Itovebi, i kombination med palbociklib och fulvestrant, är avsett för behandling av vuxna patienter med PIK3CA-muterad, östrogenreceptor- (ER)-positiv, HER2-negativ, lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer, efter recidiv under eller inom 12 månader efter avslutad adjuvant endokrin behandling (se avsnitt Farmakodynamik).

Patienter som tidigare behandlats (neo)adjuvant med CDK4/6-hämmare ska ha haft ett intervall på minst 12 månader mellan behandlingsslut med CDK4/6-hämmare och detektion av bröstcancerrecidiv.

För pre-/perimenopausala kvinnor samt för män ska Itovebi i kombination med palbociklib och fulvestrant kombineras med en luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH)-agonist.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling med Itovebi ska sättas in av läkare med erfarenhet av cancerbehandling.

Patienter med ER-positiv, HER2-negativ, lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer ska väljas ut för behandling med Itovebi baserat på förekomst av en eller flera PIK3CA-mutationer i ett tumör- eller plasmaprov med hjälp av en CE-märkt medicinteknisk produkt för in vitro-diagnostik (IVD) som är avsedd för motsvarande syfte (se avsnitt Farmakodynamik). Om en CE-märkt IVD-produkt inte finns att tillgå ska ett alternativt validerat test användas. Om ingen mutation påvisas i en provtyp kan en mutation eventuellt påvisas i den andra provtypen, om en sådan finns tillgänglig.

Dosering

Rekommenderad dos av Itovebi är 9 mg som tas oralt en gång dagligen med eller utan mat.

Itovebi ska administreras i kombination med palbociklib och fulvestrant. Rekommenderad dos av palbociklib är 125 mg oralt en gång dagligen under 21 dagar i följd följt av 7 dagar utan behandling, vilket utgör en komplett cykel på 28 dagar. Den rekommenderade dosen av fulvestrant är 500 mg administrerat intramuskulärt på dag 1, 15 och 29, därefter en gång i månaden. Se produktresumén (SmPC) för palbociklib och fulvestrant för mer information.

Behandling med Itovebi till pre-/perimenopausala kvinnor och män ska också omfatta en LHRH-agonist i enlighet med lokal klinisk praxis.

Behandlingstid

Det rekommenderas att patienter behandlas med Itovebi till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Försenade eller missade doser

Patienterna ska uppmanas att ta dosen vid ungefär samma tid varje dag. Om en dos av Itovebi missas kan den tas inom 9 timmar efter den tidpunkt då den vanligtvis tas. Efter mer än 9 timmar ska dosen hoppas över den dagen. Nästa dag ska Itovebi tas vid den vanliga tidpunkten. Om patienten kräks efter att ha tagit Itovebi-dosen ska patienten inte ta en extra dos den dagen utan fortsätta med det vanliga doseringsschemat nästa dag vid den vanliga tidpunkten.

Dosjusteringar

Hantering av biverkningar kan kräva tillfälligt avbrott, dosminskning eller utsättning av behandlingen med Itovebi. Rekommenderade riktlinjer för dosminskning vid biverkningar anges i tabell 1.

Tabell 1:          Riktlinjer för dosreduktion vid biverkningar

Dosnivå	Dos och schema
Startdos	9 mg dagligen
Första dosreduktion	6 mg dagligen
Andra dosreduktion	3 mg dagligena
a Behandling med Itovebi ska sättas ut permanent om patienten inte tolererar dosen 3 mg dagligen.

Itovebi-dosen kan höjas igen till en maximal daglig dos på 9 mg baserat på den behandlande läkarens kliniska bedömning av patienten. Riktlinjer för dosändring vid specifika biverkningar presenteras i tabell 2 till 4.

Hyperglykemi

Tabell 2:          Dosändring och hantering vid hyperglykemi

Fasteglukosnivåa	Rekommendation
> ULN till 160 mg/dl (> ULN – 8,9 mmol/l)	Ingen justering av Itovebi krävs. Överväg koständringar (t.ex. lågkolhydratkost) och säkerställ adekvat hydrering. Överväg att sätta in eller intensifiera oral antihyperglykemisk behandlingb för patienter med riskfaktorer för hyperglykemic.
> 160 till 250 mg/dl (> 8,9 – 13,9 mmol/l)	Avbryt Itovebi tills fasteglukosnivån sjunker till ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l). Inled eller intensifiera antihyperglykemisk behandlingb. Återuppta Itovebi på samma dosnivå. Om fastenivån av glukos kvarstår > 200-250 mg/dl (> 11,1–13,9 mmol/l) i 7 dagar trots lämplig antihyperglykemisk behandling, rekommenderas konsultation av hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av behandling av hyperglykemi.
> 250 till 500 mg/dl (> 13,9 – 27,8 mmol/l)	Avbryt Itovebi.  Inled eller intensifiera antihyperglykemisk behandlingb. Vid behov ge lämplig hydrering. Om fasteglukosnivån sjunker till ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l) inom 7 dagar, återuppta Itovebi på samma dosnivå. Om fasteglukosnivån sjunker till ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l) inom ≥ 8 dagar, dosreducera en dosnivå och återuppta behandlingen med Itovebi (se tabell 1). Om fasteglukosnivån > 250 till 500 mg/dl (> 13,9 – 27,8 mmol/l) återkommer inom 30 dagar, avbryt Itovebi tills fasteglukosnivån sjunker till ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l). Dosreducera en dosnivå och återuppta behandlingen med Itovebi (se tabell 1).
> 500 mg/dl (> 27,8 mmol/l)	Avbryt Itovebi. Inled eller intensifiera antihyperglykemisk behandlingb. Bedöm vätskebrist och ketos och administrera lämplig hydrering. Om fasteglukosnivån sjunker till ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l), dosreducera en dosnivå och återuppta behandlingen med Itovebi (se tabell 1). Om fasteglukosnivån > 500 mg/dl (> 27,8 mmol/l) återkommer inom 30 dagar, sätt ut Itovebi permanent.
ULN = övre normalgräns a Fastenivåer av glukos (fasteplasmaglukos [FPG] eller fasteblodglukos [FBG]) ska kontrolleras före behandling inleds. De fasteglukosnivåer som anges i denna tabell återspeglar hyperglykemigraderingen i enlighet med Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03. b Initiera lämplig antihyperglykemisk behandling med t.ex. metformin, natrium-glukos-samtransportör-2 (SGLT2)-hämmare, insulinsensibiliserande läkemedel (såsom tiazolidindioner), dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4)-hämmare eller insulin och granska respektive förskrivningsinformation för rekommendationer om dosering och dostitrering, inklusive lokala riktlinjer för behandling av hyperglykemi. I INAVO120-studien rekommenderades metformin som det föredragna initiala läkemedlet. Se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar. c Se avsnitt Varningar och försiktighet för riskfaktorer för hyperglykemi.

