Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Polivy 30 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.
Polivy 140 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Polivy 30 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska med pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 30 mg polatuzumab vedotin.

Efter beredning innehåller varje ml 20 mg polatuzumab vedotin.

Polivy 140 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska med pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 140 mg polatuzumab vedotin.

Efter beredning innehåller varje ml 20 mg polatuzumab vedotin.

Polatuzumab vedotin är ett antikroppskonjugat sammansatt av den antimitotiska substansen monometyl-auristatin E (MMAE), kovalent konjugerat till en CD79b-riktad monoklonal antikropp (rekombinant humaniserad immunoglobulin G1 (IgGl), som produceras i ovarieceller från kinesisk hamster med rekombinant DNA-teknik).

Hjälpämnen med känd effekt

Varje 30 mg injektionsflaska med Polivy innehåller 1,8 mg polysorbat 20.

Varje 140 mg injektionsflaska med Polivy innehåller 8,4 mg polysorbat 20.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning (pulver till koncentrat).

Vitt till gråvitt frystorkat pulver (pulverkaka).

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Polivy i kombination med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison

(R-CHP) är avsett för behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL).

Polivy i kombination med bendamustin och rituximab är avsett för behandling av vuxna patienter med relapserande/refraktärt diffust storcelligt B-cellslymfom

(DLBCL) som inte är kandidater för hematopoetisk stamcellstransplantation.

4.2 Dosering och administreringssätt

Polivy får endast administreras under noga övervakning av sjukvårdspersonal med erfarenhet av diagnos och behandling av cancerpatienter.

Dosering

Diffust storcelligt B-cellslymfom

Tidigare obehandlade patienter

Den rekommenderade dosen av Polivy är 1,8 mg/kg och ges som en intravenös infusion var 21:e dag i kombination med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (R-CHP) under 6 cykler. Polivy, rituximab, cyklofosfamid och doxorubicin kan administreras i valfri ordning på dag 1 efter administrering av prednison. Prednison administreras på dag 1‑5 i varje cykel. I cykel 7 och 8 ges rituximab som monoterapi.

För dosering av de kemoterapeutiska medel som ges i kombination med Polivy till patienter med tidigare obehandlat DLBCL hänvisas till respektive produktresumé.

Relapserande eller refraktära patienter

Den rekommenderade dosen av Polivy är 1,8 mg/kg kroppsvikt, och ges som en intravenös infusion var 21:e dag i kombination med bendamustin och rituximab under 6 cykler. Polivy, bendamustin och rituximab kan administreras i valfri ordning på dag 1 i varje cykel. Vid administrering med Polivy är den rekommenderade dosen av bendamustin 90 mg/m² per dag på dag 1 och dag 2 i varje cykel och den rekommenderade dosen av rituximab är 375 mg/m² på dag 1 i varje cykel. På grund av begränsad klinisk erfarenhet av patienter som behandlas med 1,8 mg/kg Polivy med en total dos på >240 mg, rekommenderas det att inte överstiga dosen

240 mg/cykel.

Tidigare obehandlade och relapserande eller refraktära patienter

Om inte premedicinering redan givits, ska premedicinering med antihistamin och antipyretika ges till patienter före administrering av Polivy.

Försenade eller missade doser

Om en planerad dos av Polivy missats, ska den ges så snart som möjligt. Administreringsschemat ska anpassas för att upprätthålla ett 21 dagars intervall mellan doserna.

Dosjusteringar

Infusionshastigheten för Polivy ska minskas eller infusionen avbrytas om patienten utvecklar en infusionsrelaterad reaktion. Infusionen av Polivy ska avbrytas omedelbart om patienten får en livshotande reaktion och därefter inte återupptas.

Möjliga dosjusteringar av Polivy är olika för patienter med tidigare obehandlat DLBCL och för patienter med relapserande eller refraktär sjukdom.

För dosjustering för att hantera perifer neuropati (avsnitt 4.4), se tabell 1 nedan.

Tabell 1 Dosjusteringar av Polivy vid perifer neuropati (PN)

^a Administrering av R-CHP kan fortsätta.

För dosjustering för att hantera myelosuppression (avsnitt 4.4), se tabell 2 nedan.

Tabell 2 Dosjusteringar av Polivy, kemoterapi och rituximab för att hantera myelosuppression

¹Om den primära orsaken beror på lymfom behöver dosen av bendamustin möjligen inte reduceras.

* ANC: absolut neutrofiltal

För dosjusteringar för att hantera infusionsrelaterade reaktioner (avsnitt 4.4), se tabell 3 nedan.

Tabell 3 Dosjusteringar av Polivy vid infusionsrelaterade reaktioner (IRR)

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering av Polivy är nödvändig hos patienter ≥65 år (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av Polivy är nödvändig hos patienter med kreatininclearance (KrCl) >30 ml/min. En rekommenderad dos har inte fastställts för patienter med KrCl<30 ml/min på grund av begränsade data.

Nedsatt leverfunktion

Administrering av Polivy hos patienter med måttlig eller svår leverfunktionsnedsättning (bilirubin högre än 1,5 × övre normalvärdet (ULN) ska undvikas).

Ingen dosjustering av startdosen för Polivy krävs för patienter med mild leverfunktionsnedsättning (bilirubin högre än ULN till lägre än eller upp till 1,5 × ULN eller aspartattransaminas [ASAT] högre än ULN).

I en studerad population med mild leverfunktionsnedsättning (definierad som ASAT eller ALAT >1,0 till 2,5 × ULN eller totalbilirubin >1,0 till 1,5 × ULN), sågs en ökning på inte mer än 40% av exponeringen av okonjugerat MMAE, vilket inte bedömdes vara kliniskt signifikant.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt hos barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Polivy är avsett för intravenös användning.

Den initiala dosen av Polivy ska ges som en intravenös infusion under 90 minuter. Patienterna ska övervakas för överkänslighet/infusionsrelaterade reaktioner under infusionen och i minst 90 minuter efter den initiala dosen har avslutats.

Om den tidigare infusionen tolererats väl kan efterföljande infusioner av Polivy administreras under 30 minuter. Patienten ska övervakas under infusionen och i minst 30 minuter efter avslutad infusion.

Polivy måste beredas och spädas aseptiskt under överinseende av sjukvårdspersonal. Den ska administreras som en intravenös infusion med hjälp av en särskild infusionsslang utrustad med ett sterilt, icke-pyrogent, lågproteinbindande, inbyggt eller monterat filter (0,2 eller 0,22 mikrometer porstorlek) och kateter. Polivy får inte administreras som intravenös stötdos eller bolusinjektion. 

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

Polivy innehåller en cytotoxisk komponent som är kovalent bunden till den monoklonala antikroppen. Följ anvisningar om korrekt beredning och destruktion (se avsnitt 6.6).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Aktiva allvarliga infektioner (se avsnitt 4.4).

