FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Mycophenolate mofetil Accord

Accord Healthcare AB

Filmdragerad tablett 500 mg
(Lilafärgade, kapselformade, bikonvexa, filmdragerade tabletter, präglade med ’AHI’ på den ena sidan, och ’500’ på den andra sidan.)

Immunsuppressiva medel

Aktiv substans:
ATC-kod: L04AA06
Läkemedel från Accord Healthcare AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en produktresumé (SPC)?

Produktresumé

Produktresumé (SPC): Denna text är avsedd för vårdpersonal.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Mycophenolate mofetil Accord 500 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 500 mg mykofenolatmofetil.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerade tabletter.


Lilafärgade, kapselformade, bikonvexa, filmdragerade tabletter, präglade med ’AHI’ på den ena sidan, och ’500’ på den andra sidan.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Profylax mot akut transplantatavstötning efter allogen njur-, hjärt- eller levertransplantation i kombination med ciklosporin och kortikosteroider.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med Mycophenolate mofetil Accord bör ske under ledning av läkare med erfarenhet av transplantationsmedicin.


Dosering


Njurtransplantation:


Vuxna: Den orala dosen Mycophenolate mofetil Accord bör initieras inom 72 timmar efter transplantation. Normaldosering är 1 g två gånger dagligen (2 g/dygn).


Pediatrisk population från 2 till 18 år: Den rekommenderade dosen Mycophenolate mofetil Accord är 600 mg/m2 givet peroralt två gånger dagligen (maximalt 2 g per dygn). Mycophenolate mofetil Accord bör endast förskrivas till patienter med en kroppsyta på minst 1,5 m2, vid en dos om 1 g två gånger dagligen (2 g/dygn). Eftersom vissa biverkningar uppträder oftare i denna åldersgrupp (se avsnitt 4.8) jämfört med hos vuxna, kan tillfällig dosreduktion eller ett avbrott i behandlingen behöva göras; hänsyn måste då tas till kliniska relevanta faktorer inkluderande allvarlighetsgraden av biverkningen.


Pediatrisk population (< 2 år): Data beträffande säkerhet och effekt på barn under 2 år är begränsade. Dessa är otillräckliga för att kunna ge dosrekommendationer och därför rekommenderas inte användning i denna åldersgrupp.


Hjärttransplantation:


Vuxna: Den orala dosen av Mycophenolate mofetil Accord bör initieras inom 5 dygn efter transplantation. Den rekommenderade dosen vid hjärttransplantation är 1,5 g två gånger dagligen (3 g/dygn).


Pediatrisk population: Data saknas för hjärttransplanterade barn.


Levertransplantation:


Vuxna: IV Mycophenolate mofetil Accord bör administreras under de första 4 dagarna efter levertransplantation. Därefter ges oralt Mycophenolate mofetil Accord så snart det kan tolereras. Den rekommenderade orala dosen vid levertransplantation är 1,5 g två gånger dagligen (3 g /dygn).


Pediatrisk population: Data saknas för levertransplanterade barn.


Särskilda patientgrupper:


Äldre: Den rekommenderade dosen om 1 g två gånger dagligen vid njurtransplantation och 1,5 g två gånger dagligen vid hjärt- eller levertransplantation är lämplig för äldre patienter.


Nedsatt njurfunktion: Vid njurtransplantation på patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens (glomerulär filtrationshastighet < 25 ml/min/1,73 m2) skall doseringar överskridande 1 g två gånger dagligen undvikas, förutom under tiden omedelbart efter transplantationen. Dessa patienter bör dessutom övervakas noggrant. Ingen dosjustering behövs för patienter som uppvisar försenad transplantatfunktion postoperativt (se avsnitt 5.2). Det finns inga data avseende hjärt- eller levertransplanterade patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion.


Kraftigt nedsatt leverfunktion: Ingen dosjustering krävs hos njurtransplanterade patienter med allvarlig parenkymal leversjukdom. Det finns inga data avseende hjärttransplanterade patienter med allvarlig parenkymal leversjukdom.


Behandling vid transplantatavstötning: Mykofenolsyra (MPA) är den aktiva metaboliten till mykofenolatmofetil. Vid njurtransplantatavstötning ändras inte farmakokinetiken för MPA; dosreduktion eller avbrytande av mykofenolatmofetilbehandlingen behövs ej. Det finns ingen grund att justera dosen av Mycophenolate mofetil Accord efter hjärttransplantatavstötning. Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga under levertransplantatavstötning.


Pediatrisk population: Inga data finns tillgängliga för behandling av första eller refraktär avstötning hos pediatriska transplanterade patienter


Administreringssätt

Oral administrering


Försiktighetsåtgärder som måste vidtas innan hantering eller administrering av läkemedlet

Eftersom mykofenolatmofetil har visat teratogena effekter hos råttor och kaniner, bör Mycophenolate Mofetil Accord tabletter inte krossas.


4.3 Kontraindikationer

Mycophenolate mofetil Accord ska inte ges till patienter med överkänslighet mot mykofenolatmofetil, mykofenolsyra eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Överkänslighetsreaktioner mot mykofenolatmofetil har iakttagits (se avsnitt 4.8).


Mycophenolate mofetil Accord ska inte ges till fertila kvinnor som inte använder högeffektiva preventivmedel (se avsnitt 4.6).


Behandling med Mycophenolate mofetil Accord ska inte påbörjas hos fertila kvinnor utan att resultatet från ett graviditetstest uppvisats för att utesluta oavsiktlig användning under graviditet (se avsnitt 4.6).


Mycophenolate mofetil Accord ska inte användas under graviditet förutom om det inte finns någon lämplig alternativ behandling för att förebygga transplantatavstötning (se avsnitt 4.6).


Mycophenolate mofetil Accord ska inte ges till ammande kvinnor (se avsnitt 4.6).


4.4 Varningar och försiktighet

Neoplasmer


Vid kombinationsterapi med immunsuppressiva läkemedel, inklusive mykofenolatmofetil, finns en ökad risk för utveckling av lymfom och andra maligniteter, särskilt hudmaligniteter (se avsnitt 4.8). Risken förefaller vara relaterad till intensiteten och durationen av immunsuppressionen snarare än till användningen av något specifikt medel. Som allmänt råd bör patienter, för att minska risken för hudcancer, utsättas för solljus och UV-ljus i begränsad omfattning genom användning av skyddande kläder och solskydd med hög skyddsfaktor.


Infektioner


Patienter behandlade med immunsuppressiva läkemedel, som mykofenolatmofetil, löper ökad risk för opportunistiska infektioner (bakterier, svamp, virus och protozoer), infektioner med dödligt förlopp och sepsis (se avsnitt 4.8). Sådana infektioner omfattar latent viral reaktivering exempelvis hepatit B- eller hepatit C-reaktivering och infektioner orsakade av polyomavirus (BK-virus-associerad nefropati och JC-virus-associerad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)). Fall av hepatit på grund av reaktivering av hepatit B eller hepatit C har rapporterats hos patienter som är bärare och som behandlats med immunsuppressiva läkemedel.