Stomatit

Tabell 3:          Dosändring och hantering vid stomatit

Grada	Rekommendation
Grad 1	Ingen justering av Itovebi krävs. Inled eller intensifiera lämplig medicinsk behandling (t.ex. munskölj innehållande kortikosteroider) när kliniskt indicerat.
Grad 2	Avstå från behandling med Itovebi fram till återhämtning till grad ≤ 1. Inled eller intensifiera lämplig medicinsk behandling. Återuppta Itovebi på samma dosnivå. Vid återkommande stomatit av grad 2, avbryt behandlingen med Itovebi fram till återhämtning till grad ≤ 1, dosreducera en dosnivå och återuppta sedan behandlingen med Itovebi (se tabell 1).
Grad 3	Avstå från behandling med Itovebi fram till återhämtning till grad ≤ 1. Inled eller intensifiera lämplig medicinsk behandling. Dosreducera en dosnivå och återuppta behandlingen med Itovebi (se tabell 1).
Grad 4	Sätt ut Itovebi permanent.
a Baserad på CTCAE-version 5.0.

Andra biverkningar

Tabell 4:          Dosändring och hantering vid andra biverkningar

Grada	Rekommendation
För alla grader: Inled understödjande behandling och övervaka när kliniskt indicerat.
Grad 1	Ingen justering av Itovebi krävs.
Grad 2	Överväg uppehåll med Itovebi, om det är kliniskt indicerat, fram till återhämtning till grad ≤ 1. Återuppta Itovebi på samma dosnivå.
Grad 3, första händelsen	Avbryt behandlingen med Itovebi fram till återhämtning till grad ≤ 1. Återuppta behandlingen med Itovebi med samma dosnivå eller dosreducerad med ett steg baserad på klinisk utvärdering (se tabell 1).
Grad 3, recidiverande ELLER Grad 4, icke livshotande	Avbryt behandlingen med Itovebi fram till återhämtning till grad ≤ 1. Återuppta behandlingen med Itovebi dosreducerad med ett steg (se tabell 1).
Grad 4, livshotande	Sätt ut Itovebi permanent.
a Baserad på CTCAE-version 5.0.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Itovebi för barn och ungdomar i åldern 0 - 17 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Äldre

Ingen dosjustering av Itovebi krävs för patienter ≥ 65 år baserat på populationsfarmakokinetisk analys. Det finns begränsade data för patienter ≥ 65 år (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Rekommenderad startdos av Itovebi för patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR 30 till < 60 ml/min baserat på CKD-EPI) är 6 mg peroralt en gång dagligen. Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion (eGFR 60 till < 90 ml/min). Säkerhet och effekt för Itovebi har inte fastställts hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > ULN till ≤ 1,5 x ULN eller ASAT > ULN och totalt bilirubin ≤ ULN). Säkerhet och effekt för Itovebi har inte fastställts hos patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Administreringssätt

Itovebi är avsett för oral användning. Tabletterna kan tas med eller utan mat. Tabletterna ska sväljas hela och får inte tuggas, krossas, lösas upp eller delas.

Hyperglykemi

Säkerhet och effekt för Itovebi hos patienter med diabetes mellitus typ 1 eller diabetes mellitus typ 2 som kräver pågående antihyperglykemisk behandling har inte studerats eftersom dessa patienter exkluderades från INAVO120-studien. Endast en patient med typ 2-diabetes inkluderades i Itovebi-armen i INAVO120-studien, vilket ska tas i beaktande när Itovebi förskrivs till patienter med diabetes mellitus. Patienter med diabetes mellitus i anamnesen kan behöva intensifierad antihyperglykemisk behandling och tätare kontroller av fasteglukosnivån under behandlingen med Itovebi. Behandling med Itovebi bör inte sättas in förrän fasteglukosnivåerna har optimerats. Överväg konsultation med hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av behandling av hyperglykemi innan behandling med Itovebi inleds.

Hyperglykemi har ofta rapporterats hos patienter som behandlats med Itovebi. Svåra fall av hyperglykemi, inklusive ketoacidos med fatala komplikationer har förekommit.

