1 LÄKEMEDLETS NAMN

Abilify Maintena 720 mg injektionsvätska, depotsuspension i förfylld spruta
Abilify Maintena 960 mg injektionsvätska, depotsuspension i förfylld spruta

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Abilify Maintena 720 mg injektionsvätska, depotsuspension i förfylld spruta

Varje förfylld spruta innehåller 720 mg aripiprazol (aripiprazole) per 2,4 ml (300 mg/ml).

Abilify Maintena 960 mg injektionsvätska, depotsuspension i förfylld spruta

Varje förfylld spruta innehåller 960 mg aripiprazol (aripiprazole) per 3,2 ml (300 mg/ml).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, depotsuspension i förfylld spruta.

Suspensionen är vit till benvit. Suspensionen har ett neutralt pH-värde (cirka 7,0).

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Abilify Maintena är avsett för underhållsbehandling av schizofreni hos vuxna patienter som stabiliserats med aripiprazol.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

För patienter som aldrig har tagit aripiprazol ska man fastställa att patienten tolererar aripiprazol före insättning av behandling med Abilify Maintena.

Dosen av Abilify Maintena behöver inte titreras.

Inledande dosregim

Den rekommenderade dosregimen vid övergång från Abilify Maintena 400 mg en gång per månad är insättning av Abilify Maintena 960 mg tidigast 26 dagar efter föregående injektion av Abilify Maintena 400 mg. Abilify Maintena 960 mg ska därefter doseras en gång varannan månad (med 56 dagars mellanrum).

Behandlingen kan även inledas med någon av följande dosregimer:

• Injektionsstart med en injektion: På inledningsdagen, efter peroral behandling, administreras en injektion med Abilify Maintena 960 mg och fortsatt behandling med 10 till 20 mg oral aripiprazol per dag ges under 14 dagar i följd, för att upprätthålla terapeutiska koncentrationer av aripiprazol under insättningen av behandlingen.

• Injektionsstart med två injektioner: På inledningsdagen, efter peroral behandling, ska en injektion av Abilify Maintena 960 mg och en injektion av Abilify Maintena 400 mg administreras på två olika injektionsställen (se administreringssätt) tillsammans med en dos av 20 mg oral aripiprazol.

Doseringsintervall och dosjusteringar

Efter att injektionerna påbörjats är den rekommenderade underhållsdosen en injektion av Abilify Maintena 960 mg varannan månad. Injicera Abilify Maintena 960 mg en gång varannan månad som en endosinjektion, 56 dagar efter föregående injektion. Patienterna kan ges injektionen upp till två veckor före eller två veckor efter den planerade tvåmånadersdosen.

Om det förekommer biverkningar med dosen 960 mg Abilify Maintena bör en dosreduktion till 720 mg Abilify Maintena varannan månad övervägas.

Glömda doser

Om det har gått mer än 8 veckor och mindre än 14 veckor sedan den senaste injektionen, ska påföljande dos av Abilify Maintena 960 mg/720 mg administreras så snart som möjligt. Schemat med administrering varannan månad ska därefter återupptas. Om det har gått mer än 14 veckor sedan den senaste injektionen, ska påföljande dos av Abilify Maintena 960 mg/720 mg administreras med samtidig oral aripiprazol i 14 dagar eller med två separata injektioner (en av vardera Abilify Maintena 960 mg och Abilify Maintena 400 mg eller en av vardera Abilify Maintena 720 mg och Abilify Maintena 300 mg) som administreras tillsammans med 20 mg oral aripiprazol. Schemat med administrering varannan månad ska därefter återupptas.

Speciella patientgrupper

Äldre

Säkerhet och effekt för Abilify Maintena 960 mg/720 mg vid behandling av schizofreni hos patienter som är 65 år eller äldre har inte fastställts (se avsnitt 4.4). Inga doseringsrekommendationer kan ges.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. För patienter med svårt nedsatt leverfunktion saknas tillräckliga data för att fastställa rekommendationer. Dessa patienter kräver försiktig dosering. I första hand ska oral beredningsform väljas (se avsnitt 5.2).

Kända långsamma CYP2D6-metaboliserare

Hos patienter som är kända som långsamma CYP2D6-metaboliserare:

• För patienter som övergår från Abilify Maintena 300 mg en gång per månad: Startdosen ska utgöras av en injektion av Abilify Maintena 720 mg, tidigast 26 dagar efter föregående injektion av Abilify Maintena 300 mg.

• Injektionsstart med en injektion (vid övergång från peroral behandling): Startdosen ska utgöras av en injektion av Abilify Maintena 720 mg och behandlingen ska fortsättas med förskriven dos av oral aripiprazol dagligen under 14 dagar i följd.

• Injektionsstart med två injektioner (vid övergång från peroral behandling): Startdosen ska utgöras av två separata injektioner, dels Abilify Maintena 720 mg, dels Abilify Maintena 300 mg, tillsammans med en engångsdos av 20 mg oral aripiprazol (se administreringssätt).

Därefter ska en underhållsdos av Abilify Maintena 720 mg administreras varannan månad som en enstaka injektion.

Justering av underhållsdosen på grund av interaktioner med CYP2D6-hämmare och/eller CYP3A4-hämmare och/eller CYP3A4-inducerare

Justeringar av underhållsdosen ska göras för patienter som samtidigt tar starka CYP3A4-hämmare eller starka CYP2D6-hämmare i mer än 14 dagar. Om utsättning av CYP3A4-hämmaren eller CYP2D6-hämmaren sker, kan man behöva öka dosen till den tidigare dosen (se avsnitt 4.5). I händelse av biverkningar trots dosjusteringar av Abilify Maintena 960 mg, ska man ompröva behovet av samtidig användning av CYP2D6- eller CYP3A4-hämmare.

Samtidig användning av CYP3A4-inducerare och Abilify Maintena 960 mg/720 mg i mer än 14 dagar ska undvikas eftersom blodkoncentrationen av aripiprazol sänks och kan hamna under de nivåer som ger effekt (se avsnitt 4.5).

Abilify Maintena 960 mg/720 mg ska inte användas till patienter som är kända långsamma CYP2D6-metaboliserare och som samtidigt använder en stark hämmare av CYP2D6 och/eller CYP3A4.

Tabell 1: Justeringar av underhållsdosen av Abilify Maintena till patienter som samtidigt tar starka CYP2D6-hämmare, starka CYP3A4-hämmare, och/eller CYP3A4-inducerare i mer än 14 dagar

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Abilify Maintena 960 mg/720 mg för barn och ungdomar i åldrarna 0 till 17 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Abilify Maintena 960 mg/720 mg är endast avsett för injektion i glutealmuskeln och får inte administreras intravenöst eller subkutant. Det får endast administreras av sjukvårdspersonal.

Suspensionen måste administreras långsamt i en och samma injektion (dosen får inte delas upp) i glutealmuskeln, med varannan injektion på höger respektive vänster sida. Försiktighet måste iakttas för att undvika oavsiktlig injektion i ett blodkärl.

