostiska eller terapeutiska ingrepp med eller utan samtidig lokalanestesi.

  • ANESTESI

    • Premedicinering före induktion av anestesi.

  • SEDERING I SAMBAND MED INTENSIVVÅRD

Kontraindikationer

Känd överkänslighet mot midazolam,andra bensodiazepiner eller mot något hjälpämne.

Sedering hos patienter med svår andningsinsufficiens eller akut andningsdepression.

Dosering

Midazolam är ett potent sederande medel som kräver titrering och långsam administrering. Titrering rekommenderas starkt för att på ett säkert sätt kunna nå den önskade sederingsnivån. Hänsyn måste tas till patientens fysiska status, ålder och övrig medicinering. Till vuxna över 60 år, till kroniskt sjuka eller på annat sätt försvagade patienter samt barn ska doseringen avgöras efter att noggrann hänsyn tagits till riskfaktorerna hos den enskilde patienten. Standarddoseringar finns angivna i nedanstående tabell. Ytterligare detaljer ges i texten som följer efter tabellen.


STANDARDDOSERING

Indikation

Vuxna <60 år

Vuxna ≥60 år / svaga eller kroniskt sjuka

Barn

Sedering

i.v.

Initial dos: 2-2,5 mg

Enskild dos vid titrering: 1 mg

Totaldos: 3,5-7,5 mg

i.v.

Initial dos: 0,5-1 mg

Enskild dos vid titrering: 0,5-1mg

Totaldos: <3,5 mg

i.v. till barn 6 mån-5 år

Initial dos: 0,05-0,1 mg/kg

Totaldos: <6 mg

i.v.till barn 6-12 år

Initial dos: 0,025-0,05 mg/kg

Totaldos: <10 mg

rektal >6 mån

0,3-0,5 mg/kg

i.m. 1-15 år

0,05-0,15 mg/kg

Anestesi premedicinering

i.m.

0,07-0,1 mg/kg

i.m.

0,025-0,05 mg/kg

rektal >6 mån

0,3-0,5 mg/kg

i.m. 1-15 år

0,08-0,2 mg/kg

Anestesi induktion

i.v.

0,15-0,2 mg/kg (0,3-0,35 utan premedicinering)

i.v.

0,1-0,2 mg/kg (0,15-0,3 utan premedicinering)

 

Sedativ komponent i kombinerad anestesi

i.v. intermittenta doser på 0,03-0,1 mg/kg eller kontinuerlig infusion på 0,03-0,1 mg/kg/timme

i.v. lägre doser än de som rekommenderas för vuxna <60 år

 

Sedering inom intensivvården

i.v.

Laddningsdos: 0,03-0,3 mg/kg med upprepad dos på 1-2,5 mg

Underhållsdos: 0,03-0,2 mg/kg/timme

i.v.hos nyfödda barn <32veckor gestationsålder 0,03 mg/kg/timme

i.v. hos nyfödda barn >32 veckor och barn upp till 6 mån 0,06 mg/kg/timme

i.v. hos barn >6 mån gamla Laddningsdos: 0,05-0,2 mg/kg

Underhållsdos: 0,06-0,12 mg/kg/timme


DOSERING VID SEDERING

För sedering inför diagnostiska eller kirurgiska ingrepp administreras midazolam intravenöst. Dosen ska vara individuellt anpassad och titrerad, inte ges som en fix engångsdos eller ges alltför snabbt. Insättandet av sederingen kan variera individuellt beroende på patientens fysiska status och de speciella om­ständig­heterna vid doseringen (t ex hastighet vid administrering, dos). Om det är nödvändigt, kan efterföljande doser administreras efter individuellt behov. Effekten sätter in omkring 2 minuter efter injektionen. Maximal effekt uppnås efter cirka 5 - 10 minuter.


Vuxna

Den intravenösa injektionen av midazolam ska ges långsamt med en hastighet på cirka 1 mg under 30 sekunder. Hos vuxna under 60 års ålder är initialdosen 2 - 2,5 mg givet 5 - 10 minuter innan start av ingreppet. Ytterligare doser på 1 mg kan ges om det är nödvändigt. Medelvärdet på den totala dosen har visat sig ligga mellan 3,5 och 7,5 mg. En totaldos större än 5 mg är vanligtvis inte nödvändig. Hos vuxna över 60 års ålder, svaga eller kroniskt sjuka patienter, ges initialt en dos på 0,5 - 1 mg. Ytterligare doser på 0,5 - 1 mg kan ges om det är nödvändigt.

En totaldos större än 3,5 mg är vanligtvis inte nödvändig.


Barn

Intravenös administrering: midazolam bör långsamt titreras till önskvärd klinisk effekt. Den initiala dosen av midazolam bör administreras under loppet av 2 - 3 minuter. Man måste vänta ytterligare i 2 - 5 minuter för att helt kunna utvärdera den sederande effekten, innan någon behandling startas eller ytterligare dos ges. Om ytterligare sedering är nödvändig, fortsätt titrera med upprepade, små doser tills lämplig sederingsnivå uppnåtts. Spädbarn och barn yngre än 5 år, kan behöva avsevärt högre doser (mg/kg) än äldre barn och ungdomar.

  • Barn, yngre än 6 månader: dessa barn är särskilt känsliga för luftvägsobstruktion och hypoventilation och därför rekommenderas inte denna typ av sedering till barn i denna åldersgrupp.

  • Barn från 6 månader till 5 års ålder: initial dos på 0,05 till 0,1 mg/kg. En totaldos på upp till 0,6 mg/kg kan vara nödvändig för att nå den önskvärda slutnivån, men den totala dosen bör inte överstiga 6 mg. Förlängd sedering och risk för hypoventilation kan uppstå i samband med de högre doserna.