I studien INAVO120 hanterades hyperglykemin med antihyperglykemisk behandling och justeringar av Itovebi när kliniskt indicerat (se avsnitt Biverkningar). Korttidsinsulin kan användas som akutbehandling vid hyperglykemi. Det finns begränsad erfarenhet från patienter som får insulin när de behandlas med Itovebi. En risk för hypoglykemi med antihyperglykemiska läkemedel (t.ex. insulin, sulfonureider) ska beaktas när de används för att hantera hyperglykemi innan Itovebi avbryts eller sätts ut.

Innan behandling med Itovebi sätts in ska patienterna informeras om tecken och symtom på hyperglykemi (t.ex. kraftig törst, ökad urinering, dimsyn, mental förvirring, andningssvårigheter eller ökad aptit vid viktnedgång) och omedelbart kontakta hälso- och sjukvårdspersonal om dessa symtom uppstår. Optimal vätsketillförsel ska upprätthållas före och under behandlingen.

Patienterna ska testas för fasteglukosnivåer (FPG eller FBG) och HbA_1C före behandling med Itovebi och med jämna mellanrum under behandlingen (se tabell 5). Initiering av övervakning av fasteglukos i hemmet ska övervägas för patienter som har riskfaktorer för hyperglykemi eller som drabbats av hyperglykemi. Premedicinering med metformin kan övervägas hos patienter med riskfaktorer för hyperglykemi. Alla patienter ska informeras om livsstilsförändringar (t.ex. koständringar, fysisk aktivitet).

Tabell 5:          Schema för fasteglukosövervakning och HbA_1C

	Rekommenderat schema för övervakning av fasteglukos och HbA1C-nivåer hos alla patienter som behandlas med Itovebi
Vid screening, innan behandling med Itovebi inleds	Testa för fastenivåer av glukos (FPG eller FBG) samt HbA1C-nivåer och optimera patientens blodglukosnivå (se tabell 2).
Efter inledd behandling med Itovebi	Övervaka/självövervakning av fasteglukos en gång var tredje dag under den första veckan (dag 1 till 7), sedan en gång varje vecka under de följande 3 veckorna (dag 8 till 28), sedan en gång varannan vecka under de följande 8 veckorna, därefter en gång var fjärde vecka och när det är kliniskt indicerat*. Överväg övervakning/självövervakning av fasteglukosnivåer oftare om kliniskt indicerat* hos patienter med riskfaktorer för hyperglykemi, inklusive men är inte begränsade till (pre)diabetes, HbA1C ≥ 5,7%, BMI ≥ 30 kg/m2, ≥ 45 år, tidigare graviditetsdiabetes och familjehistorik av diabetes mellitus. Tätare tester av fasteglukos krävs hos patienter med samtidig användning av kortikosteroider, tillstötande infektioner eller andra tillstånd som kan kräva intensifierad glykemibehandling för att förhindra försämring av nedsatt glukosmetabolism och potentiella komplikationer, inklusive diabetisk ketoacidos. Övervakning av HbA1C och ketoner (helst i blod), utöver fasteglukos, rekommenderas hos dessa patienter. Inled eller justera antihyperglykemisk behandling efter behov (se avsnitt Dosering).
	HbA1C ska kontrolleras var tredje månad.
Om hyperglykemi utvecklas efter inledd behandling med Itovebi	Övervaka fasteglukos mer noggrant om kliniskt indicerat*. Baserat på hyperglykemins svårighetsgrad kan doseringen med Itovebi avbrytas, sänkas eller sättas ut enligt beskrivning i tabell 2 (se avsnitt Dosering).
	Under antihyperglykemisk behandling ska fasteglukosnivåerna fortsätta att övervakas minst en gång i veckan i 8 veckor, följt av en gång varannan vecka och när det är kliniskt indicerat*.
* All glukosövervakning ska utföras enligt läkarens bedömning som kliniskt indicerat.

Stomatit

Stomatit har rapporterats hos patienter som behandlats med Itovebi (se avsnitt Biverkningar). Beroende på stomatitens svårighetsgrad kan doseringen med Itovebi avbrytas, sänkas eller sättas ut permanent (se tabell 3).

Munvatten med kortikosteroider rekommenderades som profylax mot stomatit i INAVO120-studien. Bland patienter som fick Itovebi i kombination med palbociklib och fulvestrant användes profylax innehållande dexametason eller triamcinolon hos 19,1% respektive 1,2% av patienterna.

Patienter ska rådas att börja använda alkoholfritt munvatten med kortikosteroider vid första tecken på stomatit och att undvika munvatten med alkohol- eller peroxidinnehåll eftersom dessa kan förvärra tillståndet (se avsnitt Biverkningar). Koständringar (t.ex. att undvika kryddstark mat) ska övervägas.

Användning hos patienter som tidigare har fått en CDK4/6-hämmare

Informationen om effekt av kombinationen Itovebi, palbociklib och fulvestrant är mycket begränsad hos patienter som tidigare har fått en CDK4/6-hämmare som en del av neoadjuvant eller adjuvant behandling. Effekten kan vara lägre hos sådana patienter.

Laktos

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd ska inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per filmdragerad tablett, d.v.s. är näst intill "natriumfritt".

Inga interaktionsstudier har utförts.

CYP-hämmare och -inducerare

Kliniska studieresultat indikerade att de dominerande metaboliterna av inavolisib inte medieras av CYP-enzymer och att hydrolys var den huvudsakliga metaboliseringsvägen. Detta tyder på en låg sannolikhet för kliniskt relevanta interaktioner mellan inavolisib och CYP-hämmare eller ‑inducerare.