Om behandlingen inleds med något av de alternativ som kräver två injektioner (en med Abilify Maintena 960 mg eller 720 mg och en med Abilify Maintena 400 mg eller 300 mg) ska injektionerna ges på två olika ställen. INJICERA INTE båda injektionerna samtidigt i samma glutealmuskel.

Fullständiga anvisningar för användning och hantering av Abilify Maintena 960 mg/720 mg återfinns i bipacksedeln (information avsedd för hälso- och sjukvårdspersonal).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Vid antipsykotisk behandling kan det ta flera dagar upp till några veckor innan patientens kliniska tillstånd förbättras. Patienter ska följas noggrant under hela denna period.

Användning hos patienter som är akut agiterade eller i ett allvarligt psykotiskt tillstånd

Abilify Maintena ska inte användas för att behandla patienter som är akut agiterade eller i ett allvarligt psykotiskt tillstånd när omedelbar symtomkontroll krävs.

Suicidalitet

Suicidalt beteende tillhör sjukdomsbilden vid psykotisk sjukdom och har i vissa fall rapporterats kort efter insättning eller byte av antipsykotisk behandling, inklusive behandling med aripiprazol (se avsnitt 4.8). Högriskpatienter måste övervakas noga under antipsykotisk behandling.

Kardiovaskulära sjukdomstillstånd

Aripiprazol ska användas med försiktighet hos patienter med känd hjärtkärlsjukdom (anamnes på hjärtinfarkt eller ischemisk hjärtsjukdom, hjärtsvikt eller retledningsrubbningar), cerebrovaskulär sjukdom, tillstånd som kan predisponera patienter för hypotoni (dehydrering, hypovolemi och behandling med läkemedel mot högt blodtryck) eller hypertoni, inklusive accelererad eller malign hypertoni. Fall av venös tromboemboli (VTE) har rapporterats med antipsykotiska läkemedel. Eftersom patienter behandlade med antipsykotika ofta har förvärvade riskfaktorer för VTE, ska alla möjliga riskfaktorer för VTE identifieras före och under behandlingen med aripiprazol och preventiva åtgärder ska vidtas (se avsnitt 4.8).

QT-förlängning

I kliniska studier av behandling med oralt aripiprazol var incidensen av QT-förlängning jämförbar med placebo. Aripiprazol ska användas med försiktighet till patienter med hereditet för QT-förlängning (se avsnitt 4.8).

Tardiv dyskinesi

I kliniska studier på upp till ett år rapporterades mindre vanliga fall av dyskinesi som uppstod under behandlingen med aripiprazol. Om tecken eller symtom på tardiv dyskinesi uppträder hos en patient som behandlas med aripiprazol ska dosreduktion eller utsättning av läkemedlet övervägas (se avsnitt 4.8). Dessa symtom kan tillfälligt försämras eller t.o.m. uppträda efter utsättande av behandling.

Malignt neuroleptikasyndrom (MNS)

MNS är ett potentiellt livshotande symtomkomplex som sammankopplas med antipsykotika. I kliniska studier har sällsynta fall av MNS rapporterats under behandling med aripiprazol. Kliniska manifestationer av MNS är hypertermi, muskelstelhet, förändrad mental status och tecken på autonom instabilitet (oregelbunden puls eller oregelbundet blodtryck, takykardi, diafores och hjärtrytm-störningar). Ytterligare tecken kan inkludera förhöjt kreatinfosfokinas, myoglobinuri (rabdomyolys) och akut njursvikt. Förhöjt kreatinfosfokinas och rabdomyolys, som inte nödvändigtvis är associerade med MNS, har emellertid också rapporterats. Om en patient utvecklar tecken eller symtom som tyder på MNS, eller får oförklarligt hög feber utan andra kliniska manifestationer av MNS, ska alla antipsykotika, inklusive aripiprazol, sättas ut (se avsnitt 4.8).

Krampanfall

I kliniska studier rapporterades mindre vanliga fall av krampanfall under behandling med aripiprazol. Aripiprazol måste därför användas med försiktighet till patienter med anamnes på krampanfall eller som har sjukdomar associerade med krampanfall (se avsnitt 4.8).

Äldre patienter med demensrelaterad psykos

Ökad mortalitet

Äldre patienter med psykos associerad med Alzheimers sjukdom och som behandlats med aripiprazol har visat sig ha en ökad risk att avlida jämfört med placebo. Resultat från tre placebokontrollerade studier (n = 938; genomsnittlig ålder: 82,4 år; intervall: 56 till 99 år) visar att incidensen av dödsfall hos patienter behandlade med oralt aripiprazol var 3,5 % jämfört med 1,7 % i placebogruppen. Även om dödsorsakerna varierade, föreföll de flesta dödsfallen vara antingen kardiovaskulära (t.ex. hjärtsvikt, plötsligt dödsfall) eller infektiösa (t.ex. pneumoni) (se avsnitt 4.8).

Cerebrovaskulära biverkningar

I ovan nämnda studier med oralt aripiprazol rapporterades cerebrovaskulära biverkningar (t.ex. stroke, transitorisk ischemisk attack), inklusive dödsfall, hos patienterna (genomsnittlig ålder: 84 år; intervall: 78 till 88 år). I dessa studier rapporterade totalt 1,3 % av patienterna cerebrovaskulära biverkningar vid behandling med oralt aripiprazol jämfört med 0,6 % av de placebobehandlade patienterna. Denna skillnad var inte statistiskt signifikant. I en av dessa studier, en studie med fast dos, fann man dock ett signifikant dosresponsförhållande för cerebrovaskulära biverkningar hos patienter behandlade med aripiprazol (se avsnitt 4.8).

Aripiprazol är inte indicerat för behandling av patienter med demensrelaterad psykos.

Hyperglykemi och diabetes mellitus

Hyperglykemi, i vissa fall uttalad och förenad med ketoacidos eller hyperosmolär koma eller dödsfall, har rapporterats hos patienter behandlade med aripiprazol. Inga specifika studier har utförts med Abilify Maintena hos patienter med hyperglykemi eller diabetes mellitus. Riskfaktorer som kan predisponera patienter för svåra komplikationer är övervikt och anamnes på diabetes inom familjen. Patienter som behandlas med aripiprazol ska vara observanta på tecken och symtom på hyperglykemi (såsom polydipsi, polyuri, polyfagi och kraftlöshet). Patienter med diabetes mellitus, eller med riskfaktorer för diabetes mellitus, ska regelbundet monitoreras med avseende på försämrad glukoskontroll (se avsnitt 4.8).

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner, kännetecknade av allergiska symtom, kan förekomma med aripiprazol (se avsnitt 4.8).

