Remimazolam 50 mg är indicerat som intravenös induktion och underhåll av allmän anestesi till vuxna.

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra  bensodiazepiner eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Instabil myasthenia gravis.

Remimazolam får endast ges vid sjukhus eller adekvat utrustade dagvårdsenheter av läkare med utbildning i anestesi.

Cirkulations- och andningsfunktioner ska konstant övervakas (t.ex. elektrokardiogram (EKG), pulsoximetri) och utrustning för upprätthållande av patientens fria luftvägar, konstgjord ventilation och annan återupplivning ska hela tiden finnas omedelbart tillgängliga (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosering

Byfavodosen ska anpassas till individen baserat på patientens respons och den premedicinering som används.

Kompletterande smärtstillande medel i form av opioider ges vanligen i kombination med Byfavo.

Induktion av anestesi

Infusionshastigheten för remimazolam ska ställas in på 6 mg/min och titreras i förhållande till patientens respons till dess att kliniska tecken visar att anestesi har inträtt. Den kan vid behov upptitreras till högst 12 mg/min.

De flesta vuxna patienter behöver 10–40 mg Byfavo.

Underhåll av anestesi

Anestesi underhålls genom administrering av remimazolam genom kontinuerlig infusion.

Rekommenderad startdos för underhåll av anestesi är 1 mg/min remimazolam med ett intervall på 0,1‑2,5 mg/min baserat på klinisk bedömning för att upprätthålla tillfredsställande anestesi.

För underhåll av anestesi, under den pågående infusionen, kan ytterligare bolusdoser på 6 mg under loppet av en minut ges enligt kliniska krav. Högst tre (3) bolusdoser med minst 5 minuters mellanrum kan administreras inom 60 minuter.

Mot slutet av det kirurgiska ingreppet (t.ex. 15 minuter före slutet) kan remimazolamdosen nedtitreras för att underlätta en snabbare återhämtning från anestesins effekter.

Särskilda populationer

Äldre, patienter med fysisk status enligt American Society of Anesthesiologists (ASA-PS) III–IV och patienter som väger < 50 kg

Äldre patienter och patienter med ASA-PS III–IV kan vara känsligare för anestetika. Innan remimazolam administreras är därför en noggrann bedömning av det allmänna hälsotillståndet hos patienter ≥ 65 år och/eller med ASA-PS III–IV av särskild vikt, i synnerhet när det gäller patienter som väger < 50 kg, vid beslut om individuell dosjustering för dessa patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet). Startdosen vid det lägre intervallet bör övervägas.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs, oavsett grad av nedsatt njurfunktion (inklusive patienter med glomerulär filtrationshastighet [GFR] på <15 ml/min).

Nedsatt leverfunktion

Det enzym som metaboliserar remimazolam (karboxylesteras-1 [CES-1]) finns främst i levern och clearance av remimazolam påverkas allt mer vid stigande stadier av leverfunktionsnedsättning (se avsnitt Farmakokinetik). Till patienter med lätt (Child-Pugh 5 och 6 poäng) eller måttligt (Child-Pugh 7–9 poäng) nedsatt leverfunktion rekommenderas ingen dosjustering. Hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh 10–15 poäng, endast data från 3 personer i kliniska prövningar), kan de kliniska effekterna vara mer uttalade och kvarstå längre än hos friska personer. Ingen dosjustering krävs men tidpunkten för titreringsdoserna måste följas noga och titreringen av remimazolam ska göras med försiktighet tills effekt uppnåtts hos dessa patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för remimazolam för barn och ungdomar i åldern 0 till < 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Övriga populationer

Säkerhet och effekt för remimazolam hos patienter som genomgår intrakraniell kirurgi och patienter med kognitiva störningar sedan tidigare har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Remimazolam är avsett för intravenös användning. Remimazolam måste beredas och spädas före användning, med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning.

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering, och om administrering tillsammans med andra vätskor, finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Kardiorespiratoriska biverkningar

Kardiorespiratoriska biverkningar har rapporterats vid användning av remimazolam, t.ex. andningsdepression, bradykardi och hypotension. Administrering av remimazolam kan leda till en övergående ökning av hjärtfrekvensen (10–20 slag per minut), som sätter in redan 30 sekunder efter doseringsstarten. Denna ökning av hjärtfrekvensen sammanfaller med sänkt blodtryck, vilket kan vara störande på QT-korrigeringen för hjärtfrekvens och leda till en lätt förlängning av QTcF under de allra första minuterna efter dosering.