CYP-substrat

Inavolisib inducerar CYP3A och är en tidsberoende hämmare av CYP3A in vitro. Därför ska inavolisib användas med försiktighet i kombination med känsliga CYP3A4-substrat med ett smalt terapeutiskt index (t.ex. alfentanil, astemizol, cisaprid, ciklosporin, kinidin, sirolimus, takrolimus) eftersom inavolisib kan öka eller minska den systemiska exponeringen för dessa substrat.

Dessutom inducerar inavolisib CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19 in vitro. Inavolisib ska därför användas med försiktighet i kombination med substrat som är känsliga för dessa enzymer och har ett smalt terapeutiskt index (t.ex. paklitaxel, warfarin, fenytoin, S-mefenytoin) eftersom inavolisib kan minska den systemiska exponeringen för dessa preparat och därmed leda till minskad effekt.

Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor

Kvinnor

Patienterna ska rådas att använda ett effektivt icke-hormonellt preventivmedel under behandling med Itovebi och i 1 vecka efter den sista dosen av Itovebi.

Män

Det är inte känt om inavolisib förekommer i sädesvätska. För att undvika eventuell fosterexponering under graviditet ska manliga patienter med kvinnlig fertil partner eller gravid kvinnlig partner använda kondom under behandling med Itovebi och i 1 vecka efter den sista dosen av Itovebi.

Graviditet

Graviditetsstatus hos fertila kvinnor ska verifieras innan behandling med Itovebi sätts in. Gravida kvinnor ska få tydlig information om den potentiella risken för fostret.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av inavolisib hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Itovebi rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Det är okänt om inavolisib/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med Itovebi och i 1 vecka efter den sista dosen Itovebi.

Ingen data från människa om effekten av inavolisib på fertilitet finns tillgänglig. Baserat på djurstudier kan inavolisib påverka fertiliteten hos fertila kvinnor och män (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Itovebi har liten påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner eftersom trötthet har rapporterats under behandling med Itovebi.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna hos patienter som fick Itovebi var hyperglykemi (59,9%), stomatit (51,2%), diarré (48,1%), trombocytopeni (48,1%), trötthet (37,7%), anemi (37%), illamående (27,8%), minskad aptit (23,5%), hudutslag (22,8%), huvudvärk (21%), viktminskning (17,3%), kräkningar (14,8%) och urinvägsinfektion (13%).

De vanligaste allvarliga biverkningarna som rapporterades hos patienter som fick Itovebi var anemi (1,9%), diarré (1,2%) och urinvägsinfektion (1,2%).

Itovebi sattes ut permanent på grund av någon biverkning hos 3,1% av patienterna. Biverkningarna som ledde till permanent utsättning av Itovebi var hyperglykemi (1,2%), stomatit (0,6%), förhöjt alanintransaminas (ALAT) (0,6%) och viktminskning (0,6%).

Tabell över läkemedelsbiverkningar

Biverkningar, baserat på data från 162 patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer som fick Itovebi i kombination med palbociklib och fulvestrant i den randomiserade fas 3-studien INAVO120, och från uppföljning efter marknadsintroduktionen anges enligt MedDRA-klassificeringen av organsystem i tabell 6. Mediandurationen för behandling med Itovebi vid tidpunkten för analysen var 9,2 månader (intervall: 0 till 38,8 månader).

Inom varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens, med de vanligaste biverkningarna först. Motsvarande frekvenskategori för varje läkemedelsbiverkning bygger på följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 6:          Biverkningar som observerats hos patienter som behandlats med Itovebi

Klassificering av organsystem Biverkning	Itovebi + palbociklib + fulvestrant n = 162
	Frekvens­kategori (alla grader)	Alla grader (%)	Grad 3–4 (%)
Infektioner och infestationer
Urinvägsinfektion	Mycket vanliga	13	1,2*
Blodet och lymfsystemet
Trombocytopeni	Mycket vanliga	48,1	14,2
Anemi	Mycket vanliga	37	6,2*
Metabolism och nutrition
Hyperglykemia	Mycket vanliga	59,9	5,6*
Minskad aptit	Mycket vanliga	23,5	0
Hypokalemi	Mycket vanliga	16	2,5
Hypokalcemi	Vanliga	8,6	1,2*
Ketoacidos	Mindre vanligab	-	-
Centrala och perifera nervsystemet
Huvudvärk	Mycket vanliga	21	0
Ögon
Torra ögon	Vanliga	8,6	0
Magtarmkanalen
Stomatitc	Mycket vanliga	51,2	5,6*
Diarré	Mycket vanliga	48,1	3,7*
Illamående	Mycket vanliga	27,8	0,6*
Buksmärta	Mycket vanliga	15,4	0,6*
Kräkningar	Mycket vanliga	14,8	0,6*
Dysgeusi	Vanliga	8,6	0
Dyspepsi	Vanliga	8	0
Hud och subkutan vävnad
Hudutslagd	Mycket vanliga	22,8	0
Alopeci	Mycket vanliga	18,5	0
Torr hude	Mycket vanliga	13	0
Dermatitf	Vanliga	2,5	0
Follikulit	Vanliga	1,2	0
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Trötthet	Mycket vanliga	37,7	1,9*
Undersökningar och provtagningar
Förhöjt alaninaminotransferas	Mycket vanliga	17,3	3,7*
Viktminskning	Mycket vanliga	17,3	3,7*
Förhöjt blodinsulin	Vanliga	6,2	0
Gradering enligt CTCAE-version 5.0. * Inga händelser av grad 4 observerades. a Inkluderar hyperglykemi, förhöjt blodglukos, hyperglykemisk kris, förhöjt glykerat serumprotein, försämrad glukostolerans, diabetes mellitus, diabetes mellitus typ 2 och förhöjt glykosylerat hemoglobin. b Biverkning som rapporterats efter marknadsintroduktionen. Frekvenskategorin uppskattades som den övre gränsen för det 95%-iga konfidensintervallet beräknat på basis av det totala antalet patienter som exponerats för Itovebi i kliniska prövningar. c Inkluderar aftösta sår, glossit, glossodyni, läppsår, munsår, slemhinneinflammation och stomatit. d Inkluderar utslag, erytematösa utslag, makulopapulösa utslag, papulösa utslag, kliande utslag och pustulösa utslag. e Inkluderar torr hud, hudsprickor, xeros och xeroderma. f Inkluderar dermatit, akneliknande dermatit och bullös dermatit.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hyperglykemi