Viktökning

Viktökning ses ofta hos patienter med schizofreni, vilket kan bero på användning av antipsykotika kända för att kunna orsaka viktökning, komorbiditet eller dålig livsföring, vilket kan leda till svåra komplikationer. Viktökning har rapporterats efter godkännandet för försäljning hos patienter som förskrivits oralt aripiprazol. När viktökning ses är det vanligtvis hos de patienter som har uttalade riskfaktorer, såsom anamnes på diabetes, sköldkörtelrubbningar eller hypofysadenom. I kliniska studier har aripiprazol inte visat sig framkalla kliniskt relevant viktökning (se avsnitt 4.8).

Dysfagi

Esofageal dysmotilitet och aspiration har kopplats till användning av aripiprazol. Aripiprazol ska användas med försiktighet till patienter med risk för aspirationspneumoni.

Spelberoende och övriga impulskontrollstörningar

Patienter kan uppleva tilltagande drifter, särskilt vad gäller spelande, och oförmåga att kontrollera dessa drifter medan de tar aripiprazol. Övriga rapporterade drifter innefattar: ökad sexualdrift, tvångsmässig shopping, hetsätning eller tvångsmässigt ätande, samt andra impulsiva eller tvångsmässiga beteenden. Det är viktigt att förskrivare specifikt frågar patienterna eller deras vårdare om utveckling av nytillkommet eller ökat spelbegär, sexualdrift, tvångsmässig shopping, hetsätning eller tvångsmässigt ätande, eller andra begär under aripiprazolbehandlingen. Observera att symtom som rör impulskontrollen kan ha samband med den underliggande störningen, även om begären i vissa fall rapporteras ha upphört sedan dosen minskats eller läkemedlet satts ut. Impulskontrollstörningar kan, om de inte upptäcks, leda till skada för patienten eller andra personer. Dosminskning eller utsättande av läkemedlet ska övervägas om patienten utvecklar dylika begär (se avsnitt 4.8).

Fallolyckor

Aripiprazol kan orsaka dåsighet, ortostatisk hypotoni samt motorisk och sensorisk instabilitet, vilket kan medföra fallolyckor. Försiktighet ska iakttas vid behandling av högriskpatienter, där en lägre startdos ska övervägas (t.ex. för äldre eller försvagade patienter, se avsnitt 4.2).

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts med Abilify Maintena. Informationen nedan är hämtad från studier på oralt aripiprazol. Det två månader långa doseringsintervallet liksom den långa halveringstiden för aripiprazol efter dosering med Abilify Maintena 960 mg eller 720 mg ska också tas i beaktande vid bedömning av potentiella läkemedelsinteraktioner.

På grund av att aripiprazol har en antagonistisk effekt på α1-adrenerga receptorer har substansen potential att förstärka effekten hos vissa blodtryckssänkande läkemedel.

Mot bakgrund av att aripiprazol har sin primära verkan på det centrala nervsystemet (CNS) ska försiktighet iakttas när aripiprazol administreras i kombination med alkohol eller andra CNS-läkemedel med överlappande biverkningar, såsom sedering (se avsnitt 4.8).

Om aripiprazol ges samtidigt med läkemedel som är kända för att orsaka QT-förlängning eller obalans i elektrolytstatus ska försiktighet iakttas.

Potential hos andra läkemedel att påverka aripiprazol

Kinidin och andra starka CYP2D6-hämmare

I en klinisk studie av oralt aripiprazol till friska försökspersoner ökade en potent hämmare av CYP2D6 (kinidin) AUC för aripiprazol med 107 %, medan C_max var oförändrat. AUC och C_max för dehydroaripiprazol, den aktiva metaboliten, minskade med 32 % respektive 47 %. Andra starka CYP2D6-hämmare, som fluoxetin och paroxetin, kan förväntas ha liknande effekter och en dosreduktion ska därför tillämpas (se avsnitt 4.2).

Ketokonazol och andra starka CYP3A4-hämmare

I en klinisk studie av oralt aripiprazol till friska försökspersoner ökade en potent hämmare av CYP3A4 (ketokonazol) AUC och C_max för aripiprazol med 63 % respektive 37 %. AUC och C_max för dehydroaripiprazol ökade med 77 % respektive 43 %. Hos patienter med långsam CYP2D6-metabolisering kan samtidig användning av potenta hämmare av CYP3A4 leda till högre koncentrationer av aripiprazol i plasma jämfört med snabba CYP2D6-metaboliserare (se avsnitt 4.2). När man överväger samtidig administrering av ketokonazol eller andra starka CYP3A4-hämmare och aripiprazol, måste de potentiella fördelarna för patienten uppväga riskerna. Andra starka CYP3A4-hämmare, som itrakonazol och HIV-proteashämmare, kan förväntas ha liknande effekter och liknande dosreduktioner ska därför tillämpas (se avsnitt 4.2). Vid utsättande av CYP2D6- eller CYP3A4-hämmaren ska dosen aripiprazol ökas till den dos som gavs innan kombinationsbehandlingen inleddes. När svaga CYP3A4-hämmare (t.ex. diltiazem) eller svaga CYP2D6-hämmare (t.ex. escitalopram) används samtidigt som aripiprazol, kan måttliga ökningar av aripiprazols plasmakoncentrationer förväntas.

Karbamazepin och andra CYP3A4-inducerare

Efter samtidig administrering av karbamazepin (en stark CYP3A4-inducerare) och oralt aripiprazol till patienter med schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom, var de geometriska medelvärdena för C_max och AUC för aripiprazol 68 % respektive 73 % lägre än när oralt aripiprazol (30 mg) administrerades ensamt. På likartat sätt var de geometriska medelvärdena för C_max och AUC för dehydroaripiprazol efter samadministrering med karbamazepin 69 % respektive 71 % lägre än när enbart oralt aripiprazol administrerades. Samtidig administrering av Abilify Maintena 960 mg/720 mg och andra CYP3A4-inducerare (såsom rifampicin, rifabutin, fenytoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin och johannesört) kan förväntas ha liknande effekter. Samtidig användning av CYP3A4-inducerare och Abilify Maintena 960 mg/720 mg ska undvikas eftersom blodnivåerna av aripiprazol sänks och kan hamna under de nivåer som ger effekt.

Serotonergt syndrom

Fall av serotonergt syndrom har rapporterats hos patienter som tar aripiprazol. Möjliga tecken och symtom på detta tillstånd kan inträffa, speciellt vid samtidig användning av andra serotonerga läkemedel, såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare eller serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SSRI/SNRI), eller av läkemedel som är kända att öka aripiprazolkoncentrationerna (se avsnitt 4.8).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Plasmaexponering för aripiprazol efter en enkeldos Abilify Maintena förväntas bestå i upp till 34 veckor (se avsnitt 5.2). Detta ska tas i beaktande när behandling sätts in hos fertila kvinnor med tanke på möjlig framtida graviditet eller amning. Abilify Maintena ska endast användas till kvinnor som planerar att bli gravida om det är absolut nödvändigt.