4.4 Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet för biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Myelosuppression

Allvarlig och svår neutropeni samt febril neutropeni har rapporterats hos patienter som behandlats med Polivy så tidigt som i första behandlingscykeln. Profylaktisk administrering av granulocyt-kolonistimulerande faktor (G-CSF) krävdes vid den kliniska utvecklingen och ska övervägas. Trombocytopeni av grad 3, grad 4 eller vid anemi kan också inträffa vid behandling med Polivy. Fullständig blodstatus ska monitoreras före varje dos av Polivy. Mer frekvent övervakning av laboratorieresultat och/eller uppskjutande eller avbrytande av Polivy ska övervägas för patienter med neutropeni av grad 3 eller grad 4 och/eller vid trombocytopeni (se avsnitt 4.2).

Perifer neuropati (PN)

PN har rapporterats hos patienter som behandlats med Polivy så tidigt som i första behandlingscykeln och risken ökar med sekventiella doser. Patienter med redan existerande PN kan uppleva försämring av detta tillstånd. PN som rapporterats vid behandling med Polivy är övervägande sensorisk PN. Emellertid har även motor- och sensorimotorisk PN rapporterats. Patienterna ska övervakas för symptom på PN såsom hypoestesi, hyperestesi, parestesi, dysestesi, neuropatisk smärta, brännande känsla, muskelsvaghet eller gångstörning. Patienter som upplever ny eller en försämring av PN kan kräva en senareläggning, dosminskning eller avbrytande av behandlingen med Polivy (se avsnitt 4.2).

Infektioner

Allvarliga, livshotande eller dödliga infektioner, inklusive opportunistiska infektioner, såsom pneumoni (inklusive pneumocystis jirovecii och övrig fungoral pneumoni), bakteriemi, sepsis, herpesinfektion och cytomegalovirusinfektion har rapporterats hos patienter som behandlats med Polivy (se avsnitt 4.8). Reaktivering av latenta infektioner har rapporterats. Patienterna ska övervakas noggrant under behandlingen för tecken på bakterie-, svamp- eller virusinfektioner och kontakta sjukvården om tecken eller symtom uppträder. Antiinfektiv profylax ska övervägas under hela behandlingstiden med Polivy. Polivy ska inte ges vid en aktiv svår infektion. Polivy och eventuell samtidig kemoterapi ska avbrytas hos patienter som utvecklar allvarliga infektioner.

Humant immunbristvirus (HIV)

Polivy har inte utvärderats hos patienter med HIV. Avseende samtidig administrering av CYP3A-hämmare, se avsnitt 4.5.

Immunisering

Levande eller levande försvagade vacciner ska inte ges samtidigt med behandlingen. Studier har inte utförts på patienter som nyligen fått levande vacciner.

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

PML har rapporterats vid behandling med Polivy (se avsnitt 4.8). Patienter ska övervakas noggrant för nya eller förvärrade neurologiska, kognitiva eller beteendeförändringar som tyder på PML. Polivy och eventuell samtidig kemoterapi ska avvaktas om PML misstänks och permanent avbrytas om diagnosen är bekräftad.

Tumörlyssyndrom (TLS)

Patienter med stor tumörbörda och snabbt prolifererande tumör kan ha ökad risk för TLS. Lämpliga åtgärder/profylax i enlighet med lokala riktlinjer ska vidtas före behandling med Polivy. Patienter ska övervakas noga för TLS under behandling med Polivy.

Infusionsrelaterade reaktioner (IRR)

Polivy kan orsaka IRR, inklusive allvarliga fall. Fördröjda IRR har inträffat så sent som 24 timmar efter Polivyadministrering. Ett antihistamin och antipyretikum ska administreras innan Polivy ges och patienter ska hållas under noggrann uppsikt under infusionen. Om en IRR uppstår, avbryt infusionen och vidta nödvändiga medicinska åtgärder (se avsnitt 4.2).

Embryo-fostertoxicitet

Baserat på verkningsmekanism och prekliniska studier kan Polivy vara skadligt för fostret när det administreras till gravida kvinnor (se avsnitt 5.3). Gravida kvinnor ska informeras om risk för fostret.

Fertila kvinnor rekommenderas att använda effektivt preventivmedel under behandling med Polivy och i minst 9 månader efter den sista dosen (se avsnitt 4.6). Manliga patienter med kvinnliga partners i fertil ålder ska rekommenderas att använda effektivt preventivmedel under behandling med Polivy och i minst 6 månader efter den sista dosen (se avsnitt 4.6). 

Fertilitet

I prekliniska studier har polatuzumab vedotin visat på testikeltoxicitet och kan försämra manlig reproduktiv förmåga och fertilitet (se avsnitt 5.3). Därför ska män som behandlas med Polivy rådas att lämna spermaprov för förvaring innan behandlingen inleds (se avsnitt 4.6).

Äldre

Av 435 tidigare obehandlade DLBCL-patienter som behandlades med Polivy i kombination med R-CHP i studie GO39942 var 227 (52,2%) ≥65 års ålder. Allvarliga biverkningar hos patienter ≥65 förekom med en incidens på 39,2% medan incidensen hos patienter <65 år var 28,4%. En liknande incidens av allvarliga biverkningar sågs hos äldre patienter i behandlingsarmen med R-CHOP.

Av 151 tidigare behandlade DLBCL-patienter som behandlades med Polivy i kombination med bendamustin och rituximab (BR) i studie GO29365 var 103 (68%) ≥65 års ålder. Patienter i åldern ≥65 hade liknande incidens av allvarliga biverkningar (55%) som patienter i åldern <65 (56%). Kliniska studier med Polivy inkluderade inte tillräckligt antal patienter i åldern ≥65 år för att fastställa om de svarar annorlunda jämfört med yngre patienter.

Levertoxicitet

Allvarliga fall av levertoxicitet som överensstämde med hepatocellulär skada, inklusive förhöjda transaminaser och/eller bilirubin, har inträffat hos patienter som behandlats med Polivy (se avsnitt 4.8). Tidigare leversjukdom, förhöjda leverenzymvärden innan behandlingen inleds samt samtidig behandling med andra läkemedel kan öka risken. Leverenzymer och bilirubinnivån ska övervakas (se avsnitt 4.2).

Hjälpämnen med känd effekt

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dosenhet, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Varje injektionsflaska med Polivy 30 mg innehåller 1,8 mg polysorbat 20. Varje injektionsflaska med Polivy 140 mg innehåller 8,4 mg polysorbat 20. Detta motsvarar 1,2 mg/ml efter beredning. Polysorbat 20 kan orsaka allergiska reaktioner.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga specifika kliniska läkemedelsinteraktionsstudier med polatuzumab vedotin hos människor har utförts.