I INAVO120-studien rapporterades hyperglykemi av någon grad hos 59,9% av patienterna som behandlades med Itovebi i kombination med palbociklib och fulvestrant; händelser av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 38,3% respektive 5,6% av patienterna (baserat på CTCAE-version 5.0). Bland de patienter som drabbades av hyperglykemi, var frekvensen av nya hyperglykemihändelser högst under de två första behandlingsmånaderna med en mediantid till första debut på 7 dagar (intervall: 2 till 955 dagar).

Av de 97 patienter som fick Itovebi i kombination med palbociklib och fulvestrant och som drabbades av hyperglykemi, fick 74,2% (72/97) antihyperglykemiska läkemedel, inklusive SGLT2-hämmare, tiazolidindioner och DPP-4-hämmare för profylax eller behandling av hyperglykemi. Alla patienter som fick antihyperglykemiska läkemedel fick metformin som monoterapi eller i kombination med andra antihyperglykemiska läkemedel (dvs. insulin, DPP-4-hämmare och sulfonureider) och 11,3% (11/97) fick insulin (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hos patienter med fasteglukosnivåer > 160 mg/dl (> 8,9 mmol/l) och med minst en nivå (se tabell 2) förbättring av fasteblodglukosnivåer (n = 52), var mediantiden till förbättring 8 dagar (intervall: 2 till 43 dagar).

Hyperglykemi ledde till avbrott av Itovebi hos 27,8%, till dosreduktion av Itovebi hos 2,5% och till utsättning av Itovebi hos 1,2% av patienterna.

Stomatit

Stomatit rapporterades hos 51,2% av patienterna som behandlades med Itovebi i kombination med palbociklib och fulvestrant; händelser av grad 1 rapporterades hos 32,1% av patienterna, händelser av grad 2 hos 13,6% av patienterna och händelser av grad 3 hos 5,6% av patienterna. Bland de patienter som fick stomatit var mediantiden till första debut 13 dagar (intervall: 1 till 610 dagar).

Stomatit ledde till avbrott av Itovebi hos 9,9%, till dosreduktion av Itovebi hos 3,7% och till utsättning av Itovebi hos 0,6% av patienterna.

Hos patienter som fick Itovebi i kombination med palbociklib och fulvestrant använde 24,1% ett munvatten innehållande dexametason för behandling av stomatit (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Diarré

Diarré rapporterades hos 48,1% av patienterna som behandlades med Itovebi i kombination med palbociklib och fulvestrant; händelser av grad 1 rapporterades hos 27,8% av patienterna, händelser av grad 2 hos 16,7% av patienterna och händelser av grad 3 hos 3,7% av patienterna. Bland de patienter som fick diarré var mediantiden till första debut 15 dagar (intervall: 2 till 602 dagar).

Diarré ledde till avbrott av Itovebi hos 6,8%, till dosreduktion av Itovebi hos 1,2%, och ledde inte till utsättning av Itovebi hos någon av patienterna.

Läkemedel mot diarré (t.ex. loperamid) användes hos 28,4% av patienterna som fick Itovebi i kombination med palbociklib och fulvestrant för att hantera symtomen.

Äldre

Analys av säkerheten för Itovebi för att jämföra patienter ≥ 65 år (14,8%) med yngre patienter (85,2%) tyder på en högre incidens av dosmodifiering/avbrott av Itovebi (79,2% jämfört med 68,1%).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Den högsta dosen Itovebi som administrerades i studien INAVO120 var 18 mg till en patient. Symtomen efter denna händelse med oavsiktlig överdosering gick tillbaka på en dag och krävde inte behandling eller ledde till dosjustering av något av studieläkemedlen.

Patienter som får en överdos ska övervakas noga och understödjande behandling ska sättas in. Det finns inga kända antidoter mot Itovebi.

Verkningsmekanism

Inavolisib är en hämmare av fosfatidylinositol-4,5-bisfosfat-3-kinas (PI3K) katalytisk subenhet alfa-isoformprotein (p110α; kodat av PIK3CA-genen). Dessutom främjar inavolisib nedbrytning av muterat p110α (mutantdegrader). PI3K-signalvägen är ofta dysreglerad vid HR-positiv bröstcancer, ofta på grund av aktivering av PIK3CA-mutationer. Med sin dubbla verkningsmekanism hämmar inavolisib aktiviteten hos nedströms mål för PI3K-signalvägen, inklusive AKT, vilket leder till minskad cellproliferation och induktion av apoptos i PIK3CA-muterade bröstcancercellinjer.

Klinisk effekt och säkerhet

Lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer

Baserat på data från INAVO120-studien definieras patienterna i denna situation som endokrinresistenta patienter (sjukdomsåterfall under eller inom 12 månader efter avslutad adjuvant endokrin behandling) som inte tidigare har fått behandling för sin lokalt avancerade eller metastaserade sjukdom.