Dessa infektioner har ofta ett samband med en hög total immunsuppressiv

belastning och kan leda till allvarliga eller livshotande tillstånd som läkare bör beakta som differentialdiagnos hos immunsuppressiva patienter med försämrad njurfunktion eller neurologiska symtom.


Det finns rapporter om hypogammaglobulinemi i samband med återkommande infektioner hos patienter som får Mycophenolate mofetil Accord i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel. I några fall ledde byte från Mycophenolate mofetil Accord till ett annat immunsuppressivt läkemedel till att IgG‑värdena i serum återgick till normala värden. Immunglobulin i serum bör kontrolleras hos patienter som behandlas med Mycophenolate mofetil Accord och utvecklar återkommande infektioner. Vid ihållande, kliniskt relevant hypogammaglobulinemi bör lämplig klinisk åtgärd övervägas med hänsyn till den kraftiga cytostatiska effekt som mykofenolatsyra har på T- och B‑lymfocyter.


Det finns publicerade rapporter om bronkiektasi hos vuxna och barn som fått Mycophenolate mofetil Accord i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel. I några fall resulterade byte från Mycophenolate mofetil Accord till ett annat immunsuppressivt läkemedel till att de respiratoriska symtomen förbättrades. Risken för bronkiektasi kan kopplas samman med hypogammaglobulinemi eller till en direkt effekt på lungorna. Det finns även isolerade rapporter om interstitiell lungsjukdom och pulmonell fibros, i några fall med dödligt förlopp (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas att patienter som utvecklar kvarstående lungsymtom, t.ex. hosta och dyspné, ska undersökas.


Blodet och immunsystemet


Patienter som behandlas med mykofenolatmofetil bör kontrolleras med avseende på neutropeni, som kan sättas i samband med mykofenolatmofetil som sådant, annan samtidig medicinering, virusinfektioner eller en kombination av dessa faktorer. Patienter som tar mykofenolatmofetil bör kontrolleras med fullständigt blodstatus en gång per vecka under den första månaden, varannan vecka under andra och tredje behandlingsmånaden och därefter en gång per månad under resten av det första året. Om neutropeni utvecklas (antalet neutrofila < 1,3 x 103/μl) så är det lämpligt att göra ett avbrott i eller upphöra med behandlingen.


Fall av ren erytrocytaplasi (PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel. Mekanismen för mykofenolatmofetil-inducerad PRCA är okänd. PRCA kan försvinna med dosreduktion eller om mykofenolatmofetil-behandlingen upphör. Hos mottagare av transplantat ska förändringar i mykofenolatmofetil-behandlingen endast ske under lämplig övervakning för att minimera risken för transplantatavstötning (se avsnitt 4.8).


Patienter som får Mycophenolate mofetil Accord ska instrueras att omedelbart rapportera alla tecken på infektion, oväntade blåmärken, blödning eller annan manifestation av benmärgssvikt.


Patienter ska informeras om att under behandling med mykofenolatmofetil kan vaccinationer vara mindre effektiva och att levande försvagade vacciner ska undvikas (se avsnitt 4.5). Influensavaccinering kan vara av värde. Förskrivare hänvisas till nationella riktlinjer för influensavaccinering.


Magtarmkanalen


Mykofenolatmofetil har satts i samband med ökad frekvens av störningar i mag-tarmkanalen, inklusive enstaka fall av gastrointestinal ulceration, blödning och perforation. Mykofenolatmofetil bör administreras med försiktighet till patienter med aktiv och allvarlig gastrointestinal sjukdom.


Mykofenolatmofetil är en IMPDH (inosinmonofosfatdehydrogenas) hämmare. Läkemedlet bör därför undvikas hos patienter med sällan förekommande ärftlig brist på hypoxantin-guanin-fosforibosyl-transferas (HGPRT) som Lesch-Nyhan och Kelley-Seegmiller-syndrom.


Interaktioner

Försiktighet bör iakttas vid byte av kombinationsbehandling från behandlingar som innehåller immunsuppressiva läkemedel som påverkar MPA:s enterohepatiska kretslopp, t.ex. ciklosporin, till andra som saknar denna effekt, t.ex. takrolimus, sirolimus, belatacept eller vice versa eftersom detta kan resultera i förändringar av MPA‑exponeringen. Läkemedel som påverkar MPA:s enterohepatiska cykel (t.ex. kolestyramin, antibiotika) bör användas med försiktighet på grund av risken att både plasmanivåerna och effekten av mykofenolatmofetil (se även avsnitt 4.5) minskar.


Terapeutisk läkemedelsövervakning av MPA kan vara lämpligt vid byte av kombinationsbehandling (t.ex. från ciklosporin till takrolimus eller vice versa) eller för att säkerställa adekvat immunsuppression hos patienter med hög immunologisk risk (t.ex. risk för avstötning, behandling med antibiotika, tillägg eller borttag av ett interagerande läkemedel).


Mycophenolate mofetil Accord bör inte ges i kombination med azatioprin eftersom studier med denna kombinationsbehandling saknas.


Risk/nytta-värdering av mykofenolatmofetil i kombination med sirolimus har inte fastställts (se avsnitt 4.5).


Särskilda populationer


Äldre patienter kan löpa ökad risk för biverkningar, t.ex. vissa infektioner (inklusive vävnadsinvasiv cytomegalusvirus‑infektion) och eventuellt gastrointestinala blödningar och lungödem jämfört med yngre personer (se avsnitt 4.8).


Teratogena effekter

Mykofenolat är en stark human teratogen. Missfall (frekvens på 45 till 49 %) och medfödda missbildningar (uppskattad frekvens på 23 till27 %) har rapporterats efter exponering för MMF under graviditet. Därför är Mycophenolate mofetil kontraindicerat under graviditet förutom om det inte finns någon lämplig alternativ behandling för att förebygga transplantatavstötning. Fertila kvinnliga patienter måste göras medvetna om riskerna och följa rekommendationerna som anges i avsnitt 4.6 (t.ex. preventivmetoder, graviditetstest) innan, under och efter behandling med Mycophenolate mofetil Accord. Läkare ska säkerställa att kvinnor som tar mykofenolat förstår risken för skador på barnet, behovet av effektiva preventivmedel och behovet att omedelbart konsultera läkare om det finns risk för graviditet.