Läkemedelsinteraktioner med samtidig användning av andra läkemedel som är CYP3A4-hämmare, substrat eller inducerare och andra läkemedel som är P-gp-hämmare

Baserat på fysiologiska farmakokinetiska (PBPK) modellsimuleringar av MMAE som frigörs från polatuzumab vedotin kan starka CYP3A4- och P-gp-hämmare (t ex ketokonazol) öka arean under koncentration-tidskurvan (AUC) för okonjugerat MMAE med 48%. Försiktighet rekommenderas vid samtidig behandling med CYP3A4-hämmare. Patienter som samtidigt får starka CYP3A4-hämmare (t ex boceprevir, klaritromycin, cobicistat, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromycin, vorikonazol) ska monitoreras noggrant för tecken på toxicitet.

Okonjugerad MMAE förväntas inte förändra AUC för samtidigt administrerade läkemedel som är CYP3A4-substrat (t ex midazolam).

Starka CYP3A4-inducerare (t ex rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, johannesört [Hypericum perforatum]) kan minska exponeringen för okonjugerat MMAE.

Läkemedelsinteraktioner med rituximab, bendamustin, cyklofosfamid och doxorubicin i kombination med polatuzumab vedotin

Samtidig administrering med polatuzumab vedotin påverkar inte farmakokinetiken för rituximab, bendamustin cyklofosfamid och doxorubicin. Samtidig behandling med rituximab är förknippat med en ökning av antikroppskonjugerad MMAE (acMMAE) plasma AUC med 24% och en minskning av okonjugerad MMAE plasma AUC med 37%, baserat på populationsfarmakokinetisk analys. AUC i plasma för acMMAE och okonjugerat MMAE för Polivy plus R-CHP överensstämmer med andra studier av Polivy. Ingen dosjustering krävs.

Bendamustin påverkar inte acMMAE och okonjugerad MMAE plasma AUC.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Kvinnor i fertil ålder/preventivmedel för män och kvinnor

Kvinnor

Kvinnor i fertil ålder ska rekommenderas att använda effektivt preventivmedel under behandling med polatuzumab vedotin och i minst 9 månader efter sista dosen.

Män

Manliga patienter med kvinnliga partners i fertil ålder ska rekommenderas att använda effektivt preventivmedel under behandling med polatuzumab vedotin och i minst 6 månader efter den sista dosen.

Graviditet

Det finns inga data för gravida kvinnor som använder Polivy. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Baserat på verkningsmekanismen och prekliniska studier kan polatuzumab vedotin vara skadligt för fostret då det ges till en gravid kvinna. För kvinnor i fertil ålder ska graviditetstest utföras före behandling. Polivy rekommenderas inte under graviditet eller till kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel, såvida inte den potentiella nyttan för modern överväger den potentiella risken för fostret.

Amning

Det är okänt om polatuzumab vedotin eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för spädbarn som ammas kan inte uteslutas. Kvinnor ska sluta amma under behandling med Polivy och i minst 3 månader efter den sista dosen.

Fertilitet

I prekliniska studier har polatuzumab vedotin resulterat i toxicitet i testiklar och kan försämra reproduktiv funktion och fertilitet hos män (se avsnitt 5.3).

Därför ska män som ska behandlas med detta läkemedel rådas att lämna spermaprov för förvaring innan behandlingen inleds. Män som behandlas med Polivy ska avrådas från att medverka till en graviditet under behandlingen och upp till 6 månader efter sista dosen.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Polivy har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. IRR, PN, trötthet och yrsel kan uppstå under behandling med Polivy (se avsnitt 4.4 och 4.8).

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten för Polivy har utvärderats hos 435 patienter i studie GO39942 (POLARIX). Biverkningarna som beskrivs i avsnitt 4.8 identifierades:

• under behandling och uppföljning av tidigare obehandlade DLBCL-patienter från den pivotala kliniska studien GO39942 (POLARIX), som fick Polivy plus R-CHP (n=435) eller R-CHOP (n=438). I gruppen som fick Polivy plus R-CHP fick 91,7% 6 cykler med Polivy medan 88,5% av patienterna i R-CHOP-gruppen fick 6 cykler med vinkristin.

Hos tidigare obehandlade DLBCL-patienter behandlade med Polivy plus R-CHP:

• De mest frekvent rapporterade (≥30%) biverkningarna hos patienter behandlade med Polivy plus R-CHP för tidigare obehandlat DLBCLvar perifer neuropati (52,9%), illamående (41,6%), neutropeni (38,4%) och diarré (30,8%).

• Allvarliga biverkningar rapporterades hos 24,1% av patienterna som behandlades med Polivy plus R-CHP.

• De vanligaste allvarliga biverkningar som rapporterades hos ≥5% var febril neutropeni (10,6%) och pneumoni (5,3%).

• Biverkningen som ledde till att behandlingen avbröts hos >1% av patienterna behandlade med Polivy plus R-CHP var pneumoni (1,1%).

Säkerheten för Polivy har utvärderats hos 151 patienter i studie GO29365. Biverkningarna som beskrivs i avsnitt 4.8 identifierades:

• under behandling och uppföljning av tidigare behandlade DLBCL-patienter (n=151) från den pivotala kliniska prövningen GO29365. Detta inkluderar patienter i ”run-in”-fasen (n = 6), randomiserade patienter (n = 39), och ”extension”-kohortpatienterna (n=106) som fick Polivy plus BR jämfört med randomiserade patienter (n = 39) som enbart fick BR. Patienter i behandlingsarmarna fick en median av 5 behandlingscykler medan randomiserade patienter i den jämförande behandlingsarmen fick en median av tre behandlingscykler.

Hos tidigare behandlade DLBCL-patienter behandlade med Polivy plus BR:

• De mest frekvent rapporterade (≥30%) biverkningarna (oavsett grad) hos patienter som behandlades med Polivy plus BR för tidigare behandlad DLBCL var neutropeni (45,7%), diarré (35,8%), illamående (33,1%), trombocytopeni (32,5%), anemi (31,8%) och perifer neutropati (30,5%).

• Allvarliga biverkningar rapporterades hos 41,7% av patienterna som behandlades med Polivy plus BR.

• De vanligaste allvarliga biverkningar som rapporterades hos ≥5% av patienterna var febril neutropeni (10,6%), sepsis (9,9%), pneumoni (8,6%) och pyrexi (7,9%).

• Biverkningen som ledde till att behandlingen avbröts hos >5% av patienterna som behandlades med Polivy plus BR var trombocytopeni (7,9).

Sammanfattande tabell av biverkningar från kliniska studier

Biverkningarna hos 586 patienter behandlade med Polivy redovisas i tabell 4. Biverkningarna är uppdelade efter MedDRA organsystemklass och frekvens. Frekvenserna definieras som: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, <1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, <1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 4 Tabell över biverkningar hos patienter som behandlats med Polivy i kliniska studier

^a Biverkningar kopplade till dödlig utgång

^b Biverkningar som endast observerats vid relapserande eller refraktärt DLBCL.

^c Biverkningar som endast observerats vid tidigare obehandlat DLBCL.