Graviditet

Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier av aripiprazol till gravida kvinnor. Medfödda missbildningar har rapporterats. Orsakssamband med aripiprazol har emellertid inte kunnat fastställas. Djurstudier kan inte utesluta potentiella toxiska effekter på fosterutvecklingen (se avsnitt 5.3). Patienter ska uppmanas att informera sin läkare om de blir gravida eller om graviditet planeras under behandling med aripiprazol.

Förskrivare måste vara medvetna om de långverkande egenskaperna hos Abilify Maintena. Aripiprazol har påvisats i plasma hos vuxna patienter upp till 34 veckor efter administreringen av en enkeldos av depotsuspension.

Nyfödda barn som exponerats för antipsykotika (inklusive aripiprazol) under den tredje trimestern av graviditeten löper risk att få biverkningar inklusive extrapyramidala symtom och/eller utsättningssymtom som efter födseln kan variera i svårighetsgrad och duration. Det finns rapporter om oro, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, andnöd eller matningsproblem. Nyfödda barn ska därför övervakas noggrant (se avsnitt 4.8).

Moderns exponering för Abilify Maintena före och under graviditeten kan leda till biverkningar hos det nyfödda barnet. Abilify Maintena ska inte användas under graviditet såvida det inte är absolut nödvändigt.

Amning

Aripiprazol/metaboliter utsöndras i bröstmjölk i sådan mängd att det troligen påverkar det nyfödda barnet/spädbarnet om Abilify Maintena administreras till ammande kvinnor. Eftersom en enstaka dos av Abilify Maintena förväntas bestå i upp till 34 veckor i plasma (se avsnitt 5.2) kan spädbarn som ammas löpa risk även till följd av Abilify Maintena som administrerats långt innan amningen påbörjas. Patienter som redan genomgår behandling eller som har fått behandling under de senaste 34 veckorna ska inte amma.

Fertilitet

Aripiprazol försämrade inte fertiliteten baserat på data från reproduktionstoxikologiska studier av aripiprazol.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Aripiprazol har en mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner till följd av eventuell påverkan på nervsystemet och synen, såsom sedering, somnolens, synkope, dimsyn och diplopi (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen för Abilify Maintena 960 mg och Abilify Maintena 720 mg vid behandling av schizofreni hos vuxna baseras på lämpliga och välkontrollerade studier av Abilify Maintena 400 mg och Abilify Maintena 300 mg. I allmänhet har de observerade läkemedelsbiverkningarna av Abilify Maintena 960 mg/720 mg i kliniska prövningar motsvarat de läkemedelsbiverkningar som observerats i kliniska prövningar av Abilify Maintena 400 mg/300 mg.

De vanligaste observerade läkemedelsbiverkningar som rapporterats för ≥ 5 % av patienterna i två dubbelblinda långtidsprövningar av Abilify Maintena 400 mg/300 mg var viktökning (9,0 %), akatisi (7,9 %) och insomni (5,8 %). I de kliniska prövningarna av Abilify Maintena 960 mg/720 mg var de vanligaste observerade läkemedelsbiverkningarna viktökning (22,7 %), smärta vid injektionsstället (18,2 %), akatisi (9,8 %), ångest (8,3 %), huvudvärk (7,6 %), insomni (7,6 %) och förstoppning (6,1 %).

Tabell över biverkningar

Förekomsten av biverkningar associerade med Abilify Maintena 400 mg/300 mg och 960 mg/720 mg är sammanställd i tabellform nedan. Tabellen är baserad på biverkningar som rapporterats i kliniska prövningar och/eller efter godkännandet för försäljning.

Alla biverkningar är listade enligt organsystemklass och frekvens: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras i respektive frekvenskategori efter fallande allvarlighetsgrad.

De biverkningar som angetts under ”ingen känd frekvens” rapporterades vid användning efter godkännandet för försäljning.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Reaktioner vid injektionsstället

Andelen patienter i en öppen studie som rapporterat någon biverkning vid injektionsstället (samtliga rapporterade som smärta vid injektionsstället) var 18,2 % för patienter behandlade med Abilify Maintena 960 mg och 9,0 % för patienter behandlade med Abilify Maintena 400 mg. I båda behandlingsgrupperna uppstod merparten av den rapporterade smärtan vid injektionsstället vid den första injektionen av Abilify Maintena 960 mg (21 av 24 patienter) eller av Abilify Maintena 400 mg (7 av 12 patienter), gick tillbaka inom 5 dagar och rapporterades med minskande frekvens och svårighetsgrad vid påföljande injektioner. De totala genomsnittliga poängen för patientens bedömning av smärta vid injektionsstället mätt med visuell analogskala (0 = ingen smärta till 100 = outhärdlig smärta) var likvärdiga i de båda patientgrupperna vid den sista injektionen: 0,8 före dosering och 1,4 efter dosering för gruppen med Abilify Maintena 960 mg, jämfört med 1,3 efter dosering för gruppen med Abilify Maintena 400 mg.

Neutropeni

Neutropeni har rapporterats i det kliniska programmet för Abilify Maintena 400 mg/300 mg. Vanligen debuterade den dag 16 efter den första injektionen och hade en medianduration på 18 dagar.

Extrapyramidala symtom (EPS)

I studier på stabila patienter med schizofreni var Abilify Maintena 400 mg/300 mg associerat med en högre frekvens av EPS (18,4 %) än behandling med oralt aripiprazol (11,7 %). Akatisi var det vanligaste symtomet (8,2 %). Den debuterade i typfallet runt dag 10 efter den första injektionen och hade en medianduration på 56 dagar. Patienter med akatisi behandlades vanligen med antikolinerga läkemedel, primärt bensatropinmesilat och trihexyfenidyl. I mindre utsträckning behandlades akatisi med substanser såsom propranolol och bensodiazepiner (klonazepam och diazepam). Näst vanligast var biverkningar av parkinsonism-typ (6,9 % för Abilify Maintena 400 mg/300 mg, 4,2 % för oralt aripiprazol, tabletter 10 mg till 30 mg, respektive 3,0 % för placebo).

Data från en öppen studie av patienter behandlade med Abilify Maintena 960 mg visade minimala förändringar från baslinjen vad gäller EPS-poäng, bedömda med skalorna SAS (Simpson-Angus Rating scale), AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale) och BARS (Barnes Akathisia Rating Scale). Förekomsten av rapporterade EPS-relaterade händelser för patienter behandlade med Abilify Maintena 960 mg var 18,2 %, jämfört med incidensen för patienter behandlade med Abilify Maintena 400 mg, vilken var 13,4 %.