Preventivmedel (se avsnitt 4.6)

På grund av robusta kliniska bevis som visar på en hög risk för missfall och medfödda missbildningar när mykofenolatmofetil används vid graviditet ska alla åtgärder vidtas för att undvika graviditet under behandling. Därför måste fertila kvinnor använda minst en tillförlitlig form av preventivmedel (se avsnitt 4.3) innan Mycophenolate mofetil Accord-behandlingen startar, under behandling och under sex veckor efter avslutad behandling, såvida inte avhållsamhet väljs som preventivmetod. Två kompletterande former av preventivmedel samtidigt är att föredra för att minska risken för misslyckad preventivmedelsanvändning och oavsiktlig graviditet.


Råd om preventivmedel för män finns i avsnitt 4.6.


Utbildningsmaterial

För att hjälpa patienter att undvika fetal exponering för mykofenolat och för att lämna ytterligare viktig säkerhetsinformation kommer innehavaren av godkännandet för försäljning att tillhandahålla utbildningsmaterial till hälso- och sjukvårdspersonal. Utbildningsmaterialet förstärker varningarna om mykofenolats teratogenicitet, ger råd om preventivmedelsanvändning innan behandlingen påbörjas samt ger vägledning om behovet av graviditetstester. Fullständig patientinformation om den teratogena risken och de graviditetsförebyggande åtgärderna ska ges av läkare till fertila kvinnor och, om tillämpligt, till manliga patienter.


Ytterligare försiktighetsåtgärder

Patienter får inte lämna blod under behandlingen och under minst 6 veckor efter att behandlingen med mykofenolat upphört. Män får inte donera sperma under behandlingen och under 90 dagar efter att behandlingen med mykofenolat upphört.


Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dosenhet, dvs. är näst intill “natriumfritt”.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Aciklovir

Högre plasmakoncentrationer av aciklovir sågs när mykofenolatmofetil gavs tillsammans med aciklovir jämfört med när aciklovir administrerades separat. Förändringarna i farmakokinetiken för MPAG (fenolglukuroniden av MPA) var minimala (MPAG ökade med 8 %) och anses inte vara av klinisk betydelse. Eftersom plasmakoncentrationerna av MPAG ökar vid nedsatt njurfunktion, på samma vis som för aciklovir, finns en risk att mykofenolatmofetil och aciklovir, eller dess prodrugs såsom valaciklovir, konkurrerar om den tubulära sekretionen, vilket i sin tur kan leda till ytterligare koncentrationsökningar.


Antacida och protonpumphämmare (PPI)

Minskad exponering för MPA har observerats när antacida, såsom magnesium och aluminiumhydroxider, och PPI, inklusive lansoprazol och pantoprazol, administrerades med mykofenolatmofetil. Vid jämförelse av andelen transplantatavstötningar eller andelen transplantatförluster hos patienter som behandlades med mykofenolatmofetil och som tog PPI jämfört med patienter som behandlades med mykofenolatmofetil och som inte tog PPI, kunde ingen signifikant skillnad ses. Dessa data stöder extrapolering av detta fynd till alla antacida eftersom minskningen i exponering när mykofenolatmofetil administrerades tillsammans med magnesium och aluminiumhydroxider är betydligt mindre än när mykofenolatmofetil administrerades tillsammans med PPI.


Läkemedel som påverkar enterohepatisk recirkulation (t.ex. kolestyramin, ciclosporin A, antibiotika)

Försiktighet bör iakttagas med läkemedel som påverkar enterohepatis recirkulation på grund av risken för en minskad effekt av mykofenolatmofetil.


Kolestyramin

Efter administrering av en engångsdos 1,5 g mykofenolatmofetil till friska försökspersoner förbehandlade med 4 g kolestyramin tre gånger dagligen under 4 dagar skedde en 40 %-ig reduktion av AUC-värdena för MPA (se avsnitt 4.4 och avsnitt 5.2). Försiktighet bör iakttagas under samtidig behandling på grund av risken för en minskad effekt av mykofenolatmofetil.


Ciklosporin A

Farmakokinetiken för ciklosporin A (CsA) påverkas inte av mykofenolatmofetil. Om däremot ciklosporin-behandling avbryts vid samtidig behandling med mykofenolatmofetil, bör en 30%-ig ökning av AUC för MPA förväntas. CsA påverkar MPA:s enteropatiska kretslopp som leder till minskad MPA‑exponering med 30‑50 % hos njurtransplanterade patienter behandlade med Mycophenolate mofetil Accord och CsA jämfört med patienter som fick sirolimus eller belatacept och jämförbara doser av Mycophenolate mofetil Accord (se avsnitt 4.4). Omvänt bör förändringar i MPA‑exponering förväntas när patienter byter från CsA till ett immunsuppressivt läkemedel som inte påverkar MPA:s enterohepatiska kretslopp.


Antibiotika som eliminerar β−glukuronidasproducerande bakterier i tarmen (t.ex. aminoglykosider, cefalosporin, fluorokinolon och penicillinklasser av antibiotika) kan interferera med MPAG/MPA enterohepatisk recirkulation och därför leda till reducerad systemisk exponering för MPA. Information om följande antibiotika är tillgänglig:


Ciprofloxacin eller amoxicillin plus klavulansyra

Reduktioner i predos (dalvärde) MPA-koncentrationer på cirka 50 % har rapporterats hos mottagare av njurtransplantat under dagarna direkt efter att behandling med oralt ciprofloxacin eller amoxicillin plus klavulansyra inletts. Denna effekt tenderar att minska vid fortsatt användning av antibiotika och upphöra inom några dagar efter att antibiotikabehandlingen avslutas. Förändringarna i predosnivån representerar inte nödvändigtvis förändringarna i den totala MPA-exponeringen. En förändring i mykofenolatmofetil-dosen bör därför normalt inte vara nödvändig i frånvaro av kliniska tecken på transplantatdysfunktion. Emellertid krävs noggrann klinisk övervakning vid kombinationen och kort efter antibiotikabehandling.


Norfloxacin och metronidazol

Ingen signifikant interaktion observerades när mykofenolatmofetil administrerades samtidigt med norfloxacin eller metronidazol var för sig till friska försökspersoner. När däremot norfloxacin och metronidazol kombinerades minskade exponeringen av MPA med cirka 30 % efter en singeldos med mykofenolatmofetil.


Trimetoprim/sulfametoxazol

Ingen effekt på MPAs biotillgänglighet observerades.


Läkemedel som påverkar glukuronidering (t.ex. isavukonazol, telmisartan)


Samtidig administrering av läkemedel som påverkar glukuronidering av MPA kan ändra exponeringen för MPA. Försiktighet rekommenderas därför när dessa läkemedel administreras samtidigt med mykofenolatmofetil.


Isavukonazol

En ökning av MPA AUC0-∞ med 35 % observerades med samtidig administrering av isavukonazol.