Särskild uppmärksamhet krävs för äldre patienter (≥ 65 år), patienter med nedsatt andnings- och/eller hjärtfunktion och patienter med sämre allmäntillstånd (se avsnitt Dosering).

Samtidig användning av opioider

Samtidig användning av remimazolam och opioider kan leda till andningsdepression, koma och död. Försiktighet rekommenderas för patienter med långtidsbruk av opioider. Det kan inte förutsättas att dessa effekter kommer att försvagas (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig användning av alkohol/medel med effekt på centrala nervsystemet (CNS)

Samtidig användning av remimazolam och alkohol och/eller CNS-depressiva medel ska undvikas. Alkoholintag ska undvikas i 24 timmar innan remimazolam administreras. Samtidig användning kan förstärka de kliniska effekterna av remimazolam och kan eventuellt leda till andningsdepression (se avsnitt Interaktioner).

Långtidsanvändning av CNS-depressiva medel

Patienter med långtidsanvändning av bensodiazepin (t.ex. för insomni eller ångesttillstånd) kan utveckla tolerans mot de sederande effekterna av remimazolam. Därför kan en högre kumulativ dos remimazolam behövas för att uppnå önskat anestesidjup. En liknande effekt kan även iakttas med andra CNS-depressiva medel. Det rekommenderas att den titreringsregim som beskrivs i avsnitt Dosering följs och att upptitreringen baseras på patientens svar, tills önskat anestesidjup har uppnåtts (se avsnitt Interaktioner).

Monitorering

Remimazolam ska endast administreras av hälso- och sjukvårdspersonal med utbildning i anestesi där det finns fullständig utrustning för monitorering och stöd för respiratorisk och kardiovaskulär funktion. Personalen som administrerar läkemedlet måste ha adekvat utbildning i att upptäcka och hantera förväntade biverkningar samt i hjärtlungräddning (se avsnitt Dosering). Läkaren ska dessutom vara medveten om den tid det i vanliga fall tog för patienter att återhämta sig från effekterna av remimazolam och opioid som användes samtidigt i kliniska prövningar (se avsnitt Farmakodynamik) men att detta kan variera mellan olika patienter. Patienterna ska övervakas noga tills hälso- och sjukvårdspersonalen har gjort bedömningen att de har återhämtat sig tillräckligt.

Amnesi

Remimazolam kan orsaka anterograd amnesi. Amnesi kan, om den blir långvarig, leda till problem för öppenvårdspatienter med inplanerad utskrivning efter intervention. Efter att ha fått remimazolam ska patienterna bedömas och skrivas ut från sjukhuset eller mottagningen av sin läkare först efter att ha fått lämplig rådgivning och lämpligt stöd.

Nedsatt leverfunktion

De kliniska effekterna kan vara mer uttalade och kvarstå längre hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion på grund av minskad clearance (se avsnitt Farmakokinetik). Dessa patienter kan lättare drabbas av andningsdepression (se avsnitt Biverkningar).

Myasthenia gravis

Särskild försiktighet ska iakttas när remimazolam administreras till en patient med myasthenia gravis (se avsnitt Kontraindikationer).

Läkemedelsmissbruk och fysiskt beroende

Remimazolam kan leda till missbruk och beroende. Detta ska beaktas vid förskrivning eller administrering av remimazolam när det finns farhågor för en ökad risk för felaktig användning eller missbruk.

Delirium

Post-operativt delirium och relaterade neuropsykiatriska händelser inträffar med en rapporterad incidensfrekvens på 4–53,3 % i olika publicerade studier med sederande eller anestetiska medel som används för kirurgi eller djupsedering i samband med intensivvård. Riskfaktorerna omfattar, men är inte begränsade till, hög ålder, kognitiva störningar sedan tidigare, längd och djup av anestesi eller sedering, högre doser av långtidsverkande benzodiazepiner, ämnesomsättningssjukdomar som diabetes, elektrolytrubbningar, hypoxi, hyperkapni, hypotension och infektioner. Även om det är oklart huruvida remimazolam i sig kan orsaka eller bidra till risken för postoperativt delirium, ska lägsta effektiva dos användas. Om postoperativt delirium inträffar ska, förutom lämplig behandling av deliriet i sig, alla hanterbara riskfaktorer behandlas på lämpligt sätt. På grund av den potentiella risken för t.ex. olyckshändelser ska patienterna inte skrivas ut förrän efter fullständig kognitiv återhämtning.