  • Barn från 6 till 12 års ålder: initial dos på 0,025 till 0,05 mg/kg. En totaldos på upp till 0,4 mg/kg till högst 10 mg kan vara nödvändig. Förlängd sedering och risk för hypoventilation kan uppstå i samband med de högre doserna.

  • Barn över 12 år: dosering som till vuxna.

Rektal administrering: den totala dosen av midazolam ligger ofta inom intervallet 0,3 till 0,5 mg/kg. Rektal administrering av injektionslösningen sker med hjälp av en applikator i plast, fixerad vid sprutan. Om volymen som ska administreras är för liten, kan vatten tillsättas upp till en total volym på 10 ml. Den totala dosen bör administreras på en gång och upprepad rektal administration bör undvikas.

Användningen på barn yngre än 6 månader rekommenderas ej då tillgängliga data är begränsade för denna patientgrupp.


Intramuskulär administrering: de använda doserna ligger inom intervallet 0,05 - 0,15 mg/kg. En totaldos på mer än 10,0 mg är vanligtvis inte nödvändig. Denna administreringsväg bör endast användas i sällsynta fall. Rektal administrering är att föredra eftersom intramuskulär injektion är smärtsam.


Till barn med en kroppsvikt understigande 15 kg rekommenderas inte midazolam injektionslösning i högre koncentrationer än 1mg/ml. Högre koncentrationer bör spädas till 1 mg/ml.


DOSERING VID ANESTESI


PREMEDICINERING


Premedicinering med midazolam, given strax innan ett ingrepp, framkallar sedering (induktion av sömnighet eller dåsighet samt minskad uppfattningsförmåga) och pre­operativ försämring av minnet. Midazolam kan också administreras i kombination med antikolinergika. Vid denna indikation bör midazolam administreras intra­muskulärt, djupt in i en stor muskelmassa, 20-60 minuter före induktionen av anestesin eller helst rektalt hos barn (se nedan). Noggrann observation av patienten efter administrering av premedicineringen är obligatorisk, eftersom den interindividuella känsligheten varierar och symtom på överdosering kan uppstå.


Vuxna

För preoperativ sedering och för försämring av minnet av preoperativa händelser, är den rekommenderade dosen för vuxna, med ASA grupp I och II och under 60 års ålder, 0,07 - 0,1 mg/kg via intramuskulär administrering. Dosen måste reduceras och individualiseras när midazolam ges till vuxna över 60 års ålder eller kroniskt sjuka eller på annat sätt försvagade patienter. En intramuskulär dos på 0,025 - 0,05 mg/kg rekommenderas. Den vanliga dosen är på 2 - 3 mg.


Barn

Rektal administrering: Den totala dosen midazolam, vanligen inom intervallet 0,3 - 0,5 mg/kg bör administreras 15 - 30 minuter före induktion av anestesin. Rektal administrering av injektionslösningen sker med hjälp av en applikator i plast, fixerad vid sprutan. Om volymen som ska administreras är för liten, kan vatten tillsättas upp till en total volym av 10 ml.


Intramuskulär administrering: Eftersom den intra­muskulära injektionen är smärtsam, bör denna administreringsväg endast användas när samtliga andra metoder, inklusive den rektala, att tillföra läkemedlet ej bedöms som möjliga. En dosnivå på 0,08 - 0,2 mg/kg av intramuskulärt administrerat midazolam, har dock visat sig vara effektiv och säker. Hos barn i åldrarna 1 - 15 år krävs i relation till kroppsvikten proportionellt högre doser än hos vuxna.


Behandling av barn yngre än 6 månader rekommenderas ej, då tillgängliga data är begränsade.


Hos barn med en kroppsvikt understigande 15 kg rekommenderas inte midazolamlösningar i högre koncentrationer än 1 mg/ml. Högre koncentrationer bör spädas till 1 mg/ml.


INDUKTION


Vuxna

Om midazolam används vid induktion av anestesi före administrering av andra anestesimedel, kan det individuella svaret variera. Dosen bör titreras till önskad effekt, beroende på patientens ålder och kliniska status. När midazolam används före eller i kombination med andra intravenösa eller inhalationspreparat för induktion av anestesi, bör initialdosen av varje preparat reduceras signifikant. Den önskvärda effekten av anestesi nås genom stegvis titrering. Den intravenösa induktionsdosen av midazolam bör ges långsamt i upprepade doser. Varje upprepad dos, på högst 5 mg, bör injiceras under 20 - 30 sekunder, med 2 minuter mellan doserna.

  • Hos vuxna under 60 års ålder är det oftast tillräckligt med en intravenös dos på 0,15 - 0,2 mg/kg. Hos vuxna under 60 år som inte premedicinerats, kan dosen vara högre (0,3 - 0,35 mg/kg i.v.). Om det är nödvändigt för att kunna fullfölja induktionen, kan ytterligare mängder på ungefär 25% av patientens initiala dos användas. Induktion kan istället fullföljas med inhalations­anestetikum. Vid fall av nedsatt känslighet för midazolam, kan en totaldos på upp till 0,6 mg/kg användas för induktion, men sådana större doser kan fördröja återhämtningen.

  • Hos vuxna äldre än 60 år, eller kroniskt sjuka eller på annat sätt försvagade patienter, är doseringen 0,1 - 0,2 mg/kg administrerat intravenöst. Vuxna äldre än 60 år som inte premedicinerats, behöver vanligtvis mer midazolam för induktion; en initial dos på 0,15 - 0,3 mg/kg rekommenderas. Patienter med svår system­sjukdom eller på annat sätt försvagade som inte premedicinerats, behöver ofta mindre midazolam för induktion. En initial dos på 0,15 - 0,25 mg/kg är vanligtvis tillräcklig.