Telmisartan

Samtidig administrering av telmisartan och Mycophenolate mofetil Accord ledde till cirka 30 % minskning av MPA‑koncentrationer. Telmisartan ändrar elimineringen av MPA genom att öka PPAR gamma (peroxisomproliferatoraktiverad receptor gamma), som i sin tur resulterar i ett ökat uttryck och aktivitet för UGT1A9. Vid jämförelser av andelen transplantatavstötningar, andelen transplantatförluster eller biverkningsprofilerna hos patienter som behandlas med Mycophenolate mofetil Accord med eller utan samtidig behandling med telmisartan, sågs inga kliniska konsekvenser av farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner.


Ganciklovir

Baserat på resultat av en enkeldosstudie av rekommenderade doser oralt mykofenolat och IV ganciklovir och de kända effekterna av njurfunktionsnedsättning på farmakokinetiken av mykofenolatmofetil (se avsnitt 4.2) och ganciklovir är det att förmoda att samtidig tillförsel av dessa substanser (som båda utsöndras via renal tubulär sekretion) kan resultera i förhöjning av MPAG- och ganciklovirkoncentrationerna. Någon påtaglig förändring av farmakokinetiken för MPA förväntas inte och justering av mykofenolatmofetil dosen krävs inte. För patienter med nedsatt njurfunktion och samtidig tillförsel av mykofenolatmofetil och ganciklovir, eller dess prodrugs såsom valganciklovir, skall dosrekommendationerna för ganciklovir observeras och patienterna bör följas noga.


Orala preventivmedel

Farmakokinetiken och farmakodynamiken för orala preventivmedel påverkades inte av samtidig behandling med mykofenolatmofetil (se också avsnitt 5.2).


Rifampicin

Hos patienter som inte tar ciklosporin resulterade samtidig administrering av mykofenolatmofetil och rifampicin i en minskning av exponeringen av MPA (AUC0‑12 tim) med 18 % till 70 %. Det rekommenderas att koncentrationsnivåerna för MPA kontrolleras och att mykofenolatmofetil-dosen anpassas därefter, för att upprätthålla klinisk effekt när rifampicin administreras samtidigt.


Sevelamer

Vid samtidig administrering av mykofenolatmofetil och sevelamer noterades en minskning av Cmax med 30 % och AUC0-12 med 25 % för MPA utan några kliniska konsekvenser (dvs transplantatavstötning). Det rekommenderas dock att mykofenolatmofetil administreras minst en timme före eller tre timmar efter intag av sevelamer för att minimera effekten på absorptionen av MPA. Det finns inga data för mykofenolatmofetil med andra fosfatbindande läkemedel förutom sevelamer.


Takrolimus

Hos levertransplanterade patienter som sattes in på mykofenolatmofetil och takrolimus påverkades inte AUC och Cmax av MPA, den aktiva metaboliten till mykofenolatmofetil, signifikant vid samtidig administrering med takrolimus. Däremot förelåg en ca 20 %-ig ökning av AUC för takrolimus när multipla doser av mykofenolatmofetil (1,5 g två gånger/dygn) gavs till levertransplanterade patienter som också tog takrolimus. Hos njurtransplanterade patienter verkar emellertid inte takrolimuskoncentrationerna ändras av mykofenolatmofetil (se även avsnitt 4.4).


Levande vacciner

Levande vacciner ska inte ges till patienter med nedsatt immunsvar. Antikroppssvaret på andra vacciner kan försvagas (se avsnitt 4.4).


Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.


Potentiella interaktioner

Samtidig administrering av probenecid och mykofenolatmofetil till apor ökade AUC för MPAG trefaldigt. Andra substanser som är kända för att utsöndras tubulärt via njurarna kan således konkurrera med MPAG och på så sätt kan plasmakoncentrationerna av MPAG eller den andra substansen öka.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor 


Graviditet under tiden mykofenolat används måste undvikas. Därför måste fertila kvinnor använda minst en form av tillförlitligt preventivmedel (se avsnitt 4.3) innan Mycophenolate mofetil Accord-behandlingen startar, under behandling och under sex veckor efter avslutad behandling, såvida inte avhållsamhet väljs som preventivmetod. Två kompletterande former av preventivmedel samtidigt är att föredra.


Graviditet


Mycophenolate mofetil Accord är kontraindicerat under graviditet förutom om det inte finns någon lämplig alternativ behandling för att förebygga transplantatavstötning. Behandlingen ska inte påbörjas utan att resultatet från ett negativt graviditetstest uppvisats för att utesluta oavsiktlig användning under graviditet (se avsnitt 4.3).


Fertila kvinnliga patienter måste göras medvetna om den ökade risken för missfall och medfödda missbildningar i början av behandlingen och måste få råd om hur graviditet förebyggs och planeras.


Innan behandling med Mycophenolate mofetil Accord startar ska fertila kvinnor ha två negativa graviditetstest på serum eller urin med en känslighet på 25 mIU/ml för att utesluta att fostret oavsiktligt exponeras för mykofenolat. Det rekommenderas att det andra testet ska göras 8–10 dagar efter det första testet. Vid transplantation från en avliden donator, om det inte är möjligt att genomföra två tester med 8–10 dagars mellanrum innan behandlingen startar (på grund av tidpunkten för tillgång av transplantatorgan), måste ett graviditetstest göras direkt innan behandlingen startar och ett ytterligare test 8–10 dagar senare. Graviditetstester ska upprepas vid kliniskt behov (t.ex. om uppehåll av användning av preventivmedel har rapporterats). Resultaten från alla graviditetstester ska diskuteras med patienten. Patienter skall rådas att omedelbart vända sig till sin läkare vid konstaterad graviditet.


Mykofenolat är en stark human teratogen med en ökad risk för missfall och medfödda missbildningar vid exponering under graviditet.

  • Missfall har rapporterats hos 45‑49 % av gravida kvinnor som exponerats för mykofenolatmofetil, jämfört med en rapporterad frekvens på mellan 12 och 33 % hos organtransplanterade patienter som behandlats med andra immunsuppressiva läkemedel än mykofenolatmofetil.

  • Baserat på litteraturrapporter förekom missbildningar hos 23 till 27 % av levande födda barn till kvinnor exponerade för mykofenolatmofetil under graviditeten (jämfört med 2 till 3 % av levande födda barn hos den totala populationen och cirka 4 till 5 % av levande födda barn till organtransplanterade patienter som behandlats med andra immunsuppressiva läkemedel än mykofenolatmofetil).