De förtecknade biverkningar observerades vid både tidigare obehandlat DLBCL och relapserande eller refraktärt DLBCL utom de med fotnoter.

Sällsynta och mycket sällsynta biverkningar: inga

Beskrivning av utvalda biverkningar

Myelosuppression

I den placebokontrollerade studien GO39942 (POLARIX) avbröt 0,5% av patienterna i behandlingsarmen med Polivy plus R-CHP studiebehandlingen på grund av neutropeni. I behandlingsarmen med R-CHOP avbröt ingen patient studiebehandlingen på grund av neutropeni. Fall av trombocytopeni ledde till att studiebehandlingen avbröts hos 0,2% av patienterna i Polivy plus R-CHP-armen jämfört med ingen patient i R-CHOP-armen. Ingen patient avbröt behandlingen på grund av anemi i varken Polivy plus R-CHP-armen eller R-CHOP-armen.

I den öppna studien GO29365 avbröt 4% av patienterna i behandlingsarmarna med Polivy i plus BR Polivy-behandlingen på grund av neutropeni jämfört med 2,6% av patienterna i BR-armen som avbröt behandling på grund av neutropeni. Fall av trombocytopeni ledde till att behandlingen avbröts hos 7,9% av patienterna i Polivy plus BR-armarna och 5,1% av patienterna i BR-armen. Inga patienter avbröt behandling på grund av anemi varken i Polivy plus BR-armarna eller BR-armen. I behandlingsarmarna med Polivy plus BR rapporterades neutropeni, trombocytopeni och anemi av grad 3 eller högre hos 40,4%, 25,8% respektive 12,6% av patienterna.

Perifer neuropati (PN)

I den placebokontrollerade studien GO39942 (POLARIX) rapporterades PN av grad 1, 2 och 3 hos 39,1%, 12,2% respektive 1,6% av patienterna i behandlingsarmen med Polivy plus R-CHP. I R-CHOP-armen rapporterades PN av grad 1, 2 och 3 hos 37,2%, 15,5% respektive 1,1% av patienterna. Inga fall av PN av grad 4‑5 rapporterades i varken Polivy plus R-CHP-armen eller R-CHOP-armen. 0,7% av patienterna avbröt studiebehandlingen i Polivy plus R-CHP-armen på grund av PN jämfört med 2,3% i R-CHOP-armen. Hos 4,6% av patienterna i Polivy plus R-CHP-armen sänktes dosen av studiebehandlingen på grund av PN jämfört med hos 8,2% i R-CHOP-armen. I Polivy plus R-CHP-armen var mediantiden till debut av första fallet av PN 2,27 månader jämfört med 1,87 månader i R-CHOP-armen. Fall av PN hade avklingat hos 57,8% av patienterna i Polivy plus R-CHP-armen vid det kliniska brytdatumet jämfört med hos 66,9% i R-CHOP-armen. Mediantiden till återhämtning av perifer neuropati var 4,04 månader i Polivy plus R-CHP-armen jämfört med 4,6 månader i R-CHOP-armen.

I den öppna studien GO29365 rapporterades PN av grad 1 och grad 2 hos 15,9% respektive 12,6% av patienterna i behandlingsarmen med Polivy plus BR. I BR-armen rapporterades PN av grad 1 och grad 2 hos 2,6% respektive 5,1% av patienterna. En händelse av PN av grad 3 rapporterades i armarna med Polivy plus BR och inga patienter rapporterade händelser av PN i BR-armen. Inga händelser av PN av grad 4-5 rapporterades varken i Polivy plus BR-armarna eller i BR-armen. Behandlingen med Polivy avbröts hos 2,6% av patienterna på grund av PN och 2,0% av patienterna fick dosreducerad Polivy på grund av PN. Inga patienter i BR-armen avbröt behandlingen eller krävde dosreduktion på grund av PN. För Polivy plus BR-armarna var mediantiden till debut av första händelsen av PN 1,6 månader och 39,1% av patienterna med PN-händelser rapporterade en återgång av besvär.

Infektioner

I den placebokontrollerade studien GO39942 (POLARIX) rapporterades infektioner, inklusive pneumoni och andra typer av infektioner, hos 49,7% av patienterna i Polivy plus R-CHP-armen och hos 42,7% av patienterna i R-CHOP-armen. Infektioner av grad 3‑4 förekom hos 14,0% av patienterna i Polivy plus R-CHP-armen och hos 11,2% av patienterna i R-CHOP-armen. I Polivy plus R-CHP-armen rapporterades allvarliga infektioner hos 14,0% av patienterna och dödliga infektioner rapporterades hos 1,1% av patienterna. I R-CHOP-armen rapporterades allvarliga infektioner hos 10,3% av patienterna och infektioner med dödlig utgång rapporterades hos 1,4% av patienterna. 7 patienter (1,6%) i Polivy plus R-CHP-armen avbröt behandlingen på grund av infektion jämfört med 10 patienter (2,3%) i R-CHOP-armen.

I den öppna studien GO29365 rapporterades infektioner, inklusive pneumoni och andra typer av infektioner, hos 48,3% av patienterna i Polivy plus BR-armarna och 51,3% av patienterna i BR-armen. I Polivy plus BR-armarna rapporterades allvarliga infektioner hos 27,2% av patienterna och infektioner med dödlig utgång rapporterades hos 6,6% av patienterna. I BR-gruppen rapporterades allvarliga infektioner hos 30,8% av patienterna och infektioner med dödlig utgång rapporterades hos 10,3% av patienterna. Fyra patienter (2,6%) i Polivy plus BR-armarna avbröt behandlingen på grund av infektion jämfört med 2 patienter (5,1%) i BR-armen.

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

I den placebokontrollerade studien GO39942 (POLARIX) rapporterades inga fall av PML.

I den öppna studien GO29365 inträffade ett fall av PML, med dödlig utgång, hos en patient som behandlades med Polivy i kombination med bendamustin och obinutuzumab. Denna patient hade tre tidigare behandlingar som inkluderade anti-CD20-antikroppar.

Levertoxicitet

I den placebokontrollerade studien GO39942 (POLARIX) rapporterades levertoxicitet hos 10,6% av patienterna i Polivy plus R-CHP-armen och hos 7,3% av patienterna i R-CHOP-armen. I Polivy plus R-CHP-armen var de flesta händelserna av grad 1‑2 (8,7%); fall av grad 3 rapporterades hos 1,8% av patienterna. Inga fall av grad 4 eller 5 förekom. Händelser med allvarlig levertoxicitet rapporterades hos 1 patient (0,2%) och var reversibla.

I en annan studie rapporterades två fall av allvarlig levertoxicitet (hepatocellulär skada och leversteatos) som var reversibla.