Dystoni

Klasseffekt: Symtom på dystoni, dvs. långvarig onormal kontraktion av muskelgrupper, kan förekomma hos känsliga individer under de första dagarna av behandlingen. Symtom på dystoni inkluderar spasm i halsmusklerna vilket i vissa fall utvecklas till trånghetskänsla i svalget, svårigheter att svälja och andas och/eller utstickande tunga. Även om dessa symtom kan uppträda vid låga doser, förekommer de mer frekvent och är mer svårartade med högpotenta läkemedel och vid högre doser av första generationens antipsykotiska läkemedel. En ökad risk för akut dystoni har setts hos manliga patienter och i yngre åldersgrupper.

Vikt

Under den dubbelblinda fasen med aktiv komparator i en 38-veckors långtidsprövning (se avsnitt 5.1) var incidensen av viktökning på ≥ 7 % från baslinjen till det sista besöket 9,5 % för Abilify Maintena 400 mg/300 mg-gruppen och 11,7 % för gruppen på oralt aripiprazol, 10 mg till 30 mg. Incidensen av viktminskning på ≥ 7 % från baslinjen till det sista besöket var 10,2 % för Abilify Maintena 400 mg/300 mg-gruppen och 4,5 % för gruppen på oralt aripiprazol, tabletter 10 mg till 30 mg. Under den dubbelblinda, placebokontrollerade fasen i en 52-veckors långtidsprövning (se avsnitt 5.1) var incidensen av viktökning på ≥ 7 % från baslinjen till det sista besöket 6,4 % för Abilify Maintena 400 mg/300 mg-gruppen och 5,2 % för placebogruppen. Incidensen av viktminskning på ≥ 7 % från baslinjen till det sista besöket var 6,4 % för gruppen på Abilify Maintena 400 mg/300 mg och 6,7 % för placebogruppen. Under den dubbelblinda behandlingen var medelförändringen av kroppsvikten från baslinjen till det sista besöket −0,2 kg för Abilify Maintena 400 mg/300 mg och −0,4 kg för placebo (p = 0,812).

I en öppen, randomiserad flerdosstudie på vuxna patienter med schizofreni (och bipolär sjukdom typ 1), där dosering en gång varannan månad av Abilify Maintena 960 mg utvärderades i jämförelse med dosering en gång per månad av Abilify Maintena 400 mg, var den totala förekomsten av viktökning med ≥ 7 % från baslinjen jämförbar mellan Abilify Maintena 960 mg (40,6 %) och Abilify Maintena 400 mg (42,9 %). Medelförändringen av kroppsvikten från baslinjen till det sista besöket var 3,6 kg för Abilify Maintena 960 mg och 3,0 kg för Abilify Maintena 400 mg.

Prolaktin

I kliniska studier för de godkända indikationerna och efter lansering observerades både höjningar och sänkningar av serumprolaktin relativt baslinjen med aripiprazol (avsnitt 5.1).

Spelberoende och övriga impulskontrollstörningar

Spelberoende, hypersexuellt tillstånd, tvångsmässig shopping samt hetsätning eller tvångsmässigt ätande kan förekomma hos patienter som behandlas med aripiprazol (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Inga fall av överdosering som var associerade med biverkningar har rapporterats i kliniska studier på aripiprazol. Det finns begränsad erfarenhet av överdosering av aripiprazol. Bland de få fall av överdosering (oavsiktlig såväl som avsiktlig) som rapporterats i kliniska prövningar och efter godkännandet för försäljning av oral aripiprazol var dock det högsta uppskattade intaget sammanlagt 1 260 mg, utan dödsfall.

Potentialen för dosdumpning har bedömts genom att simulera plasmakoncentrationerna av aripiprazol efter att en dos av Abilify Maintena 960 mg helt har absorberats i systemcirkulationen. Baserat på resultatet från simuleringen skulle aripiprazolkoncentrationerna, vid en eventuell dosdumpning, nå upp till 13,5 gånger de koncentrationer som uppnås genom en terapeutisk dos av Abilify Maintena 960 mg utan dosdumpning. Vidare skulle aripiprazolkoncentrationerna minska inom fem dagar efter dosdumpning till koncentrationer som vanligen observerats efter administrering av Abilify Maintena 960 mg.

Tecken och symtom

Försiktighet måste iakttas för att undvika oavsiktlig injektion av detta läkemedel i ett blodkärl. Efter bekräftad eller misstänkt oavsiktlig överdos eller oavsiktlig intravenös administrering av aripiprazol krävs noggrann observation av patienten. De potentiellt medicinskt signifikanta tecken och symtom som observerats vid överdosering är letargi, förhöjt blodtryck, somnolens, takykardi, illamående, kräkningar och diarré.

Hantering av överdosering

Det finns ingen specifik antidot för aripiprazol. Behandlingen av överdosering ska inriktas på stödjande vård, däribland noggrann medicinsk övervakning och uppföljning. Säkerställ fria luftvägar, syresättning och ventilering. Övervaka hjärtrytm och vitala tecken. Använd stödjande och symtomatiska åtgärder. Behandlingen ska bestå av allmänna åtgärder som vidtas vid behandling av överdoser av läkemedel i allmänhet. Överväg möjligheten att flera läkemedel har överdoserats.

Ta hänsyn till läkemedlets långverkande karaktär, liksom den långa halveringstiden för eliminering av aripiprazol, vid bedömning av behandlingsbehov och tillfrisknande.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Neuroleptika, lugnande medel och sömnmedel; övriga neuroleptika, ATC-kod: N05AX12

Verkningsmekanism

Det har föreslagits att aripiprazols effekt vid schizofreni medieras genom en kombination av partiell agonistisk effekt på dopamin D₂-receptorer och serotonin 5-HT_1A-receptorer och antagonistisk effekt på serotonin 5-HT_2A-receptorer. Aripiprazol uppvisade antagonistiska egenskaper i djurmodeller vid dopaminerg hyperaktivitet och agonistiska egenskaper vid dopaminerg hypoaktivitet. Aripiprazol uppvisar hög bindningsaffinitet in vitro för dopamin D₂- och D₃-, serotonin 5-HT_1A- och 5-HT_2A-receptorer och måttlig affinitet för dopamin D₄-, serotonin 5-HT_2C- och 5-HT₇-, alfa-1-adrenerga och histamin H₁-receptorer. Aripiprazol uppvisade även måttlig bindningsaffinitet för serotonintransportören och ingen märkbar affinitet för kolinerga muskarinreceptorer. Interaktion med andra receptorer än dopamin- och serotoninsubtyper kan förklara några av de övriga kliniska effekterna av aripiprazol.

Orala doser av aripiprazol i intervallet 0,5 mg till 30 mg, administrerade en gång dagligen till friska försökspersoner i 2 veckor, gav en dosberoende reduktion i bindningen av ¹¹C-rakloprid (en D₂/D₃-receptorligand) till caudatus och putamen påvisad med positronemissionstomografi.