Medfödda missbildningar, inklusive rapporter om multipla missbildningar har observerats efter godkännandet för försäljning hos barn till patienter som exponerats för Mycophenolate mofetil Accord i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel under graviditet. Följande missbildningar var de vanligaste rapporterade:

  • Öronmissbildningar (t.ex. att ytterörat är missbildat eller saknas), atresi av yttre hörselgången (mellanörat);

  • Ansiktsmissbildningar som kluven läpp, gomspalt, mikrognati och orbital hypertelorism

  • Ögonmissbildningar (t.ex. kolobom)

  • Kongenital hjärtsjukdom såsom förmaks- och kammarseptumdefekter;

  • Missbildningar av fingrarna (t.ex. polydaktyli, syndaktyli)

  • Trakeoesofageala missbildningar (t.ex. esofageal atresi)

  • Missbildningar i nervsystemet t.ex. spina bifida

  • Njurmissbildningar


Dessutom finns enstaka rapporter om följande missbildningar:

  • Mikroftalmi

  • Medfödd choroid plexuscysta

  • Agenesi av septum pellucidum

  • Agenesi av olfaktoriska nerver


Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).


Amning

Studier har visat att mykofenolatmofetil utsöndras i mjölken hos diande råttor. Det är inte känt om denna substans utsöndras i bröstmjölk hos människor. På grund av risken för att mykofenolatmofetil kan ge upphov till allvarliga biverkningar hos ammade barn, är Mycophenolate mofetil Accord kontraindicerat hos ammande mödrar (se avsnitt 4.3).


Män
Begränsade kliniska data tyder inte på en ökad risk för missbildning eller missfall efter att fadern exponerats för mykofenolatmofetil.


Mykofenolsyra (MPA) är en stark teratogen. Det är inte känt om MPA finns i sädesvätska. Beräkningar baserade på djurdata visar att den maximala mängden MPA som möjligen skulle kunna överföras till kvinnan är så liten att det är osannolikt att det har någon effekt. Mykofenolat har visats vara genotoxiskt i djurstudier vid koncentrationer som endast med liten marginal överskrider den terapeutiska exponeringen för människa så risken för genotoxiska effekter på spermier kan inte helt uteslutas.


Därför rekommenderas följande försiktighetsåtgärder: sexuellt aktiva manliga patienter eller deras kvinnliga partners rekommenderas att använda tillförlitliga preventivmedel under tiden den manliga patienten behandlas och i minst 90 dagar efter att mykofenolatmofetil avslutats. Fertila manliga patienter ska göras medvetna om och diskutera de potentiella riskerna med att bli far med kvalificerad hälso- och sjukvårdspersonal.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Mykofenolatmofetil har måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Mykofenolatmofetil kan orsaka somnolens, förvirring, yrsel, skakningar och hypotension och därför bör patienter rådas till att vara försiktiga när de framför fordon eller använder maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av biverkningsprofilen

Uppskattningsvis har totalt 1557 patienter erhållit mykofenolatmofetil i fem kliniska prövningar för att förhindra akut avstötning av organ. Av dessa inkluderades 991 i de tre njurstudierna, 277 inkluderades i en leverstudie och 289 inkluderades i en hjärtstudie. Azatioprin var jämförelseläkemedlet som användes i lever- och hjärtstudierna samt i två av njurstudierna medan den tredje njurstudien var placebokontrollerad. I alla studiearmar fick patienterna även ciklosporin och kortikosteroider. De typer av biverkningar som rapporterats efter marknadsintroduktionen av mykofenolatmofetil liknar de som observerats i de kontrollerade njur-, hjärt- och levertransplantationsstudierna.


Diarré, leukopeni, sepsis och kräkningar var bland de vanligaste och/eller allvarligaste biverkningarna som associerades med administrering av mykofenolatmofetil i kombination med ciklosporin och kortikosteroider. Det finns också belägg för en ökad frekvens av vissa typer av infektioner (se avsnitt 4.4).


Tabell över biverkningar

Biverkningar från kliniska prövningar och efter marknadsintroduktionen är listade i tabell 1, enligt MedDRA-klassificering av organsystem (SOC) tillsammans med frekvenserna. Motsvarande frekvenskategori för varje biverkning baseras på följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1000) och mycket sällsynta (<1/10 000). På grund av de stora skillnaderna i frekvens som observerades vid vissa biverkningar över de olika transplantationsindikationerna, presenteras frekvensen separat för njur-, lever och hjärttransplanterade patienter.

Tabell 1 Sammanfattning av biverkningar som förekommit hos patienter som behandlats med

mykofenolatmofetil och som rapporterats i kliniska prövningar och efter marknadsintroduktionen

Biverkning (MedDRA)

Klassificering av organsystem

Njurtransplantat

n = 991

Levertransplantat

n = 277

Hjärttransplantat

n = 289

 

Frekvens

Frekvens

Frekvens

Infektioner och infestationer

Bakterieinfektioner

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Svampinfektioner

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Protozoinfektioner

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Virusinfektioner

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Benign hudcancer

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Lymfom

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Lymfoproliferativ sjukdom

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Neoplasm

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Hudcancer

Vanliga

Mindre vanliga

Vanliga

Blodet och lymfsystemet

Anemi

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Ren erytrocytaplasi

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Benmärgssvikt

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Ekkymos

Vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Leukocytos

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Leukopeni

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Pancytopeni

Vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Pseudolymfom

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Vanliga

Trombocytopeni

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Metabolism och nutrition

Acidos

Vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Hyperkolesterolemi

Mycket vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Hyperglykemi

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Hyperkalemi

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Hyperlipidemi

Vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Hypokalcemi

Vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Hypokalemi

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Hypomagnesemi

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Hypofosfatemi

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Hyperurikemi

Vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Gikt

Vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Viktnedgång

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Psykiska störningar

Förvirringstillstånd

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Depression

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Insomnia

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Agitation

Mindre vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Ångest

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Onormala tankar

Mindre vanliga

Vanliga

Vanliga

Centrala och perifera nervsystemet

Yrsel

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Huvudvärk

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Hypertoni

Vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Parestesi

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Somnolens

Vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Tremor

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Kramper

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Dysgeusi

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Vanliga

Hjärtat

Takykardi

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Blodkärl

Hypertension

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Hypotension

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Lymfocele

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Ventrombos

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vasodilatation

Vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Bronkiektasi

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Hosta

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Dyspné

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Interstitiell lungsjukdom

Mindre vanliga

Mycket sällsynta

Mycket sällsynta

Utgjutning i lungsäcken

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Lungfibros

Mycket sällsynta

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Magtarmkanalen

Utspänd buk

Vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Buksmärta

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Kolit

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Förstoppning

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Minskad aptit

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Diarré

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Dyspepsi

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Esofagit

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Rapning

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Vanliga

Flatulens

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Gastrit

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Gastrointestinal blödning

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Magsår

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Gingival hyperplasi

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Ileus

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Munsår

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Illamående

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Pankreatit

Mindre vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Stomatit

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Kräkning

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Immunsystemet

Överkänslighet

Mindre vanliga

Vanliga

Vanliga

Hypogamma-

globulinemi

Mindre vanliga

Mycket sällsynta

Mycket sällsynta

Lever och gallvägar

Ökade alkaliska fosfataser

i blodet

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Ökat laktatdehydrogenas i

blodet

Vanliga

Mindre vanliga

Mycket vanliga

Ökade leverenzymer

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Hepatit

Vanliga

Mycket vanliga

Mindre vanliga

Hyperbilirubinemi

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Gulsot

Mindre vanliga

Vanliga

Vanliga

Hud och subkutan vävnad

Akne

Vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Alopeci

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Hudutslag

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Hudhypertrofi

Vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Artralgi

Vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Muskelsvaghet

Vanliga

Vanliga

Mycket vanliga

Njurar och urinvägar

Förhöjt blodkreatinin

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Förhöjd blodurea

Mindre vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Hematuri

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Nedsatt njurfunktion

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Asteni

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Frossa

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Ödem

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Bråck

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Sjukdomskänsla

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Smärta

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Feber

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Akut inflammatoriskt syndrom associerat med de novo purinsynteshämmare