Paradoxala reaktioner

Paradoxala reaktioner som agitation, ofrivilliga rörelser (inklusive tonisk-kloniska krampanfall och muskeldarrning), hyperaktivitet, fientlighet, raseriutbrott, aggressivitet, paroxysmal agitation och överfall har rapporterats inträffa i samband med benzodiazepiner. Dessa reaktioner är mer sannolika hos äldre patienter, vid höga doser och/eller när injektionen ges snabbt.

Långvarig effekt av läkemedel

Långvarig effekt av remimazolam (sedering, tid till orientering) observerades postoperativ hos vissa patienter efter att administrering av remimazolam avslutats. Detta inträffade oftare hos äldre (> 65 år) patienter med ASA III-IV och hos patienter som fick remimazolam vid högre doshastigheter under den sista timmen av anestesi (se avsnitt Biverkningar.).

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller 198 mg dextran 40 för injektion i varje 50 mg injektionsflaska.

Dextraner kan orsaka anafylaktiska/anafylaktoida reaktioner hos vissa patienter.

Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner

Remimazolam metaboliseras av karboxylesteras, typ 1A. Inga in vivo-studier av läkemedelsinteraktioner har utförts. In vitro-data sammanfattas i avsnitt Farmakokinetik.

Farmakodynamiska läkemedelsinteraktioner

Förstärkt sedering med CNS-depressiva medel och opioider

Administrering av remimazolam samtidigt med opioider och CNS-depressiva medel, inklusive alkohol, resulterar sannolikt i förstärkt sedering och kardiorespiratorisk depression. Exempel på dessa är opiatderivat (används som analgetika, hostdämpande medel eller som substitutionsbehandling), antipsykotika, andra bensodiazepiner (används som anxiolytika eller hypnotika), barbiturater, propofol, ketamin, etomidat, sederande antidepressiva, ej aktuella H1-antihistaminer och centralt verkande antihypertensiva läkemedel.

Samtidig användning av remimazolam och opioider kan leda till djup sedering och andningsdepression. Patienterna ska övervakas avseende andningsdepression och sederings‑/anestesidjup (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Alkoholintag ska undvikas i 24 timmar före administrering av remimazolam eftersom det kan förstärka den sederande effekten av remimazolam betydligt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det finns inga eller begränsade data (mindre än 300 graviditeter) från gravida kvinnors användning av remimazolam.

Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Byfavo under graviditet.

Det är okänt om remimazolam och dess huvudmetabolit (CNS7054) utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga toxikologiska djurdata har visat att remimazolam och CNS7054 utsöndras i mjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter). En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Administrering av remimazolam till ammande mödrar ska därför undvikas. Om remimazolam måste administreras rekommenderas ett 24 timmars uppehåll i amningen efter avslutad administrering.

Det finns inga data från människa om remimazolams effekt på fertiliteten. I djurstudier sågs inga effekter på parningsförmåga eller fertilitet vid remimazolambehandling (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Remimazolam har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Innan patienten får remimazolam ska patienten avrådas från att framföra något fordon eller använda en maskin tills han eller hon har återhämtat sig helt. En läkare ska avgöra om patienten kan åka hem eller återuppta sina vanliga aktiviteter. Patienten bör få lämplig rådgivning och lämpligt stöd vid hemkomsten efter utskrivning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna hos patienter som får intravenöst remimazolam för generell anestesi är hypotension (51 %), illamående (22,1 %), kräkningar (15,2 %) och bradykardi (12,8 %). Säkerhetsåtgärder måste vidtas för att hantera hypotension och bradykardi i klinisk praxis (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tabell över biverkningar