Klinisk effekt och säkerhet

Underhållsbehandling av schizofreni hos vuxna patienter

Effekten av Abilify Maintena 960 mg, administrerat varannan månad, fastställdes delvis på basis av farmakokinetisk överbryggning genom en öppen, randomiserad flerdos- och multicenterstudie med parallella behandlingsgrupper. Studien visade att Abilify Maintena 960 mg ger likvärdiga aripiprazolkoncentrationer och därmed likvärdig effektivitet som Abilify Maintena 400 mg under doseringsintervallet (se avsnitt 5.2).

Likheterna mellan plasmakoncentrationer av aripiprazol för Abilify Maintena 960 mg och Abilify Maintena 400 mg presenteras i tabell 2.

Tabell 2:     Kvoten mellan det geometriska medelvärdet och konfidensintervallet (KI) efter den fjärde administreringen av Abilify Maintena 960 mg eller den sjunde och åttonde administreringen av Abilify Maintena 400 mg i en öppen studie

Effektiviteten av Abilify Maintena 960 mg/720 mg vid behandling av schizofreni får ytterligare stöd av den redan konstaterade effektiviteten av Abilify Maintena 400 mg/300 mg, vilken sammanfattas nedan:

Effekten av Abilify Maintena 400 mg/300 mg

Effekten av Abilify Maintena 400 mg/300 mg vid underhållsbehandling av patienter med schizofreni fastställdes i två randomiserade, dubbelblinda långtidsstudier.

Den pivotala studien var en 38-veckors, randomiserad, dubbelblind studie med aktiv komparator designad för att fastställa effekt, säkerhet och tolerabilitet hos läkemedlet, administrerat som injektion en gång i månaden, som underhållsbehandling till vuxna patienter med schizofreni. Aktiv komparator var oralt aripiprazol, tabletter 10 mg till 30 mg en gång dagligen. Studien bestod av en screeningfas och 3 behandlingsfaser: övergångsfas, oral stabiliseringsfas och dubbelblind fas med aktiv kontroll.

662 patienter som uppfyllde inklusionskriterierna för den 38 veckor långa dubbelblinda fasen med aktiv komparator randomiserades i förhållandet 2:2:1 till någon av 3 behandlingsgrupper för dubbelblind behandling: 1) Abilify Maintena 2) stabiliseringsdos av oralt aripiprazol 10 mg till 30 mg eller 3) långverkande aripiprazol för injektion 50 mg/25 mg. Syftet med att inkludera en grupp med långverkande aripiprazol för injektion (50 mg/25 mg-dosen) var att testa analyskänsligheten i studiens non-inferiority-design.

Resultaten av analysen av det primära effektmåttet visade att Abilify Maintena 400 mg/300 mg inte är underlägsen behandling med oralt aripiprazol, tabletter 10 mg till 30 mg. Det primära effektmåttet definierades som den uppskattade andelen patienter som upplevde ett nära förestående återfall fram till slutet av vecka 26 i den dubbelblinda fasen med aktiv komparator.

Den uppskattade återfallsfrekvensen i slutet av vecka 26 var 7,12 % i Abilify Maintena 400 mg/300 mg-gruppen och 7,76 % i gruppen med oral aripiprazolbehandling, tabletter 10 mg till 30 mg, en skillnad på −0,64 %.

Fram till slutet av vecka 26 visades att behandlingen inte var underlägsen, mätt som skillnaden i den uppskattade andel patienter som fått ett nära förestående återfall. Den fördefinierade marginalen på 11,5 % undantogs. Det 95-procentiga konfidensintervallet var (−5,26; 3,99). Därför är Abilify Maintena 400 mg/300 mg inte underlägsen behandling med den orala formuleringen av aripiprazol, tabletter 10 mg till 30 mg.

Den uppskattade andel patienter som upplevde ett nära förestående återfall fram till slutet av vecka 26 i Abilify Maintena 400 mg/300 mg-gruppen var 7,12 %, vilket var statistiskt signifikant lägre än i gruppen med långverkande aripiprazol för injektion 50 mg/25 mg (21,80 %; p = 0,0006). Således fastställdes att Abilify Maintena 400 mg/300 mg visade överlägsenhet jämfört med långverkande aripiprazol för injektion 50 mg/25 mg och validiteten hos studiedesignen bekräftades.

Kaplan-Meier-kurvor för grupperna som fick Abilify Maintena 400 mg/300 mg, oralt aripiprazol 10 mg till 30 mg respektive långverkande aripiprazol för injektion 50 mg/25 mg, för tiden från randomisering till ett nära förestående återfall under den 38 veckor långa, dubbelblinda behandlingsfasen med aktiv komparator, visas i figur 1.

Figur 1: Plot av Kaplan-Meier-skattningen (product-limit-estimatorn) för tid till skov av psykotiska symtom/nära förestående återfall

OBS!  ARIP IMD 400/300 mg = Abilify Maintena; ARIP 10 till 30 mg = oralt aripiprazol; ARIP IMD 50/25 mg = långverkande aripiprazol för injektion

Dessutom stödjer resultaten av en analys av PANSS (positive and negative syndrome scale score) att Abilify Maintena inte var underlägsen jämfört med oralt aripiprazol 10 mg till 30 mg.

Tabell 3: Total PANSS-poäng – förändring från baslinjen till vecka 38 – LOCF (Last Observation Carried Forward): randomiserat effekturval^{a, b}

Den andra studien var en 52-veckors, randomiserad, dubbelblind utsättningsstudie utförd på amerikanska vuxna patienter med en aktuell diagnos på schizofreni. Studien bestod av en screeningfas och 4 behandlingsfaser: övergångsfas, oral stabiliseringsfas, intramuskulär stabiliseringsfas och dubbelblind placebokontrollerad fas. Patienter som uppfyllde kravet på oral stabilisering i den orala stabiliseringsfasen tilldelades till att på ett enkelblint sätt få Abilify Maintena 400 mg/300 mg och påbörjade en i.m. stabiliseringsfas under minst 12 veckor och högst 36 veckor. Patienter som uppfyllde kriterierna för den dubbelblinda, placebokontrollerade fasen tilldelades slumpmässigt, i ett förhållande 2:1, till dubbelblind behandling med Abilify Maintena 400 mg/300 mg respektive placebo.

Den slutliga effektanalysen inkluderade 403 randomiserade patienter och 80 skov av psykotiska symtom/nära förestående återfall. I placebogruppen hade 39,6 % av patienterna progredierat till nära förestående återfall, medan det i Abilify Maintena 400 mg/300 mg-gruppen förekom nära förestående återfall hos 10 % av patienterna. Således hade patienterna i placebogruppen en 5,03 gånger högre risk för nära förestående återfall.

Prolaktin

I den dubbelblinda fasen med aktiv kontroll i 38-veckorsstudien observerades en genomsnittlig sänkning av prolaktinnivåerna i Abilify Maintena 400 mg/300 mg-gruppen (−0,33 ng/ml) jämfört med en genomsnittlig ökning i gruppen på oralt aripiprazol, tabletter 10 mg till 30 mg (0,79 ng/ml; p < 0,01) vid det sista besöket jämfört med baslinjen. Incidensen av Abilify Maintena 400 mg/300 mg-patienter med prolaktinnivåer > 1 gång den övre gränsen för normalintervallet vid någon bedömning var 5,4 %, jämfört med 3,5 % av patienterna på oralt aripiprazol, tabletter 10 mg till 30 mg.