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanlig

Observera: 991 (2 g / 3 g mykofenolatmofetil per dag), 289 (3 g mykofenolatmofetil per dag) och 277 (2 g i.v. / 3 g oralt mykofenolatmofetil per dag) patienter behandlades i fas III studier för profylax mot avstötning vid njur-, hjärt- respektive levertransplantation.


Beskrivning av utvalda biverkningar


Maligniteter

Vid kombinationsterapi med immunsupprimerande läkemedel, inklusive mykofenolatmofetil, finns en ökad risk för utveckling av lymfom och andra maligniteter, särskilt hudmaligniteter (se avsnitt 4.4). Säkerhetsdata efter 3 års behandling av njur- och hjärttransplanterade patienter visade inga oväntade förändringar i incidens av maligniteter jämfört med säkerhetsdata efter 1 år. Levertransplanterade patienter har följts upp åtminstone under 1 år, men mindre än 3 år.


Infektioner

Alla patienter som behandlas med immunsuppressiva läkemedel löper en ökad risk för bakteriella infektioner, virus- och svampinfektioner (vissa med dödligt förlopp), inklusive de som orsakas av opportunistiska patogener och latent virusreaktivering. Risken ökar med total immunosuppressiv belastning (se avsnitt 4.4). De allvarligaste infektionerna var sepsis, peritonit, meningit, endokardit, tuberkulos och atypisk mykobakteriell infektion. De vanligaste opportunistiska infektionerna hos patienter som erhållit mykofenolatmofetil (2 g eller 3 g/dygn) i kombination med andra immunosuppressiva läkemedel i kontrollerade njur-, hjärt- eller levertransplantationsstudier och som följts upp åtminstone under 1 år var mukokutan candidainfektion, CMV viremi/syndrom och Herpes simplex. Andelen av patienter med CMV viremi/syndrom var 13,5%. Fall av BK-virus associerad nefropati, liksom fall av JC-virus associerad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), har rapporterats hos patienter behandlade med immunsuppressiva läkemedel, inklusive mykofenolatmofetil.


Blodet och lymfsystemet

Cytopenier, inklusive leukopeni, anemi, trombocytopeni och pancytopeni är kända risker som associeras med mykofenolatmofetil och kan leda till eller bidra till att infektioner och blödningar uppkommer (se avsnitt 4.4). Agranulocytos och neutropeni har rapporterats, därför rekommenderas regelbunden kontroll av patienter som får mykofenolatmofetil (se avsnitt 4.4). Fall av aplastisk anemi och benmärgssvikt har rapporterats hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil, i några fall med dödligt förlopp.


Fall av ren erytrocytaplasi (PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil (se avsnitt 4.4).


Isolerade fall av onormal neutrofil morfologi, inklusive förvärvad Pelger-Huet anomali, har observerats hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil. Dessa förändringar är inte förknippade med försämrad neutrofil funktion. Dessa förändringar kan tyda på en ”vänsterförskjutning” (”left shift”) i mognaden av neutrofiler vid hematologiska undersökningar, vilket av misstag kan tolkas som ett tecken på infektion hos immunsupprimerade patienter såsom patienter som får mykofenolatmofetil.


Magtarmkanalen

De allvarligaste gastrointestinala biverkningarna var magsår och blödning vilka är kända risker som associeras med mykofenolatmofetil. Sår i mun och esofagus, magsår, duodenalsår och intestinala sår som ofta kompliceras med blödning liksom blodig kräkning, blodig avföring och blödande former av gastrit och kolit rapporterades ofta i de pivotala kliniska prövningarna. De vanligaste gastrointestinala biverkningarna var dock diarré, illamående och kräkning. Endoskopisk undersökning av patienter med mykofenolatmofetil -relaterad diarré har i enstaka fall visats vara villi intestinales atrofi (se avsnitt 4.4).


Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner inklusive angioneurotiskt ödem och anafylaktisk reaktion har rapporterats.


Graviditet, tillstånd post-partum och under perinatalperioden

Fall av spontan abort har rapporterats hos patienter som exponerats för mykofenolatmofetil, framförallt under den första trimestern, se avsnitt 4.6.


Medfödda störningar

Efter marknadsintroduktionen har medfödda missbildningar observerats hos barn till patienter som exponerats för mykofenolatmofetil i kombination med andra immunsuppressiva medel, se avsnitt 4.6.


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Det har förekommit isolerade rapporter om interstitiell lungsjukdom och lungfibros hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil i kombination med andra immunsupprimerande läkemedel, i några fall med dödligt förlopp. Det har också förekommit rapporter om bronkiektasi hos barn och vuxna.


Immunsystemet

Hypogammaglobulinemi har rapporterats hos patienter som fått mykofenolatmofetil i kombination med andra immunsupprimerande läkemedel.


Allmänna symtom och symtom vid administreringsstället

Ödem, inklusive perifert ödem, ansiktsödem och skrotumödem, rapporterades mycket ofta i de pivotala prövningarna. Muskuloskeletal smärta såsom myalgi och smärta i nacke och rygg rapporterades också mycket ofta.


Akut inflammatoriskt syndrom associerat med de novo purinsynteshämmare har beskrivits av erfarenheter efter att produkten introducerades på marknaden som en paradoxal proinflammatorisks reaktion associerad till behandling med mycofenolat mofetil och mykofenolsyra som karakteriseras av feber, artralgi, artrit, muskelsmärta och förhöjda inflammatoriska markörer. Fallrapporter visade en snabb förbättring efter att läkemedlet sattes ut.


Särskilda populationer


Pediatrisk population

Typ och frekvens av biverkningar i en klinisk prövning, på 92 patienter i åldrarna 2 till 18 år som givits mykofenolatmofetil 600 mg/m2 peroralt 2 gånger dagligen liknade de som observerats hos vuxna patienter som givits 1 g mykofenolatmofetil 2 gånger dagligen. Emellertid var följande behandlingsrelaterade biverkningar mer frekventa hos pediatriska patienter, speciellt hos barn under 6 år, i jämförelse med vuxna: diarré, sepsis, leukopeni, anemi och infektion.