Gastrointestinal toxicitet

I den placebokontrollerade studien GO39942 (POLARIX) rapporterades fall av gastrointestinal toxicitet hos 76,1% av patienterna i Polivy plus R-CHP-armen jämfört med hos 71,9% av patienterna i R-CHOP-armen. De flesta händelserna var av grad 1‑2, och fall av grad ≥3 rapporterades hos 9,7% av patienterna i Polivy plus R-CHP-armen jämfört med hos 8,2% av patienterna i R-CHOP-armen. De vanligaste händelserna med gastrointestinal toxicitet var illamående och diarré.

I den öppna studien GO29365 rapporterades fall av gastrointestinal toxicitet hos 72,8% av patienterna i Polivy plus BR-armarna jämfört med hos 66,7% av patienterna i BR-armen. De flesta händelserna var av grad 1-2 och händelser av grad 3-4 rapporterades hos 16,5% av patienterna i Polivy plus BR-armarna jämfört med hos 12,9% av patienterna i BR-armen. De vanligaste händelserna med gastrointestinal toxicitet var diarré och illamående.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Det finns ingen erfarenhet av överdosering i humana kliniska studier. Den högsta dosen som hittills testats är 2,4 mg/kg administrerad som en intravenös infusion, och den var associerad med en högre frekvens och svårighetsgrad av perifer neuropati (PN). Vid händelse av överdosering ska infusionen omedelbart avbrytas och patienten övervakas noggrant.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel; andra antineoplastiska medel; monoklonala antikroppar

ATC-kod:L01FX14

Verkningsmekanism

Polatuzumab vedotin är ett CD79b-riktat antikroppskonjugat som företrädesvis avger en potent anti-mitotisk substans (monometyl-auristatin E eller MMAE) till B-celler, vilket resulterar i dödande av maligna B-celler. Polatuzumab vedotinmolekylen består av MMAE kovalent bundet till en humaniserad immunoglobulin G1 monoklonal antikropp via en klyvbar bindning. Den monoklonala antikroppen binder med hög affinitet och selektivitet till CD79b, en komponent på cellytan i B-cellsreceptorn. CD79b-uttryck är begränsat till normala celler inom B-cells-stammen (med undantag för plasmaceller) och maligna B-celler; det uttrycks i > 95% av diffust storcelligt B-cellslymfom. Vid bindning av CD79b, internaliseras polatuzumab vedotin snabbt och bindningen klyvs av lysosomala proteaser för att möjliggöra intracellulär tillförsel av MMAE. MMAE binder till mikrotubuli och dödar delande celler genom att hämma celldelningen och inducera apoptos.

Farmakodynamiska effekter

Hjärtelektrofysiologi

Polatuzumab vedotin förlängde inte det genomsnittliga QTc-intervallet i någon kliniskt relevant utsträckning baserat på EKG-data från två öppna studier på patienter med tidigare behandlade B-cell-maligniteter vid rekommenderad dosering.

Klinisk effekt och säkerhet

Tidigare obehandlat DLBCL

Effekten av Polivy utvärderades i en internationell, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie (POLARIX, GO39942) på 879 patienter med tidigare obehandlat DLBCL.

Deltagarna var i åldern 18‑80 år och hade IPI-riskpoäng på 2‑5 och en ECOG performance status på 0‑2. Histologier inkluderade DLBCL (utan närmare specifikation (UNS), aktiverade B-celler (ABC), B-celler från germinalcentrum (GCB), HGBL (UNS, dubbelträff, trippelträff) och andra undertyper av storcelligt B-cellslymfom (EBV-positivt, T-cellsrikt/histiocytrikt). Patienterna hade inte känt CNS-lymfom eller perifer neuropati grad > 1.

Patienterna randomiserades 1:1 till att få Polivy plus R-CHP eller R-CHOP i sex 21-dagarscykler följt av två ytterligare cykler med enbart rituximab i båda armarna. Patienterna stratifierades efter IPI-riskpoäng (2 kontra 3‑5), förekomst eller frånvaro av bulkig sjukdom (lesion ≥7,5 cm) och geografisk region.

Polivy administrerades intravenöst i dosen 1,8 mg/kg på dag 1 i cykel 1‑6. R-CHP eller R-CHOP administrerades med början dag 1 i cykel 1‑6 följt av enbart rituximab på dag 1 i cykel 7‑8. Doserna i vardera behandlingsarm administrerades enligt följande:

• Polivy + R-CHP-armen: Polivy 1,8 mg/kg, rituximab 375 mg/m², cyklofosfamid 750 mg/m², doxorubicin 50 mg/m², och prednison 100 mg/dag, på dag 1-5 i varje cykel, peroralt.

• R-CHOP-armen: rituximab 375 mg/m², cyklofosfamid 750 mg/m², doxorubicin 50 mg/m², vinkristin 1,4 mg/m², och prednison 100 mg/dag, på dag 1‑5 i varje cykel, peroralt.

De två behandlingsarmarna var generellt väl balanserade vad gäller demografi och sjukdomskarakteristika vid studiestart. Medianåldern var 65 år (intervall 19 till 80 år), 53,6% av patienterna var vita och 53,8% var män. 43,8% hade bulkig sjukdom, 38,0% hade IPI-riskpoäng 2, 62,0% hade IPI-riskpoäng 3‑5 och 88,7% hade sjukdom i stadium 3 eller 4. 211 patienter hade inte något rapporterat resultat för ursprungscell (cell-of-origin, COO). I populationen med utvärderingsbar COO (n=668) hade 33,1% av patienterna ABC-liknande DLBCL och 52,7% av patienterna hade GCB-liknande DLBCL enligt genuttrycksprofilering.

Studiens primära effektmått var prövarbedömd progressionsfri överlevnad. Medianduration för uppföljningen var 28,2 månader. Effektresultaten sammanfattas i tabell 5 och figur 1.

Tabell 5         Sammanfattning av effekt hos patienter med tidigare obehandlat DLCBL från studien GO39942 (POLARIX)

BICR: Blindad oberoende central granskning; KI: Konfidensintervall; HR: Hazardkvot; PFS: Progressionsfri överlevnad; EFSeff: Effekt avseende händelsefri överlevnad: används för att spegla EFS-händelser som beror på effekt och definieras som tid från dagen för randomisering till första förekomst av något av följande: sjukdomsprogression/relaps, död av någon orsak, av prövaren insatt annan lymfombehandling än den som specificeras i protokollet (NALT) på grund av annat effektrelaterat skäl än sjukdomsprogression/relaps, om biopsi togs efter behandlingens slut och var positiv för kvarvarande sjukdom oavsett om NALT initierades eller ej; CMH: Cochran-Mantel-Haenszel

1) Prövarbedömd

2) BICR-bedömd

3) Log-ranktest, stratifierat

*Per Lugano 2014 responskriterier

**Stratifierat efter IPI (2 kontra 3-5), förekomst eller frånvaro av bulkig sjukdom, geografi

Vid interimsanalysen var det sekundära effektmåttet OS inte moget och skiljde sig inte statistiskt [stratifierad hazardkvot 0,94 (95% KI, 0,65; 1,37); p=0,7524].