SEDATIV KOMPONENT I KOMBINERAD ANESTESI


Vuxna

Midazolam kan ges som en sedativ komponent i kombinerad anestesi genom antingen ytterligare små, intermittenta intravenösa doser (i intervallet 0,03 - 0,1 mg/kg) eller kontinuerlig infusion av intravenöst midazolam (i intervallet 0,03 - 0,1 mg/kg/tim) oftast i kombination med ett analgetikum. Dosen och intervallen mellan doserna varierar efter patientens individuella reaktion.

Hos vuxna äldre än 60 år, svaga eller kroniskt sjuka patienter, krävs lägre underhållsdoser.


SEDERING VID INTENSIVVÅRD

Den önskade nivån på sederingen nås genom stegvis titrering av midazolam, följt av antingen kontinuerlig infusion eller intermittenta bolusdoser, allt styrt efter kliniskt behov, fysisk status, ålder, samt annan samtidig medicinering (se Interaktioner Interaktioner).


Vuxna

Intravenös laddningsdos: 0,03 - 0,3 mg/kg bör ges långsamt i upprepade doser. Varje upprepad dos på 1 - 2,5 mg bör injiceras under 20 - 30 sekunder, med 2 minuter mellan doserna. Hos patienter med hypovolemi, vasokonstriktion eller hypotermi bör laddningsdosen reduceras eller helt uteslutas.

När midazolam ges tillsammans med potenta analgetika, bör dessa analgetika administreras först så att den sederande effekten av midazolam på ett säkert sätt kan titreras ovanpå en eventuell sedering orsakad av analgetikumet.


Intravenös underhållsdos: doserna kan variera mellan 0,03 och 0,2 mg/kg/tim. Hos patienter med hypovolemi, vasokonstriktion eller hypotermi bör underhållsdosen reduceras. Sederingsnivån bör regelbundet utvärderas. Efter en längre tids sedering kan tolerans utvecklas och en ökning av dosen kan vara nödvändig.


Barn över 6 månaders ålder

Hos intuberade och respiratorbehandlade barn bör en intravenös laddningsdos på 0,05 - 0,2 mg/kg administreras långsamt under minst 2 - 3 minuter för att uppnå den önskade kliniska effekten. Midazolam bör inte administreras som en snabb, intravenös dos. Laddningsdosen åtföljs av en kontinuerlig intravenös infusion på 0,06 - 0,12 mg/kg/timme (1 - 2 mikrogram/kg/minut). Infusionshastigheten kan ökas eller minskas (generellt med 25% av den initiala eller den efterföljande infusionshastigheten) efter behov, eller kompletterande intravenösa doser av midazolam kan ges för att öka eller bibehålla sederingsnivån.


När en infusion med midazolam påbörjats hos hemodynamiskt nedsatta patienter, bör den vanliga laddningsdosen titreras i små, upprepade doser och patienten övervakas med avseende på hemodynamisk instabilitet, t ex hypotension. Dessa patienter är även känsliga för de andningsdepressiva effekterna av midazolam och kräver en noggrann övervakning av andningsfrekvensen och syremättnaden.


Nyfödda barn och barn upp till 6 månaders ålder

Midazolam bör ges som en kontinuerlig intravenös infusion, med början på 0,03 mg/kg/timme (0,5 mikrogram/kg/minut) hos nyfödda barn med en gestationsålder på <32 veckor eller 0,06 mg/kg/timme (1 mikrogram/kg/minut) hos nyfödda barn med en gestationsålder på >32 veckor och barn upp till 6 månaders ålder.


Intravenösa laddningsdoser rekommenderas inte till prematura barn, nyfödda barn och barn upp till 6 månaders ålder, utan infusionen kan hellre ske snabbare de första timmarna för att uppnå terapeutiska plasma­nivåer. Infusionshastigheten bör noggrant och med jämna mellanrum utvärderas, speciellt efter de första 24 timmarna, för att administrera lägsta möjliga effektiva dos och minska möjligheterna för att ackumulera läkemedlet.


Noggrann övervakning av andningsfrekvens och syremättnad krävs.


Hos prematura barn, nyfödda barn samt barn med en kroppsvikt på mindre än 15 kg rekommenderas inte midazolamlösningar i högre koncentrationer än 1 mg/ml.

Högre koncentrationer bör spädas till 1 mg/ml.


ANVÄNDNING HOS SÄRSKILDA PATIENTGRUPPER:


Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <10 ml/min) är farmakokinetiken av obundet midazolam efter en intravenös engångsdos liknande den som rapporterats hos friska försökspersoner. Efter förlängd infusion till patienter på intensivvårdsavdelning var emellertid medeldurationen för den sedativa effekten hos populationen med njursvikt betydligt längre, troligtvis på grund av ackumulering av α-hydroximidazolamglukuronid.

Det finns inga specifika data på patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min) som fått midazolam för induktion av anestesi.


Nedsatt leverfunktion

Nedsatt leverfunktion minskar clearance av intravenöst midazolam och medför en ökning av den terminala halveringstiden. De kliniska effekterna kan därför bli kraftigare och förlängda.

Dosen av midazolam kan reduceras och vitala funktioner ska noggrant övervakas (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Barn

Se ovan och avsnitt Varningar och försiktighet.