INAVO120

Effekten av Itovebi i kombination med palbociklib och fulvestrant utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie på vuxna patienter med PIK3CA-muterad, HR-positiv, HER2-negativ, lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer, vars sjukdom progredierade under eller inom 12 månader efter avslutad adjuvant endokrin behandling (endokrinresistent) och som inte tidigare fått systemisk behandling för lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom. I studien ingick patienter som tidigare fått (neo)adjuvant endokrin behandling inklusive en CDK4/6-hämmare om progressionshändelsen var > 12 månader efter avslutad behandling med CDK4/6-hämmare med (neo)adjuvant terapi och som hade ett HbA_1C < 6% samt fasteblodglukos < 126 mg/dl (7,0 mmol/l). Studien exkluderade patienter med diabetes mellitus typ 1 eller diabetes mellitus typ 2 som krävde pågående antihyperglykemisk behandling vid studiestart, patienter som tidigare behandlats med fulvestrant (förutom som en del av neoadjuvant behandling med en behandlingstid på ≤ 6 månader) och patienter med kända och obehandlade eller aktiva CNS-metastaser (progredierande eller i behov av antiepileptika eller kortikosteroider för symtomatisk kontroll).

PIK3CA-mutationsstatus bestämdes prospektivt genom testning av plasmaderiverat cirkulerande tumör-DNA (ctDNA) med hjälp av Next Generation Sequencing (NGS) (FoundationOne^® Liquid CDx eller PredicineCARE^™) vid ett centrallaboratorium (87,4%) eller i lokala laboratorier (12,6%) med hjälp av olika validerade polymeraskedjereaktions- (PCR) eller NGS-analyser på tumörvävnad eller plasma. Följande PIK3CA-mutationer vid de angivna aminosyrapositionerna uppfyllde kriterierna för inkludering: H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y, G1049A/C/D/R/S, E545A/D/G/K/L/Q/R/V, E453A/D/G/K/Q/V, E542A/D/G/K/Q/R/V, K111N/R/E, Q546E/H/K/L/P/R, G106A/D/R/S/V, N345D/H/I/K/S/T/Y, G118D, C420R, R88Q och M1043I/T/V. Minst en av PIK3CA-mutationerna som uppfyllde kriterierna för inkludering identifierades i minst en av dessa aminosyrapositioner i proverna från de inkluderade patienterna.

Baserat på resultat från den centrala FoundationOne^® Liquid CDx-analysen var de vanligaste PIK3CA-förändringarna korta varianter på aminosyrorna H1047 (n=115, 42,6%), E545 (n=58, 21,5%) och E542 (n=39, 14,4%). Totalt 25 patienter hade mer än en PIK3CA-förändring (dvs. flera PIK3CA-mutationer) och 33 hade mindre vanliga PIK3CA-förändringar.

Totalt 325 patienter randomiserades 1:1 till att få antingen Itovebi 9 mg (n = 161) eller placebo (n = 164) oralt en gång dagligen, i kombination med palbociklib och fulvestrant, till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Dessutom erhöll pre/perimenopausala kvinnor och män en LHRH-agonist under hela behandlingen. Randomiseringen stratifierades efter förekomst av visceral sjukdom (ja eller nej), endokrin resistens (primär eller sekundär) och geografisk region (Nordamerika/Västeuropa, Asien, övrigt).

Demografi och sjukdomskaraktäristika vid studiestarten var: medianålder 54 år (intervall: 27 till 79 år, 18,2% var ≥ 65 år), 98,2% kvinnor, 38,2% pre/perimenopausala, 58,8% vita, 38,2% asiater, 2,5% okänd etnicitet, 0,6% svarta eller afroamerikaner, 6,2% latinamerikaner och prestationsstatus enligt Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) var ECOG 0 (63,4%) eller ECOG 1 (36,3%). Tamoxifen (56,9%) och aromatashämmare (50,2%) var de vanligaste adjuvanta endokrina behandlingarna. Tre (0,9%) patienter hade tidigare fått behandling med CDK4/6-hämmare. Demografi och sjukdomskarakteristika vid studiestarten var balanserade och jämförbara mellan studiearmarna.

Det primära effektmåttet var prövarbedömd (INV-bedömd) progressionsfri överlevnad (PFS) enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1. De sekundära effektmåtten inkluderade total överlevnad (OS), objektiv responsfrekvens (ORR), bästa totala respons (BOR), klinisk nytta (CBR), responsduration (DOR) och tid till bekräftad försämring (TTCD) avseende smärta, fysisk funktion, rollfunktion och global hälsostatus/hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL).

Effektresultaten sammanfattas i tabell 7, figur 1 och figur 2. INV-bedömda PFS-resultat stöddes av konsekventa resultat från blindad oberoende central granskning (BICR).