Figur 1          Kaplan-Meierkurva över prövarbedömd progressionsfri överlevnad (PFS) i studien GO39942 (POLARIX)

Relapserande eller refraktärt DLBCL

Effekten av Polivy utvärderades i en internationell, öppen multicenterstudie (GO29365) som inkluderade en randomiserad kohort av 80 patienter med tidigare behandlad DLBCL. Patienter randomiserades 1:1 för behandling med Polivy i kombination med BR eller enbart BR under sex 21-dagarscykler. Patienterna stratifierades efter responsduration för tidigare behandling till ≤ 12 månader eller >12 månader.

Lämpliga patienter var inte kvalificerade kandidater för autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) eller hade recidiv eller refraktär sjukdom efter att ha fått minst en tidigare behandling med systemisk kemoterapi. Studien exkluderade patienter med tidigare allogent HSCT, lymfom i centrala nervsystemet, transformerat indolent lymfom, grad 3b av follikulärt lymfom (FL), betydande kardiovaskulär sjukdom eller lungsjukdom, aktiva infektioner, ASAT eller alanintransaminas (ALAT) >2,5 × ULN eller totalbilirubin ≥1,5 × ULN, kreatinin >1,5 × ULN (eller KrCl <40 ml/min) om inte orsakad av underliggande lymfom.

Polivy gavs intravenöst med en dos på1,8 mg/kg administrerat på dag 2 i cykel 1 och på dag 1 i cykel 2-6. Bendamustin administrerades intravenöst dagligen med en dos på 90 mg/m² dag 2 och 3 i cykel 1 och dag 1 och 2 i cykel 2-6. Rituximab administrerades med en dos på 375 mg/m² på dag 1 i cykel 1-6.

Bland de 80 patienter som randomiserades för behandling med Polivy i kombination med BR (n = 40) eller enbart BR (n = 40) var majoriteten vita (71%) och män (66%). Medianåldern var 69 år (intervall: 30-86 år). Sextiofyra av 80 patienter (80%) hade ECOG performance status (PS) på 0-1 och 14 av 80 patienter (18%) hade ECOG PS på 2. Majoriteten av patienterna (98%) hade DLBCL, inte annat specificerat (NOS). Sammantaget hade 48% av patienterna aktiverad B-cell (ABC) DLBCL och 40% hade germinalcenter B-cellsliknande (GCB) DLBCL. De primära skälen till att patienterna inte var kandidater till HSCT inkluderade ålder (40%), otillräckligt svar på konsoliderande behandling (26%) och tidigare misslyckat transplantationsresultat (20%). Medianantalet av tidigare terapier var 2 (intervall: 1-7), med 29% (n=23) som fått en tidigare terapi, 25% (n=20) som fått 2 tidigare terapier och 46% (n=37) som fått 3 eller flera tidigare terapier. Alla utom en patient i Polivy+BR-armen i den randomiserade fas II studien var behandlingsnaiva till bendamustin. 80% av patienterna hade refraktär sjukdom. För patienter som fick polatuzumab vedotin plus BR där antalet CD3+ lymfocyter utvärderades, var det absoluta antalet CD3+ lymfocyter > 200 celler/µl hos 95%, 79% respektive 83% av patienterna analyserade före behandling (n=134), vid avslutad behandling (n=72) och 6 månader efter avslutad behandling (n=18).

Studiens primära effektmått var komplett respons (complete response, CR) vid behandlingens slut (6-8 veckor efter dag 1 i cykel 6 eller sista studiebehandling) som bedömts med PET-CT av en oberoende granskningskommitté (Independent Review Committee, IRC).

Tabell 6 Sammanställning över effekt hos patienter med tidigare behandlad DLBCL från studie GO29365

KI: Konfidensintervall; CMH Cochran-Mantel-Haenszel; CR: Komplett respons; DOR: Responsduration; HR: Hazardkvot (Hazard Ratio); INV: Prövare (investigator); IRC: Oberoende granskningskommitté (Independent Review Committee); NE: Går ej att utvärdera (Not evaluable); PR: Partiellt svar

*Per modifierade Lugano 2014 kriterier: Bekräftelse av benmärg med PET-CT total respons krävdes. Det krävdes att PET-CT partiell respons uppfyllde både PET-CT kriterier och CT kriterier.

**6‑8 veckor efter dag 1 i cykel 6 eller den sista studiebehandlingen

*** Stratifiering avseende responsduration för tidigare behandling (≤ 12 månader jämfört med > 12 månader)

Total överlevnad (OS) var ett explorativt effektmått som inte var kontrollerat för typ 1-fel. Median OS i Polivy plus BR armen var 12,4 månader (95% KI: 9,0, NE) jämfört med 4,7 månader (95% KI: 3,7, 8,3) i kontrollarmen. Ojusterat estimat för OS HR var 0,42. Vid beräknande av påverkan från kovariater vid studiestart justerades OS HR till 0,59. Kovariater inkluderade primär refraktär status, antal tidigare behandlingslinjer, IPI och tidigare stamcellstransplantation.

Prövarbedömd progressionsfri överlevnad (PFS) var ett explorativt effektmått som inte var kontrollerat för typ 1-fel. Median PFS i Polivy plus BR armen var 7,6 månader (95% KI: 6,0, 17,0) jämfört med 2,0 månader (95% KI: 1,5, 3,7) i kontrollarmen. Ojusterat estimat för PFS HR var 0,34.

Immunogenicitet

Liksom med alla terapeutiska proteiner finns möjligheten att patienter som behandlas med polatuzumab vedotin utvecklar immunsvar. I studierna GO39442 (POLARIX) och GO29365 testades 1,4 % (6/427) respektive 5,2% (12/233) av patienterna positivt för antikroppar mot polatuzumab vedotin, varav ingen var positiv för neutraliserande antikroppar. På grund av det begränsade antalet patienter positiva för anti-polatuzumab-vedotin antikroppar kan inga slutsatser dras avseende en potentiell effekt av immunogenicitet vad gäller effekt eller säkerhet.

Analysresultat av immunogenicitet är högst beroende av flera faktorer innefattande analyskänslighet och specificitet, analysmetodik, provhantering, tidpunkt för provuppsamling, samtidig medicinering och bakomvarande sjukdom. Av dessa skäl kan jämförelse av förekomsten av antikroppar mot polatuzumab vedotin med förekomsten av antikroppar mot andra produkter vara vilseledande.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Polivy i alla undergrupper av den pediatriska populationen för behandling av mogna B-cell-neoplasmer (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Plasma exponeringen av antikroppskonjugerad MMAE (acMMAE)ökade dosproportionellt inom dosintervallet 0,1 till 2,4 mg/kg polatuzumab vedotin. Efter den första dosen 1,8 mg/kg polatuzumab vedotin var medelvärdet av den maximala koncentrationen (C_max) av acMMAE 803 (± 233) ng/ml och arean under koncentrations-tidskurvan från tid noll till oändlighet (AUC_inf) var 1860 (± 966 ) ng/ml x dag. Baserat på populationsfarmakokinetisk analys ökade AUC för acMMAE i cykel 3 med cirka 30% över AUC i cykel 1 och uppnådde mer än 90% av AUC i cykel 6. Den terminala halveringstiden vid cykel 6 var ungefär 12 dagar (95% konfidensintervall, KI var 8,1-19,5 dagar) för acMMAE. Baserat på populationsfarmakokinetisk analys var den predikterade acMMAE-koncentrationen i slutet av cykel 6 cirka 80% av det teoretiska steady-statevärdet.