Varningar och försiktighet

Midazolam bör endast administreras av erfarna läkare som har tillgång till full utrustning för att övervaka och stödja respiratoriska och kardiovasklära funktioner och av personer som är särskilt tränade i att känna igen och behandla förväntade biverkningar inklusive respiratorisk och kardiell återupplivning. Allvarliga kardiorespiratoriska biverkningar har rapporterats. Dessa har inkluderat andningsdepression, apné, andningsstillestånd och/eller hjärtstillestånd.

Sådana livshotande incidenter inträffar med största sannolikhet vid för snabb injektion eller vid administrering av en hög dos (se avsnitt Biverkningar).


Särskild försiktighet ska iakttas vid sedering av patienter med nedsatt andningsfunktion.


Barn yngre än 6 månader gamla är särskilt känsliga för luftvägsobstruktion och hypo­ventilation. Därför är det nödvändigt att titrera med små, upprepade doser tills klinisk effekt uppnåtts, samt att noggrant övervaka andningsfrekvens och syremättnad.

När midazolam används som premedicinering, är en noggrann observation av patienten efter administreringen obligatorisk, eftersom den interindividuella känsligheten varierar och symtom på överdosering kan uppstå.


Speciell försiktighet bör iakttas när midazolam ges till högriskpatienter:

  • vuxna över 60 års ålder

  • kroniskt sjuka eller på annat sätt försvagade patienter, t ex

    • patienter med kronisk andningsinsufficiens

    • patienter med kronisk njursvikt, nedsatt leverfunktion eller med nedsatt hjärtfunktion

  • barn, särskilt de med kardiovaskulär instabilitet.

Dessa högriskpatienter kräver lägre dosering (se avsnitt Dosering) och bör kontinuerligt övervakas för tidiga tecken på förändringar av vitala funktioner.

Liksom för alla substanser med CNS-depressiva och/eller muskelrelaxerande effekter, bör särskild försiktighet iakttas vid behandling av midazolam till patienter med myasthenia gravis.

Tolerans

Viss effektförlust har rapporterats när midazolam använts vid långtidssedering inom intensivvården.


Beroende

När midazolam används som långtidssedering vid intensivvård, bör det beaktas att ett fysiskt beroende av midazolam kan utvecklas. Risken för beroende ökar med ökad dos och behandlingstid; den är också större hos patienter som tidigare missbrukat alkohol och/eller droger (se avsnitt Biverkningar).


Abstinenssymtom

Under förlängd behandling med midazolam vid intensivvård, kan ett fysiskt beroende utvecklas.

Därför kan ett abrupt avbrytande av behandlingen åtföljas av abstinenssymtom. Följande symtom kan uppstå: huvudvärk, muskelsmärta, ångest, spänning, rastlöshet, förvirring, irritation, sömnlöshet, humörsvängningar, hallucinationer och konvulsioner. Eftersom risken för abstinenssymtom är större efter ett abrupt avbrott av behandlingen, rekommenderas en gradvis minskning av dosen.


Amnesi

Midazolam orsakar antegrad amnesi (oftast är den effekten mycket önskvärd i situationer såsom innan och under kirurgiska och diagnostiska ingrepp), vars duration är direkt relaterad till den administrerade dosen. Förlängd amnesi kan orsaka problem hos poliklinikpatienter, vilka beräknats gå hem efter ingreppet. Efter att ha fått midazolam parenteralt, bör patienter endast bli utskrivna från sjukhus eller mottagning om de åtföljs av någon.


Paradoxala reaktioner

Paradoxala reaktioner såsom agitation, ofrivilliga rörelser (inklusive toniska/kloniska kramper och muskeltremor), hyperaktivitet, fientlighet, raseriutbrott, aggressivitet, paroxysmal oro och våldsamhet, har rapporterats inträffa med midazolam. Dessa reaktioner kan inträffa med höga doser och/eller vid snabb injektion. Den högsta före­komsten av sådana reaktioner har rapporterats bland barn och äldre.

Försenad elimination av midazolam

Midazolams elimination kan vara förändrad hos patienter som får substanser som hämmar eller inducerar CYP3A4 och dosen av midazolam kan därför behöva justeras (se avsnitt Interaktioner).

Eliminationen av midazolam kan också vara fördröjd hos patienter med försämrad leverfunktion, låg hjärtminutvolym och hos nyfödda barn (se avsnitt Farmakokinetik).

Prematura barn och nyfödda barn

På grund av en ökad risk för apné bör särskild försiktighet iakttas vid sedering av prematura barn och barn som varit prematura vars trakea inte är intuberad. Noggrann övervakning av andningsfrekvens och syremättnad är nödvändig.


Snabb injektion bör undvikas hos nyfödda barn. Nyfödda barn har reducerad och/eller outvecklad organfunktion och är även känsliga för djup och/eller förlängd effekt av midazolam på andningen. Hemodynamiska biverkningar har rapporterats hos barn med kardiovaskulär instabilitet; snabb intravenös administrering bör undvikas hos dessa patienter.


Barn under 6 månaders ålder

Hos barn under 6 månaders ålder är midazolam endast indicerat för sedering på intensivvårdsavdelning. Barn under 6 månaders ålder är särskilt känsliga för lutfvägsobstruktion och hypoventilering. Därför är det viktigt att titrering sker i små steg för att uppnå klinisk effekt och noggrann övervakning av andningsfrekvens och syremättnad är nödvändig (se även avsnittet ”Prematura barn” ovan).


Samtidig användning av alkohol/ CNS-depressiva medel

Samtidig användning av midazolam med alkohol och/eller CNS-depressiva medel ska undvikas. Sådana kombinationer kan öka den kliniska effekten av midazolam, möjligen inkluderande svår sedering eller kliniskt betydelsefull andningsdepression (se avsnitt Interaktioner).