Manliga patienter hade i allmänhet en högre incidens än kvinnliga patienter i varje behandlingsgrupp.

I den dubbelblinda placebokontrollerade fasen av 52-veckorsstudien såg man en genomsnittlig sänkning av prolaktinnivåerna i Abilify Maintena 400 mg/300 mg-gruppen (−0,38 ng/ml) jämfört med en genomsnittlig ökning i placebogruppen (1,67 ng/ml) vid det sista besöket jämfört med baslinjen. Incidensen av Abilify Maintena 400 mg/300 mg-patienter med prolaktinnivåer > 1 gång den övre gränsen för normalintervallet var 1,9 % jämfört med 7,1 % för placebopatienterna.

Akutbehandling av schizofreni hos vuxna patienter

Effekten av Abilify Maintena 400 mg/300 mg hos vuxna patienter med akut återfall av schizofreni fastställdes i en kortvarig (12 veckor), randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (n = 339). Det primära effektmåttet (förändring av den totala PANSS-poängen från baslinjen till vecka 10) visade överlägsenhet för Abilify Maintena 400 mg/300 mg (n = 167) gentemot placebo (n = 172). I likhet med den totala PANSS-poängen, uppvisade även poängen i PANSS-skalans positiva och negativa delskalor en förbättring (minskning) över tid gentemot baslinjen.

Tabell 4: Total PANSS-poäng – förändring från baslinjen till vecka 10: Randomiserat effekturval^a

Abilify Maintena 400 mg/300 mg uppvisade också en statistiskt signifikant förbättring av symtom representerade av poäng på skalan CGIS–S (Clinical Global Impressions Severity) från baslinjen till vecka 10.

Personlig och social funktion bedömdes med PSP-skalan (Personal and Social Performance). PSP är en validerad klinikerbedömd skala som mäter personlig och social funktion inom fyra domäner: socialt nyttiga aktiviteter (t.ex. arbete och studier), personliga och sociala förhållanden, egenvård samt störande och aggressiva beteenden. Det fanns en statistiskt signifikant behandlingsskillnad till fördel för Abilify Maintena 400 mg/300 mg jämfört med placebo vid vecka 10 (+7,1; p < 0,0001; 95 % KI: 4,1; 10,1 vid användning av en ANCOVA-modell [LOCF]).

Säkerhetsprofilen överensstämde med den som redan är känd för Abilify Maintena 400 mg/300 mg. Det fanns ändå skillnader mot vad som iakttagits vid användning i underhållsbehandling av schizofreni. I en kortvarig (12 veckor), randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med försökspersoner som behandlades med Abilify Maintena 400 mg/300 mg var viktökning och akatisi de symtom som uppvisade åtminstone dubbelt så hög förekomst som vid placebo. Förekomsten av viktuppgång med ≥ 7 % från baslinjen till sista besöket (vecka 12) var 21,5 % för Abilify Maintena 400 mg/300 mg jämfört med placebogruppens 8,5 %. Akatisi var det vanligast observerade EPS-symtomet (Abilify Maintena 400 mg/300 mg 11,4 % och placebogruppen 3,5 %).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Abilify Maintena för alla grupper av den pediatriska populationen för schizofreni (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för aripiprazol efter administrering av Abilify Maintena, vilken presenteras nedan, baseras på administrering i glutealmuskeln.

Abilify Maintena 960 mg/720 mg ger tillförsel av aripiprazol under en tvåmånadersperiod i jämförelse med Abilify Maintena 400 mg/300 mg. Abilify Maintena i doser om 960 mg och 720 mg, administrerat i glutealmuskeln, ger sammanlagda exponeringsintervall för aripiprazol som ryms inom exponeringsintervallen motsvarande doser à 300 mg respektive 400 mg av Abilify Maintena (administrerat en gång i månaden). De genomsnittliga observerade maximala plasmakoncentrationerna (C_max) och plasmakoncentrationerna av aripiprazol vid slutet av doseringsintervallet var dessutom likvärdiga för Abilify Maintena 960 mg/720 mg jämfört med motsvarande doser av Abilify Maintena 400 mg/300 mg (se avsnitt 5.1).

Den genomsnittliga plasmakoncentrationen av aripiprazol, jämfört med tidsprofilerna efter den fjärde administreringen av Abilify Maintena 960 mg (n = 102) eller den sjunde och åttonde administreringen av Abilify Maintena 400 mg (n = 93), i glutealmuskeln hos patienter med schizofreni (och bipolär sjukdom typ 1) framgår av figur 2.

Figur 2: Profil för genomsnittliga plasmakoncentrationer av aripiprazol över tid, efter den fjärde administreringen av Abilify Maintena 960 mg eller den sjunde och åttonde administreringen av Abilify Maintena 400 mg

Absorption/Distribution

Absorptionen av aripiprazol till systemcirkulationen är långsam och utdragen efter administrering i glutealmuskeln till följd av aripiprazolpartiklarnas låga löslighet. Frisättningsprofilen för aripiprazol från Abilify Maintena 960 mg/720 mg medför bibehållna plasmakoncentrationer under två månader efter en eller flera injektioner i glutealmuskeln. Frisättningen av den aktiva substansen efter en engångsdos à 780 mg av långverkande injicerbar aripiprazol varannan månad börjar dag 1 och pågår i upp till 34 veckor.

Metabolism

Aripiprazol metaboliseras i stor utsträckning i levern, primärt genom tre metaboliseringsvägar: dehydrogenering, hydroxylering och N-dealkylering. Baserat på in vitro-studier är CYP3A4- och CYP2D6-enzymerna ansvariga för dehydrogenering och hydroxylering av aripiprazol, och N-dealkylering katalyseras av CYP3A4. Aripiprazol är den dominerande läkemedelsmolekylen i systemcirkulationen. Efter administrering av multipla doser av Abilify Maintena 960 mg/720 mg står den aktiva metaboliten dehydroaripiprazol för cirka 30 % av AUC för aripiprazol i plasma.

Eliminering

Efter en oral engångsdos av [¹⁴C]-märkt aripiprazol återfanns ungefär 25 % av den administrerade radioaktiviteten i urin och ungefär 55 % i feces. Mindre än 1 % av oförändrad aripiprazol utsöndrades i urinen och ungefär 18 % återfanns oförändrad i feces.

Farmakokinetik för speciella patientgrupper

Inga specifika studier av Abilify Maintena har utförts inom särskilda patientgrupper.

