FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Abecma

Celgene

Infusionsvätska, dispersion
(Tillhandahålls ej) (En färglös dispersion.)

Övriga antineoplastiska medel

Aktiv substans:
ATC-kod: L01
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Celgene omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 11/2021.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Abecma är indicerat för behandling av vuxna med recidiverande och refraktärt multipelt myelom som fått minst tre tidigare behandlingar, inklusive ett immunmodulerande läkemedel, en proteasomhämmare och en anti‑CD38-antikropp, och som uppvisat sjukdomsprogression vid den senaste behandlingen.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något av hjälpämnena som anges i avsnitt Innehåll.


Kontraindikationer för den lymfocytreducerande kemoterapin måste beaktas.

Dosering

Abecma måste administreras på en kvalificerad behandlingsklinik.


Abecma-behandling ska påbörjas under ledning av och övervakas av sjukvårdspersonal med erfarenhet av behandling av hematologiska maligniteter och som utbildats för administrering och hantering av patienter som behandlas med Abecma.


Minst en dos av tocilizumab, för användning i händelse av cytokinfrisättningssyndrom (CRS), och akututrustning måste finnas tillgängligt före infusion av Abecma. Behandlingskliniken måste ha tillgång till ytterligare en dos av tocilizumab inom 8 timmar efter varje tidigare dos.


Dosering


Abecma är endast avsett för autolog användning (se avsnitt Varningar och försiktighet). Tillverkning och frisläppande av Abecma tar vanligtvis ca 4‑5 veckor.


Behandlingen består av en enkeldos för infusion som innehåller en dispersion av CAR-positiva viabla T-celler i en eller flera infusionspåsar. Måldosen är 420 x 106 CAR‑positiva viabla T‑celler inom intervallet 260‑500 x 106. Se medföljande infusionsfrisläppningscertifikat (RfIC) för ytterligare information om dosen.


Förbehandling (lymfocytreducerande kemoterapi)

En lymfocytreducerande kemoterapi bestående av cyklofosfamid 300 mg/m2 intravenöst (IV) och fludarabin 30 mg/m2 IV ska administreras i 3 dagar. Se förskrivningsinformationen för cyklofosfamid och fludarabin för information om dosjustering vid nedsatt njurfunktion.


Abecma ska administreras 2 dagar efter avslutad lymfocytreducerande kemoterapi, men senast efter 9 dagar. Tillgängligheten av Abecma måste bekräftas innan den lymfocytreducerande kemoterapin påbörjas. Vid en fördröjning på mer än 4 veckor mellan avslutad lymfocytreducerande kemoterapi och infusion, ska patienten återbehandlas med lymfocytreducerande kemoterapi innan Abecma ges.


Premedicinering

För att minimera risken för infusionsreaktioner ska patienten förmedicineras med paracetamol (500‑1 000 mg oralt) och difenhydramin (12,5 mg IV eller 25‑50 mg oralt) eller annat H1antihistamin, ca 30‑60 minuter före infusion av Abecma.


Profylaktisk användning av systemiska kortikosteroider bör undvikas, eftersom det kan störa Abecmas aktivitet. Terapeutiska doser av kortikosteroider ska undvikas 72 timmar före start av lymfocytreducerande kemoterapi och efter infusion med Abecma, med undantag för hantering av CRS, neurologiska toxiciteter och andra livshotande nödsituationer (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Klinisk bedömning före infusion

Abecma-behandling ska senareläggas hos vissa riskgrupper (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Övervakning efter infusion

  • De första 10 dagarna efter infusionen ska patienterna övervakas på en kvalificerad behandlingsklinik, avseendetecken och symptom på CRS, neurologiska händelser och andra toxiciteter.

  • Efter de första 10 dagarna ska övervakningen av patienten ske enligt läkarens omdöme.

  • Patienter bör instrueras att hålla sig i närheten av den kvalificerade behandlingskliniken (inom 2 timmars resa), under minst 4 veckor efter infusionen.

Särskilda populationer


Patienter med infektion av humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) och hepatit C-virus- (HCV)

Det finns ingen klinisk erfarenhet av patienter med aktiv HIV-, HBV- eller HCV-infektion. Screening för HBV, aktiv HIV och aktiv HCV måste utföras före insamling av celler för tillverkning. Leukaferesmaterial från patienter med aktiv HIV- eller aktiv HCV-infektion, kommer inte att accepteras för Abecma-tillverkning (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Äldre

Ingen dosjustering krävs för patienter över 65 år (se avsnitt Farmakodynamik).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Abecma hos barn och ungdomar yngre än 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt


Abecma är endast avsett för intravenös användning.


Administrering

  • Använd INTE ett leukocytreducerande filter.

  • Se till att tocilizumab och akututrustning finns tillgängligt innan infusionen och under återhämtningsperioden.

  • Centralvenösa katetrar kan användas för infusion av Abecma och uppmuntras hos patienter med dålig, perifer åtkomst.

  • Bekräfta att patientens identitet matchar patientidentifieringsnumren på infusionspåsen med Abecma.


Instruktioner om förberedelse, administrering, oavsiktlig exponering och kassering av läkemedlet finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Varningar och försiktighet


Spårbarhet


Spårbarhetskraven för cellbaserade läkemedel för avancerad terapi gäller. För att säkerställa spårbarhet ska produktens namn, satsnummer och namnet på den behandlade patienten sparas i 30 år efter utgångsdatum för produkten.


Anledningar att skjuta upp behandlingen


På grund av de risker som förknippas med Abecma-behandling bör infusion fördröjas upp till 7 dagar om en patient lider av något av följande tillstånd:

  • Kvarstående, allvarliga biverkningar (särskilt pulmonella biverkningar, hjärtbiverkningar eller hypotoni) inklusive biverkningar efter föregående kemoterapier.

  • Aktiva infektioner eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive pneumonit, myokardit eller hepatit).

  • Aktiv transplantat-mot-värd-sjukdom (GVHD).


Autolog användning


Abecma är endast avsett för autolog användning och får under inga omständigheter administreras till andra patienter. Före infusion, måste patientens identitet överensstämma med patientidentifieringsnumret på infusionspåsen, kassetten och infusionsfrisläppningscertifikatet (RfIC). Abecma får inte administreras om informationen på den patientspecifika etiketten inte överensstämmer med den avsedda patienten.


Samtidig sjukdom


Patienter med aktiv sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) eller otillräcklig njur-, lever-, lung- eller hjärtfunktion, kommer sannolikt att vara känsligare för konsekvenserna av de biverkningar som beskrivs nedan, och kräver särskild uppmärksamhet.


Centrala nervsystemets patologi


Det finns ingen erfarenhet av användning av Abecma hos patienter med myelom med CNS‑engagemang eller med andra befintliga, kliniskt relevanta CNS-patologier.


Före allogen stamcellstransplantation


Det rekommenderas inte att patienter får Abecma inom 4 månader efter allogen stamcellstransplantation (SCT), p.g.a. den potentiella risken för att Abecma försämrar GVHD. Leukaferes för Abecma-tillvekning bör utföras minst 12 veckor efter allogen SCT.


Tidigare anti-BCMA-behandling


Det finns begränsad erfarenhet av Abecma hos patienter som tidigare fått BCMA-riktad behandling.


Det finns begränsad erfarenhet av att återbehandla patienter med en andra dos av Abecma. Jämfört med initial behandling var svar på behandling med Abecma mindre frekvent och mindre varaktiga. Dessutom förekom dödsfall hos återbehandlade patienter.


Cytokinfrisättningssyndrom (CRS)


CRS, inklusive dödliga eller livshotande reaktioner, har förekommit efter infusion med Abecma. Nästan alla patienter upplevde en viss grad av CRS. Mediantiden till debut av CRS var 1 dag (intervall: 1‑12) (se avsnitt Biverkningar).


Övervakning och hantering av CRS

CRS ska identifieras baserat på kliniska symptom. Patienter ska utvärderas och behandlas för andra orsaker till feber, hypoxi och hypotoni. CRS har rapporterats vara förknippat med fynd av hemofagocytisk lymfohistiocytos/makrofagaktiveringssyndrom (HLH/MAS) och fysiologin för syndromen kan överlappa varandra. MAS är ett potentiellt livshotande tillstånd, och patienter bör övervakas noggrant för tecken på MAS. Behandling av MAS ska administreras enligt klinikens fastställda rutiner.


En dos av tocilizumab per patient måste finnas på kliniken, och vara tillgängligt för administrering före infusion med Abecma. Behandlingskliniken måste ha tillgång till ytterligare en dos av tocilizumab inom 8 timmar efter varje tidigare dos. Patienter ska övervakas vid den kvalificerade behandlingskliniken för tecken och symptom på CRS under de första 10 dagarna efter infusion med Abecma. Efter de första 10 dagarna efter infusionen ska patienten övervakas enligt läkarens bedömning. Patienter bör uppmanas att stanna i närheten av den kvalificerade behandlingskliniken (inom 2 timmars reseavstånd) i minst 4 veckor efter infusionen och att omedelbart uppsöka läkare om tecken eller symptom på CRS uppstår vid någon tidpunkt.


Vid första tecken på CRS bör behandling med stödjande vård, tocilizumab eller tocilizumab och kortikosteroider sättas in, enligt tabell 1. Abecma kan fortsätta att expandera och kvarstå efter administrering av tocilizumab och kortikosteroider (se avsnitt Interaktioner).


Patienter som upplever CRS bör övervakas noggrant för hjärt- och organfunktion tills symptomen försvunnit. För allvarlig eller livshotande CRS bör övervakning och stödjande behandling på intensivvårdsavdelningen övervägas.


Om samtidig neurologisk toxicitet misstänks under CRS ska den neurologiska toxiciteten hanteras i enlighet med rekommendationerna i tabell 2, och mer aggressiv intervention för de två reaktionerna användas, såsom anges i tabell 1 och 2.


Tidigare eskalering (dvs. högre kortikosteroiddos, alternativa anticytokinmedel, anti-T-cellbehandlingar) rekommenderas för patienter med refraktär CRS inom 72 timmar efter infusion med Abecma, vilket kännetecknas av ihållande feber, toxicitet i slutorgan (t.ex. hypoxi, hypotoni) och/eller HLH/MAS som inte förbättras i grader inom 12 timmar efter första linjens interventioner.


Tabell 1. Vägledning om gradering och hantering av CRS

CRS-grada

Tocilizumab

Kortikosteroider

Grad 1

Symptomen kräver endast symptomatisk behandling (t.ex. feber, illamående, trötthet, huvudvärk, myalgi, diffust obehag).

Om debuten sker 72 timmar eller mer efter infusionen ska symptomen behandlas.

Om debuten sker mindre än 72 timmar efter infusionen och symptomen inte kontrolleras av enbart stödjande vård, ska tocilizumab 8 mg/kg IV under 1 timme (får inte överstiga 800 mg) övervägas.

-

Grad 2

Symptomen kräver och svarar på måttlig intervention.

Syrekrav på mindre än 40 % FiO2 eller hypotoni som svarar på vätskor eller låg dos av en vasopressor eller Grad 2 organtoxicitet.

Administrera tocilizumab 8 mg/kg IV under 1 timme (får inte överstiga 800 mg).

Överväg dexametason 10 mg IV var 12:e till 24:e timme.

Grad 3

Symptomen kräver och svarar på aggressiv intervention.

Feber, syrgaskrav, som är större än eller lika med 40 % FiO2, eller hypotoni som kräver högdos eller flera vasopressorer eller grad 3 organtoxicitet eller grad 4 transaminit.

Administrera tocilizumab 8 mg/kg IV under 1 timme (får inte överstiga 800 mg).

Administrera dexametason (t.ex. 10 mg IV var 12:e timme).

För grad 2 och 3:

Om ingen förbättring sker inom 24 timmar eller vid snabb försämring ska du upprepa tocilizumab och eskalera dosen och frekvensen av dexametason (20 mg IV var 6:e till 12:e timme).

Om ingen förbättring sker inom 24 timmar eller vid fortsatt försämring ska du byta till metylprednisolon 2 mg/kg följt av 2 mg/kg uppdelat på 4 gånger per dag.

Om steroider initieras ska du fortsätta med steroider med minst 3 doser, och trappa ned under högst 7 dagar.

Efter 2 doser med tocilizumab bör du överväga alternativa anticytokinmedel.

Överskrid inte 3 doser av tocilizumab under 24 timmar eller totalt 4 doser.

Grad 4

Livshotande symptom.

Kräver ventilatorstödd, kontinuerlig veno-venös hemodialys (CVVHD) eller Grad 4 organtoxicitet (exklusive transaminit).

Administrera tocilizumab 8 mg/kg IV under 1 timme (får inte överstiga 800 mg).

Administrera dexametason 20 mg IV var 6:e timme.

För grad 4:

Efter 2 doser med tocilizumab bör du överväga alternativa anticytokinmedel. Överskrid inte 3 doser tocilizumab under 24 timmar eller totalt 4 doser.

Om ingen förbättring sker inom 24 timmar bör du överväga metylprednisolon (1‑2 g, upprepa var 24:e timme vid behov; trappa ned enligt vad som indiceras kliniskt) eller anti‑T-cellbehandlingar såsom cyklofosfamid 1,5 g/m2 eller andra.

a Lee et al, 2014.


Neurologiska biverkningar


Neurologiska toxiciteter, såsom afasi och encefalopati, som kan vara svåra eller livshotande, inträffade efter behandling med Abecma. Mediantiden fram till debut av den första händelsen med neurotoxicitet var 2 dagar (intervall: 1‑10 dagar). Neurologisk toxicitet kan även inträffa samtidigt med CRS, efter att CRS försvunnit eller i frånvaro av CRS (se avsnitt Biverkningar).


Övervakning och hantering av neurologiska toxiciteter

Patienter ska övervakas under de första 10 dagarna efter infusion med Abecma, vid den kvalificerade behandlingskliniken, för tecken och symptom på neurologiska toxiciteter. Efter de första 10 dagarna efter infusionen ska patienten övervakas enligt läkarens bedömning. Patienter bör uppmanas att stanna i närheten av den kvalificerade behandlingskliniken (inom 2 timmars reseavstånd) i minst 4 veckor efter infusionen och att omedelbart uppsöka läkare om tecken och symptom på neurologiska toxiciteter uppstår vid någon tidpunkt.


Om neurologisk toxicitet misstänks, hantera i enlighet med rekommendationerna i tabell 2. Andra orsaker till neurologiska symptom ska uteslutas. Intensivvård med stödjande behandling ska tillhandahållas för allvarliga eller livshotande neurologiska toxiciteter.


Om samtidig CRS misstänks under den neurologiska toxicitetsreaktionen ska den hanteras i enlighet med rekommendationerna i tabell 1, och mer aggressiv intervention för de två reaktionerna användas, såsom anges i tabell 1 och 2.


Tabell 2. Vägledning om gradering och hantering av neurologisk toxicitet

Neurologisk toxicitetsgrada

Kortikosteroider och antiepileptiska läkemedel

Grad 1

Lindriga eller asymptomatiska.

Påbörja icke-sederande, anti-epileptiska läkemedel (t.ex. levetiracetam) för anfallsprofylax.

Om debuten sker efter 72 timmar eller mer efter infusionen ska patienten observeras.

Om debuten sker mindre än 72 timmar efter infusionen, och symptomen inte kontrolleras av enbart stödjande vård, ska dexametason 10 mg/kg IV var 12:e till var 24:e timme övervägas i 2 till 3 dagar.

Grad 2

Måttlig.

Påbörja icke-sederande, anti-epileptiska läkemedel (t.ex. levetiracetam) för anfallsprofylax.

Starta dexametason 10 mg IV var tolfte timme i 2 till 3 dagar eller längre för ihållande symptom. Överväg eskalering för en total steroidexponering på mer än 3 dagar. Steroider rekommenderas inte för isolerad huvudvärk av grad 2.

Om ingen förbättring sker efter 24 timmar, eller vid försämring av neurologisk toxicitet, ska dosen och/eller frekvensen av dexametason ökas upp till högst 20 mg IV var 6:e timme.

Grad 3

Svår eller medicinskt signifikant, men inte omedelbart livshotande; inläggning på sjukhus eller förlängning av inläggningen; invalidiserande.

Påbörja icke-sederande, anti-epileptiska läkemedel (t.ex. levetiracetam) för anfallsprofylax.

Påbörja dexametason 10‑20 mg IV var 8:e till var 12:e timme. Steroider rekommenderas inte för isolerad huvudvärk av grad 3.

Om ingen förbättring sker efter 24 timmar eller vid försämring av neurologisk toxicitet ska du eskalera till metylprednisolon (2 mg/kg laddningsdos, följt av 2 mg/kg uppdelad på fyra gånger per dag; trappa ned inom sju dagar).

Om hjärnödem misstänks bör du överväga hyperventilation och hyperosmolär behandling. Ge högdos metylprednisolon (1‑2 g, upprepas var 24:e timme vid behov; trappa ned enligt vad som indiceras kliniskt) och cyklofosfamid 1,5 g/m2.

Grad 4

Livshotande

Påbörja icke-sederande, anti-epileptiska läkemedel (t.ex. levetiracetam) för anfallsprofylax.

Påbörja dexametason 20 mg IV var 6:e timme.

Om ingen förbättring sker efter 24 timmar, eller vid försämring av neurologisk toxicitet, ska du eskalera till högdos metylprednisolon (1‑2 g, upprepas var 24:e timme vid behov; trappa ned där detta är kliniskt indicerat). Överväg cyklofosfamid 1,5 g/m2.

Om hjärnödem misstänks bör du överväga hyperventilation och hyperosmolär behandling. Ge högdos metylprednisolon (1‑2 g, upprepas var 24:e timme vid behov; trappa ned enligt vad som indiceras kliniskt) och cyklofosfamid 1,5 g/m2.

a NCI CTCAE v.4 kriterier för gradering av neurologiska toxiciteter.


Långvariga cytopenier


Patienter kan uppvisa långvariga cytopenier under flera veckor efter lymfocytreducerande kemoterapi och infusion med Abecma (se avsnitt Biverkningar). Blodstatus ska övervakas före och efter infusion med Abecma. Cytopenier bör hanteras med myeloid tillväxtfaktor och blodtransfusionsstöd, enligt klinikens riktlinjer.


Infektioner och febril neutropeni


Abecma ska inte administreras till patienter med aktiva infektioner eller inflammatoriska sjukdomar. Allvarliga infektioner, inklusive livshotande eller dödliga infektioner, har inträffat hos patienter efter att ha fått Abecma (se avsnitt Biverkningar). Patienter bör övervakas med avseende på tecken och symptom på infektion före och efter infusion med Abecma, och behandlas på lämpligt sätt. Profylaktiska, preemptiva och/eller terapeutiska, antimikrobiella medel ska administreras enligt institutionens riktlinjer.


Febril neutropeni observerades hos patienter efter infusion med Abecma (se avsnitt Biverkningar) och kan förekomma samtidigt med CRS. I händelse av febril neutropeni bör infektion utvärderas och hanteras med bredspektrumantibiotika, vätskor och annan stödjande vård, såsom indikeras medicinskt.


Virusreaktivering


Cytomegalovirus- (CMV) infektion, som leder till lunginflammation och dödsfall, har förekommit efter administrering av Abecma (se avsnitt Biverkningar). Patienter bör övervakas och behandlas för CMV-infektion enligt kliniska riktlinjer.


Återaktivering av HBV, som i vissa fall leder till fulminant hepatit, leversvikt och dödsfall, kan förekomma hos patienter som behandlats med läkemedel mot plasmaceller (se avsnitt Biverkningar).


Screening för CMV, HBV, aktiv HIV och aktiv HCV måste utföras före insamling av celler för tillverkning (se avsnitt Dosering).


Hypogammaglobulinemi


Plasmacellaplasi och hypogammaglobulinemi kan förekomma hos patienter som behandlas med Abecma (se avsnitt Biverkningar). Immunglobulinnivåer bör övervakas efter behandling med Abecma och hanteras enligt klinikens fastställda riktlinjer, inklusive försiktighetsåtgärder för infektion, antibiotika- eller antiviral profylax och immunglobulinersättning.


Sekundära maligniteter


Patienter som behandlas med Abecma kan utveckla sekundära maligniteter. Patienter bör övervakas under hela livet för sekundära maligniteter. Om en sekundär malignitet av T-cellsursprung inträffar, kontakta företaget för att erhålla instruktioner om insamling av patientprover för testning.


Överkänslighetsreaktioner


Allergiska reaktioner kan uppstå vid infusion av Abecma. Allvarliga överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylax, kan bero på dimetylsulfoxid (DMSO), ett hjälpämne i Abecma. Patienter som inte tidigare exponerats för DMSO bör följas noggrant. Vitala tecken (blodtryck, hjärtfrekvens och syremättnad) och förekomst av symtom bör övervakas innan infusion inleds, ungefär var tionde minut under infusionen och därefter varje timme under 3 timmar efter infusionen.


Interferens med serologisk testning


HIV och lentivirus, som används för att tillverka Abecma, har begränsad, kort spann av identiskt, genetiskt material (RNA). Därför kan vissa kommersiella HIV-nukleinsyratester ge falskt positiva provsvar hos patienter som fått Abecma.


Donation av blod, organ, vävnad och celler


Patienter som behandlas med Abecma bör inte donera blod, organ, vävnad eller celler för transplantation.


Långtidsuppföljning


Patienter ska registreras i ett register och följas upp för att bättre förstå Abecmas långsiktiga säkerhet och effekt.


Hjälpämnen


Detta läkemedel innehåller upp till 33 mmol (752 mg) natrium per dos, motsvarande 37,6 % av WHOs högsta-rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).


Detta läkemedel innehåller upp till 7 mmol (274 mg) kalium per dos. Detta bör beaktas av patienter med reducerad njurfunktion eller patienter som ordinerats kaliumfattig kost.

Interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts.


Samtidig administrering av medel som är kända för att hämma T-cellsfunktionen, har inte studerats formellt. Samtidig administrering av medel som är kända för att stimulera T-cellsfunktionen, har inte undersökt och effekterna är okända.


Tocilizumab och användning av kortikosteroider


Vissa patienter behövde tocilizumab och/eller kortikosteroider för hantering av CRS (se avsnitt Biverkningar). Användningen av tocilizumab och/eller steroider för CRS-hantering var vanligare hos patienter med högre cellulär expansion.


Patienter med CRS som fick tocilizumab hade högre Abecma-cellulära expansionsnivåer, uppmätt som 1,4 gånger högre median Cmax (N = 66) och 1,6 gånger högre AUC0–28 dagar (N = 65), jämfört med patienter som inte fick tocilizumab (N = 61 för Cmax och N = 60 för AUC0–28 dagar). På liknande sätt hade patienter med CRS, som behandlades med kortikosteroider, högre cellulära expansionsnivåer, uppmätt som 1,7 gånger högre median Cmax (N = 18) och och 2,2 gånger högre AUC0–28 dagar (N = 18), jämfört med patienter som inte fick kortikosteroider (N = 109 för Cmax och N = 107 för AUC0–28 dagar).


Levande vacciner


Säkerheten för immunisering med levande virala vacciner under eller efter Abecma-behandling har inte studerats. Vaccinering med levande virusvacciner rekommenderas inte under minst 6 veckor före start av lymfocytreducerande kemoterapi, under Abecma-behandling, och tills immunåterhämtning skett efter behandling med Abecma.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  C.

Fertila kvinnor/Preventivmedel för män och kvinnor


Graviditetsstatus för fertila kvinnor ska bekräftas med hjälp av ett graviditetstest innan behandling med Abecma påbörjas.


Se förskrivningsinformationen för fludarabin och cyklofosfamid för information om behovet av effektiva preventivmedel för patienter som får lymfocytreducerande kemoterapi.


Det finns inte tillräckligt med exponeringsdata för att ge en detaljerad rekommendation om varaktigheten av preventivmedel efter behandling med Abecma.


Graviditet


Det finns inga data från användningen av idekabtagen-vikleucel hos gravida kvinnor. Ingen reproduktions- och utvecklingstoxicitetsstudier på djur har utförts med idekabtagen-vikleucel, för att bedöma om det kan orsaka fosterskada när det administreras till gravida kvinnor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).


Det är inte känt om idekabtagen-vikleucel kan överföras till fostret. Baserat på verkningsmekanism, och om de transducerade cellerna passerar placenta, kan de orsaka fostertoxicitet, inklusive plasmacellaplasi eller hypogammaglobulinemi. Därför rekommenderas inte Abecma till gravida kvinnor eller fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Gravida kvinnor bör även informeras om de potentiella riskerna för fostret. Graviditet efter Abecma-behandling bör diskuteras med den behandlande läkaren.


Bedömning av immunglobulinnivåer hos nyfödda barn till mödrar som behandlats med Abecma bör övervägas.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om idekabtagen-vikleucel-celler utsöndras i bröstmjölk eller överförs till det ammande barnet. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Kvinnor som ammar bör informeras om den potentiella risken för det ammade barnet.

Fertilitet

Det finns inga data om effekten av idekabtagen-vikleucel på fertilitet. Effekterna av idekabtagen-vikleucel på fertiliteten hos män och kvinnor har inte utvärderats i djurstudier.

Trafik

Abecma kan ha påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.


På grund av risken för neurologiska biverkningar, inklusive förändrad mental status eller krampanfall med Abecma, bör patienter som får Abecma avstå från att köra bil eller använda tunga maskiner eller potentiellt farliga maskiner under minst 8 veckor efter infusion med Abecma eller tills de neurologiska biverkningarna upphört.

Biverkningar


Sammanfattning av säkerhetsprofilen


Säkerhetsuppgifterna som beskrivs i detta avsnitt gäller exponering för Abecma i KarMMa- och CRB‑401-studier, där 184 patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom fått Abecma. Mediandurationen för uppföljning var 15,5 månader. De vanligaste biverkningarna inkluderade neutropeni (91,3 %), CRS (81,0 %), anemi (70,7 %), trombocytopeni (66,8 %), infektioner ‑ ospecificerad patogen (53,8 %), leukopeni (48,4 %), trötthet (39,1 %), diarré (36,4 %), hypokalemi (34,2 %), hypofosfatemi (32,6 %), illamående (32,6 %), lymfopeni (31,5 %), pyrexi (28,8 %), hosta (27,2 %), hypokalcemi (26,6 %), infektioner ‑ virala (26,1 %), huvudvärk (23,9 %), hypomagnesemi (22,3 %), övre luftvägsinfektion (21,7 %), artralgi (20,7 %), perifert ödem (20,1 %), minskad aptit (19,6 %), hypogammaglobulinemi (19,6 %) och febril neutropeni (16,3 %); andra vanliga biverkningar, som skedde vid lägre frekvens och ansågs vara kliniskt viktiga, inkluderade lunginflammation (10,3 %), tremor (8,2 %), somnolens (5,4 %), afasi (4,3 %), encefalopati (4,3 %) och synkope (4,3 %).


Allvarliga biverkningsreaktioner förekom hos 70,1 % av patienterna. De vanligaste, allvarliga biverkningarna inkluderade CRS (17,4 %), pneumoni (7,1 %), febril neutropeni (6,0 %) och pyrexi (6,0 %); andra allvarliga biverkningar, som förekom vid en lägre frekvens och anses vara kliniskt viktiga, är neutropeni (4,3 %), sepsis (3,8 %), trombocytopeni (3,8 %), förvirringstillstånd (2,2 %), dyspné (2,2 %), hypoxi (1,6 %), förändringar i mental status (1,6 %) och encefalopati (1,6 %).


De vanligaste biverkningarna av grad 3 eller 4 var neutropeni (88,6 %), anemi (58,2 %), trombocytopeni (53,5 %), leukopeni (45,1 %), lymfopeni (30,4 %), infektioner – ospecificerad patogen (17,9 %), hypofosfatemi (17,4 %), febril neutropeni (14,7 %), hypokalcemi (7,1 %), infektioner – virala (7,1 %), pneumoni (6,0 %), CRS (5,4 %), hypertoni (5,4 %) och hyponatremi (5,4 %).


Biverkningar av grad 3 eller 4 observerades oftare inom de initiala 8 veckorna efter infusionen (97,8 %), jämfört med 8 veckor efter infusionen (60,8 %). De mest frekvent rapporterade biverkningarna av grad 3 eller 4, som rapporterades inom de första 8 veckorna efter infusionen, var neutropeni (87,0 %), anemi (56,0 %), trombocytopeni (48,4 %), leukopeni (44,0 %) lymfopeni (27,7 %) och hypofosfatemi (16,3 %).


Tabell över biverkningar


Tabell 3 sammanfattar de biverkningar som observerades hos 128 och 56 patienter som behandlats med Abecma inom måldosintervallet 150‑450 x 106 CAR-positiva T-celler (se tabell 4 i avsnitt Farmakodynamik för motsvarande dosintervall för CAR‑positiva viabla T‑celler) i KarMMa- respektive CRB-401-studien. Biverkningarna är uppdelade enligt MedDRA-systemets organklasser och enligt frekvens. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgänglig data efter godkännandet för försäljning). Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade efter fallande allvarlighetsgrad


Tabell 3. Biverkningar observerade hos patienter som behandlats med Abecma

Organsystem

Biverkning

Frekvens av alla grader

Infektioner och infestationera

Infektioner – bakteriella Infektioner – virus Infektioner – patogena ospecificerade

Infektioner – svamp

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Blodet och lymfsystemet

Neutropeni

Leukopeni

Trombocytopeni

Febril neutropeni Lymfopeni

Anemi

Disseminerad intravaskulär koagulation

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Immunsystemet

Cytokinfrisättningssyndrom (CRS) Hypogammaglobulinemi

Hemofagocyterande lymfohistiocytos*

Mycket vanliga


Mycket vanliga

Vanliga

Metabolism och nutrition

Hypofosfatemi

Hypokalemi

Hyponatremi

Hypokalcemi Hypoalbuminemi

Minskad aptit

Hypomagnesemi

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Psykiska störningar

Deliriumb

Sömnlöshet

Vanliga

Vanliga

Centrala och perifera nervsystemet

Encefalopatic

Huvudvärk*

Yrseld

Krampanfall

Hemipares

Afasie

Ataxif

Motorisk dysfunktiong

Tremor

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Hjärtat

Takykardi*

Förmaksflimmer*

Mycket vanliga

Vanliga

Blodkärl*

Hypertoni

Hypotoni*h

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Dyspné

Hosta

Lungödem

Hypoxi*

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Magtarmkanalen

Kräkningar

Diarré

Illamående

Förstoppning

Gastrointestinal blödningi

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Artralgi

Myalgi

Mycket vanliga

Vanliga

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Pyrexi*

Trötthet*j

Asteni

Ödemk

Frossa*

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Undersökningar

Förhöjda värden av alaninaminotransferas Förhöjda värden av aspartataminotransferas

Förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet

Förhöjt C-reaktivt protein*

Mycket vanliga


Mycket vanliga


Mycket vanliga


Vanliga

* Händelse som har rapporterats som en manifestation av CRS.

a Biverkningar i systemorganklassen infektioner och infestationer grupperas enligt patogentyp.

b Delirium inkluderar delirium, desorientering, hallucination.

c Encefalopati inkluderar amnesi, bradyfreni, kognitiv störning, förvirringstillstånd, uppmärksamhetsstörning, dyskalkyli, dysgrafi, encefalopati, letargi, försämrat minne, förändringar i mental status, metabolisk encefalopati, somnolens, toxisk encefalopati.

d Yrsel inkluderar yrsel, presynkope, synkope, vertigo.

e Afasi inkluderar afasi, dysartri.

f Ataxi inkluderar ataxi, gångstörning.

g Motorisk dysfunktion inkluderar motorisk dysfunktion, muskelryckningar, muskelsvaghet.

h Hypotoni inkluderar hypotoni, ortostatisk hypotoni.

i Gastrointestinal blödning inkluderar gastrointestinal blödning, hemorrojdblödning, melena, munblödning.

j Trötthet inkluderar trötthet, diffust obehag.

k Ödem inkluderar ödem, ansiktsödem, generaliserat ödem, perifert ödem, perifer svullnad.


Beskrivning av utvalda biverkningar


Cytokinfrisättningssyndrom

I de sammanslagna studierna (KarMMa och CRB‑401), förekom CRS hos 81,0 % av patienterna som fick Abecma. CRS av grad 3 eller högre (Lee et al, 2014) uppstod hos 5,4 % av patienterna, där dödlig CRS (grad 5) rapporterades hos 0,5 % av patienterna. Mediantiden till debut, av vilken som helst grad, var 1 dag (intervall: 1‑17) och mediandurationen för CRS var 5 dagar (intervall: 1‑63).


De vanligaste manifestationerna av CRS var feber (78,3 %), hypotoni (32,1 %), takykardi (25,5 %), frossa (23,4 %), hypoxi (16,3 %), förhöjtC-reaktivt protein (16,3 %), huvudvärk (14,7 %) och trötthet (10,9 %). Händelser av grad 3 eller högre, som kan observeras i samband med CRS, inkluderade förmaksflimmer, kapillärläckagesyndrom, hypotoni, hypoxi och HLH/MAS.


Av de 184 patienterna fick 45,1 % av patienterna tocilizumab; 32,6 % fick en enda dos medan 12,5 % fick mer än 1 dos av tocilizumab för behandling av CRS. Sammantaget, över alla måldosnivåer, fick 15,8 % av patienterna minst 1 dos av kortikosteroider för behandling av CRS. Av de 92 patienterna, med måldosen 450 x 106 CAR-positiva T-celler, fick 54,3 % av patienterna tocilizumab och 22,8 % fick minst 1 dos av kortikosteroider för behandling av CRS. Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering.


Neurologiska biverkningar

I de sammanslagna studierna med 184 patienter, oavsett prövarens bedömdning av neurotoxicitet, så var de vanligaste neurologiska eller psykiatriska biverkningarna huvudvärk (28,8 %), yrsel (15,2 %), förvirringstillstånd (13,0 %), sömnlöshet (9,8 %), ångest (8,2 %), tremor (8,2 %) och somnolens (6,5 %). Andra neurologiska biverkningar, som inträffade vid en lägre frekvens och som anses vara kliniskt betydelsefulla var afasi (4,3 %) och encefalopati (4,3 %).


Prövaridentifierad neurotoxicitet, som var den primära metoden för att bedömma CAR‑T-cellassocierad neurotoxicitet i KarMMa-studien, förekom hos 18,0 % av de 128 patienter som fick Abecma, inklusive grad 3 hos 3,1 % av patienterna (inga händelser av grad 4 eller 5). Mediantiden till debut av den första händelsen var 2 dagar (intervall: 1‑10). Mediandurationen var 3 dagar (intervall: 1‑26). Totalt sett fick 7,8 % av patienterna minst 1 dos av kortikosteroider för behandling av CAR‑T-cellassocierad neurotoxicitet, vid en måldos på 450 x 106 CAR-positiva T‑celler, fick 14,8 % av patienterna minst 1 dos av kortikosteroider. De vanligaste manifestationerna av prövaridentifierad neurotoxicitet var förvirringstillstånd (9,4 %), encefalopati (5,5 %), afasi (4,7 %), hallucination (3,1 %) och förändringar i mentalt status (3,1 %). Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering.


Febril neutropeni och infektioner

I de sammanslagna studierna förekom infektioner hos 71,2 % av patienterna. Infektioner av grad 3 eller 4 förekom hos 23,4 % av patienterna. Infektioner av grad 3 eller 4 av en ospecificerad patogen, förekom hos 17,9 %, virusinfektioner hos 7,1 %, bakterieinfektioner hos 3,8 % och svampinfektioner hos 0,5 % av patienterna. Dödliga infektioner av en ospecificerad patogen rapporterades hos 1,6 % av patienterna och 0,5 % av patienterna hade dödliga svamp- eller virusinfektioner. Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering.


Febril neutropeni (grad 3 eller 4) observerades hos 14,7 % av patienterna efter infusion med Abecma. Febril neutropeni kan förekomma samtidigt med CRS. Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering.


Långvarig cytopeni

Patienter kan uppvisa långvariga cytopenier efter lymfocytreducerande kemoterapi och infusion med Abecma. I de sammanslagna studierna hade 34,8 % av de 178 patienterna som fick neutropeni av grad 3 eller 4 och 72,7 % av de 110 patienterna som fick trombocytopeni av grad 3 eller 4 under den första månaden efter infusion med Abecma, inte återhämtat sig vid den senaste bedömningen under den första månaden. Bland de 62 patienterna med neutropeni som inte återhämtat sig efter 1 månad så återhämtade sig 82,3 % sig från neutropeni av grad 3 eller 4 med en mediantid från infusion med Abecma på 1,9 månader. Bland de 80 patienterna med trombocytopeni, som inte återhämtat sig efter 1 månad så återhämtade sig 71,3 % sig från trombocytopeni av grad 3 eller 4 med en mediantid på 2,2 månader. Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering.


Hypogammaglobulinemi

Hypogammaglobulinemi rapporterades hos 19,6 % av patienterna som behandlades med Abecma i de sammanslagna studierna med en mediantid till debut på 100 dagar (intervall 15‑326). Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering.


Immungenicitet


Abecma kan inducera anti-CAR-antikroppar. I kliniska studier bestämdes Abecmas humorala immunogenicitet genom att mäta antalet anti-CAR-antikroppar i serum före och efter administrering. I de sammanslagna studierna hade 4,3 % av patienterna anti-CAR-antikroppar före infusionen och 50,5 % av patienterna hade anti-CAR-antikroppar efter infusionen. Det finns inga bevis för att förekomsten av anti-CAR-antikroppar före eller efter infusionen påverkar den cellulära expansionen, säkerheten eller effekten av Abecma.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns begränsade data om överdosering med Abecma.

Farmakodynamik


Verkningsmekanism


Abecma är en chimär antigenreceptor (CAR)‑T‑cellsbehandling som inriktar sig på B‑cellmognadsantigen (BCMA), som uttrycks på ytan av normala och maligna plasmaceller. CAR-konstruktionen inkluderar en anti‑BCMA scFv-målinriktad domän för antigenspecificitet, en transmembrandomän, en CD3-zeta T-cellsaktiveringsdomän, och en 4-1BB kostimulatoriskdomän. Antigenspecifik aktivering av Abecma leder till CAR-positiv T‑cellsproliferation, cytokinsekretion och efterföljande cytolytisk avdödning av BCMA-uttryckande celler.


Klinisk effekt och säkerhet


KarMMa var en öppen, enarmad, multicenterstudie, som utvärderade effekten och säkerheten av Abecma hos vuxna patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom, som hade fått minst 3 tidigare antimyelombehandlingar, inklusive ett immunmodulerande läkemedel, en proteasomhämmare och en anti‑CD38‑antikropp, och som var refraktära mot den senaste behandlingsregimen. Patienter med myelom med CNS-engagemang, en historik av annan målinriktad behandling med BCMA, med allogen SCT, eller tidigare genterapibaserad, eller annan genetiskt modifierad T-cellsbehandling, exkluderades från studien. Patienter med en historik av CNS-sjukdomar (t.ex. krampanfall), otillräcklig hepatisk funktion, renal funktion, benmärgsfunktion, hjärtfunktion, lungfunktion eller pågående behandling med immunsuppressiva medel exkluderades från studien.


Studien bestod av förbehandling (screening, leukaferes samt [vid behov] överbyggande behandling); behandling (lymfocytreducerande kemoterapi och infusion med Abecma); samt efterbehandling (pågående) i minst 24 månader efter infusion med Abecma, eller tills dokumenterad sjukdomsprogression, beroende på vilket som var längst. Den lymfocytreducerande kemoterapiperioden bestod av en 3‑dagars cykel med cyklofosfamid (300 mg/m2, daglig IV-infusion i 3 dagar) och fludarabin (30 mg/m2, daglig IV-infusion i 3 dagar), som började 5 dagar före måldatumet för infusion med Abecma. Patienterna lades in på sjukhus under 14 dagar efter infusion med Abecma, för att övervaka och hantera potentiell CRS- och neurotoxicitet.


Av de 140 patienterna som inkluderades (dvs. genomgick leukaferes) fick 128 patienter infusion med Abecma. Av de 140 patienterna fick endast en inte produkten på grund av tillverkningsfel. Elva andra patienter behandlades inte med Abecma, på grund av läkares beslut (n = 3), att patienten drog sig ur studien (n = 4), på grund av biverkningar (n = 1), progressiv sjukdom (n = 1) eller dödsfall (n = 2) innan de fick Abecma.


Anticancerbehandling för sjukdomskontroll (överbyggande behandling) var tillåtet mellan aferes och lymfdränering, om den sista dosen administrerades minst 14 dagar före initiering av lymfocytreducerande kemoterapi. Av de 128 patienter som behandlades med Abecma fick de flesta patienterna (87,5 %) anticancerbehandling för sjukdomskontroll enligt prövarens bedömning.


Doserna i den kliniska studien var 150, 300 eller 450 x 106 CAR-positiva T‑celler per infusion. Det tillåtna dosintervallet var 150‑540 x 106 CAR-positiva T‑celler. Tabell 4 nedan visar måldosnivåerna som användes i den kliniska studien baserat på totala antalet CAR‑positiva T-celler, och motsvarande intervall av den faktiska administrerade dosen definierad som CAR‑positiva viabla T‑celler.


Tabell 4. Total dos av CAR‑positiva T‑celler och motsvarande dosintervall av CAR‑positiva viabla T‑celler (x106)

Måldos baserat på totala antalet CAR‑positiva T‑celler, inkluderande både viabla och icke-viabla celler (x106)

CAR‑positiva viabla T‑celler (x106)

(min, max)

150

133 ‑ 181

300

254 ‑ 299

450

307 ‑ 485

I tabell 5 sammanfattas baslinjekarakteristika för den inkluderande och behandlade studiepopulationen.


Tabell 5. Baslinjekarakteristika hos studiepopulationen avseende demografi/sjukdom

Egenskap

Totalt antal inkluderade (N = 140)

Totalt antal behandlade (N = 128)

Ålder (år)

  

Median (min, max)

60,5 (33, 78)

60,5 (33, 78)

≥ 65 år, n (%)

48 (34,3)

45 (35,2)

≥ 75 år, n (%)

5 (3,6)

4 (3,1)

Kön, man, n (%)

82 (58,6)

76 (59,4)

Etnisk tillhörighet, n (%)

  

Asiat

3 (2,1)

3 (2,3)

Svart

8 (5,7)

6 (4,7)

Vit

113 (80,7)

103 (80,5)

ECOG funktionsstatus, n (%)

  

0

60 (42,9)

57 (44,5)

1

77 (55,0)

68 (53,1)

2a

3 (2,1)

3 (2,3)

Patienter med extramedullärt plasmocytom, n (%)

52 (37,1)

50 (39,1)

Tid sedan initial diagnos (år), median (min, max)

6 (1,0, 17,9)

6 (1,0, 17,9)

Tidigare stamcellstransplantation, n (%)

131 (93,6)

120 (93,8)

Cytogenetisk hög risk vid baslinjenb,c

46 (32,9)

45 (35,2)

Reviderat ISS-stadium vid baslinjen (härlett)d, n (%)

  

Stadium I

14 (10,0)

14 (10,9)

Stadium II

97 (69,3)

90 (70,3)

Stadium III

26 (18,6)

21 (16,4)

Okänd

3 (2,1)

3 (2,3)

Antal tidigare anti-myelombehandlingare, median (min, max)

6 (3, 17)

6 (3, 16)

Trippel refraktärf , n (%)

117 (83,6)

108 (84,4)

Kreatininclearance (ml/min), n (%)

  

< 30

3 (2,1)

1 (0,8)

30 till < 45

9 (6,4)

8 (6,3)

45 till < 60

13 (9,3)

10 (7,8)

60 till < 80

38 (27,1)

36 (28,1)

≥ 80

77 (55,0)

73 (57,0)

max = högsta; min = minsta

a Dessa patienter hade ECOG < 2 vid screeningen, men vid baslinjen innan behandling med lymfocytreducerande kemoterapi påbörjades hade det försämrats till ECOG ≥ 2.

b En avikelse i cytogenetiskt standardvärde, grundade sig på det cytogenetiska standardvärdet som fastställdes av ett centrallaboratorium. Om ett centrallaboratorium inte fanns tillgängligt eller var okänt användes cytogenetik fastställd före screening.

c Hög risk definierades som bortfall i kromosom 17p (del[17p]), translokation i kromosomerna 4 och 14 (t[4;14]) eller translokation i kromosomerna 14 och 16 (t[14;16]).

d Reviderad ISS bestämdes med användning av ISS-stadium vid baslinjen, cytogenisk abnormitet och laktatdehydrogenas i serum.

e Induktion med eller utan hematopoetisk stamcellstransplantation och med eller utan underhållsbehandling ansågs vara en enkeldos behandling.

f Trippelrefraktär definieras som refraktär mot ett immunmodulerande läkemedel, en proteasomhämmare och en anti-CD38-antikropp.


Mediantiden från leukaferes till produkttillgänglighet var 32 dagar (intervall: 24‑55 dagar) och mediantiden från leukaferes till infusion var 40 dagar (intervall: 33‑79 dagar). Den faktiska mediandosen när man tar hänsyn till alla doser som användes i den kliniska studien var 315,3 x 106 CAR-positiva T‑celler (intervall 150,5‑518,4).


En oberoende granskningskommitté fastställde effekten utifrån total responsfrekvens (ORR), komplett responsfrekvens (CR) och varaktighet av respons (DOR). Andra effektmått var minimal resterande sjukdom (MRD) med användning av nästa generations sekvensering (NGS).


Effektresultat mellan doser som användes i den kliniska studien (150‑450 x 106 CAR-positiva T‑celler) visas i tabell 6. Medianuppföljning var 15,4 månader för alla Abecma-behandlade patienter.


Tabell 6. Sammanfattning av effekt, baserat på KarMMa-studien

Inkluderadea

(N = 140)

Behandlad population Måldos av Abecma (CAR-positiva T-celler)

150 x 106b (N = 4)

300 x 106(N = 70)

450 x 106 (N = 54)

Total 150 to 450 x 106 (N = 128)

Total responsfrekvens

(sCR+CR+VGPR+PR), n (%)

94 (67,1)

2 (50,0)

48 (68,6)

44 (81,5)

94 (73,4)

95 % KIc

59,4, 74,9

6,8, 93,2

56,4, 79,1

68,6, 90,7

65,8, 81,1

CR eller bättre, n (%)

42 (30,0)

1 (25,0)

20 (28,6)

21 (38,9)

42 (32,8)

95 % KIc

22,4, 37,6

0,6, 80,6

18,4, 40,6

25,9, 53,1

24,7, 40,9

VGPR eller bättre, n (%)

68 (48,6)

2 (50,0)

31 (44,3)

35 (64,8)

68 (53,1)

95 % KIc

40,3, 56,9

6,8, 93,2

32,4, 56,7

50,6, 77,3

44,5, 61,8

MRD-negativ statusd

och ≥ CR

     

Baserat på behandlade patienter

4

70

54

128

n (%)

1 (25,0)

17 (24,3)

15 (27,8)

33 (25,8)

95 % KI

0,6, 80,6

14,8, 36,0

16,5, 41,6

18,5, 34,3

Tid till respons, n

94

2

48

44

94

Median (månader)

1,0

1,0

1,0

1,0

1,0

Min, max

0,5, 8,8

1,0, 1,0

0,5, 8,8

0,9, 2,0

0,5, 8,8

Responsduration (PR eller bättre) e, n

94

2

48

44

94

Median (månader)

10,6

13,0

8,5

11,3

10,6

95 % KI

8,0, 11,4

2,8, 23,3

5,4, 10,9

10,3, NE

8,0, 11,4

CAR = chimär antigenreceptor; KI = konfidensintervall; CR = komplett respons; MRD = minimal restsjukdom; NE = kan ej uppskattas; PR = partiell respons; sCR = stringent komplett respons; VGPR = mycket bra partiell respons.

a Alla patienter som genomgick leukaferes.

b Dosen 150 x 106 CAR‑positiva T‑celler ingår inte i det godkända dosintervallet.

c För ”Total (Behandlad population” och ”Inkluderad population”): Wald KI; för enskilda måldosnivåer: Clopper-Pearson exakt KI.

d Baserat på ett tröskelvärde på 10-5, vid användning av en nästa generations sekvenseringsanalys. För 95 % KI vid procentandelen med MRD-negativitet används Clopper-Pearson exakt test vid beräkning av KI för såväl individuella dosnivåer som den totala behandlade populationen.

e Median och 95 % KI baseras på Kaplan-Meiers metod.

Obs! Måldosen är 450 x 106 CAR‑positiva T‑celler inom ett intervall på 150‑540 x 106 CAR‑positiva T‑celler. Dosen 150 x 106 CAR‑positiva T‑celler ingår inte i det godkända dosintervallet.


Kaplan-Meier-kurva för varaktighet av respons enligt bästa totala responsfrekvens, visas i figur 1.


Figur 1. Kaplan-Meier-kurva för varaktighet av respons, baserat på oberoende granskning av responskommitté enligt kriterierna i IMWG – enligt bästa totala responsfrekvens (Abecma-behandlad population)

Kaplan-Meier-kurva för varaktighet av responstabellKI = konfidensintervall; IMWG = International Myeloma Working Group; NE = kan ej uppskattas. I figur 1 ingår två patienter med dosen 150 x 106 CAR‑positiva T‑celler, vilket inte är inom det godkända dosintervallet.


Särskilda populationer


Äldre

I den kliniska prövningen med Abecma var 48 (34,3 %) patienter i KarMMa-studien 65 år eller äldre och 5 (3,6 %) var 75 år eller äldre (se tabell 5). Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i säkerhet eller effekt av Abecma observerades mellan dessa patienter och patienter som var yngre än 65 år.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har skjutit upp kravet på att skicka in studieresultat av Abecma för alla undergrupper av den pediatriska populationen vid behandlingen av mogna B‑cellneoplasmer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).


Detta läkemedel har ett så kallat ”villkorat godkännande”. Detta innebär att ytterligare bevis för läkemedelet väntas.

Europeiska läkemedelsmyndigheten kommer att granska ny information om läkemedlet minst varje år och produktresumén kommer att uppdateras vid behov.

Farmakokinetik

Efter infusion med Abecma förökar sig de CAR-positiva T‑cellerna och genomgår en snabb multi-logaritmisk expansion följt av en biexponentiell nedgång. Mediantiden för maximal expansion i perifert blod (Tmax) inträffade 11 dygn efter infusionen.


Abecma kan kvarstå i perifert blod i upp till 1 år efter infusionen.


Abecmas transgennivåer var positivt förknippade med den objektiva turmörresponsen (partiell respons eller bättre). Medianvärdena för Cmax hos respondenter (n = 93) var ca 4,5-faldigt högre jämfört med motsvarande nivåer hos icke-respondenter (n = 34). Median‑AUC0–28 dagar hos patienter som responderade (n = 93) var ca 5,5 gånger högre än hos patienter som inte responderade (n = 32).