Äldre

Äldre patienter ( ≥ 65 år) kan i allmänhet löpa en större risk att få biverkningar av immunosuppressiv behandling. Äldre patienter kan ha större risk att få vissa infektioner (inkluderande vävnadsinvasiv cytomegaloviros-infektion) och då möjligen ökad risk för gastrointestinala blödningar och lungödem jämfört med yngre patienter, när mykofenolatmofetil utgör del av immunsupprimerande kombinationsterapin.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Rapporter om överdosering med mykofenolatmofetil har inkommit från kliniska prövningar och efter marknadsintroduktionen. I flera av dessa fall rapporterades inga biverkningar. I de överdoseringsfall där biverkningar rapporterats faller dessa biverkningar inom ramen för läkemedlets kända säkerhetsprofil.


Det förmodas att en överdosering av mykofenolatmofetil möjligen kan resultera i en för stark suppression av immunsystemet och att känsligheten för infektioner samt benmärgssuppression ökar (se avsnitt 4.4). Om neutropeni utvecklas ska doseringen med mykofenolatmofetil avbrytas eller dosen sänkas (se avsnitt 4.4).


Hemodialys kan ej förväntas avlägsna MPA eller MPAG i kliniskt signifikanta mängder. Gallsyrebindande medel, såsom kolestyramin kan avlägsna MPA genom att minska den enterohepatiska recirkulationen av läkemedlet (se avsnitt 5.2).

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: immunsuppressiva medel ATC-kod L04AA06.


Verkningsmekanism

Mykofenolatmofetil är 2-morfolinoetylestern av MPA. MPA är en potent, selektiv, icke-kompetitiv reversibel hämmare av inosin-monofosfat-dehydrogenas och hämmar därför nysyntesen av guanosin-nukleotid utan att införlivas i DNA. Eftersom såväl T-som B-lymfocyter till skillnad från andra celltyper, som kan använda alternativa syntesvägar, är starkt beroende av den primära syntesvägen av puriner, har MPA en kraftigare cytostatisk effekt på lymfocyter än på andra celler.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption


Efter peroral administrering absorberas mykofenolatmofetil snabbt och fullständigt. Presystemiskt metaboliseras mykofenolatmofetil fullständigt till den aktiva metaboliten, MPA. Baserat på den förebyggande effekten mot akuta avstötningar i samband med njurtransplantationer kan mykofenolatmofetils immunsupprimerande effekt korreleras till MPA koncentrationen. Den genomsnittliga biotillgängligheten av mykofenolatmofetil efter peroral tillförsel, baserat på MPA AUC, är 94 % räknat i förhållande till IV mykofenolatmofetil. Intag av föda hade ingen effekt på den totala absorptionen (MPA AUC) av mykofenolatmofetil vid doseringen 1,5 g två gånger dagligen till njurtransplantationspatienter. MPA Cmax minskade dock med 40 % vid intag av föda. Mykofenolatmofetil kan inte uppmätas i plasma efter peroral administrering.


Distribution


På grund av den enterohepatiska recirkulationen observeras vanligtvis sekundära ökningar i plasmakoncentrationen av MPA ca. 6-12 tim efter doseringen. Vid samtidig behandling med kolestyramin (4 g tre gånger dagligen) ses en ca 40 %-ig reduktion av AUC-värdet för MPA vilket tyder på en signifikant enterohepatisk recirkulation. Vid terapeutiska plasmakoncentrationer är 97 % av MPA bundet till plasma-albumin.


Metabolism


MPA metaboliseras huvudsakligen av glukuronyl-transferas (isoform UGT1A9) till den inaktiva fenol-glukuroniden av MPA (MPAG). In vivo återomvandlas MPAG till fritt MPA via det enterohepatiska kretsloppet. En mindre acylglukuronid (AcMPAG) bildas också. AcMPAG är farmakologiskt aktiv och tros vara ansvarig för vissa MMF:s biverkningar (diarré, leukopeni).


Eliminering


En försumbar mängd av substansen (< 1 % av dosen) utsöndras via urinen som MPA. Oral administrering av radioaktivt märkt mykofenolatmofetil ledde till att hela den administrerade dosen återfanns, varav 93 % i urin och 6 % i feces. Större delen (ca 87 %) av den givna dosen utsöndrades i urin som MPAG.


Vid terapeutiska koncentrationer försvinner inte MPA och MPAG vid hemodialys. Vid höga plasmakoncentrationer av MPAG (> 100 μg/ml) försvinner däremot små mängder av MPAG. Genom att påverka läkemedlets enterohepatiska kretslopp minskar gallsyrabindare som kolestyramin AUC för MPA (se avsnitt 4.9).


Dispositionen för MPA är beroende på flera transportörer. Organiska anjontransporterande polypeptider (OATP) och multresistensassocierat protein 2 (MRP2) är inblandade i dispositionen av MPA. OATP‑isoformer, MRP2 och bröstcancerresistent protein (BCRP) är transportörer förknippade med glukoronidernas biliära utsöndring. Multiresistensassocierat protein 1 (MDR1) kan också transportera MPA, men dess bidrag verkar vara begränsat till absorptionsprocessen. I njurarna kan MPA och dess metaboliter kraftigt interagera med renala organiska anjontransportörer.


Under den tidiga post-transplantationsperioden (< 40 dagar) var hos njur-, hjärt- och levertransplanterade patienter medelvärdena på AUC och Cmax för MPA ungefär 30 respektive 40 % lägre jämfört med under den senare post-transplantationsperioden (3-6 månader efter transplantationen).


Särskilda populationer


Nedsatt njurfunktion:

I en enkeldosstudie (6 försökspersoner/grupp) uppvisade personer med uttalad kronisk njurinsufficiens (glomerulär filtration < 25 ml/min/1,73 m2) genomsnittliga AUC-värden i plasma för MPA som var 28-75 % högre än motsvarande medelvärden hos personer med mindre uttalad njurfunktionsnedsättning eller hos friska personer. Efter en engångsdos var dock i genomsnitt AUC-värdet för MPAG 3-6 gånger högre hos personer med uttalad kronisk njurinsufficiens än hos personer med mindre uttalad njurfunktionsnedsättning eller hos friska personer, vilket överensstämmer med den kända renala utsöndringen av MPAG. Kinetikstudier vid upprepad dosering har ej gjorts på patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens. Data för hjärt- eller levertransplanterade patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens saknas.