Tidigare missbruk av alkohol eller droger

Liksom för andra bensodiazepiner ska midazolam undvikas hos patienter som tidigare missbrukat alkohol eller droger.


Utskrivningskriteria

Patienter som fått midazolam får endast skrivas ut från sjukhuset eller behandlingsrummet om behandlande läkare rekommenderat det och om patienten ledsagas. Det rekommenderas att patienten ledsagas av någon vid hemfärd efter utskrivning.

Interaktioner

Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner


Midazolam metaboliseras via (CYP3A4).

Hämmare och inducerare av CYP3A kan öka respektive minska plasmakoncentrationerna och därmed effekterna av midazolam, varvid dosanpassning krävs.


Farmakokinetiska interaktioner med hämmare eller inducerare av CYP3A4 är mer uttalade för oralt midazolam jämfört med i.v., särskilt då CYP3A4 också förekommer i det övre gastrointestinala systemet. Detta beror på att vid oral administrering förändras både systemisk clearance och biotillgänglighet medan vid parenteral administrering är det endast förändringen i systemisk clearance som har betydelse.


Efter i.v. singeldos av midazolam är betydelsen av den maximala kliniska effekten på grund av hämning av CYP3A4 mindre medan effektdurationen kan vara förlängd. Efter förlängd dosering av midazolam kommer dock omfattningen och durationen av effekten att vara ökad i närvaro av CYP3A-hämmare.


Det finns inga tillgängliga studier beträffande CYP3A-modulering på farmakokinetiken av midazolam efter rektal och intramuskulär administrering. Det förväntas att dessa interaktioner är mindre uttalade vid rektal än vid oral administrering eftersom det gastrointestinala systemet kringgås. Efter i.m. administrering bör dock effekterna av CYP3A-modulering inte skilja sig påtagligt från de som setts efter i.v. midazolam.


Noggrann övervakning av de kliniska effekterna och vitala funktioner rekommenderas vid användning av midazolam, med hänsyn till att de kan vara större och vara förlängda efter samtidig administrering med en CYP3A-hämmare, även om den endast ges en gång. Särskilt administrering av höga doser eller långtidsinfusioner av midazolam till patienter som får starka CYP3A4-hämmare, t ex under intensivvårdsbehandling kan resultera i långvariga hypnotiska effekter, fördröjt uppvaknande samt andningsdepression, och dosjustering kan vara nödvändig.


Det bör beaktas att vid induktion tar det flera dagar innan maximal effekt erhålls och också flera dagar innan effekten försvinner. I motsats till en behandling under flera dagar med en inducerare förväntas att korttidsbehandling resulterar i mindre uppenbara läkemedelsinteraktioner med midazolam. För starka inducerare kan emellertid en relevant induktion även efter korttidsbehandling inte uteslutas.


Midazolam är inte känt för att förändra farmakokinetiken av andra läkemedel.


Läkemedel som hämmar CYP3A

Svampläkemedel av azoltyp

  • Ketokonazol ökade plasmakoncentrationerna av intravenöst midazolam 5-faldigt medan den terminala halveringstiden ökade ca 3-faldigt. Om parenteralt midazolam administreras samtidigt med den starka CYP3A-hämmaren ketokonazol bör det göras på en intensivvårdsavdelning eller liknande avdelning som kan säkerställa noggrann klinisk övervakning och lämpligt medicinskt omhändertagande vid fall av andningsdepression och/eller förlängd sedering. Förlängda doseringsintervall och dosjustering bör övervägas, särskilt om fler än en i.v. singeldos av midazolam administreras. Samma rekommendation kan också gälla för andra svampmedel av azoltyp (se nedan) eftersom ökad sedativ effekt av i.v. midazolam har rapporterats, fast i mindre omfattning.

  • Vorikonazol ökade exponeringen av intravenöst midazolam 3-faldigt medan halveringstiden för elimination ökade cirka 3-faldigt.

  • Både flukonazol och itrakonazol ökade plasmakoncentrationerna av intravenöst midazolam 2 till 3-faldigt, förknippat med en 2,4-faldig ökning av den terminala halveringstiden för itrakonazol respektive en 1,5-faldig ökning för flukonazol.

  • Posakonazol ökade plasmakoncentrationerna av intraveöst midazolam cirka 2-faldigt.

Det skall noteras att om midazolam ges oralt kommer exponeringen att vara drastiskt mycket högre än vad som anges ovan, särskilt med ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol.

Midazolam ampuller är inte indicerat för oral administrering.


Makrolidantibiotika

  • Erytromycin resulterade i en 1,6-2-faldig ökning av plasmakoncentrationerna av intravenöst midazolam förknippat med en 1,5-1,8-faldig ökning av midazolams terminala halveringstid.

  • Klaritromycin ökade midazolams plasmakoncentrationer med upp till 2,5 gånger förknippat med en 1,5-2-faldig ökning av den terminala halveringstiden.

Ytterligare information om oralt midazolam

  • Roxitromycin: Ingen information om roxitromycin med i.v. midazolam finns tillgänglig. Den milda effekten på den terminala halveringstiden efter oralt midazolam, en ökning med 30%, tyder dock på att roxitromycins effekter på intravenöst midazolam är måttliga.

HIV-proteashämmare

  • Saquinavir och andra HIV-proteashämmare: Samtidig administrering med proteashämmare kan orsaka en stor ökning av midazolamkoncentrationen. Vid samtidig behandling med ritonavirboostrad lopinavir ökade midazolams plasmakoncentrationer 5,4-faldigt efter intravenös administrering, förknippat med en liknande ökning av terminal halveringstid. Om parenteralt midazolam ges tillsammans med HIV-proteashämmare, bör behandlingen följa beskrivningen i avsnittet ovan för svampläkemedel av azoltyp, ketokonazol

Ytterligare information om oralt midazolam

  • Baserat på data för andra CYP3A4-hämmare förväntas plasmakoncentrationen av midazolam att bli signifikant högre när midazolam ges oralt. Därför ska proteashämmare inte ges samtidigt med oralt administrerat midazolam.