Långsamma CYP2D6-metaboliserare

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys var plasmakoncentrationerna av aripiprazol omkring dubbelt så höga hos långsamma CYP2D6-metaboliserare jämfört med normala CYP2D6-metaboliserare (se avsnitt 4.2).

Äldre

Efter oral administrering av aripiprazol finns det inga skillnader i farmakokinetik för aripiprazol mellan friska äldre och yngre vuxna försökspersoner. På likartat sätt fanns det ingen påvisbar effekt av ålder vid en populationsfarmakokinetisk analys av aripiprazol hos patienter med schizofreni.

Kön

Efter oral administrering av aripiprazol finns det inga skillnader i farmakokinetik för aripiprazol mellan friska manliga och kvinnliga försökspersoner. På likartat sätt fanns det ingen kliniskt relevant effekt av kön vid en populationsfarmakokinetisk analys av aripiprazol i kliniska studier på patienter med schizofreni.

Rökning

Populationsfarmakokinetisk utvärdering av oralt aripiprazol har inte visat några evidens för kliniskt relevanta effekter av rökning på farmakokinetiken för aripiprazol.

Etnisk bakgrund

Populationsfarmakokinetisk utvärdering visade inga evidens för rasrelaterade skillnader hos farmakokinetiken för aripiprazol.

Nedsatt njurfunktion

I en enkeldosstudie med oral administrering av aripiprazol visade sig de farmakokinetiska egenskaperna hos aripiprazol och dehydroaripiprazol vara likartade hos patienter med svår njursjukdom jämfört med hos unga friska försökspersoner.

Nedsatt leverfunktion

En enkeldosstudie med oral administrering av aripiprazol till patienter med varierande grad av levercirros (Child-Pugh klass A, B och C) visade inte någon signifikant effekt av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för aripiprazol och dehydroaripiprazol, men i studien ingick endast 3 patienter med levercirros klass C, vilket inte är tillräckligt för att dra slutsatser om deras metaboliseringsförmåga.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Den toxikologiska profilen för aripiprazol administrerat till försöksdjur genom intramuskulär injektion är i stort sett lik den som ses efter oral administrering vid jämförbara plasmanivåer. Vid intramuskulär injektion observerades dock ett inflammatoriskt svar på injektionsstället, som utgjordes av granulomatös inflammation, foci (avlagringar av aktiv substans), cellinfiltrat, ödem (svullnad) och fibros (hos apor). Dessa effekter avtog successivt när dosering upphörde.

Gängse studier av säkerheten hos oralt administrerat aripiprazol avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Oralt aripiprazol

För oralt aripiprazol observerades toxikologiskt signifikanta effekter endast vid doser eller exponeringar som i tillräckligt hög grad översteg den maximala humana dosen eller exponeringen, vilket tyder på att dessa effekter var begränsade eller saknade relevans för klinisk användning. De omfattade dosberoende adrenokortikal toxicitet hos råttor efter 104 veckors oral administrering vid cirka 3 till 10 gånger genomsnittlig AUC vid steady-state vid den maximala rekommenderade humana dosen samt ökning av adrenokortikala karcinom och kombinationen adrenokortikala adenom/karcinom hos honråttor vid cirka 10 gånger genomsnittlig AUC vid steady-state vid den maximala rekommenderade humana dosen. Den högsta icke-karcinogena exponeringen hos honråttor var cirka 7 gånger den humana exponeringen vid den rekommenderade dosen.

I studier på apa sågs gallsten till följd av utfällning av sulfatkonjugat av aripiprazols hydroxylerade metaboliter efter upprepad oral dosering med aripiprazol från 25 mg/kg/dag till 125 mg/kg/dag eller ca 16 till 81 gånger den maximala rekommenderade dosen till människa uttryckt som mg/m².

Koncentrationerna av sulfatkonjugat av hydroxiaripiprazol i human galla vid den högsta rekommenderade dosen, 30 mg per dag, var dock inte mer än 6 % av de gallkoncentrationer som påträffades hos apor i 39-veckorsstudien och ligger klart under (6 %) gränserna för dessas löslighet in vitro.

I allmäntoxicitetsstudier på unga råttor och hundar var toxicitetsprofilen för aripiprazol jämförbar med den som observeras hos vuxna djur, och det fanns inga evidens för neurotoxicitet eller negativa effekter på utvecklingen.

Baserat på resultat från en fullständig uppsättning av gängse gentoxicitetstester betraktades aripiprazol som icke genotoxiskt för människa. Aripiprazol försämrade inte fertiliteten i reproduktionstoxikologiska studier.

Utvecklingstoxiska effekter, till exempel dosberoende försenad ossifikation hos fostret och eventuellt teratogena effekter, observerades hos råttor vid doser som gav subterapeutisk exponering (baserat på AUC) och hos kaniner vid doser som gav exponeringar som var cirka 3 och 11 gånger genomsnittlig AUC vid steady-state vid den maximala rekommenderade kliniska dosen. Vid liknande doser som orsakade utvecklingstoxiska effekter sågs även maternell toxicitet.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

karmellosnatrium

makrogol

povidon (E1201)

natriumklorid

natriumdivätefosfatmonohydrat (E339)

natriumhydroxid (för justering av pH) (E524)

vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Får ej frysas.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Förfylld spruta (cyklo-olefin-sampolymer) med kolvpropp av brombutylgummi och spetsskydd av bromobutyl samt kolvstång och fingergrepp av polypropen.

Abilify Maintena 960 mg injektionsvätska, depotsuspension i förfylld spruta

Varje 960 mg-förpackning innehåller en förfylld spruta och två sterila injektionsnålar med säkerhetsanordning: en 38 mm 22 gauge och en 51 mm 21 gauge.

Abilify Maintena 720 mg injektionsvätska, depotsuspension i förfylld spruta

Varje 720 mg-förpackning innehåller en förfylld spruta och två sterila injektionsnålar med säkerhetsanordning: en 38 mm 22 gauge och en 51 mm 21 gauge.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Knacka sprutan mot handen minst tio gånger. Efter att ha knackat sprutan ska den skakas kraftigt i minst tio sekunder.

Administrering i glutealmuskeln

Rekommenderad nål för administrering i glutealmuskeln är en 38 mm lång steril injektionsnål med säkerhetsanordning och diametern 22 gauge. Till överviktiga patienter (BMI > 28 kg/m²) ska en 51 mm lång steril injektionsnål med säkerhetsanordning och diametern 21 gauge användas.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Fullständiga anvisningar för användning och hantering av Abilify Maintena 960 mg/720 mg återfinns i bipacksedeln (information avsedd för hälso- och sjukvårdspersonal).

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.

Herikerbergweg 292

1101 CT, Amsterdam

Nederländerna

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Abilify Maintena 720 mg injektionsvätska, depotsuspension i förfylld spruta

EU/1/13/882/009

Abilify Maintena 960 mg injektionsvätska, depotsuspension i förfylld spruta

EU/1/13/882/010

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

06/2024 Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.