Exponering av okonjugerad MMAE, den cytotoxiska komponenten av polatuzumab vedotin, ökade dosproportionellt i dosintervallet 0,1 till 2,4 mg/kg av polatuzumab vedotin. Plasmakoncentrationerna för MMAE följde formationshastighetsbegränsad kinetik. Efter första dosen med 1,8 mg/kg polatuzumab vedotin var Cmax 6,82 (± 4,73) ng/ml, tiden till maximal plasmakoncentration var ungefär 2,5 dagar och den terminala halveringstiden är cirka 4 dagar. Plasmaexponeringar av icke-konjugerad MMAE är <3% av exponeringar för acMMAE. Baserat på populationsfarmakokinetisk analys ses en minskning av okonjugerad MMAE-exponering (AUC) i plasma efter upprepad dosering var tredje vecka.

Baserat på populationsfarmakokinetiska simuleringar predikterar en post hoc-analys att exponering av okonjugerat MMAE ökar med högst 55% för patienter med kroppsvikt över 100 kg.

Absorption

Polivy administreras som en intravenös infusion. Inga studier har utförts med andra administreringsvägar.

Distribution

Den estimerade centrala distributionsvolymen för populationen av acMMAE var 3,15 l, vilket approximerade plasmavolymen.In vitro är MMAE måttligt bundet (71-77%) till humana plasmaproteiner. MMAE fördelar sig inte signifikant i humana röda blodkroppar in vitro; blod/plasma-kvoten är 0,79 till 0,98.

In vitro-data indikerar att MMAE är ett P-gp-substrat men inte en hämmare av P-gp vid kliniskt relevanta koncentrationer.

Metabolism

Polatuzumab vedotin förväntas genomgå katabolism i patienter, vilket resulterar i produktion av små peptider, aminosyror, icke-konjugerad MMAE och icke-konjugerade MMAE-relaterade kataboliter. Nivåer av MMAE-metaboliter har inte mätts i humanplasma.

In vitro-studier indikerar att MMAE är ett substrat till CYP3A4/5, men inducerar inte viktiga CYP-enzymer. MMAE är en svag tidsberoende hämmare av CYP3A4/5, men inhiberar inte CYP3A4/5 kompetitivt i kliniskt relevanta koncentrationer.

MMAE inhiberar inte CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6.

Eliminering

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys elimineras konjugatet (acMMAE) huvudsakligen genom icke-specifikt linjärt clearance med ett värde på 0,9 l/dag. In vivo-studier på råttor doserade med polatuzumab vedotin (radioaktivmärkning på MMAE) visar att huvuddelen av radioaktiviteten utsöndras i avföring och minoriteten av radioaktiviteten utsöndras i urinen.

Pediatrisk population

Inga studier har utförts för att undersöka farmakokinetiken för polatuzumab vedotin hos den pediatriska populationen (<18 år).

Äldre

Ålder hade ingen effekt på farmakokinetiken för acMMAE och icke-konjugerad MMAE baserat på populationsfarmakokinetiska analyser med patienter i åldrarna 19‑89 år. Ingen signifikant skillnad observerades i farmakokinetiken för acMMAE och icke-konjugerad MMAE bland patienter <65 år (n=394) och patienter ≥ 65 år (n=495) baserat på populationsfarmakokinetiska analyser.

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med milt (KrCl 60-89 ml/min, n=361) eller måttligt (KrCl 30-59 ml/min, n=163) nedsatt njurfunktion, är acMMAE- och okonjugerade MMAE-exponeringar liknande hos patienter med normal njurfunktion (KrCl ≥ 90 ml/min, n=356), baserat på populationsfarmakokinetiska analyser. Det finns otillräckliga data för att bedöma effekterna av svårt nedsatt njurfunktion (KrCl 15‑29 ml/min, n=4) på farmakokinetiken. Inga data finns tillgängliga för patienter med njursjukdom i slutstadiet och/eller som får dialys.

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med mild nedsättning av leverfunktionen [ASAT eller ALAT >1,0 till 2,5 × ULN eller totalbilirubin >1,0 till 1,5 × ULN], n=133], är acMMAE-exponeringar liknande medan icke-konjugerat AMA AUC är högst 40% högre jämfört med patienter med normal leverfunktion (n=737), baserat på populationsfarmakokinetiska analyser.

Det finns otillräckliga data för att bedöma inverkan av måttligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin >1,5‑3 × ULN, n=11) på farmakokinetiken. Begränsade data finns tillgängliga för patienter med svårt nedsatt leverfunktion eller levertransplantation.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Systemisk toxicitet

Hos både råttor och cynomolgusapor, var de mest framträdande systemiska toxiciteterna som associerades med administrering av MMAE och polatuzumab vedotin reversibel benmärgstoxicitet och associerade effekter på perifera blodceller.

Genotoxicitet

Inga specifika mutagenicitetsstudier har utförts med polatuzumab vedotin. MMAE var inte mutagent i bakteriell omvänd mutationsanalys (Ames-test) eller L5178Y muslymfom framåtdrivande mutationsanalys.

MMAE var genotoxisk i en studie med råttors benmärgsmikronukleus troligen genom en aneugenisk mekanism. Denna mekanism överensstämmer med den farmakologiska effekten av MMAE som ett mikrotubuli-förstörande medel.

Karcinogenicitet

Inga specifika karcinogenicitetsstudier har utförts med polatuzumab vedotin och/eller MMAE.

Nedsatt fertilitet

Inga specifika fertilitetsstudier på djur har utförts med polatuzumab vedotin. Resultaten av en 4-veckors toxicitetsstudie hos råttor indikerar emellertid att polatuzumab vedotin kan försämra manlig reproduktionsfunktion och fertilitet. Testikulär sädesledardegeneration var inte reversibelt efter en sexveckors behandlingsfri period och korrelerade med minskad testikelvikt och totalfynden vid obduktion, som visade små och/eller mjuka testiklar hos hanar givna ≥ 2 mg/kg.