Kalciumblockare

  • Diltiazem: En singeldos av diltiazem ökade plasmakoncentrationerna av intravenöst midazolam med ca 25% och den terminala halveringstiden förlängdes med ca 43%.

Ytterligare information om oralt midazolam

  • Verapamil/diltiazem ökade plasmakoncentrationerna av oralt midazolam 3- respektive 4-faldigt. Den terminala halveringstiden för midazolam ökade med 41% respektive 49%.

Diverse läkemedel/örtpreparat

  • Atorvastatin visade en 1,4-faldig ökning av plasmakoncentrationerna av i.v. midazolam jämfört med kontrollgruppen.

Ytterligare information om oralt midazolam

  • Nefazodon ökade plasmakoncentrationerna av oralt midazolam 4,6-faldigt med en 1,6-faldig ökning av den terminala halveringstiden.

  • Aprepitant gav en dosberoende 3,3-faldig ökning av plasmakoncentrationerna av oralt midazolam efter 80 mg/dag förknippat med en cirka 2-faldig ökning av den terminala halveringstiden.

Läkemedel som inducerar CYP3A

  • Rifampicin minskade plasmakoncentrationerna av intravenöst midazolam med ca 60% efter 7 dagars behandling med rifampicin 600 mg en gång dagligen. Den terminala halveringstiden minskade med ca 50-60%.

Ytterligare information om oralt midazolam

  • Rifampicin minskade plasmakoncentrationerna av oralt midazolam med 96% hos friska frivilliga och dess psykomotoriska effekt var nästan helt borta.

  • Karbamazepin/fenytoin: Upprepad dosering av karbamazepin eller fenytoin resulterade i en minskning av plasmakoncentrationerna av oralt midazolam med upp till 90% och en förkortning av den terminala halveringstiden med 60%.

  • Efivarenz: Den 5-faldiga ökningen av kvoten mellan den CYP3A4-genererade metaboliten α-hydroximidazolam och midazolam bekräftar dess CYP3A4-inducerande effekt.

Örter och föda

  • Johannesört minskade plasmakoncentrationerna av midazolam med ca 20-40% förknippat med en minskad terminal halveringstid om ca 15-17%. Beroende på det specifika extraktet av Johannesört kan den CYP3A4-inducerande effekten variera.

Farmakodynamiska läkemedelsinteraktioner:

Samtidig administrering av midazolam med andra sedativa/hypnotiska läkemedel och CNS-depressiva substanser, inklusive alkohol, resulterar sannolikt i ökad sedering och andningsdepression.

Exempel inkluderar opiatderivater (när de används som analgetika, hostdämpande medel eller som substitutionsbehandling), antipsykotiska, andra bensodiazepiner vid användning som ångestdämpande eller hypnotika, barbiturater, propofol, ketamin, etomidat, sedativa antidepressiva, äldre H1-antihistaminer och centralt verkande antihypertensiva läkemedel.


Alkohol kan öka den sederande effekten av midazolam markant. Intag av alkohol bör absolut undvikas vid administrering av midazolam (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Midazolam sänker den alveolära minimikoncentrationen (MAC) av inhalationsanestetika.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  C.

Det finns inte tillräckliga data för att kunna värdera midazolams säkerhet under graviditet. Djurstudier visar inte någon teratogen effekt, men fosterskador har observerats med andra bensodiazepiner. Det finns inga data för exponering under graviditetens två första trimestrar.

Administrering av höga doser midazolam under den sista trimestern av graviditeten, under förlossning eller vid användning som ett inducerande medel för anestesi vid kejsarsnitt, har rapporterats ge maternella eller fosterskadande biverkningar (risk för aspiration hos modern, oregelbundenheter i fostrets hjärtfrekvens, hypotoni, dålig sugförmåga, hypotermi och andningsdepression hos det nyfödda barnet).


Vidare kan barn till mödrar som har tagit bensodiazepiner kontinuerligt under graviditetens senare period, ha utvecklat ett fysiskt beroende och kan vara i riskzonen för att utveckla abstinenssymtom i den postnatala perioden.


Därför kan midazolam användas under graviditet om det är absolut nödvändigt men användning vid kejsarsnitt bör undvikas.


Vid all kirurgi mot slutet av graviditeten bör risken för det nyfödda barnet tas under övervägande vid administrering av midazolam.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVb.

Midazolam passerar över i modersmjölken i låga koncentrationer. Ammande mödrar bör rekommenderas att avbryta amningen i 24 timmar efter administrering av midazolam.

Trafik

Sedering, minnesförlust, försämrad uppmärksamhet och försämrad muskelfunktion kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Innan midazolam ges bör patienten varnas för att framföra fordon eller använda maskiner tills fullständig återhämtning skett. Läkaren bör bestämma när dessa aktiviteter kan återupptas. Det rekommenderas att patienten följs av någon efter utskrivningen.

Biverkningar

Följande biverkningar har rapporterats (ingen känd frekvens, kan inte beräknas från tillgängliga data) inträffa vid injektion av midazolam:


Följande definitioner gäller för frekvensen av biverkningar:


Mycket vanliga (>1/10)

Vanliga (>1/100, <1/10)

Mindre vanliga (>1/1000, <1/100)

Sällsynta (>1/10000, <1/1000)

Mycket sällsynta (<1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Immunsystemet

 

Ingen känd frekvens

Överkänslighetsreaktioner, anafylaktisk chock.