Tabell 7:          Effektresultat hos patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer i INAVO120

Effektmått	Itovebi + palbociklib + fulvestrant n = 161	Placebo + palbociklib + fulvestrant n = 164
INV-bedömd progressionsfri överlevnada
Patienter med händelse, n (%)	82 (50,9)	113 (68,9)
Median, månader (95% KI)	15 (11,3; 20,5)	7,3 (5,6; 9,3)
Riskkvot (95% KI)	0,43 (0,32; 0,59)
p-värde	< 0,0001
Total överlevnadb,c
Patienter med händelse, n (%)	72 (44,7)	82 (50)
Median, månader (95% KI)	34 (28,4; 44,8)	27 (22,8; 38,7)
Riskkvot (95% KI)	0,67 (0,48; 0,94)
p-värde	0,0190
Objektiv responsfrekvensb, d
Patienter med CR eller PR, n (%)	101 (62,7)	46 (28)
95% KI	(54,8; 70,2)	(21,3; 35,6)
p-värde	< 0,0001
Responsdurationb
Median DOR, månader (95% KI)	19,2 (14,7; 28,3)	11,1 (8,5; 20,2)
KI = konfidensintervall; CR = komplett respons; PR = partiell respons a Enligt RECIST version 1.1. Baserat på den primära analysen (kliniskt brytdatum: 29 september 2023). b Baserat på den slutliga analysen av den totala överlevnaden (kliniskt brytdatum: 15 november 2024). c Den på förhand specificerade gränsen för statistisk signifikans var p < 0,0469. d Enligt RECIST version 1.1. ORR definieras som andelen patienter med CR eller PR vid två på varandra följande tillfällen med ≥ 4 veckors mellanrum, fastställt av prövaren.

Figur 1:           INV-bedömd progressionsfri överlevnad hos patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer i INAVO120

Figur 2:           Total överlevnad bland patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer i INAVO120

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Itovebi för alla grupper av den pediatriska populationen för bröstcancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetiken för inavolisib karakteriserades hos friska försökspersoner och hos patienter med lokalt avancerade eller metastaserade solida PIK3CA-muterade tumörer, inklusive bröstcancer, med en oral doseringsregim som varierade mellan 6 mg och 12 mg dagligen och hos friska försökspersoner med en engångsdos på 9 mg.

Farmakokinetiken för inavolisib presenteras som geometriskt medelvärde (geometrisk variationskoefficient [geo CV] %) efter administrering av den godkända rekommenderade dosen, om inte annat anges. Baserat på populationsfarmakokinetisk analys var AUC vid steady state för inavolisib 1019 h*ng/ml (29%) och C_max var 67 ng/ml (28%). Steady state-koncentrationer förväntades uppnås dag 5.

Med doseringen 9 mg en gång dagligen var det geometriska medelvärdet för ackumuleringskvoten ungefär två gånger högre.

Absorption

Tiden till maximal plasmakoncentration (T_max) uppnåddes efter en median på 3 timmar (intervall: 0,5 till 4 timmar) vid steady state efter dosering av 9 mg inavolisib dagligen, under fastande förhållanden.

Den absoluta orala biotillgängligheten av inavolisib var 76%.

Effekt av föda

Ingen kliniskt signifikant effekt av föda på exponeringen för inavolisib observerades. Den geometriska medelkvoten (GMR) (90% KI) för AUC_0-24 vid jämförelse av icke-fastande tillstånd med fastande tillstånd var 0,895 (0,737–1,09) efter en enkeldos och 0,876 (0,701–1,09) vid steady state. GMR (90% KI) för C_max vid jämförelse av icke-fastande med fastande tillstånd var 0,925 (0,748–1,14) efter en enkeldos och 0,910 (0,712–1,16) vid steady state.

Distribution

Plasmaproteinbindning av inavolisib hos människa är 37% och föreföll inte vara koncentrationsberoende inom det analyserade koncentrationsintervallet (0,1–10 μM). Hos människa är den uppskattade orala distributionsvolymen vid steady state 155 l (26%) baserat på populationsfarmakokinetisk analys.

Metabolism

Efter oral administrering av en radioaktivt märkt engångsdos på 9 mg inavolisib till friska försökspersoner var modersubstansen den mest framträdande läkemedelsrelaterade substansen i plasma och urin. Hydrolys var den huvudsakliga metaboliseringsvägen. Inga specifika hydrolytiska enzymer identifierades i samband med metabolismen av inavolisib.

Eliminering

Efter oral administrering av en radioaktivt märkt engångsdos med 9 mg inavolisib till friska försökspersoner återfanns 48,5% av den administrerade dosen i urinen (40,4% oförändrad) och 48% i feces (10,8% oförändrad).

I kliniska studier, baserat på populationsfarmakokinetisk analys, var det geometriska medelvärdet av den uppskattade individuella halveringstiden för eliminering av inavolisib 15 timmar (24%) efter en engångsdos på 9 mg. Beräknad total clearance för inavolisib är 8,8 l/timme (29%).

Linjäritet/icke-linjäritet

Begränsade data tyder på dosproportionalitet inom det testade dosintervallet (6 till 12 mg) för enkeldos C_max och AUC_0-24 och steady state AUC_0-24. För steady state C_max tyder dock data på icke-proportionalitet.

Interaktioner med andra läkemedel

Kliniska studieresultat indikerade att de dominerande metaboliterna av inavolisib inte medieras av CYP-enzymer, vilket tyder på en låg sannolikhet för kliniskt relevanta interaktioner mellan inavolisib och CYP-hämmare eller -inducerare. Dessutom indikerade in vitro-resultat att inavolisib inte hämmar CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- eller CYP2D6-enzymer.

In vitro-studier har visat att inavolisib inte verkar ha potentialen att hämma någon av de relevanta läkemedelstransportörer om testats. Vidare är inavolisib ett substrat för P-glykoprotein (P-gp) och bröstcancerresistent protein (BCRP) in vitro. Baserat på inavolisibs övergripande farmakokinetiska egenskaper förväntas dock inte hämmare eller inducerare av P-gp och/eller BCRP orsaka någon kliniskt relevant läkemedelsinteraktion med inavolisib.

Särskilda populationer

Äldre

Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken för inavolisib noterades mellan patienter i åldern 65 år och äldre och de under 65 år baserat på populationsfarmakokinetisk analys. Av de 162 patienterna som fick Itovebi i INAVO120-studien var 24 patienter ≥ 65 år.