Reproduktionstoxicitet

Inga specifika teratogenicitetsstudier på djur har utförts med polatuzumab vedotin. Emellertid behandlades dräktiga råttor med MMAE i dosen 0,2 mg/kg vilket orsakade fosterdöd och missbildningar (inklusive utskjutande tunga, malroterade extremiteter, gastroschisis och agnati) hos fostren. Systemisk exponering (AUC) hos råttor med en dos på 0,2 mg/kg MMAE är cirka 50% av AUC hos patienter som fick den rekommenderade dosen på 1,8 mg/kg Polivy var 21:e dag.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Bärnstenssyra

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Sackaros

Polysorbat 20 (E 432)

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas eller spädas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

Oöppnad flaska:

30 månader

Beredd lösning:

Ur mikrobiologisk synvinkel ska den beredda lösningen användas omedelbart. Om lösningen inte används omedelbart är det den som administrerar som är ansvarig för (in-use) förvaringstider och förhållanden före förbrukning och det är normalt inte längre än 24 timmar i kylskåp (2°C – 8°C), såvida inte beredning skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. Kemisk och fysikalisk (in-use) stabilitet i den beredda lösningen har visats i upp till 72 timmar i kylskåp (2°C – 8°C) och upp till 24 timmar vid rumstemperatur (9°C – 25°C).

Utspädd lösning:

Ur mikrobiologisk synvinkel ska den färdiga infusionslösningen användas omedelbart. Om lösningen inte används omedelbart är det den som administrerar som är ansvarig för (in-use) förvaringstider och förhållanden före förbrukning och det är normalt inte längre än 24 timmar i kylskåp (2°C – 8°C), såvida inte spädning skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. Kemisk och fysikalisk stabilitet av den färdiga infusionslösningen har påvisats under de tidsperioder som anges i tabell 6. Den beredda lösningen måste kastas om förvaringstiden överstiger gränserna som anges i tabell 6.

Tabell 7 Hållbarhetstider för vilka kemisk och fysisk stabilitet hos den färdiga infusionslösningen har påvisats

¹ För att säkerställa produktstabilitet ska inte angiven lagringstid överskridas.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C – 8°C).

Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning och spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Polivy 30 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning:

6 ml injektionsflaska (färglöst typ I-glas) försluten med en propp (fluororesinlaminat), med en aluminiumförsegling med flip-off-lock av plast, som innehåller 30 mg polatuzumab vedotin. Förpackningsstorlek, en injektionsflaska.

Polivy 140 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning:

20 ml injektionsflaska (färglöst typ I-glas) försluten med en propp (fluororesinlaminat), med en aluminiumförsegling med flip-off-lock av plast, som innehåller 140 mg polatuzumab vedotin.

Förpackningsstorlek, en injektionsflaska.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Allmänna försiktighetsåtgärder

Polivy innehåller en cytotoxisk komponent och ska administreras under överinseende av en läkare med erfarenhet av användning av cytotoxiska ämnen. Anvisningar om korrekt hantering och destruktion av antineoplastiska och cytotoxiska läkemedel ska användas.

Den beredda produkten innehåller inget konserveringsmedel och är endast avsedd för engångsbruk. Korrekt aseptisk teknik ska genomgående följas vid hantering av detta läkemedel. 

Polivy måste beredas med sterilt vatten för injektion och spädas i en intravenös infusionspåse innehållande natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionslösning, eller natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45%) injektionslösning eller 5% glukos före administrering.

Den rekonstituerade lösningen och infusionslösningen får inte frysas eller utsättas för direkt solljus.

Instruktioner för beredning

• Polivy 30 mg: Använd en steril spruta, injicera långsamt 1,8 ml sterilt vatten för injektion i 30 mg Polivy-injektionsflaskan för att erhålla en singeldos-lösning innehållande 20 mg/ml polatuzumab vedotin. Rikta vätskan mot flaskans vägg och inte direkt på den frystorkade pulverkakan.

• Polivy 140 mg: Använd en steril spruta, injicera långsamt 7,2 ml sterilt vatten för injektion i 140 mg Polivy-injektionsflaskan för att erhålla en singeldos-lösning innehållande 20 mg/ml polatuzumab vedotin. Rikta vätskan mot flaskans vägg och inte direkt på den frystorkade pulverkakan.

• Snurra injektionsflaskan försiktigt tills pulvret är upplöst. Skaka inte.

• Inspektera den beredda lösningen med avseende på missfärgningar och partiklar. Den beredda lösningen ska vara färglös till lätt brunaktig, klar till lätt opaliserande och fri från synliga partiklar. Använd inte den beredda lösningen om den är missfärgad, grumlig eller innehåller synliga partiklar.

Instruktioner för spädning

1. Polivy måste spädas till en slutlig koncentration av 0,72-2,7 mg/ml i en intravenös infusionspåse med en minsta volym på 50 ml innehållande 9 mg/ml natriumklorid injektionslösning, 4,5 mg/ml natriumklorid injektionslösning eller 5% glukos.

2. Bestäm volymen av 20 mg/ml beredd lösning som behövs baserat på den dos som krävs (se nedan):

3. Dra ut den önskade volymen beredd lösning från injektionsflaskan med Polivy med en steril spruta och späd i den intravenösa infusionspåsen. Kasta oanvänd lösning som finns kvar i injektionsflaskan.

4. Blanda försiktigt den intravenösa infusionspåsen genom att vända den långsamt. Får ej skakas.

5. Inspektera den intravenösa infusionspåsen med avseende på partiklar och kassera vid partikelförekomst.

Undvik transport av den färdiga infusionslösningen, eftersom påfrestningar vid rörelse kan leda till ihopklumpning (aggregering). Om den färdiga infusionen ska transporteras, ta ur luften ur infusionspåsen och begränsa transporten till 30 minuter vid rumstemperatur (9°C - 25°C) eller 24 timmar i kylskåpstemperatur (2°C - 8°C). Om luft avlägsnas krävs ett infusionsaggregat med en ventilerad spike för att säkerställa korrekt dosering under infusionen. Den totala förvarings- och transporttiden för produkten efter spädning ska inte överstiga förvaringstiden som specificeras i tabell 7 (se avsnitt 6.3).

Polivy måste administreras med hjälp av en särskilt infusionsslang utrustad med ett sterilt, icke-pyrogent, lågproteinbindande, inbyggt eller monterat filter (0,2 eller 0,22 mikrometer porstorlek) och kateter.

Polivy är kompatibelt med intravenösa infusionspåsar av polyvinylklorid (PVC) eller polyolefiner, såsom polyeten (PE) och polypropen. Dessutom har inga inkompatibiliteter observerats mellan infusionsset eller infusionshjälpmedel med material av PVC, PE, polyuretan, polybutadien, akrylnitrilbutadienstyren, polykarbonat, polyeteruretan, fluorerad etylenpropylen, eller polytetrafluoretylen och med filtermembran som består av polyetersulfon eller polysulfon.

Avfall

Polivy är endast för engångsbruk.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/19/1388/001

EU/1/19/1388/002

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 16 januari 2020

Förnyat godkännande: 3 december 2021

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

31 oktober 2024.
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu