FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Pradaxa

Boehringer Ingelheim

Kapsel, hård 75 mg
(vit, ogenomskinlig överdel och vit, ogenomskinlig underdel i storlek 2 (cirka 18 x 6 mm), fyllda med gulaktiga pellets. Överdelen är märkt med företagssymbol, underdelen med ”R75”)

Antikoagulantia, direkt trombinhämmande medel

Aktiv substans:
ATC-kod: B01AE07
Läkemedel från Boehringer Ingelheim omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
Läkemedlet distribueras också av företag som inte omfattas av Läkemedelsförsäkringen, se Förpackningar.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Subventioneras endast vid förebyggande behandling mot venös tromboembolism hos patienter som genomgår kirurgisk elektiv höft- eller knäledsplastik.

Texten är baserad på produktresumé: 01/2022.

Indikationer

Primär profylax av venös tromboembolisk sjukdom (VTE) hos vuxna patienter som genomgått elektiv total protesoperation i höft- eller knäled.


Behandling av VTE och förebyggande av återkommande VTE hos pediatriska patienter från födseln till under 18 års ålder.


Information om åldersanpassade doseringsformer finns i avsnitt Dosering.

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll

  • Svår njurfunktionsnedsättning (CrCL <30 ml/min) hos vuxna patienter

  • eGFR <50 ml/min/1,73 m2 hos pediatriska patienter

  • Pågående kliniskt signifikant blödning

  • Skada eller tillstånd som anses vara en signifikant riskfaktor för större blödning. Detta kan innefatta pågående eller nyliga ulcerationer i magtarmkanalen, förekomst av maligna tumörer med hög blödningsrisk, nylig hjärn- eller ryggradsskada, nyligen genomgången hjärn-, ryggrads- eller ögonkirurgi, nyligen genomgången intrakraniell blödning, kända eller misstänkta esofagusvaricer, arteriovenösa missbildningar, vaskulära aneurysm eller större intraspinala eller intracerebrala vaskulära missbildningar

  • Samtidig behandling med andra antikoagulantia, till exempel ofraktionerat heparin (UFH), lågmolekylärt heparin (enoxaparin, dalteparin etc), heparinderivat (fondaparinux etc.), orala antikoagulantia (warfarin, rivaroxaban, apixaban etc). Detta såvida det inte specifikt handlar om övergång mellan antikoagulantiabehandlingar (se avsnitt Dosering), när UFH ges i doser som krävs för att hålla en central ven- eller artärkateter öppen eller när UFH ges under kateterablation vid förmaksflimmer (se avsnitt Interaktioner).

  • Nedsatt leverfunktion eller leversjukdom som förväntas påverka överlevnad.

  • Samtidig systemisk behandling med följande starka P-gp-hämmare: systemisk ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol, dronedaron och den fasta doskombinationen glekaprevir/pibrentasvir (se avsnitt Interaktioner).

  • Hjärtklaffproteser som fordrar antikoagulationsbehandling (se avsnitt Farmakodynamik).

Dosering

Dosering


Pradaxa kapslar kan användas till vuxna och pediatriska patienter från 8 års ålder som kan svälja kapslarna hela. Pradaxa dragerat granulat kan användas av barn under 12 års ålder så snart barnet kan svälja mjuk mat. Pradaxa pulver och vätska till oral lösning ska endast användas till barn under 1 års ålder.


Vid byte mellan beredningarna kan den ordinerade dosen behöva ändras. Den dos som anges i den relevanta doseringstabellen för en beredningsform ska ordineras baserat på barnets vikt och ålder.


Primär profylax av VTE vid ortopedisk kirurgi

Rekommenderade doser av dabigatranetexilat och behandlingstid för primär profylax av VTE vid ortopedisk kirurgi visas i tabell 1.


Tabell 1: Dosrekommendationer och behandlingstid för primär profylax av VTE vid ortopedisk kirurgi

Behandling initieras på operationsdagen 1‑4 timmar efter avslutad operation

Underhållsdos med början första dagen efter operation

Behandlingstid med underhållsdos

Patienter som genomgått elektiv total protesoperation i knäled

1 kapsel dabigatranetexilat à 110 mg

220 mg dabigatranetexilat en gång per dag, taget som 2 kapslar à 110 mg

10 dagar

Patienter som genomgått elektiv total protesoperation i höftled

28‑35 dagar

Dossänkning rekommenderas




Patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance [CrCL] 30‑50 ml/min)

1 kapsel dabigatranetexilat à 75 mg

150 mg dabigatranetexilat en gång per dag, taget som 2 kapslar à 75 mg

10 dagar (vid protesoperation i knäled) eller 28‑35 dagar (vid protesoperation i höftled)

Patienter som samtidigt använder verapamil*, amiodaron, kinidin

Patienter som är 75 år eller äldre

*För patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning som samtidigt behandlas med verapamil, se särskilda patientgrupper


För båda operationerna gäller att behandlingen ska skjutas upp om hemostas inte är säkrad. Om behandlingen inte startar under operationsdagen ska behandlingen initieras med 2 kapslar en gång per dag.


Bedömning av njurfunktion före insättning av och under behandling med dabigatranetexilat

För alla patienter och särskilt hos äldre (>75 år), eftersom njurfunktionsnedsättning kan vara vanlig i denna åldersgrupp:

  • Njurfunktionen bör bedömas genom beräkning av kreatininclearance (CrCL) före behandlingsstart med dabigatranetexilat för att utesluta patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning (det vill säga CrCL <30 ml/min) (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

  • Njurfunktionen bör också bedömas vid misstänkt försämring av njurfunktionen under behandling (t.ex. hypovolemi, dehydrering och vid samtidig användning av vissa läkemedel).

Den metod som ska användas för bedömning av njurfunktionen (CrCL räknat i ml/min) är Cockcroft-Gaults metod.


Missad dos

Patienterna bör fortsätta med de återstående dagliga doserna av dabigatranetexilat vid samma tid nästa dag.


Dosen ska inte dubblas för att kompensera för enstaka missade doser.


Utsättning av dabigatranetexilat

Utsättning av behandling med dabigatranetexilat ska endast ske efter medicinsk rådgivning. Patienter ska instrueras att kontakta den behandlande läkaren om de får gastrointestinala symtom såsom dyspepsi (se avsnitt Biverkningar).


Övergång mellan behandlingar

Från behandling med dabigatranetexilat till parenteralt antikoagulantium:

Efter den sista dosen dabigatranetexilat rekommenderas att vänta 24 timmar före byte till ett parenteralt antikoagulantium (se avsnitt Interaktioner).


Från parenterala antikoagulantia till dabigatranetexilat:

Behandling med parenteralt antikoagulantium bör avbrytas och behandling med dabigatranetexilat påbörjas 0-2 timmar innan nästa dos av den andra behandlingen skulle ha givits, eller vid tidpunkten för utsättning vid kontinuerlig behandling (till exempel intravenöst ofraktionerat heparin [UFH]) (se avsnitt Interaktioner).


Särskilda patientgrupper


Nedsatt njurfunktion

Vid svår njurfunktionsnedsättning (CrCL <30 ml/min) är behandling med dabigatranetexilat kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).


Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCL 30 - 50 ml/min) rekommenderas en dossänkning (se tabell 1 ovan samt avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).


Samtidig användning av dabigatranetexilat och svaga till måttliga p-glykoprotein (P-gp) hämmare, det vill säga amiodaron, kinidin eller verapamil

Doseringen ska reduceras såsom anges i tabell 1 (se även avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner). Dabigatranetexilat ska i detta fall tas vid samma tidpunkt som dessa läkemedel.


Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion som samtidigt behandlas med verapamil ska en dosreduktion av dabigatranetexilat till 75 mg dagligen övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).


Äldre

För äldre patienter >75 år rekommenderas en dossänkning (se tabell 1 ovan samt avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).


Vikt

Det finns mycket begränsad klinisk erfarenhet av patienter med kroppsvikt < 50 kg eller > 110 kg vid rekommenderad dosering. Tillgängliga kliniska och kinetiska data tyder inte på att någon justering är nödvändig (se avsnitt Farmakokinetik) men noggrann övervakning rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Kön

Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt Farmakokinetik).


Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av dabigatranetexilat för en pediatrisk population för indikationen primär profylax av VTE hos patienter som genomgått elektiv total protesoperation i höft- eller knäled.


Behandling av VTE och förebyggande av återkommande VTE hos pediatriska patienter


Vid behandling av VTE hos pediatriska patienter bör behandlingen inledas efter behandling med ett parenteralt antikoagulantium i minst 5 dagar. För profylax av återkommande VTE bör behandlingen inledas efter föregående behandling.


Dabigatranetexilatkapslar ska tas två gånger dagligen, en dos på morgonen och en dos på kvällen, vid ungefär samma tid varje dag. Doseringsintervallet ska vara så nära 12 timmar som möjligt.


Rekommenderad dos av dabigatranetexilatkapslar är baserad på patientens vikt och ålder såsom visas i tabell 2. Dosen ska justeras baserat på vikt och ålder under behandlingens gång.


För vikt- och ålderskombinationer som inte anges i doseringstabellen kan ingen doseringsrekommendation lämnas.


Tabell 2: Enkeldoser och totala dagliga doser av dabigatranetexilat i milligram (mg) efter patientens vikt i kilogram (kg) och ålder i år

Vikt-/ålderskombination

Enkeldos

i mg

Total daglig dos

i mg

Vikt i kg

Ålder i år

11 till <13

8 till <9

75

150

13 till <16

8 till <11

110

220

16 till <21

8 till <14

110

220

21 till <26

8 till <16

150

300

26 till <31

8 till <18

150

300

31 till <41

8 till <18

185

370

41 till <51

8 till <18

220

440

51 till <61

8 till <18

260

520

61 till <71

8 till <18

300

600

71 till <81

8 till <18

300

600

>81

10 till <18

300

600

Enkeldoser som kräver kombinationer av fler än en kapsel:

300 mg: två 150 mg kapslar eller fyra 75 mg kapslar

260 mg: en 110 mg plus en 150 mg kapsel eller en 110 mg plus två 75 mg kapslar

220 mg: två 110 mg kapslar

185 mg: en 75 mg plus en 110 mg kapsel

150 mg: en 150 mg kapsel eller två 75 mg kapslar


Bedömning av njurfunktion före insättning av och under behandling


Njurfunktionen bör före behandlingsstart bedömas genom beräkning av glomerulär filtrationshastighet (eGFR) med användning av Schwartz formel (den metod som används för kreatininbedömning ska kontrolleras med lokalt laboratorium).


Behandling med dabigatranetexilat till pediatriska patienter med eGFR <50 ml/min/1,73m2 är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).


Patienter med eGFR ≥50 ml/min/1,73 m2 ska behandlas med dosen enligt tabell 2.


Under behandling bör njurfunktionen bedömas i vissa kliniska situationer vid misstanke om att njurfunktionen kan minska eller försämras (t.ex. hypovolemi, dehydrering och vissa samtidiga läkemedel etc.).


Behandlingstid


Behandlingslängden ska anpassas individuellt baserat på nytta-riskbedömningen.


Missad dos


En glömd dos dabigatranetexilat kan tas upp till 6 timmar före nästa schemalagda dos. Om det är mindre än 6 timmar kvar till nästa dostillfälle ska den missade dosen hoppas över. Dosen ska inte dubblas för att kompensera för enstaka missade doser.


Utsättning av dabigatranetexilat


Utsättning av behandling med dabigatranetexilat ska endast ske efter medicinsk rådgivning. Patienter eller deras vårdare ska instrueras att kontakta behandlande läkare om patienten utvecklar gastrointestinala symtom som dyspepsi (se avsnitt Biverkningar).


Övergång mellan behandlingar


Från behandling med dabigatranetexilat till parenteralt antikoagulantium:

Efter den sista dosen dabigatranetexilat rekommenderas att vänta 12 timmar före byte till ett parenteralt antikoagulantium (se avsnitt Interaktioner).


Från parenterala antikoagulantia till dabigatranetexilat:

Behandling med parenteralt antikoagulantium bör avbrytas och behandling med dabigatranetexilat påbörjas 0-2 timmar innan nästa dos av den andra behandlingen skulle ha givits, eller vid tidpunkten för utsättning vid kontinuerlig behandling (till exempel intravenöst ofraktionerat heparin [UFH]) (se avsnitt Interaktioner).


Från behandling med dabigatranetexilat till vitamin K-antagonister (VKA):

Patienter bör påbörja VKA 3 dagar före utsättning av dabigatranetexilat. Eftersom dabigatranetexilat kan påverka international normalised ratio (INR), återspeglar INR-test effekten av VKA först två dagar efter avslutad behandling med dabigatranetexilat. Fram till dess ska INR-värden tolkas med försiktighet.


Från VKA till dabigatranetexilat:

Avbryt behandlingen med VKA. Dabigatranetexilat kan ges så snart INR är <2,0.


Administreringssätt

Detta läkemedel är avsett för oral användning.

Kapslarna kan tas med eller utan föda. Kapslarna ska sväljas hela med ett glas vatten, för att underlätta transport till magen.

Patienter bör instrueras att inte öppna kapseln, eftersom detta kan leda till ökad risk för blödning (se avsnitt Farmakokinetik och Hållbarhet, förvaring och hantering).

Varningar och försiktighet

Risk för blödning

Dabigatranetexilat bör användas med försiktighet vid tillstånd som innebär en ökad risk för blödning eller vid samtidig användning av läkemedel som påverkar hemostasen genom hämning av trombocytaggregation. Blödning kan uppstå var som helst vid behandling. Sök efter blödningsställe vid oförklarad minskning av hemoglobin och/eller hematokrit eller blodtryck.


Det finns ett specifikt reverserande läkemedel, idarucizumab, tillgängligt för vuxna patienter när snabb reversering av dabigatrans antikoagulerande effekt krävs, exempelvis vid livshotande eller okontrollerad blödning. Effekt och säkerhet för idarucizumab har inte fastställts hos pediatriska patienter. Hemodialys kan avlägsna dabigatran. För vuxna patienter är andra möjliga alternativ färskt helblod eller färskfryst plasma, koagulationsfaktorkoncentrat (aktiverat eller icke-aktiverat), rekombinant faktor VIIa eller trombocytkoncentrat (se även avsnitt Överdosering).


Risken för gastrointestinal blödning ökar vid användning av trombocytaggregationshämmare såsom klopidogrel och acetylsalicylsyra (ASA) eller icke steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) samt vid förekomst av esofagit, gastrit eller gastroesofageal reflux.


Riskfaktorer

Tabell 3 summerar faktorer som kan öka risken för blödning .


Tabell 3 Faktorer som kan öka risken för blödning.


Riskfaktorer

Farmakodynamiska och kinetiska faktorer

Ålder ≥75 år

Faktorer som ökar plasmanivåer av dabigatran

Betydande:

  • Måttlig njurfunktionsnedsättning hos vuxna patienter (CrCL 30‑50 ml/min)

  • Starka P‑gp‑hämmare (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner)

  • Samtidig administrering med svaga till måttliga P‑gp‑hämmare (t.ex. amiodaron, verapamil, kinidin och tikagrelor, se avsnitt Interaktioner)

Mindre:

  • Låg kroppsvikt (<50 kg) hos vuxna patienter

Farmakodynamiska interaktioner (se avsnitt Interaktioner)

  • ASA och andra trombocytaggregationshämmare såsom klopidogrel

  • NSAID

  • SSRI eller SNRI

  • Andra läkemedel som kan påverka hemostas


Sjukdomar/ingrepp som innebär särskilda risker för blödning

  • Medfödda eller förvärvade koagulationsrubbningar

  • Trombocytopeni eller funktionella trombocytdefekter

  • Nyligen genomförd biopsi eller större trauma

  • Bakteriell endokardit

  • Esofagit, gastrit eller gastroesofageal reflux

Begränsade data finns tillgängliga avseende vuxna patienter <50 kg (se avsnitt Farmakokinetik).


Samtidig användning av dabigatranetexilat med P-gp-hämmare har inte studerats hos pediatriska patienter men kan öka risken för blödning (se avsnitt Interaktioner).


Försiktighetsåtgärder och hantering av blödningsrisken

För hantering av blödningskomplikationer, se även avsnitt Överdosering


Nytta-riskbedömning

Förekomst av lesioner, tillstånd, procedurer och/eller farmakologisk behandling (såsom NSAID, trombocytaggregationshämmare, SSRI och SNRI, se avsnitt Interaktioner), vilka signifikant ökar risken för större blödning, kräver en noggrann risk-nyttabedömning. Dabigatranetexilat bör enbart ges om fördelarna överväger blödningsriskerna.


Begränsade kliniska data är tillgängliga för pediatriska patienter med riskfaktorer, inklusive patienter med aktiv meningit, encefalit och intrakraniell abscess (se avsnitt Farmakodynamik). Dabigatranetexilat bör endast ges till dessa patienter om de förväntade fördelarna överväger blödningsriskerna.


Noggrann klinisk övervakning

Noggrann observation beträffande tecken på blödning eller anemi rekommenderas under hela behandlingsperioden, särskilt vid förekomst av flera riskfaktorer (se tabell 3 ovan). Särskild försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering av dabigatranetexilat och verapamil, amiodaron, kinidin eller klaritromycin (P-gp-hämmare), framför allt om blödning förekommer, i synnerhet hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Interaktioner). Noggrann observation beträffande tecken på blödning rekommenderas hos patienter som samtidigt behandlas med NSAID (se avsnitt Interaktioner).


Utsättning av dabigatranetexilat

Patienter som utvecklar akut njursvikt måste avbryta behandlingen med dabigatranetexilat (se även avsnitt Kontraindikationer).


Om svåra blödningar uppstår måste behandlingen sättas ut, orsaken till blödningen undersökas och användning av det specifikt reverserande läkemedlet (idarucizumab) kan övervägas hos vuxna patienter. Effekt och säkerhet för idarucizumab har inte fastställts hos pediatriska patienter. Hemodialys kan avlägsna dabigatran.


Användning av protonpumpshämmare

Administrering av protonpumpshämmare (PPI) kan övervägas för att förhindra gastrointestinal blödning. När det gäller pediatriska patienter måste rekommendationerna för protonpumpshämmare i den lokala produktinformationen följas.


Koagulationsparametrar på laboratorium

Även om detta läkemedel i allmänhet inte kräver rutinmässig mätning av antikoagulationen kan det vara värdefullt att mäta dabigatranrelaterad antikoagulation för att påvisa överdrivet hög exponering av dabigatran i närvaro av andra riskfaktorer.

Test av utspädd trombintid (diluted thrombin time, dTT), koagulationstid för ecarin (ecarin clotting time, ECT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) kan bidra med användbar information, men resultaten bör tolkas med försiktighet på grund av variabilitet mellan tester (se avsnitt Farmakodynamik). INR‑testet (international normalised ratio) är inte tillförlitligt för patienter som använder dabigatranetexilat,, och falskt positiva INR‑stegringar har rapporterats. Därför bör INR‑test inte utföras.


Tabell 4 visar gränsvärden vid dalvärde för koagulationstest för vuxna patienter som kan vara förknippade med en ökad blödningsrisk. Respektive gränsvärden för pediatriska patienter är inte kända (se avsnitt Farmakodynamik).


Tabell 4: Gränsvärden vid dalvärde för koagulationstest för vuxna patienter som kan vara förknippade med en ökad blödningsrisk.

Test (dalvärde)

Gränsvärde

dTT [ng/ml]

> 67

ECT [x-faldig övre gräns för normalvärde]

Inga data

aPTT [x-faldig övre gräns för normalvärde]

> 1,3

INR

Bör ej utföras


Fibrinolytisk behandling av akut ischemisk stroke

Fibrinolytisk behandling av akut ischemisk stroke kan övervägas för patienter vars värden för dTT, ECT eller aPTT inte överskrider det lokala referensvärdets övre gräns för normalvärde (ULN).


Kirurgi och ingrepp

Patienter som behandlas med dabigatranetexilat som genomgår kirurgi eller invasiva procedurer har en ökad blödningsrisk. Därför kan kirurgiska ingrepp kräva tillfällig utsättning av dabigatranetexilat.


Försiktighet bör iakttas när behandlingen sätts ut tillfälligt inför ingrepp då antikoagulationsövervakning behövs. Dabigatranclearance hos patienter med nedsatt njurfunktion kan ta längre tid (se avsnitt Farmakokinetik). Detta bör beaktas före alla ingrepp. I sådana fall kan ett koagulationstest (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik) hjälpa till att avgöra om hemostasen fortfarande är nedsatt.


Akut kirurgi eller brådskande procedurer

Dabigatranetexilat bör sättas ut tillfälligt. Det finns ett specifikt reverserande läkemedel (idarucizumab) tillgängligt för vuxna patienter när snabb reversering av dabigatrans antikoagulerande effekt krävs. Effekt och säkerhet för idarucizumab har inte fastställts hos pediatriska patienter. Hemodialys kan avlägsna dabigatran.


Reversering av dabigatranbehandlingen utsätter patienterna för den risk för tromboembolism som är knuten till deras bakomliggande sjukdom. Behandling med dabigatranetexilat kan återinsättas 24 timmar efter administrering av idarucizumab, om patienten är kliniskt stabil och adekvat hemostas har uppnåtts.


Subakut kirurgi/procedurer

Dabigatranetexilat bör sättas ut tillfälligt. Det kirurgiska ingreppet/proceduren bör om möjligt skjutas upp till minst 12 timmar efter senaste dosen. Om kirurgi inte kan senareläggas kan det föreligga en ökad blödningsrisk. Risken för blödning bör vägas mot hur brådskande proceduren är.


Elektiv kirurgi

Dabigatranetexilat bör om möjligt sättas ut minst 24 timmar före invasiva eller kirurgiska procedurer. Överväg att sätta ut dabigatranetexilat 2-4 dagar före kirurgi hos patienter med förhöjd blödningsrisk eller vid större operationer där fullständig hemostas kan krävas.


Tabell 5 summerar riktlinjer för utsättning inför invasiva eller kirurgiska ingrepp hos vuxna patienter.


Tabell 5: Riktlinjer för utsättning inför invasiva eller kirurgiska ingrepp hos vuxna patienter

Njurfunktion

(CrCL, ml/min)

Uppskattad halveringstid

(timmar)

Dabigatranetexilat bör sättas ut inför elektiv kirurgi

Hög blödningsrisk eller omfattande kirurgi

Normal risk

≥ 80

~ 13

2 dagar före

24 timmar före

≥50- < 80

~ 15

2-3 dagar före

1-2 dagar före

≥ 30-< 50

~ 18

4 dagar före

2-3 dagar före (> 48 timmar)


Riktlinjer för utsättning inför invasiva eller kirurgiska ingrepp hos pediatriska patienter summeras i tabell 6.


Tabell 6: Riktlinjer för utsättning inför invasiva eller kirurgiska ingrepp hos pediatriska patienter


Njurfunktion

(eGFR i ml/min/1,73 m2)

Sätt ut dabigatran före elektiv kirurgi

>80

24 timmar före

50 – 80

2 dagar före

<50

Dessa patienter har inte studerats (se avsnitt Kontraindikationer).

Spinal anestesi/epidural anestesi/lumbalpunktion

Procedurer såsom spinalanestesi kan kräva fullständig hemostatisk funktion.


Risken för spinalt eller epiduralt hematom kan vara ökad vid traumatisk eller upprepad punktion samt vid förlängd användning av epiduralkatetrar. Efter att katetern tagits bort bör åtminstone 2 timmar förflyta innan den första dosen dabigatranetexilat administreras. Täta observationer av neurologiska tecken och symtom på spinalt eller epiduralt hematom krävs för dessa patienter.


Postoperativ fas

Behandling med dabigatranetexilat bör återupptas så snart som möjligt efter en invasiv procedur eller ett kirurgiskt ingrepp under förutsättning att den kliniska situationen tillåter det och adekvat hemostas har uppnåtts.


Patienter med blödningsrisk eller patienter som riskerar överexponering av dabigatran, i synnerhet patienter med nedsatt njurfunktion (se även tabell 3), bör behandlas med försiktighet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).


Patienter för vilka kirurgi medför hög mortalitetsrisk och som har inneboende riskfaktorer för tromboemboliska händelser

Det finns begränsade data avseende effekt och säkerhet för dabigatranetexilat vid användning till denna patientgrupp varför de ska behandlas med försiktighet.


Kirurgi vid höftfrakturer

Det finns inga data beträffande behandling med dabigatranetexilat vid operation av höftfrakturer. Denna behandling rekommenderas därför inte.


Nedsatt leverfunktion

Patienter med förhöjda leverenzymer >2 gånger övre gränsen för normalvärdet exkluderades från huvudstudierna. Ingen behandlingserfarenhet finns tillgänglig för denna undergrupp av patienter, varför behandling med dabigatranetexilat inte rekommenderas till denna population. Nedsatt leverfunktion eller leversjukdom som förväntas ha påverkan på överlevnad är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).


Interaktion med P‑gp‑inducerare

Samtidig administrering av P‑gp‑inducerare förväntas minska plasmakoncentrationer av dabigatran och bör undvikas (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik).


Patienter med antifosfolipidsyndrom

Direktverkande orala antikoagulantia (DOAK) inräknat dabigatranetexilat rekommenderas inte till patienter med befintlig eller tidigare trombos som har fått diagnosen antifosfolipidsyndrom. Särskilt hos patienter som är trippelpositiva (för lupus antikoagulans, antikardiolipin-antikroppar och anti–beta 2-glykoprotein I-antikroppar) kan behandling med DOAK vara förknippad med ökad förekomst av nya trombotiska händelser jämfört med behandling med vitamin K-antagonister


Patienter med aktiv cancer (pediatrisk VTE)

Det finns begränsade data om effekt och säkerhet för pediatriska patienter med aktiv cancer.


Pediatrisk population

För vissa mycket specifika pediatriska patienter, t.ex. patienter med tunntarmssjukdom där absorptionen kan påverkas, ska användning av ett antikoagulantium med parenteral administreringsväg övervägas.

Interaktioner

Interaktion mellan läkemedels transport genom vävnaderna

Dabigatranetexilat är ett substrat för transportproteinet P-gp. Samtidig användning av P-gp-hämmare (se tabell 7) förväntas öka plasmakoncentrationer av dabigatran.


Noggrann klinisk övervakning (beträffande tecken på blödning eller anemi) krävs när dabigatran ges tillsammans med starka P-gp-hämmare, om inte annat angivits särskilt. I kombination med vissa P‑gp‑hämmare kan dossänkningar vara nödvändiga (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Tabell 7: Interaktion mellan läkemedels transport genom vävnaderna

P‑gp‑hämmare

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer)

Ketokonazol

Ketokonazol ökade dabigatrans totala AUC0-∞- och Cmax‑värden med 2,38 respektive 2,35 gånger efter en oral singeldos på 400 mg. Vid upprepad oral dosering med ketokonazol 400 mg en gång dagligen, ökade värdena 2,53- respektive 2,49 gånger.

Dronedaron

När dabigatranetexilat och dronedaron gavs samtidigt ökade AUC0‑∞ och Cmax‑värden för dabigatran totalt med 2,4 respektive 2,3 gånger efter upprepade doser av dronedaron 400 mg två gånger dagligen och 2,1- respektive 1,9 gånger efter en enstaka dos på 400 mg.

Itrakonazol, ciklosporin

Baserat på in vitroresultat kan en liknande effekt som med ketokonazol förväntas.

Glekaprevir/

pibrentasvir

Samtidig användning av dabigatranetexilat med den fasta doskombinationen av P-gp-hämmarna glekaprevir/pibrentasvir har visats öka exponeringen av dabigatran vilket kan öka risken för blödning.

Samtidig användning rekommenderas inte

Takrolimus

Takrolimus har in vitro visat en liknande nivå av hämmande effekt på P‑gp som den som visats för itrakonazol och ciklosporin. Dabigatranetexilat har inte studerats kliniskt tillsammans med takrolimus. Dock finns begränsade kliniska data för ett annat P‑gp substrat (everolimus) som tyder på att hämning av P‑gp med takrolimus är svagare än det som observerats med starka hämmare av P‑gp.

Försiktighet ska iakttas vid samtidig användning (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet)

Verapamil

När dabigatranetexilat (150 mg) administrerades samtidigt med oralt verapamil, ökade Cmax och AUC för dabigatran men storleken av ändringen skiftade beroende på tidpunkt för administrering och beredningen av verapamil (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).


Den största ökningen av dabigatranexponering sågs vid första dosen av verapamil i en beredning med omedelbar frisättning administrerat en timme före intag av dabigatranetexilat (ökning av Cmax med cirka 2,8 gånger och AUC med cirka 2,5 gånger). Denna effekt minskade vid administrering av en beredning med modifierad frisättning (ökning av Cmax med cirka 1,9 gånger och AUC med cirka 1,7 gånger) eller vid administrering av flera doser verapamil (ökning av Cmax med cirka 1,6 gånger och AUC med cirka 1,5 gånger).


Ingen betydelsefull interaktion sågs då verapamil gavs 2 timmar efter dabigatranetexilat (ökning av Cmax med cirka 1,1 gånger och AUC med cirka 1,2 gånger). Detta förklaras av att dabigatran absorberas fullständigt inom 2 timmar.

Amiodaron

När dabigatranetexilat administrerades samtidigt med en oral singeldos av 600 mg amiodaron, var absorptionsgraden och absorptionshastigheten för amiodaron och dess aktiva metabolit DEA i stort sett oförändrade. AUC och Cmax för dabigatran ökade 1,6 gånger respektive 1,5 gånger. Med tanke på den långa halveringstiden för amiodaron kan risken för en interaktion kvarstå veckor efter utsättning av amiodaron (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Kinidin

Kinidin gavs i 200 mg‑doser varannan timme upp till en totaldos på 1 000 mg. Dabigatranetexilat gavs två gånger dagligen i tre dagar i rad, på den tredje dagen antingen med eller utan kinidin. AUCτ,ss och Cmax, ss för dabigatran ökade med i genomsnitt 1,53 gånger respektive 1,56 gånger med samtidig kinidindosering (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Klaritromycin

När klaritromycin (500 mg två gånger dagligen) administrerades tillsammans med dabigatranetexilat till friska frivilliga försökspersoner, sågs en ökning av AUC med cirka 1,19 gånger och Cmax med cirka 1,15 gånger.

Tikagrelor

När en singeldos på 75 mg dabigatranetexilat gavs samtidigt med en laddningsdos på 180 mg tikagrelor ökade dabigatrans AUC och Cmax 1,73 gånger respektive 1,95 gånger. Efter upprepade doser av tikagrelor 90 mg två gånger dagligen är den ökade exponeringen av dabigatran 1,56 gånger respektive 1,46 gånger.


Samtidig administrering av en laddningsdos med 180 mg tikagrelor och 110 mg dabigatranetexilat (vid steady state) ökade AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran 1,49 gånger respektive 1,65 gånger i jämförelse med dabigatranetexilat givet ensamt. När en laddningsdos med 180 mg tikagrelor gavs 2 timmar efter 110 mg dabigatranetexilat (vid steady state), reducerades ökningen av AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran till 1,27 gånger respektive 1,23 gånger i jämförelse med dabigatranetexilat givet ensamt. Detta uppdelade intag är det som rekommenderas vid behandlingsstart med en laddningsdos tikagrelor.


Samtidig administrering med 90 mg tikagrelor två gånger dagligen (underhållsdos) och 110 mg dabigatranetexilat ökade de justerade AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran 1,26 gånger respektive 1,29 gånger i jämförelse med dabigatranetexilat givet ensamt.

Posakonazol

Posakonazol hämmar också P‑gp till viss del, men har inte studerats kliniskt. Försiktighet bör iakttas när dabigatranetexilat administreras samtidigt med posakonazol.

Inducerare av P‑gp

Samtidig användning bör undvikas.

t.ex. rifampicin, johannesört (Hypericum perforatum), karbamazepin eller fenytoin

Samtidig administrering förväntas minska dabigatrankoncentrationer.

Premedicinering av induceraren rifampicin vid doser på 600 mg en gång dagligen i sju dagar minskade maximal plasmakoncentration och total exponering av dabigatran med 65,5 % respektive 67 %. Den inducerande effekten avklingade vilket resulterade i att dabigatranexponeringen var nära referensnivåer vid dag sju efter utsättning av rifampicin. Efter ytterligare sju dagar sågs ingen ytterligare ökning av biotillgängligheten.

Proteashämmare såsom ritonavir

Samtidig användning rekommenderas inte

t.ex. ritonavir och dess kombinationer med andra proteashämmare

De påverkar P‑gp (antingen som hämmare eller inducerare). Dessa har inte studerats tillsammans med dabigatranetexilat, varför samtidig användning med dabigatranetexilat inte rekommenderas.

P‑gp‑substrat

Digoxin

När dabigatranetexilat gavs samtidigt med digoxin i en studie på 24 friska försökspersoner observerades inte några förändringar av digoxin och inga kliniskt relevanta skillnader i dabigatranexponeringen.


Antikoagulantia och trombocytaggregationshämmande läkemedel

Det finns ingen eller begränsad erfarenhet från följande behandlingar, som vid samtidig användning av dabigatranetexilat kan öka risken för blödning: antikoagulantia såsom ofraktionerat heparin (UFH), lågmolekylärt heparin (LMWH), och heparinderivat (fondaparinux, desirudin), trombolytiska läkemedel och vitamin K antagonister, rivaroxaban eller andra perorala antikoagulantia (se avsnitt Kontraindikationer) och trombocytaggregationshämmande läkemedel såsom GPIIb/IIIa receptorantagonister, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran och sulfinpyrazon (se avsnitt Varningar och försiktighet).


UFH kan administreras i doser som krävs för att hålla en central venös eller arteriell kateter öppen eller under kateterablation vid förmaksflimmer (se avsnitt Kontraindikationer).

Tabell 8: Interaktioner med antikoagulantia och trombocytaggregationshämmande läkemedel

NSAID

NSAID givet som tillfällig analgesi har inte förknippats med någon ökad blödningsrisk tillsammans med dabigatranetexilat. Vid kronisk användning av NSAID i en klinisk fas III-prövning som jämförde dabigatran med warfarin för strokeprevention hos patienter med förmaksflimmer (RE-LY) ökade risken för blödning med ungefär 50 % för både dabigatranetexilat och warfarin.

Klopidogrel

Hos unga frivilliga män, resulterade samtidig administrering av dabigatranetexilat och klopidogrel inte till någon ytterligare förlängning av kapillär blödningstid jämfört med klopidogrel i monoterapi. Dessutom förblev AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran samt koagulationsparametrar (som effektmått för dabigatran) eller hämning på trombocytaggregation (som effektmått för klopidogrel) i huvudsak oförändrade när kombinationsbehandling jämfördes med respektive monoterapi. Med en laddningsdos på 300 mg eller 600 mg klopidogrel ökade AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran med omkring 30-40 % (se avsnitt Varningar och försiktighet).

ASA

Samtidig administrering av ASA och 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen kan öka blödningsrisken från 12 % till 18 % med 81 mg ASA, respektive till 24 % med 325 mg ASA (se avsnitt Varningar och försiktighet).

LMWH

Samtidig användning av LMWH såsom enoxaparin och dabigatran har inte undersökts specifikt. Efter byte från tredagarsbehandling med 40 mg enoxaparin givet subkutant en gång dagligen, var dabigatranexponeringen något lägre 24 timmar efter sista enoxaparindosen än efter administrering av enbart dabigatranetexilat (singeldos på 220 mg). En högre anti FXa/FIIA aktivitet observerades efter administrering av dabigatranetexilat efter förbehandling med enoxaparin jämfört med enbart dabigatranetexilatbehandling. Detta anses bero på en carry overeffekt vid enoxaparinbehandling och anses inte vara kliniskt relevant. Övriga dabigatranrelaterade antikoagulationstester ändrades inte signifikant av förbehandlingen med enoxaparin.


Övriga interaktioner


Tabell 9: Övriga interaktioner

Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller selektiva serotonin/noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI)

SSRI, SNRI

SSRI och SNRI ökade blödningsrisken i alla behandlingsgrupper i en klinisk fas III prövning i vilken dabigatran jämfördes med warfarin för strokeprevention hos patienter med förmaksflimmer (RE LY).

Substanser som påverkar pH i magsäcken

Pantoprazol

När Pradaxa administrerades samtidigt med pantoprazol, observerades en minskning av AUC för dabigatran med ca 30 %. Pantoprazol och andra protonpumpshämmare (PPI) administrerades samtidigt med Pradaxa i kliniska studier men samtidig PPI användning verkade inte minska Pradaxas effekt.

Ranitidin

Administrering av ranitidin samtidigt med dabigatranetexilat ledde inte till några kliniskt relevanta effekter på absorptionsgraden för dabigatran.


Interaktioner som har samband med den metabola profilen för dabigatranetexilat och dabigatran

Dabigatranetexilat och dabigatran metaboliseras inte av cytokrom P450‑systemet och har ingen effekt in vitro på humana cytokrom P450enzymer. Därför förväntas inga relaterade läkemedelsinteraktioner med dabigatran.


Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Fertila kvinnor

Kvinnor i fertil ålder ska undvika att bli gravida under behandling med Pradaxa.


Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användningen av Pradaxa i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den eventuella risken för människa är okänd.


Gravida kvinnor ska inte behandlas med Pradaxa om det inte är helt nödvändigt.


Amning

Det finns inga kliniska data beträffande effekten av dabigatran på barn som ammas. Amning ska avbrytas under behandling med Pradaxa.


Fertilitet

Inga uppgifter för människa finns tillgängliga.


I djurstudier observerades en effekt på honors fertilitet i form av minskning av implantationer och en ökning av preimplantationförlust vid 70 mg/kg (motsvarande femfaldigt högre plasmanivåer jämfört med patienter). Inga övriga effekter på fertilitet hos honor observerades. Fertilitet hos hanar påverkades inte. Vid doser toxiska för mödrarna (motsvarande fem- till tiofaldigt högre plasmanivåer jämfört med patienter) sågs en minskning av fostervikt och embryofetal viabilitet vid sidan av en ökning av fetal variation observerades hos råtta och kanin. I den pre- och postnatala studien observerades en ökning av den fetala mortaliteten vid doser som var toxiska för mödrarna (vid doser motsvarande 4 gånger högre plasmakoncentration än den som setts hos patient).


Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det finns inga kliniska data beträffande effekten av Pradaxa på barn som ammas.

Amningen ska avbrytas under behandling med Pradaxa.

Fertilitet

Inga humana data finns tillgängliga.


I djurstudier observerades en effekt på honors fertilitet i form av minskning av implantation och en ökning av preimplantationförlust vid 70 mg/kg (motsvarande femfaldigt högre plasmanivåer jämfört med patienter). Inga övriga effekter på kvinnlig fertilitet observerades. Manlig fertilitet påverkades inte. Vid doser toxiska för mödrarna (motsvarande fem- till tiofaldigt högre plasmanivåer jämfört med patienter) sågs en minskning av fostervikt och embryofetal viabilitet vid sidan av en ökning av fetal variation observerades hos råtta och kanin. I den pre- och postnatala studien observerades en ökning av den fetala mortaliteten vid doser som var toxiska för mödrarna (vid doser motsvarande 4 gånger högre plasmakoncentration än den som setts hos patient).

Trafik

Dabigatranetexilat har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen


Dabigatranetexilat har utvärderats i kliniska prövningar på totalt cirka 64 000 patienter, varav cirka 35 000 patienter behandlades med dabigatranetexilat.


I studier av profylax av venös tromboembolisk sjukdom med aktiv kontroll behandlades 6 684 patienter med dabigatranetexilat 150 mg eller 220 mg per dag.


De händelser som rapporterades oftast var blödningar som förekom hos ca 14 % av patienterna; frekvensen större blödningar (inklusive blödningar vid operationssåret) var mindre än 2 %.

Större eller allvarlig blödning kan uppstå, även om frekvensen var sällsynt i kliniska prövningar, och kan oberoende av lokalisering vara invalidiserande, livshotande eller till och med dödlig.


Tabell över biverkningar

Tabell 10 visar biverkningar under olika rubriker för systemorganklass (SOC) och frekvens enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Tabell 10: Biverkningar

Organklass/föredragen term

Frekvens

Blodet och lymfsystemet

Minskat hemoglobin

Vanliga

Anemi

Mindre vanliga

Minskat hematokrit

Mindre vanliga

Trombocytopeni

Sällsynta

Neutropeni

Ingen känd frekvens

Agranulocytos

Ingen känd frekvens

Immunsystemet

Läkemedelsöverkänslighet

Mindre vanliga

Anafylaktisk reaktion

Sällsynta

Angioödem

Sällsynta

Urtikaria

Sällsynta

Utslag

Sällsynta

Pruritus

Sällsynta

Bronkialspasm

Ingen känd frekvens

Centrala och perifera nervsystemet

Intrakraniell blödning

Sällsynta

Blodkärl

Hematom

Mindre vanliga

Sårblödning 

Mindre vanliga

Blödning

Sällsynta

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Näsblödning

Mindre vanliga

Hemoptys

Sällsynta

Magtarmkanalen

Gastrointestinal blödning

Mindre vanliga

Rektalblödning

Mindre vanliga

Hemorrojdblödning

Mindre vanliga

Diarré

Mindre vanliga

Illamående

Mindre vanliga

Kräkning

Mindre vanliga

Magsår inklusive sår i esofagus

Sällsynta

Gastroesofagit

Sällsynta

Gastroesofageal refluxsjukdom

Sällsynta

Buksmärta

Sällsynta

Dyspepsi

Sällsynta

Sväljsvårigheter

Sällsynta

Lever och gallvägar

Avvikande leverfunktioner/ leverfunktionstest

Vanliga

Förhöjt ALAT

Mindre vanliga

Förhöjt ASAT

Mindre vanliga

Förhöjda leverenzymer

Mindre vanliga

Hyperbilirubinemi

Mindre vanliga

Hud och subkutan vävnad

Hudblödning

Mindre vanliga

Alopeci

Ingen känd frekvens

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Hemartros

Mindre vanliga

Njurar och urinvägar

Urogenital blödning, inklusive hematuri

Mindre vanliga

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Blödning vid injektionsstället

Sällsynta

Blödning vid kateter

Sällsynta

Blodblandad sekretion

Sällsynta

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Traumatisk blödning

Mindre vanliga

Postoperativt hematom

Mindre vanliga

Postoperativ blödning

Mindre vanliga

Sekretion efter ingrepp

Mindre vanliga

Sårsekretion

Mindre vanliga

Blödning vid incisionsstället

Sällsynta

Postoperativ anemi

Sällsynta

Kirurgiska och medicinska åtgärder

Sårdränering

Sällsynta

Sårdränering efter ingrepp

Sällsynta


Beskrivning av utvalda biverkningar


Blödningsreaktioner

På grund av den farmakologiska verkningsmekanismen kan användning av dabigatranetexilat vara förknippad med en ökad risk för ockult eller overt blödning från vävnader och organ. Tecknen, symtomen och svårighetsgraden (inklusive dödsfall) varierar enligt blödningens och/eller anemins lokalisering, allvarlighetsgrad och omfattning. I de kliniska prövningarna sågs slemhinneblödningar (t.ex. gastrointestinala, urogenitala) oftare under långtidsbehandling med dabigatranetexilat jämfört med VKA‑behandling. Utöver adekvat klinisk övervakning är därmed testning av hemoglobin/hematokrit på laboratorium värdefullt för att påvisa okult blödning. Risken för blödningar kan vara högre i vissa patientgrupper, t.ex. patienter med måttligt nedsatt njurfunktion och/eller på samtidig behandling som påverkar hemostas eller starka P‑gp‑hämmare (se avsnitt Varningar och försiktighet, Risk för blödning). Blödningskomplikationer kan manifesteras som svaghet, blekhet, yrsel, huvudvärk eller oförklarlig svullnad, dyspné och oförklarlig chock.


Kända blödningskomplikationer såsom kompartmentsyndrom och akut njursvikt på grund av hypoperfusion och antikoagulantiarelaterad nefropati hos patienter med predisponerande riskfaktorer har rapporterats för dabigatranetexilat. Risken för blödning ska därför beaktas vid utvärdering av tillståndet hos alla patienter som får antikoagulationsbehandling. Ett specifikt reverserande läkemedel för dabigatran, idarucizumab, finns tillgängligt för vuxna i händelse av okontrollerad blödning (se avsnitt Överdosering).


Tabell 11 visar antal (%) patienter som erfar blödningsbiverkning under behandlingsperioden vid indikationen primär profylaktisk behandling mot VTE efter protesoperation i höft- eller knäled i de två pivotala kliniska prövningarna, sorterat per dos.


Tabell 11: Antal (%) patienter som erfar blödningsbiverkning

Dabigatranetexilat
150 mg

N (%)

Dabigatranetexilat
220 mg

N (%)

Enoxaparin

N (%)

Behandlade

1 866  (100,0)

1 825  (100,0)

1 848  (100,0)

Större blödning

24 (1,3)

33 (1,8)

27 (1,5)

Blödning av något slag

258  (13,8)

251  (13,8)

247  (13,4)


Agranulocytos och neutropeni

Agranulocytos och neutropeni har rapporterats i mycket sällsynta fall under användning av dabigatranetexilat efter godkännandet för försäljning. Eftersom biverkningarna som rapporterats efter godkännandet för försäljning är från en population av obestämd storlek går det inte att fastställa frekvenserna på ett tillförlitligt sätt. Rapporteringsfrekvensen uppskattades som 7 händelser per 1 miljon patientår för agranulocytos och 5 händelser per 1 miljon patienterår för neutropeni.


Pediatrisk population


Säkerheten för dabigatranetexilat vid behandling av VTE och förebyggande av återkommande VTE hos pediatriska patienter studerades i två fas III-prövningar (DIVERSITY och 1160.108). Totalt behandlades 328 pediatriska patienter med dabigatranetexilat. Patienterna fick ålders- och viktjusterade doser i en åldersanpassad beredning av dabigatranetexilat.


Totalt sett förväntas säkerhetsprofilen hos barn vara densamma som hos vuxna.


Biverkningar drabbade totalt 26 % av de pediatriska patienter som behandlades med dabigatranetexilat för VTE eller för profylax av återkommande VTE.


Tabell över biverkningar


Tabell 12 visar de biverkningar som identifierats från studierna av behandling av VTE och förebyggande av återkommande VTE hos pediatriska patienter. De redovisas under olika rubriker för systemorganklass (SOC) och frekvens enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Tabell 12: Biverkningar



Frekvens

Organklass/föredragen term

behandling av VTE och förebyggande av återkommande VTE hos pediatriska patienter

Blodet och lymfsystemet

Anemi

Vanliga

Minskat hemoglobin

Mindre vanliga

Trombocytopeni

Vanliga

Minskat hematokrit

Mindre vanliga

Neutropeni

Mindre vanliga

Agranulocytos

Ingen känd frekvens

Immunsystemet

Läkemedelsöverkänslighet

Mindre vanliga

Utslag

Vanliga

Pruritus

Mindre vanliga

Anafylaktisk reaktion

Ingen känd frekvens

Angioödem

Ingen känd frekvens

Urtikaria

Vanliga

Bronkialspasm

Ingen känd frekvens

Centrala och perifera nervsystemet

Intrakraniell blödning

Mindre vanliga

Blodkärl

Hematom

Vanliga

Blödning

Ingen känd frekvens

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Näsblödning

Vanliga

Hemoptys

Mindre vanliga

Magtarmkanalen

Gastrointestinal blödning

Mindre vanliga

Buksmärta

Mindre vanliga

Diarré

Vanliga

Dyspepsi

Vanliga

Illamående

Vanliga

Rektalblödning

Mindre vanliga

Hemorrojdblödning

Ingen känd frekvens

Magsår inklusive sår i esofagus

Ingen känd frekvens

Gastroesofagit

Mindre vanliga

Gastroesofageal refluxsjukdom

Vanliga

Kräkning

Vanliga

Sväljsvårigheter

Mindre vanliga

Lever och gallvägar

Avvikande leverfunktioner/ leverfunktionstest

Ingen känd frekvens

Förhöjt ALAT

Mindre vanliga

Förhöjt ASAT

Mindre vanliga

Förhöjda leverenzymer

Vanliga

Hyperbilirubinemi

Mindre vanliga

Hud och subkutan vävnad

Hudblödning

Mindre vanliga

Alopeci

Vanliga

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Hemartros

Ingen känd frekvens

Njurar och urinvägar

Urogenital blödning, inklusive hematuri

Mindre vanliga

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Blödning vid injektionsstället

Ingen känd frekvens

Blödning vid kateter

Ingen känd frekvens

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Traumatisk blödning

Mindre vanliga

Blödning vid incisionsstället

Ingen känd frekvens


Blödningsreaktioner

I de två fas III-prövningarna för indikationen behandling av VTE och förebyggande av återkommande VTE hos pediatriska patienter drabbades totalt 7 patienter (2,1 %) av en större blödningshändelse, 5 patienter (1,5 %) av en kliniskt relevant icke större blödningshändelse och 75 patienter (22,9 %) av en mindre blödningshändelse. Frekvensen av blödningshändelser var totalt sett högre i den äldsta åldersgruppen (12 till < 18 år: 28,6 %) än i de yngre åldersgrupperna (födseln till < 2 år: 23,3 %; 2 till < 12 år: 16,2 %). Oavsett lokalisering kan en större eller allvarlig blödning leda till funktionsnedsättande, livshotande eller till och med dödligt utfall.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Högre doser av dabigatranetexilat än de rekommenderade utsätter patienten för ökad blödningsrisk.


Vid misstanke om en överdosering kan koagulationstester vara av värde för att bedöma blödningsrisken (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik). Ett kalibrerat kvantitativt dTT test eller upprepade dTT mätningar gör det möjligt att förutsäga hur lång tid det tar tills en viss nivå av dabigatran nås (se avsnitt Farmakodynamik) även om ytterligare åtgärder initierats, exempelvis dialys.


Vid för hög nivå av antikoagulation kan behandlingsavbrott av dabigatranetexilat krävas. Eftersom dabigatran huvudsakligen utsöndras via njurarna måste adekvat diures upprätthållas. Eftersom proteinbindningsgraden är låg kan dabigatran dialyseras; från de kliniska studierna finns begränsad klinisk erfarenhet som visar användbarheten av detta tillvägagångssätt (se avsnitt Farmakokinetik).


Hantering av blödningskomplikationer

Om blödningskomplikationer uppträder, måste behandlingen med dabigatranetexilat sättas ut och orsaken till blödningen undersökas. Det är upp till läkaren att utifrån den kliniska situationen avgöra vilken stödjande behandling som är lämplig att sätta in, såsom kirurgisk hemostas och volymersättning.


Vid situationer när snabb reversering av dabigatrans antikoagulerande effekt krävs hos vuxna patienter finns ett specifikt reverserande läkemedel tillgängligt (idarucizumab) som motverkar dabigatrans farmakodynamiska effekt. Effekt och säkerhet för idarucizumab har inte fastställts hos pediatriska patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Koagulationsfaktorkoncentrat (aktiverat eller icke aktiverat) eller rekombinant faktor VIIa kan beaktas. Det finns vissa experimentella belägg för att dessa läkemedel skulle kunna användas för att reversera dabigatrans antikoagulationseffekt, men data som visar användbarheten i kliniska situationer eller möjlig risk för protrombotiska effekter är dock mycket begränsade. Koagulationstester kan bli otillförlitliga efter administrering av föreslagna koagulationsfaktorkoncentrat. Försiktighet bör iakttas vid tolkning av dessa tester. Administrering av trombocytkoncentrat bör övervägas vid konstaterad trombocytopeni eller då långtidsverkande trombocythämmande läkemedel har använts. All symtomatisk behandling bör ges enligt läkarens bedömning.


Vid större blödningar bör koagulationsexpert konsulteras, om sådan finns tillgänglig.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Dabigatranetexilat är en liten pro drug-molekyl utan farmakologisk aktivitet. Efter oral administrering absorberas dabigatranetexilat snabbt och konverteras till dabigatran genom esteraskatalyserad hydrolys i plasma och lever. Dabigatran är en potent, kompetitiv, reversibel direkt trombinhämmare och står för den huvudsakliga aktiviteten i plasma. Eftersom trombin (serinproteas) möjliggör omvandlingen av fibrinogen till fibrin i koagulationskaskaden, leder hämning av trombin till att utvecklingen av tromboser förhindras. Dabigatran hämmar fritt trombin, fibrinbundet trombin och trombininducerad trombocytaggregation.


Farmakodynamisk effekt

Djurstudier in vivo och ex vivo har visat antitrombotisk effekt och antikoagulerande aktivitet av dabigatran efter intravenös administrering och av dabigatranetexilat efter oral administrering i olika trombosmodeller på djur.


Det finns ett klart samband mellan plasmakoncentration av dabigatran och graden av antikoagulationseffekt baserat på fas II-studier. Dabigatran förlänger trombintid (TT), ECT och aPTT.

Det kalibrerade kvantitativa testet för utspädd trombintid (dTT) ger en uppskattning av plasmakoncentrationen för dabigatran som kan jämföras mot förväntade plasmakoncentrationer av dabigatran. När det kalibrerade dTT testet ger en plasmakoncentration av dabigatran vid eller under kvantifieringsgränsen, ska ytterligare koagulationstest som TT, ECT eller aPTT, övervägas.


ECT kan erbjuda en direkt mätning av aktiviteten hos direkta trombinhämmare.


aPTT-testet finns allmänt tillgängligt och erbjuder ett ungefärligt utslag på hur kraftig antikoagulationseffekt som uppnåtts med dabigatran. Dock har aPTT-testet begränsad känslighet och är inte lämpat för exakt kvantifiering av antikoagulationseffekt, framför allt inte vid höga plasmakoncentrationer av dabigatran. Även om höga aPTT-värden bör tolkas försiktig tyder ett högt aPTT-värde på en antikoagulationseffekt hos patienten.


Ett allmänt antagande är att dessa mått på antikoagulationsaktivitet kan spegla dabigatrannivåer och kan erbjuda vägledning för bedömning av blödningsrisken, det vill säga att överskridande av den 90:e percentilen av dalvärden för dabigatran eller en koagulationsanalys såsom aPTT uppmätt vid dalvärde anses vara förknippat med en ökad risk för blödning (gränsvärde för aPTT, se avsnitt Varningar och försiktighet, tabell 4).


Primär profylax av VTE vid ortopedisk kirurgi


Geometriskt medeltoppvärde för dabigatrankoncentration i plasma vid steady state (efter dag 3), uppmätt omkring 2 timmar efter administrering av 220 mg dabigatranetexilat, var 70,8 ng/ml, med spridning från 35,2-162 ng/ml (mellan 25:e och 75:e percentilen). Det geometriska medelvärdet för dalkoncentration av dabigatran i plasma, mätt i slutet av doseringsintervallet (24 timmar efter en dos på 220 mg dabigatran), var i genomsnitt 22,0 ng/ml, från 13,0-35,7 ng/ml (mellan 25:e och 75:e percentilen).


I en särskild studie där enbart patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance, CrCL 30-50 ml/min) behandlades med 150 mg dabigatranetexilat en gång dagligen, var det geometriska medelvärdet för dalkoncentration av dabigatran i plasma 47,5 ng/ml, mätt i slutet av doseringsintervallet, med en spridning från 29,6-72,2 ng/ml (mellan 25:e och 75:e percentilen).


Hos patienter som behandlas med 220 mg dabigatranetexilat en gång dagligen vid profylax mot venös tromboembolisk sjukdom efter protesoperation i höft- eller knäled,

• var den 90:e percentilen av plasmakoncentrationen för dabigatran 67 ng/ml, uppmätt vid dalvärde (20-28 timmar efter senaste dos) (se avsnitt Varningar och försiktighet och Överdosering).

• var den 90:e percentilen av aPTT vid dalvärde (20-28 timmar efter senaste dos) 51 sekunder, vilket skulle vara 1,3 gånger den övre gränsen för normalvärdet.


ECT mättes inte hos patienter som behandlas med 220 mg dabigatranetexilat en gång dagligen vid profylax mot venös tromboembolisk sjukdom efter protesoperation i höft- eller knäled.


Klinisk effekt och säkerhet


Etniskt ursprung


Inga kliniskt relevanta etniska skillnader har observerats mellan kaukasier, afroamerikaner, latinamerikaner, japaner eller kineser.


Kliniska studier av profylax av VTE efter större protesoperation i leder


I två stora randomiserade studier, med dubbelblinda parallella grupper och med dosbekräftande design, fick patienter som genomgått elektiv större protesoperation (i ena studien kirurgiskt byte av knäled och i den andra kirurgiskt byte av höftled) 75 mg eller 110 mg dabigatranetexilat inom 1-4 timmar efter operation följt av 150 mg eller 220 mg en gång per dag därefter vid säkerställd hemostas eller enoxaparin 40 mg dagen före operation och dagligen därefter. I RE-MODEL-studien (knäprotes) var behandlingstiden 6-10 dagar och i RE-NOVATE-studien (höftprotes) 28-35 dagar. Totalt behandlades 2 076 patienter (knä) och 3 494 patienter (höft).


Primärt effektmått för båda studierna var en kombination av total VTE (inklusive lungemboli (LE) samt proximal och distal djup ventrombos (DVT), oberoende av om den var symtomatisk eller asymtomatisk och funnen genom rutinmässig venografi) och mortalitet av alla orsaker. Sekundärt effektmått, som bedöms ha bättre klinisk relevans, var en kombination av större VTE (inklusive lungemboli samt proximal DVT, oberoende av om den var symtomatisk eller asymtomatisk och funnen genom rutinmässig venografi) samt VTE relaterad mortalitet. Resultatet av båda studierna visade att den antitrombotiska effekten av dabigatranetexilat 220 mg och 150 mg var statistiskt icke underlägsen (non inferior) mot enoxaparin avseende total VTE och mortalitet av alla orsaker. Punktestimatet för incidens av större VTE och VTE-relaterad mortalitet för dosen 150 mg var något sämre än för enoxaparin (tabell 13). Bättre resultat sågs med dosen 220 mg för vilken punktestimatet av större VTE var något bättre än för enoxaparin (tabell 13).


De kliniska studierna har genomförts i en patientpopulation med medelålder >65 år.

I de kliniska fas 3-studierna var det ingen skillnad mellan män och kvinnor beträffande effekt och säkerhet.


I patientpopulationen som studerades i RE MODEL och RE NOVATE (5 539 behandlade patienter), hade 51 % samtidig hypertension, 9 % samtidig diabetes, 9 % samtidig koronar artärsjukdom och 20 % hade tidigare haft venös insufficiens. Ingen av dessa sjukdomar visade någon påverkan på effekten av dabigatran avseende VTE prevention eller förekomst av blödningar.


Data för effektmåttet större VTE och VTE relaterad mortalitet var likvärdiga beträffande primärt effektmått och visas i tabell 13.


Data för effektmåttet total VTE och mortalitet av alla orsaker visas i tabell 14.


Data för effektmåttet blödningar som bedöms vara större visas i tabell 15 nedan.

Tabell 13: Analys av större VTE och VTE-relaterad mortalitet under behandlingsperioden i de ortopediska operationsstudierna RE-MODEL och RE-NOVATE

Studie

Dabigatranetexilat

220 mg

Dabigatranetexilat

150 mg

Enoxaparin

40 mg

RE-NOVATE (höft)

N

909

888

917

Incidens (%)

28 (3,1)

38 (4,3)

36 (3,9)

Riskkvot över enoxaparin

0,78

1,09

 

95 % konfidensintervall

0,48, 1,27

0,70, 1,70

 

RE-MODEL (knä)

N

506

527

511

Incidens (%)

13 (2,6)

20 (3,8)

18 (3,5)

Riskkvot över enoxaparin

0,73

1,08

 

95 % konfidensintervall

0,36, 1,47

0,58, 2,01

 
Tabell 14: Analys av total VTE och mortalitet av alla orsaker under behandlingsperioden i de ortopediska operationsstudierna RE-NOVATE och RE-MODEL

Studie

Dabigatranetexilat

220 mg

Dabigatranetexilat

150 mg

Enoxaparin

40 mg

RE-NOVATE (höft)

N

880

874

897

Incidens (%)

53 (6,0)

75 (8,6)

60 (6,7)

Riskkvot över enoxaparin (%)

0,9

1,28

 

95 % konfidensintervall

(0,63, 1,29)

(0,93, 1,78)

 

RE-MODEL (knä)

N

503

526

512

Incidens (%)

183 (36,4)

213 (40,5)

193 (37,7)

Riskkvot över enoxaparin (%)

0,97

1,07

 

95 % konfidensintervall

(0,82, 1,13)

(0,92, 1,25)

 

Tabell 15: Större blödningshändelser fördelade på behandling i studierna RE-MODEL och RE-NOVATE

Studie

Dabigatranetexilat

220 mg

Dabigatranetexilat

150 mg

Enoxaparin

40 mg

RE-NOVATE (höft)

Behandlade patienter N

1 146

1 163

1 154

Antal större blödningar N (%)

23 (2,0)

15 (1,3)

18 (1,6)

RE-MODEL (knä)

Behandlade patienter N

679

703

694

Antal större blödningar N (%)

10 (1,5)

9 (1,3)

9 (1,3)



Kliniska studier av profylax av tromboembolism hos patienter med hjärtklaffproteser:


I en fas-II-studie undersöktes dabigatranetexilat och warfarin på totalt 252 patienter som nyligen genomgått kirurgiskt byte till mekanisk hjärtklaff (det vill säga under den aktuella sjukhusvistelsen) och patienter som för mer än tre månader sedan erhållit en mekanisk hjärtklaff. Fler tromboemboliska händelser (framför allt stroke och symtomatiska/asymtomatiska klaffprotestromboser) och fler blödningshändelser observerades med dabigatranetexilat än med warfarin. Hos patienter i tidig postoperativ fas förekom större blödning framför allt som hemorragisk perikardiell utgjutning, speciellt hos patienter som påbörjade dabigatranbehandling tidigt efter hjärtklaffsbytet (det vill säga på tredje dagen) (se avsnitt Kontraindikationer).


Pediatrisk population


Kliniska studier av profylax av VTE efter större protesoperation i leder


Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Pradaxa för alla grupper av den pediatriska populationen för profylax mot tromboemboliska händelser för indikationen primär profylax av VTE hos patienter som har genomgått elektiv total protesoperation i höft- eller knäled (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).


Behandling av VTE och förebyggande av återkommande VTE hos pediatriska patienter


Studien DIVERSITY utfördes för att visa effekt och säkerhet för dabigatranetexilat jämfört med standardvård (SOC) för behandling av VTE hos pediatriska patienter från födseln till under 18 års ålder. Studien var utformad som en öppen, randomiserad non-inferiority-studie med parallella grupper. De rekryterade patienterna randomiserades enligt ett 2:1-schema till antingen en åldersanpassad beredning (kapslar, dragerat granulat eller oral lösning) av dabigatranetexilat (doser justerade på basis av ålder och vikt) eller SOC bestående av lågmolekylärt heparin (LMWH) eller vitamin K-antagonister (VKA) eller fondaparinux (1 patient 12 år gammal). Det primära effektmåttet var ett kombinerat effektmått som bestod av patienter med komplett trombupplösning, frånvaro av återkommande VTE och frånvaro av mortalitet relaterad till VTE. Exklusionskriterier inkluderade aktiv meningit, encefalit och intrakraniell abscess. Totalt randomiserades 267 patienter. Av dessa behandlades 176 patienter med dabigatranetexilat och 90 patienter enligt SOC (1 randomiserad patient behandlades inte). 168 patienter var 12 till under 18 år gamla, 64 patienter var 2 till under 12 år och 35 patienter var yngre än 2 år. Av de 267 randomiserade patienterna uppfyllde 81 patienter (45,8 %) i dabigatranetexilatgruppen och 38 patienter (42,2 %) i SOC-gruppen kriterierna för det sammansatta primära effektmåttet (komplett trombupplösning, frånvaro av återkommande VTE och frånvaro av mortalitetrelaterad VTE). Motsvarande skillnad i frekvens visade non-inferiority för dabigatranetexilat mot SOC. Överensstämmande resultat observerades också generellt i alla undergrupper: det fanns inga signifikanta skillnader i behandlingseffekt mellan undergrupperna indelade efter ålder, kön, region och förekomst av vissa riskfaktorer. För de tre olika åldersstrata var andelen patienter som uppfyllde det primära effektmåttet i dabigatranetexilat- respektive SOC-gruppen 13/22 (59,1 %) och 7/13 (53,8 %) för patienter från födseln till <2 år, 21/43 (48,8 %) och 12/21 (57,1 %) för patienter i åldern 2 till <12 år, och 47/112 (42,0 %) och 19/56 (33,9 %) för patienter i åldern 12 till <18 år. Blödningar som bedöms vara större blödning rapporterades hos 4 patienter (2,3 %) i dabigatranetexilatgruppen och hos 2 patienter (2,2 %) i SOC-gruppen. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i tiden till första större blödningshändelse. Trettioåtta patienter (21,6 %) i dabigatranetexilatarmen och 22 patienter (24,4 %) i SOC-armen hade någon händelse som bedömdes som blödning, varav de flesta kategoriserades som mindre. Det kombinerade effektmåttet blödningshändelse som bedöms vara större blödning eller kliniskt relevant, icke-större blödning (under behandling) rapporterades hos 6 (3,4 %) patienter i dabigatranetexilatgruppen och hos 3 (3,3 %) patienter i SOC-gruppen.


En öppen, enarmad multicenterstudie i fas III med prospektiv säkerhetskohort (1160.108) utfördes för att bedöma dabigatranetexilats säkerhet som profylax av återkommande VTE hos pediatriska patienter från födseln till under 18 års ålder. Patienter som behövde ytterligare antikoagulationsbehandling på grund av förekomst av en klinisk riskfaktor efter slutförd initial behandling för bekräftad VTE (under minst 3 månader) eller efter att ha slutfört studien DIVERSITY kunde inkluderas i studien. Lämpliga patienter fick ålders- och viktbaserade doser av en åldersanpassad beredning (kapslar, dragerat granulat eller oral lösning) av dabigatranetexilat tills den kliniska riskfaktorn inte längre förelåg eller upp till maximalt 12 månader. Studiens primära effektmått inkluderade återinsjuknande i VTE, större och mindre blödningshändelser och mortalitet (totalt och relaterad till trombotiska eller tromboemboliska händelser) vid 6 och 12 månader. Utfallshändelserna bedömdes av en oberoende, blindad bedömningskommitté. Totalt skrevs 214 patienter in i studien, varav 162 patienter i åldersstratum 1 (från 12 till under 18 års ålder), 43 patienter i åldersstratum 2 (från 2 till under 12 år) och 9 patienter i åldersstratum 3 (från födseln till under 2 års ålder). Under behandlingsperioden återinsjuknade 3 patienter (1,4 %) i VTE som bedömdes som bekräftad VTE inom de första 12 månaderna efter behandlingsstart. Blödningshändelser som bedömdes som bekräftade under behandlingsperioden rapporterades hos 48 patienter (22,5 %) inom de första 12 månaderna. Majoriteten av blödningshändelserna var mindre blödningar. Hos 3 patienter (1,4 %) inträffade en större blödningshändelse som bedömdes som bekräftad inom de första 12 månaderna. Hos 3 patienter (1,4 %) rapporterades bekräftad kliniskt relevant, icke-större blödning inom de första 12 månaderna. Inga dödsfall inträffade under behandlingsperioden. Under behandlingsperioden utvecklade 3 patienter (1,4 %) posttrombotiskt syndrom (PTS) eller försämring av PTS inom de första 12 månaderna.

Farmakokinetik

Efter oral administrering omvandlas dabigatranetexilat snabbt och fullständigt till dabigatran, som är den aktiva formen i plasma. Klyvning av dabigatranetexilat (prodrug) genom esteraskatalyserad hydrolys till den aktiva formen dabigatran är den dominerande metabola reaktionen. Absolut biologisk tillgänglighet av dabigatran efter oral tillförsel av Pradaxa var ca 6,5 %. Efter oral administrering av Pradaxa till friska frivilliga försökspersoner, karaktäriseras den farmakokinetiska profilen av dabigatran i plasma av en snabb ökning av plasmakoncentrationen och Cmax uppnåddes inom 0,5 till 2,0 timmar efter administrering.


Absorption

En studie som utvärderade post operativ absorption av dabigatranetexilat, 1-3 timmar efter operation, visade relativt långsam absorption jämfört med friska frivilliga försökspersoner samt en jämn plasmakoncentration tid profil utan höga maximala plasmakoncentrationer. Maximal plasmakoncentration uppnåddes 6 timmar efter administrering under en postoperativ period på grund av bidragande faktorer såsom anestesi, gastrointestinal pares och kirurgiska effekter oberoende av läkemedlets orala beredningsform. Ytterligare en studie visade att långsam och fördröjd absorption vanligen endast förekommer på operationsdagen. Påföljande dagar var absorptionen av dabigatran snabb med maximal plasmakoncentration 2 timmar efter administrering.


Föda påverkar inte den biologiska tillgängligheten av dabigatranetexilat, men fördröjer tiden till maximal plasmakoncentration med 2 timmar.


Cmax och AUC var proportionella mot dosen.


När pellets tas utan kapselhöljet kan den orala biotillgängligheten öka med 75 % efter en singeldos och med 37 % vid steady state jämfört med att ta läkemedlet i kapseln av hydroxypropylmetylcellulosa (HPMC). För att undvika oavsiktlig ökning av biotillgängligheten av dabigatranetexilat ska HPMC kapslar inte öppnas vid klinisk användning (se avsnitt Dosering).


Distribution

Låg (34 - 35 %) koncentrationsoberoende bindning till humana plasmaproteiner observerades. Distributionsvolymen för dabigatran, 60 - 70 l, överstiger den totala mängden kroppsvätska, vilket tyder på måttlig distribution av dabigatran till vävnaderna.


Metabolism

Metabolism och utsöndring av dabigatran studerades efter en intravenös singeldos av radioaktivt märkt dabigatran till friska frivilliga manliga försökspersoner. Efter en intravenös dos, eliminerades den radioaktivitet som härrörde från dabigatran framförallt via urinen (85 %). Utsöndring via faeces motsvarade 6 % av den administrerade dosen. Totalt återfanns 88-94 % av radioaktiviteten från den givna dosen 168 timmar efter dosering.


Dabigatran konjugeras till farmakologiskt aktiva acylglukuronider. Fyra positions-isomerer, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglukuronid förekommer, var och en motsvarar mindre än 10% av total dabigatran i plasma. Spår av andra metaboliter kunde endast detekteras med höggradigt känsliga analysmetoder. Dabigatran elimineras främst i oförändrad form i urin, med en hastighet av ca 100 ml/min vilket motsvarar den glomerulära filtrationshastigheten.


Eliminering

Plasmakoncentrationen av dabigatran uppvisade en biexponentiell nedgång med en genomsnittlig terminal halveringstid på 11 timmar hos friska äldre försökspersoner. Efter upprepade doser observerades en terminal halveringstid på omkring 12‑14 timmar. Halveringstiden var oberoende av dosen. Halveringstiden är förlängd om njurfunktionen är nedsatt vilket framgår av tabell 16.


Särskilda patientgrupper


Njurinsufficiens

I fas I-studier var exponeringen (AUC) för dabigatran efter oral administrering av dabigatranetexilat ca 2,7 gånger högre hos vuxna försökspersoner med måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance mellan 30 och 50 ml/min) än hos de utan njurinsufficiens.


Hos ett mindre antal vuxna försökspersoner med svår njurinsufficiens (kreatininclearance mellan 10 och 30 ml/min) var exponeringen (AUC) för dabigatran ca 6 gånger högre och halveringstiden ca 2 gånger längre än hos en population utan njurinsufficiens (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).


Tabell 16: Halveringstid av total dabigatran hos friska försökspersoner och försökspersoner med nedsatt njurfunktion

Glomerulär filtrationshastighet

(CrCL,)

[ml/min]

gMedel (gCV%; intervall)

halveringstid

[h]

≥80

13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)

≥50-<80

15,3 (42,7 %; 11,7-34,1)

≥30-<50

18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)

<30

27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)

Dessutom utvärderades dabigatranexponering (vid dalvärde och toppvärde) i en prospektiv öppen, randomiserad farmakokinetisk studie på patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) och svårt nedsatt njurfunktion (definierad som kreatininclearance [CrCL] 15‑30 ml/min) som fick dabigatranetexilat 75 mg två gånger dagligen. Denna regim ledde till ett geometriskt medelvärde för dalkoncentrationen på 155 ng/ml (gCV på 76,9 %), mätt omedelbart före administrering av nästa dos och till ett geometriskt medeltoppvärde på 202 ng/ml (gCV på 70,6 %) mätt två timmar efter administrering av den senaste dosen.


Dabigatranclearance via hemodialys undersöktes hos 7 vuxna patienter med terminal njursvikt (ESRD) utan förmaksflimmer. Dialysen utfördes med dialyshastigheten 700 ml/min under fyra timmar och med blodflöden på antingen 200 ml/min eller 350-390 ml/min. Detta ledde till att 50 % respektive 60 % av dabigatrankoncentrationerna avlägsnades. Mängden substans som avlägsnas genom dialys är proportionell mot blodflödet upp till en blodflödeshastighet på 300 ml/min.


Dabigatrans antikoagulerande aktivitet minskade med minskande plasmakoncentrationer och PK/PD-förhållandet påverkades inte av denna procedur.


Äldre patienter

Specifika farmakokinetiska fas-I-studier av äldre personer visade ökad AUC med 40 60 % och ökad Cmax med mer än 25 % jämfört med unga personer. Ålderns påverkan på dabigatranexponering bekräftades i RE-LY studien med en omkring 31 % högre dalkoncentration för patienter ≥ 75 år och med omkring 22 % lägre dalnivå för patienter < 65 år jämfört med patienter mellan 65 och 75 år (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).


Nedsatt leverfunktion

Det var ingen skillnad i exponering för dabigatran hos 12 vuxna personer med måttlig leverinsufficiens (Child Pugh B) jämfört med 12 kontroller (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).


Kroppsvikt

Dalvärden för dabigatrankoncentrationer var omkring 20 % lägre hos vuxna patienter med en kroppsvikt på > 100 kg jämfört med 50-100 kg. Majoriteten (80,8 %) av försökspersonerna låg i intervallet ≥ 50 kg och < 100 kg där ingen klar skillnad observerades (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet). Begränsade kliniska data för vuxna patienter < 50 kg är tillgängliga.


Kön

Exponeringen för den aktiva substansen i de primära VTE-preventionsstudierna var ca 40-50 % högre hos kvinnliga patienter, ingen dosjustering rekommenderas.


Etniskt ursprung

Inga kliniskt relevanta etniska skillnader mellan kaukasiska, afroamerikanska, latinamerikanska, japanska eller kinesiska patienter observerades med avseende på dabigatrans farmakokinetik och farmakodynamik.


Pediatrisk population

Oral administrering av dabigatranetexilat enligt doseringsalgoritmen definierad i protokollet resulterade i exponering inom det intervall som observerades hos vuxna med DVT/LE. Baserat på den poolade analysen av farmakokinetiska data i studierna DIVERSITY och 1160.108 var de observerade geometriska medelvärdena för dalexponeringar 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml och 99,1 ng/ml hos pediatriska VTE-patienter i åldern 0 till <2 år, 2 till <12 år respektive 12 till <18 år.


Farmakokinetiska interaktioner


Interaktionsstudier in vitro visade inte någon hämning eller induktion av de viktigaste isoenzymerna i cytokrom P450. Detta har bekräftats genom in vivo-studier med friska frivilliga försökspersoner, som inte visade någon interaktion mellan dabigatran och följande aktiva substanser: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (P-gp-transportinteraktion) och diklofenak (CYP2C9).

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.


De effekter som observerades i allmäntoxicitetsstudierna orsakades av förstärkta farmakodynamiska effekter av dabigatran.


En effekt på fertiliteten hos honorna observerades som minskat antal implantationer och ökat antal preimplantationsförluster vid 70 mg/kg (5 gånger högre nivå än plasmaexponering hos patienter). Vid doser som var toxiska för mödrarna (5-10 gånger högre nivå än plasmaexponering hos patienter), minskade fostrens kroppsvikt och livsduglighet samtidigt som ett ökat antal variationer hos fostren observerades hos råtta och kanin. I pre- och post natalstudien observerades ökad fostermortalitet vid doser som var toxiska för mödrarna (vid en dos motsvarande 4 gånger högre plasmaexponering än vad som observerats hos patienter).


I en toxicitetsstudie utförd på juvenil Han Wistar-råtta var mortalitet associerad med blödningshändelser vid ungefär samma exponeringar vid vilka blödning sågs hos vuxna djur. Hos både vuxna och juvenila råttor ansågs mortalitet vara relaterad till överdriven farmakologisk aktivitet av dabigatran i förening med den mekaniska påverkan som djuren utsattes för under dosering och hantering. Data från den juvenila toxicitetsstudien tydde varken på ökad toxicitetskänslighet eller någon toxicitet som var specifik för juvenila djur.


I livslånga toxikologistudier på råtta och mus fanns det ingen evidens för någon karcinogen potential vid dabigatrandoser upp till maximalt 200 mg/kg.


Dabigatran, den aktiva delen av dabigatranetexilatmesilat, är svårnedbrytbart i miljön.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje hård kapsel innehåller 75 mg dabigatranetexilat (som mesilat).


Förteckning över hjälpämnen

Innehåll i kapseln

  • Vinsyra

  • Akaciagummi

  • Hypromellos

  • Dimetikon 350

  • Talk

  • Hydroxipropylcellulosa

Kapselhölje

  • Karragenan

  • Kaliumklorid

  • Titandioxid

  • Hypromellos

Svart tryckfärg

  • Shellack

  • Svart järnoxid

  • Kaliumhydroxid

Blandbarhet

Ej relevant.

Miljöpåverkan

Dabigatran

Miljörisk: Användning av dabigatran har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Dabigatran bryts ned i miljön.
Bioackumulering: Dabigatran har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/ (365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A (100-R) = 0.20 μg/L

Where:

A =1321,24 kg Dabigatran (corresponding to 2028,03 kg Dabigatran etexilate mesilate, total sold amount API in Sweden year 2019, data from IQVIA)

R = 0 % removal rate.

P = number of inhabitants in Sweden = 10 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (I)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (I)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

PNEC = 100 μg/L

The PNEC has been derived from the lowest NOEC of 1.0 mg/L in crustaceans (Daphnia magna, 21d, mortality). An assessment factor of 10 is used based on the availability of three long-term NOEC values for three thropic levels in accordance with ECHA Guidelines (I)..

Algae (Green algae, Scenedesmus subspicatus) (OECD 201)(II):

NOEC 72h (growth inhibition) = 10.4 mg/L (solubility limit)

Crustacean (Water flea, Daphnia magna):

Chronic toxicity (OECD 211)(II)

NOEC 21d (mortality) = 1.0 mg/L

LOEC 21d (mortality) = 3.1 mg/L

Fish (Zebrafish, Danio rerio)(OECD 210, GLP) (II):

Chronic toxicity (OECD 210)

NOEC 35d (survival of larvae and juvenile fish) = 3.5 mg/L

LOEC 35d (survival of larvae and juvenile fish) = 10.5 mg/L

Other ecotoxicity data

No inhibition of activated sludge was observed at concentrations up to 1000 mg/L (OECD 209) (II).


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.20/100 = 2.0 * 10-3, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase “Use of Dabigatran etexilate has been considered to result in insignificant environmental risk”.


Degradation

Biotic degradation

Ready degradability:

Based on structural similarities to other compounds (“read-across”), Dabigatran is not expected to readily biodegrade (II)

Inherent degradability:

No data

Simulation studies:

The result of an OECD 308 study on Dabigatran indicated that the substance will disappear rapidly from aerobic aquatic systems (river and pond), mainly via binding to sediment and formation of several minor metabolites (III). Within 14 days, the amount of radioactivity in the water phase decreased to 17.8% and 19.7% for river and pond, respectively. At the end of incubation, 101 days, the corresponding values were 3.9% and 5.8%, respectively, of the applied radioactivity. DT50 values of 3.65 and 3.19 days were calculated for the river and the pond system, respectively. Once in the sediment, Dabigatran slowly degraded into minor metabolites. After extraction using acetonitrile/water (8:2 v/v) the level of Dabigatran in the sediment extracts was low, ranging from 3.4 - 6.4% in the river system and 1.3 – 2.9% in the pond system, respectively, throughout the 101 day incubation period. Thereafter it further declined and after 101 days Dabigatran was no longer extractable from the pond sediment and accounted for only 3.1% in the river sediment. The amount of non-extractable radioactivity was very high for both test system. Due to the very low amounts of extractable Dabigatran

present in the sediment, its half-life could not be calculated for this compartment. Using harsh acidic extraction (acetonitrile/0.1M HCL; 1;1 v/v) under reflux conditions the level of extractable Dabigatran increased from 5% (river) and 1% (pond) on day 1 to 37% and 20.5%, respectively, on day 101.

Abiotic degradation

Hydrolysis: In a Boehringer Ingelheim standardized in-house method Dabigatran in aqueous solutions at various pH values and at elevated temperatures (60°C) underwent substantial hydrolytic decomposition. Hydrolysis was pH dependent and occurred in acidic and basic solutions whereas under neutral conditions the hydrolysis was much reduced (II).

Photolysis: After 22 hours of light irradiation (320-800 nm at 250 W/m2) in a suntest according to ICH the total amount of impurities was 8.2% (II).

Justification of chosen degradation phrase:

Dabigatran lacks data on biotic degradation however QSAR data suggest that Dabigatran is not readily biodegradable. Data on abiotic degradation suggest that the substance does not undergo substantial hydrolysis at neutral pH or photolysis. However, an OECD Guideline 308 study showed, in accordance with FASS criteria (IV), 50% dissipation times (DT50) of ≤ 32days, where Dabigatran rapidly and strongly binds to sediment. Extraction with acetonitrile/water did not significantly affect the amount of extractable substance, though extraction with acetonitrile/HCL under reflux conditions did increase the amount of extractable substance, however this is not considered environmentally relevant. Based on these data Dabigatran etexilate is considered “degraded in the environment”.


Bioaccumulation

Partitioning coefficient:

A log Kow of < -2.2 at pH 7 was determined for Dabigatran in an OECD 107 study with no pH dependency between pH 5 to 9 (II).

Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Based on the data showing an n-octanol/water partition coefficient of < -2.2 Dabigatran etexilate is considered to have “low potential for bioaccumulation”.


Excretion (metabolism)

A human ADME study using 14C-labelled Dabigatran etexilate demonstrated that following oral exposure Dabigatran etexilate is rapidly and almost completely metabolized to its active form Dabigatran (II). Dabigatran is by far the dominant form excreted in urine and faeces with only minor amounts of metabolites found.


PBT/vPvB assessment

Dabigatran etexilate is considered not to fulfil the criteria for PBT or vPvB.


References

I. European Chemicals Agency (ECHA), 2008. Guidance on information requirements and chemical safety assessment. Chapter R.10: Characterization of dose[concentration]-response for environment.

II. Boehringer Ingelheim Environmental Assessment Dabigatran Etexilate

http://echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r10_en.pdf

III. Boehringer Ingelheim Internal Report U06-0223.

IV. FASS (2012). Environmental classification of pharmaceuticals at www.fass.se, Guidance for pharmaceutical companies.

http://www.fass.se/pdf/Environmental_classification_of_pharmaceuticals-120816.pdf

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

Blister och burk: 3 år


Efter att burken öppnats, måste läkemedlet användas inom 4 månader.


Särskilda förvaringsanvisningar

Blister

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.


Burk

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Tillslut burken väl.


Särskilda anvisningar för destruktion

Observera följande anvisningar när Pradaxa kapslar tas ut ur blisterkartan:

  • Riv loss en blisterruta från blisterkartan genom att riva av längs perforeringen.

  • Dra bort blisterfolien så att kapseln kan tas ut.

  • Tryck inte de hårda kapslarna genom blisterfolien.

  • Dra inte bort blisterfolien förrän en hård kapsel behövs.


Observera följande anvisningar när en hård kapsel tas ut ur burken:

  • Tryck och vrid för att öppna locket.

  • När kapseln har tagits ut ur burken, ska locket omedelbart sättas på igen och stängas ordentligt.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


Förpackningsinformation

Kapsel, hård 75 mg vit, ogenomskinlig överdel och vit, ogenomskinlig underdel i storlek 2 (cirka 18 x 6 mm), fyllda med gulaktiga pellets. Överdelen är märkt med företagssymbol, underdelen med ”R75”
60 x 1 kapsel/kapslar blister, 655:19, (F)
10 x 1 kapsel/kapslar blister, tillhandahålls ej
30 x 1 kapsel/kapslar blister, tillhandahålls ej

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Kapsel, hård 75 mg

Hitta direkt i texten
Av