Psykiska störningar

 

Ingen känd frekvens

Förvirringstillstånd, eufori, hallucinationer


Agitation*, fientlighet*, raseriutbrott*, aggressivitet*, upphetsning*


Fysiskt beroende och abstinenssymtom

Centrala och perifera nervsystemet

 

Ingen känd frekvens

Ofrivilliga rörelser (inklusive toniska/kloniska kramper och muskeltremor)*, hyperaktivitet*


Sedering (förlängd och postoperativ), minskad vakenhet, somnolens, huvudvärk, yrsel, ataxi, anterograd amnesi**, vars duration är direkt relaterad till den administrerade dosen


Krampanfall har rapporterats hos prematura barn och nyfödda barn


Konvulsioner vid abstinens

Hjärtat

 

Ingen känd frekvens

Hjärtstillestånd, bradykardi

Blodkärl

 

Ingen känd frekvens

Hypotension, vasodilation, tromboflebit, trombos

Andningsvägar

 

Ingen känd frekvens

Andningsdepression, apné, andningsstillestånd, dyspné, laryngospasm, hicka

Magtarmkanalen

 

Ingen känd frekvens

Illamående, kräkningar, förstoppning, muntorrhet

Hud och subkutan vävnad

 

Ingen känd frekvens

Hudutslag, urtikaria, klåda.

Allmänna symtom och symtom vid administreringsstället

 

Ingen känd frekvens

Trötthet, erytem och smärta vid injektionsstället

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

 

Ingen känd frekvens

Fall, frakturer

Sociala förhållanden

 

Ingen känd frekvens

Våldsamhet*

* Sådana paradoxala reaktioner har rapporterats speciellt bland barn och äldre (se avsnitt Varningar och försiktighet).


** Antegrad amnesi kan fortfarande finnas i slutet av behandlingen och förlängd amnesi har rapporterats i enstaka fall (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Beroende: Användningen av midazolam - även med terapeutiska doser - kan leda till en utveckling av fysiskt beroende. Efter förlängd intravenös administrering, avbrytande, särskilt abrupt avbrytande av läkemedlet kan leda till abstinenssymtom inklusive konvulsioner vid utsättandet (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Allvarliga hjärt- och andningsbiverkningar har inträffat. Livshotande incidenter inträffar med större sannolikhet hos vuxna patienter äldre än 60 år och de med tidigare andningsinsufficiens eller nedsatt hjärtfunktion, speciellt om injektionen ges alltför snabbt eller vid administrering av en högre dos (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Överdosering

Symtom:

Som för andra bensodiazepiner orsakar midazolam vanligtvis dåsighet, ataxi, dysartri och nystagmus. Överdosering av midazolam är sällan livshotande om läkemedlet tas ensamt, men kan leda till areflexi, apné, hypotension, kardiorespiratorisk depression och i sällsynta fall till koma. Om koma uppträder varar den vanligtvis i några timmar, men kan vara mer långvarig och cyklisk, särskilt hos äldre patienter. Bensodiazepinernas andningsdepressiva effekter är mer allvarliga hos patienter med respiratorisk sjukdom.

Bensodiazepiner ökar effekten av andra centralt lugnande medel, inklusive alkohol.


Behandling:

Patienternas vitala funktioner bör följas och beroende på patientens kliniska status bör stödåtgärder sättas in. Patienter kan behöva symtomatisk behandling för effekter på hjärta och lunga eller centralnervösa effekter.

Vid oralt intag bör ytterligare absorption förhindras med lämplig metod, t ex behandling med aktivt kol inom 1-2 timmar. Om aktivt kol används är skydd av luftvägarna nödvändigt för dåsiga patienter. Vid blandförgiftning bör ventrikeltömning övervägas, dock inte rutinmässigt.

Vid allvarlig depression av CNS kan användning av flumazenil, en bensodiazepinantagonist, övervägas. Den ska endast administreras under strikt övervakning. Den har en kort halveringstid (ca 1 timme) och därför behöver patienter som får flumazenil övervakas efter det att effekterna klingat av. Flumazenil ska användas med extrem försiktighet i närvaro av läkemedel som minskar kramptröskeln (t ex tricykliska antidepressiva). Se produktresumén för flumazenil för ytterligare information om korrekt användning.

Farmakodynamik

Midazolam är ett derivat av imidazo­bensodiazepin­gruppen. Den fria basen är en lipofil substans med låg löslighet i vatten. Det basiska kvävet i position 2 på imidazo­bensodiazepin-delen av molekylen gör det möjligt för midazolam att forma vattenlösliga salter tillsammans med olika syror. Detta ger en stabil och väl tolererad injektionslösning.

Den farmakologiska effekten av midazolam karaktäriseras av en kort duration på grund av en snabb metabol transformering. Midazolam har en uttalad intensiv sederande och sömninducerande effekt. Den har även en ångestdämpande, antikonvulsiv och muskelrelaxerande effekt.

Efter intramuskulär eller intravenös administrering kan en kortvarig antegrad amnesi uppstå (patienten kommer inte ihåg de händelser som inträffade medan substansen hade maximal effekt).

Farmakokinetik

Absorption efter intramuskulär injektion

Midazolam absorberas snabbt och fullständigt i muskel­vävnad. Maximala plasmakoncentrationer uppnås inom 30 minuter. Den absoluta biotillgängligheten är mer än 90% efter intramuskulär injektion.


Absorption efter rektal administrering

Midazolam absorberas snabbt efter rektal administrering. Maximala plasmakoncentrationer uppnås inom cirka 30 minuter. Den absoluta biotillgängligheten är omkring 50%.