Särskilda populationer


Nedsatt njur- och leverfunktion

Studier av nedsatt lever- och njurfunktion med Abecma har inte utförts.


Effekter av ålder, vikt, kön eller etnisk tillhörighet

Ålder (intervall: 33‑78 år) hade ingen påverkan på Abecmas expansionsparametrar.Farmakokinetiken för Abecma hos patienter yngre än 18 år har inte utvärderats.


Patienter med lägre kroppsvikt hade högre cellulär expansion. På grund av stor skillnad i farmakokinetisk cellulär expansion, anses den övergripande effekten av vikt på Abecmas expansionparametrar inte vara kliniskt relevant.


Kön hade ingen påverkan på Abecmas expansionsparametrar.


Ras och etnisk tillhörighet hade ingen signifikant påverkan på Abecmas expansionsparametrar.

Prekliniska uppgifter

Efersom Abecma består av modifierade, humana T‑celler finns inga representativa in vitro-metoder, ex vivo-modeller eller in vivo-modeller som på ett korrekt sätt kan belysa de toxikologiska egenskaperna för denna humana produkt. Därför har traditionella toxikologiska studier under läkemedelsutveckling inte utförts. Studier av gentoxicitet och karcinogenicitet har inte utförts.


In vitro-expansionsstudier från friska givare och patienter uppvisade inga tecken på transformering och/eller immortalisering, och inte på någon selektiv integrering i närheten av kristiska gener i Abecma-T‑celler.


Med tanke på produktens beskaffenhet, har icke-kliniska studier av fertilitet, reproduktion och utveckling inte utförts.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

2.1 Allmän beskrivning


Abecma (idekabtagen-vikleucel) är en genetiskt modifierad, autolog immunterapi, som består av humana T‑celler transducerade med lentiviral vektor (LVV) som kodar för en chimär antigenreceptor (CAR) som känner igen B‑cellmognadsantigen.


2.2 Kvalitativ och kvantitativ sammansättning


Varje patientspecifik infusionspåse med Abecma innehåller en disperson av idekabtagen-vikleucel-celler i en tillverkningssatsberoende koncentration. Dessa autologa T‑celler är genetiskt modifierade för att uttrycka en anti‑BCMA chimär antigenreceptor (CAR‑positiva viabla T‑celler). Den färdiga produkten förpackas i en eller flera infusionspåsar innehållande en celldispersion med 260‑500 x 106 CAR‑positiva viabla T-celler.


Varje infusionspåse innehåller 10‑30 ml, 30‑70 ml eller 55‑100 ml infusionsvätska, dispersion.


Den cellulära sammansättningen och det slutliga cellantalet varierar mellan enskilda patientsatser. Förutom T-celler, kan naturliga mördarceller (NK-celler) förekomma. Den kvantitativa informationen om antalet CAR-positiva viabla T‑celler/infusionspåse anges i infusionsfrisläppningscertifikatet (RfIC), som finns i transportbehållarens lock.


Hjälpämnen med känd effekt


Detta läkemedel innehåller 5 % dimetylsulfoxid (DMSO), upp till 752 mg natrium och upp till 274 mg kalium per dos.


Förteckning över hjälpämnen

CryoStor CS10

Natriumklorid

Natriumglukonat

Natriumacetattrihydrat

Kaliumklorid

Magnesiumklorid

Vatten för injektionsvätskor

Blandbarhet

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

Abecma är hållbar i 1 år när den förvaras i gasfasen av flytande kväve (≤ -130 °C).


Varje påse måste administreras inom 1 timme från start av upptiningen. Efter upptining ska produkt som ska användas till infusionen förvaras vid rumstemperatur (20‑25 °C).


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras och transporteras i djupfryst tillstånd i gasfasen av flytande kväve (≤ -130 °C) och måste förbli djupfryst tills patienten är klar för behandling, detta för att säkerställa att viabla levande autologa celler finns tillgängliga för administrering till patienten. Produkten får INTE frysas ned igen efter upptining.


Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Försiktighetsåtgärder före hantering eller administreraing av läkemedlet


Abecma ska transporteras inom behandlingskliniken i slutna, stöttåliga och läckagesäkra behållare.


Detta läkemedel innehåller genetiskt modifierade humana blodkroppar. Vårdpersonal som hanterar Abecma bör vidta lämpliga försiktighetsåtgärder (handskar och ögonskydd) vid hantering av produkten, för att undvika potentiell överföring av infektionssjukdomar.


Förberedelse inför infusion


Före Abecma-infusion, måste man bekräfta att patientens identitet överensstämmer med patientidentifieringsnumren på Abecma-kassetten/kassetterna och infusionspåsen/påsarna och infusionsfrisläppningscertifikatet (RfIC). Infusionspåsen får inte tas bort från kassetten om informationen på den patientspecifika etiketten inte överensstämmer med den avsedda patienten. Företaget måste kontaktas omedelbart om det finns några avvikelser mellan etiketterna och patientidentifieringsnumren.


Om fler än en infusionspåse har tagits emot för behandling ska varje infusionspåse tinas för sig. Tidpunkten för upptining av Abecma och infusion bör samordnas. Infusionens starttid ska bekräftas i förväg och justeras för upptining, så att Abecma är tillgängligt för infusion när patienten är klar.


Tining


  • Ta ut infusionspåsen med Abecma ur kassetten och inspektera infusionspåsen före upptining med avseende på behållarens integritet, såsom skador eller sprickor. Om infusionspåsen verkar vara skadad eller läcker ska lösningen inte infunderas och måste kasseras enligt lokala riktlinjer för hantering av avfall av humant ursprung.

  • Placera infusionspåsen inuti en annan steril påse enligt lokala riktlinjer.

  • Tina Abecma vid ca 37 °C genom att använda en godkänd upptiningsenhet eller vattenbad tills det inte finns någon synlig is i infusionspåsen. Blanda försiktigt innehållet i påsen för att lösa upp klumpar av cellulärt material. Om synliga cellklumpar finns kvar ska du fortsätta att försiktigt blanda innehållet i påsen. Små klumpar av cellulärt material bör lösas upp med försiktig manuell blandning. Tvätta inte, centrifugera inte och/eller resuspendera inte Abecma i nya medier före infusionen.

Administrering av Abecma


  • Fyll slangen på infusionssetet med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, före infusion.

  • Infundera Abecma inom 1 timme från start av upptiningen, så snabbt som gravitationen tillåter.

  • När hela innehållet i infusionspåsen har infunderats ska slangen sköljas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska vid samma infusionshastighet, för att säkerställa att all produkt administrerats.

  • Följ samma procedur för alla efterföljande infusionspåsar för den identifierade patienten.

Försiktighetsåtgärder för destruktion av läkemedlet


Oanvänt läkemedel och allt material som har varit i kontakt med Abecma (fast och flytande avfall) ska hanteras och kasseras i enlighet med lokala riktlinjer för hantering av avfall av humant ursprung.


Oavsiktlig exponering


Lokala riktlinjer för hantering av avfall av humant ursprung ska följas vid oavsiktlig exponering. Arbetsytor och material som potentiellt har varit i kontakt med Abecma måste dekontamineras med lämpligt desinfektionsmedel.

Egenskaper hos läkemedelsformen

Infusionsvätska, dispersion.

En färglös dispersion.

Förpackningsinformation

Infusionsvätska, dispersion En färglös dispersion.
260 enheter infusionspåse (endast för sjukhusbruk) (fri prissättning), tillhandahålls ej

Hitta direkt i texten
Av