Försenad start av renal transplantatfunktion:

Patienter med försenad start av den renala transplantatfunktionen hade ett medelvärde av MPA AUC(0-12 tim) som var jämförbart med värdet hos patienter utan försenad start av transplantatfunktionen, medan MPAG AUC(0-12 tim) var 2-3 gånger högre i den förstnämnda gruppen. En övergående ökning av den fria fraktionen och plasmakoncentrationen av MPA kan förekomma hos patienter med försenad renal transplantatfunktion. Dosjustering av mykofenolatmofetil verkar inte vara nödvändig.


Nedsatt leverfunktion:

Hos frivilliga försökspersoner med alkoholbetingad cirros påverkades inte MPA-glukuroniderings-förmågan nämnvärt av parenkymal leversjukdom. Leversjukdomens effekt på denna process beror förmodligen på själva sjukdomstillståndet. Leversjukdom som framförallt är förknippad med gallskada, såsom primär gallcirros, kan emellertid ge en annan effekt.


Pediatrisk population:

Farmakokinetiska parametrar utvärderades hos 49 pediatriska patienter som efter njurtransplantation givits 600 mg/m2 mykofenolatmofetil peroralt två gånger dagligen. Denna dos åstadkom MPA AUC-värden som överensstämde med de som setts hos vuxna njurtransplanterade patienter som erhållit mykofenolatmofetil i doser om 1 g två gånger dagligen i den tidiga och senare posttransplantationsperioden. MPA AUC-värdena i de olika åldersgrupperna var desamma i den tidiga och senare perioden efter transplantationen.


Äldre:

Farmakokinetiken för mykofenolatmofetil och dess metaboliter har inte visat sig förändras hos äldre patienter (≥65 år) jämfört med yngre transplanterade patienter.


Orala preventivmedel:

En studie på samtidig behandling med mykofenolatmofetil (1 g två gånger dagligen) och orala preventivmedel i kombination innehållande etinylestradiol (0,02 mg till 0,04 mg) och levonorgestrel (0,05 mg till 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) eller gestoden (0,05 mg till 0,10 mg) visade ingen kliniskt relevant påverkan av mykofenolatmofetil på den hämmande effekten på ägglossningen av de orala preventivmedlen. Denna studie genomfördes på 18 icke transplanterade kvinnor (som inte fick andra immunosuppressiva medel) under 3 på varandra följande menstruationscykler. Serumnivåerna av LH, FSH och progesteron påverkades inte signifikant. Farmakokinetiken för orala preventivmedel påverkades inte av samtidig behandling med mykofenolatmofetil (se avsnitt 4.5).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I experimentella modeller har mykofenolatmofetil inte visat tumörframkallande effekter. Den högsta dos som testades i carcinogenicitetsstudier på djur gav en 2‑3 gånger högre systemexponering (AUC eller Cmax) jämfört med den hos njurtransplanterade patienter behandlade med rekommenderad dos (2 g/dygn) och 1,3-2 gånger högre systemexponering (AUC eller Cmax) jämfört med den hos hjärttransplanterade patienter behandlade med rekommenderad dos (3 g/dygn).


Två genotoxiska tester (in vitro muslymfomtest och in vivo mikrokärntest med benmärg från mus) visade att mykofenolatmofetil möjligen kan orsaka kromosom-aberrationer. Dessa effekter kan vara relaterade till den farmakodynamiska verkningsmekanismen, dvs hämning av nukleotidsyntesen i känsliga celler. Andra in vitro test för detektion av genetiska skador visade inte på någon genotoxisk aktivitet.


Mykofenolatmofetil påverkade inte fertiliteten hos hanråttor efter perorala doser upp till 20 mg/kg/dygn. Systemexponeringen vid denna dos var 2-3 gånger högre än den kliniska exponeringen hos njurtransplanterade patienter vid rekommenderad dos (2 g/dygn) och 1,3-2 gånger högre jämfört med den kliniska exponeringen hos hjärttransplanterade patienter vid rekommenderad dos (3 g/dygn). Perorala doser på 4,5 mg/kg/dygn orsakade, i en annan fertilitets- och reproduktions-undersökning på honråttor, missbildningar (inkluderande anoftalmi, agnati och hydrocefalus) hos första generationen avkomma utan att vara toxisk för mödrarna. Systemexponeringen vid denna dos var ungefär hälften av den kliniska exponeringen hos njurtransplanterade patienter vid rekommenderad dos (2 g/dygn) och cirka en tredjedel av den kliniska exponeringen hos hjärttransplanterade patienter vid rekommenderad dos (3 g/dygn). Inga tydliga effekter på fertilitets- eller reproduktionsparametrar kunde konstateras hos mödrarna eller i nästa generation.


I teratologiska studier på råttor och kaniner noterades resorption av foster och missbildningar vid 6 mg/kg/dygn för råttor (inkluderande anoftalmi, agnati och hydrocefalus) och vid 90 mg/kg/dygn för kaniner (inkluderande kardiovaskulära och renala anomalier så som ektopisk placering av hjärta och njurar samt bråck i diafragma och navel) utan att substansen var toxisk för mödrarna. Systemexponeringen vid denna dos var ungefär hälften av den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 g/dygn) hos njurtransplanterade patienter och cirka en tredjedel av den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (3 g/dygn) hos hjärttransplanterade patienter. Se avsnitt 4.6.


Toxikologiska studier utförda med mykofenolatmofetil på råtta, mus, hund och apa visade företrädesvis effekter på de hematopoetiska och lymfoida systemen. Dessa effekter uppträdde vid systemexponeringar som var lika eller mindre än den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 g/dygn) för mottagare av njurtransplantat. Gastrointestinala effekter iakttogs på hund vid systemexponering som var lika eller mindre än exponeringen vid rekommenderad dos. Gastrointestinala och renala effekter liknande de som uppträder vid dehydrering observerades på apa vid högsta dosnivå (systemexponering lika eller högre än klinisk exponering). Mykofenolatmofetils prekliniska toxicitetsprofil förefaller stämma väl överens med de biverkningar som observerats i det kliniska prövningsprogrammet, och som nu utgör underlag för säkerhetsdata av större relevans för patientpopulationen (se avsnitt 4.8).

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

mikrokristallin cellulosa

povidon (K-90)

hydroxipropylcellulosa

renat talk

kroskarmellosnatrium

magnesiumstearat


Tabletthölje:

hypromellos 6 cps

titandioxid (E171)

macrogol 400

indigokarmin aluminiumpigment (E132)

röd järnoxid (E172)

svart järnoxid (E172)

renat talk

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25°C. Förvara blisterkartorna i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Mycophenolate mofetil Accord är förpackade i blisterkartor om 50, 150 respektive 250 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


Mycophenolate mofetil Accord 500 mg film-dragerade tabletter är förpackade i vita ogenomskinliga PVC/PVdC-aluminiumblister, som i sin tur är förpackade i ytterkartong med bipacksedel.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nederländerna

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

25048

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 2009-07-24

Förnyat godkännande: 2013-10-22

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-06-14

Hitta direkt i texten
Av