Nedsatt njurfunktion

Populationsfarmakokinetiska analyser indikerade att lätt nedsatt njurfunktion inte är en kliniskt relevant kovariat vid exponering för inavolisib. Farmakokinetiken för inavolisib hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion (eGFR 60 till < 90 ml/min) var likartad den hos patienter med normal njurfunktion. AUC och C_max för inavolisib var 73% respektive 11% högre hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min). Effekten av svårt nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken för inavolisib har inte fastställts.

Nedsatt leverfunktion

Populationsfarmakokinetiska analyser visade att lätt nedsatt leverfunktion inte är en kliniskt relevant kovariat vid exponering för inavolisib. Farmakokinetiken för inavolisib hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > ULN till ≤ 1,5 × ULN eller ASAT > ULN och totalt bilirubin ≤ ULN) var likartad med den hos patienter med normal leverfunktion. Effekten av måttligt till svårt nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för inavolisib har inte studerats.

Gentoxicitet

Inavolisib var inte mutagent i den bakteriella mutagenesanalysen.

Inavolisib uppvisade klastogenicitet in vitro; det fanns dock inga tecken på inavolisibinducerad genotoxicitet in vivo (klastogenicitet, aneugenicitet eller DNA-skada) i mikronukleus- och kometstudien på råtta vid doser upp till en maximal tolererad dos (MTD) på 16 gånger exponeringen vid en klinisk dos på 9 mg.

Karcinogenicitet

Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med inavolisib.

Utvecklingstoxicitet

I en embryofetal utvecklingsstudie på Sprague-Dawley-råttor identifierades dosberoende effekter av inavolisib på embryofetal utveckling som inkluderade minskad fostervikt och placentavikt, postimplantationsförlust, lägre fosterlivsduglighet och teratogenicitet (fostermissbildningar, externa, viscerala och skeletala missbildningar), där moderns exponering vid NOAEL var 0,2 gånger exponeringen vid en klinisk dos på 9 mg.

Fertilitet

Inga dedikerade fertilitetsstudier med inavolisib har utförts.

Hos hanråttor observerades dosberoende atrofi av prostata och sädesblåsor samt minskad organvikt utan mikroskopisk korrelation i bitestikel och testikel (vid ΝΟΑΕL ≥ 0,4 gånger exponeringen vid en klinisk dos på 9 mg). Dessa fynd var reversibla. Hos hanhundar observerades fokalt trögflytande innehåll i sädeskanalerna och flerkärniga spermatider i testiklarna samt epitelial degeneration/nekros i bitestiklarna efter 4 veckors dosering (vid ≥ 2 gånger exponeringen vid en klinisk dos på 9 mg). Efter 3 månaders dosering vid upp till 1,2 gånger exponeringen vid en klinisk dos på 9 mg observerades en reversibel minskning av absolut spermieantal med en nivå där ingen skadlig effekt observerades (NOAEL) som var 0,4 gånger exponeringen vid en klinisk dos på 9 mg, men det fanns inga mikroskopiska fynd relaterade till inavolisib i testiklar eller bitestiklar och inga effekter på spermiekoncentration, motilitet eller morfologi.

Hos honråttor observerades minimal till mild atrofi i uterus och vagina, minskat antal äggstocksfolliklar och fynd som tydde på ett avbrott/förändring i östruscykeln (vid ≥ 1,2 gånger exponeringen vid en klinisk dos på 9 mg), med en NOAEL på 0,5 gånger exponeringen vid en klinisk dos på 9 mg. Dessa fynd observerades inte efter återhämtningsperioden i den 4 veckor långa toxicitetsstudien. Återhämtning utvärderades inte i 3-månadersstudien på råtta.

Övrigt

Biverkningar som inte observerats i kliniska studier, men som setts hos djur vid exponeringsnivåer liknande kliniska exponeringsnivåer och med möjlig relevans för klinisk användning, inkluderade inflammation hos hund och degeneration av ögonlinser hos råtta. Inflammationen överensstämmer med de förväntade farmakologiska effekterna av PI3K-hämning och var generellt dosberoende och reversibel. Minimal degeneration av linsfibrer observerad hos vissa råttor (vid ≥ 3,6 gånger exponeringen vid en klinisk dos på 9 mg) ansågs vara irreversibel.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Itovebi 3 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 3 mg inavolisib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 22 mg laktos.

Itovebi 9 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 9 mg inavolisib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 66 mg laktos.

Förteckning över hjälpämnen

Itovebi 3 mg och 9 mg tablettkärna

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat (E 470b)

Mikrokristallin cellulosa (E 460)

Natriumstärkelseglykolat

Itovebi 3 mg filmdragering

Polyvinylalkohol, delvis hydrolyserad

Titandioxid (E 171)

Makrogol

Talk (E 553b)

Röd järnoxid (E 172)

Itovebi 9 mg filmdragering

Polyvinylalkohol, delvis hydrolyserad

Titandioxid (E 171)

Makrogol

Talk (E 553b)

Röd järnoxid (E 172)

Gul järnoxid (E 172)

Ej relevant.

Hållbarhet

2 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett (tablett).

Itovebi 3 mg filmdragerade tabletter

Röd, rund, konvex filmdragerad tablett med “INA 3” präglat på ena sidan. Ungefärlig diameter: 6 mm.

Itovebi 9 mg filmdragerade tabletter

Rosa, oval filmdragerad tablett med “INA 9” präglat på ena sidan. Ungefärlig storlek: 13 mm (längd), 6 mm (bredd).