Distribution

När midazolam injiceras intravenöst, visar plasma­koncentrations-tidskurvan en eller två tydliga distributionsfaser. Distributionsvolymen vid steady state är 0,7-1,2 l/kg. Midazolam är till 96 - 98% bundet till plasmaproteiner, främst albumin. Midazolam passerar långsamt och i obetydlig grad över till cerebrospinal­vätska. Hos människa passerar midazolam långsamt över placenta in i fostrets blodcirkulation. Små mängder av midazolam har återfunnits i modersmjölk.


Metabolism

Midazolam elimineras nästan helt genom metabolism. Den fraktion av dosen som extraheras i levern har beräknats vara ungefär 30 - 60%. Midazolam hydroxyleras av isoenzymet CYP 3A4 i cytokrom P450-systemet och den huvudsakliga metaboliten i urin och plasma är alfa-hydroximidazolam. Plasmakoncentrationerna av alfa-hydroximidazolam är 12% av nivåerna av modersubstansen. Alfa-hydroximidazolam är farmakologiskt aktiv, men bidrar endast minimalt (omkring 10%) till effekten av intravenöst midazolam.


Elimination

Hos friska frivilliga är eliminationshalveringstiden av midazolam mellan 1,5 och 2,5 timmar. Plasmaclearance är inom intervallet 300 - 500 ml/minut. Midazolam utsöndras framförallt via njurarna (60 - 80% av den injicerade dosen) och återfinns som glukuroniderad alfa-hydroximidazolam. Mindre än 1% av dosen utsöndras i oförändrad form i urinen. Eliminationshalveringstiden av alfa-hydroximidazolam är mindre än 1 timme. När midazolam ges via intravenös infusion, skiljer sig inte eliminationskinetiken från den som följer efter en bolusinjektion.


Farmakokinetiken inom särskilda patientkategorier


Äldre

Hos vuxna över 60 års ålder kan eliminations­halverings­tiden vara förlängd upp till fyra gånger.


Barn

Den rektala absorptionshastigheten hos barn liknar den hos vuxna, men biotillgängligheten är lägre (5 - 18%). Eliminationshalveringstiden efter intravenös och rektal administrering är kortare hos barn som är 3 - 10 år (1 - 1,5 timme) än hos vuxna. Skillnaden är i överens­stämmelse med ett ökat metaboliskt clearance hos barn.


Nyfödda barn

Eliminationshalveringstiden hos nyfödda barn är i genomsnitt 6 - 12 timmar, förmodligen på grund av en outvecklad lever och ett minskat clearance (se Varningar och försiktighet Varningar och försiktighetsmått).


Fetma

Medelhalveringstiden är större hos överviktiga patienter än hos icke- överviktiga patienter (5,9 mot 2,3 timmar). Detta beror på en ökning av distributionsvolymen med ungefär 50% korrigerad för den totala kroppsvikten. Det är ingen signifikant skillnad i clearance mellan överviktiga och icke-överviktiga patienter.


Patienter med nedsatt leverfunktion

Patienter med levercirrhos kan ha en längre eliminations­halveringstid och ett minskat clearance jämfört med friska försökspersoner (se Varningar och försiktighet Varningar och försiktighetsmått).


Patienter med nedsatt njurfunktion

Eliminationshalveringstiden hos patienter med kroniskt nedsatt njurfunktion är samma som den hos friska försökspersoner.


Svårt sjuka patienter

Eliminationshalveringstiden för midazolam är förlängd upp till sex gånger hos svårt sjuka patienter.


Patienter med hjärtinsufficiens

Eliminationshalveringstiden är längre hos patienter med kronisk hjärtinsufficiens jämfört med den hos friska försökspersoner (se Varningar och försiktighet Varningar och försiktighetsmått).

Prekliniska uppgifter

Det finns inga prekliniska data av relevans för säkerhets­bedömningen utöver vad som redan beaktats i produktresumén.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

1 ml innehåller 1,11 respektive 5,56 mg midazolamhydroklorid motsvarande 1,0 respektive 5,0 mg midazolam.


Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Saltsyra

Natriumhydroxid

Vatten för injektionsvätskor

Blandbarhet

Blanda inte Midazolam Actavis med basiska injektionsvätskor. Midazolam fälls ut i natriumbikarbonat.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

3 år.


Särskilda förvaringsanvisningar

Får ej frysas. Utfällning av midazolam kan förekomma, men denna kan lösas upp igen genom skakning vid rumstemperatur.

Utspädd lösning är kemiskt och fysikaliskt stabil i 24 timmar vid högst 25°C eller i 3 dagar vid 5°C. Ur ett mikrobiologiskt perspektiv, ska produkten användas direkt efter öppnandet. Om den inte används omedelbart, ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring, före och under användningen, på användaren. Denna förvaring ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid +2°C - +8°C, såvida inte blandningen har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.


Särskilda anvisningar för destruktion

Speciella doseringsinstruktioner

Midazolam Actavis kan spädas med natriumklorid 9 mg/ml och glukos 50 mg/ml i förhållandet 15 mg midazolam per 100-1000 ml infusionslösning.

Förpackningsinformation

Injektionsvätska, lösning 1 mg/ml Klar, färglös lösning för injektion
10 x 5 milliliter ampull (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
Injektionsvätska, lösning 5 mg/ml Klar, färglös lösning för injektion
10 x 1 milliliter ampull (fri prissättning), EF, Övriga förskrivare: tandläkare
5 x 3 milliliter ampull (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
5 x 10 milliliter ampull (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej

Hitta direkt i texten
Av