Biverkningar i samband med intravenöst remimazolam som observerats vid generell anestesi anges nedan i tabell 1 enligt MedDRA:s klassificering av organsystem och frekvens. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningar i sjunkande ordning enligt allvarlighetsgrad. Frekvenskategorierna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1: Tabell över biverkningar

Immunsystemet
Ingen känd frekvens	Anafylaxi
Psykiska störningar
Vanliga	Agitation
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga	Huvudvärk Yrsel
Hjärtat
Mycket vanliga	Bradykardi1*
Blodkärl
Mycket vanliga	Hypotension2*
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Vanliga Mindre vanliga	Andningsdepression3* Hicka
Magtarmkanalen
Mycket vanliga Mycket vanliga Mindre vanliga	Illamående Kräkningar Glossoptos
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanliga Vanliga Mindre vanliga	Frossa Förlängd läkemedelseffekt4* Hypotermi

¹    Bradykardi innefattar följande identifierade händelser: bradykardi, sinusbradykardi och sänkt hjärtfrekvens.

²    Hypotension innefattar följande identifierade händelser: hypotension, hypotension under kirurgiskt ingrepp, hypotension efter kirurgiskt ingrepp, sänkt blodtryck, sänkt genomsnittligt artärtryck, ortostatisk hypotension och ortostatisk intolerans.

³    Andningsdepression innefattar följande händelser: hypoxi, sänkt andningsfrekvens, dyspné, sänkt syremättnad, hypopné, andningsdepression och respiratorisk rubbning.

⁴     Förlängd läkemedelseffekt omfattar följande identifierade händelser: fördröjd återhämtning efter narkos, somnolens och förlängd effekt av läkemedelsbehandling.

*    Se beskrivning av ett urval biverkningar.

Beskrivning av ett urval biverkningar

De rapporterade biverkningarna hypotension, andningsdepression och bradykardi är medicinska begrepp som omfattar en grupp av händelser (se fotnoterna 1–3 under tabell 1). De biverkningar som rapporterats med en incidens på minst 1 % av patienterna som fick remimazolam presenteras i tabell 2 nedan, indelade efter allvarlighetsgrad:

Tabell 2: Ett urval biverkningar

Biverkning Rapporterad biverkningsterm	Lindrig	Medelsvår	Svår
Bradykardi
Bradykardi	6,1 %	3,7 %	0,3 %
Sänkt hjärtfrekvens	1,2 %	0,6 %	0 %
Hypotension
Sänkt blodtryck	18 %	2,1 %	0 %
Hypotension	14,8 %	9,7 %	0,6 %
Sänkt genomsnittligt artärtryck	3 %	0,1 %	0 %
Hypotension under kirurgiskt ingrepp	2,5 %	0,6 %	0 %
Andningsdepression
Sänkt syremättnad	3,7 %	0,7 %	0,3 %
Hypoxi	3 %	0,3 %	0 %

Andra särskilda populationer

Äldre och/eller patienter med ASA-PS III–IV

Kardiorespiratoriska biverkningar

I kontrollerade prövningar av generell anestesi hade patienter ≥ 65 år en högre frekvens av biverkningar i grupperna hypotension (64,2 % jämfört med 35,4 %), andningsdepression (11,6 % jämfört med 5,8 %) och bradykardi (19 % jämfört med 4,5 %) än patienter yngre än 65 år. Patienter med ASA-PS III–IV hade även högre frekvens av hypotension (70,2 % jämfört med 32,6 %), andningsdepression (15,7 % jämfört med 2,4 %) och bradykardi (18,1 % jämfört med 6,9 %) än patienter med ASA-PS I–II (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Förlängd sedering

I kontrollerade prövningar av generell anestesi hade patienter ≥ 65 år en högre frekvens av biverkningar i gruppen förlängd läkemedelseffekt (11 % jämfört med 2,3 %) än patienter yngre än 65 år. Patienter med ASA-PS III-IV visade även högre frekvens av förlängd läkemedelseffekt (12,7% jämfört med 1,2%) än patienter ASA-PS I-II (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Andningsdepression (hypoxi/sänkt syremättnad) rapporterades hos 2 av 8 försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion och hos 1 av 3 med gravt nedsatt leverfunktion som deltog i en särskild klinisk prövning där man studerade remimazolam vid nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Symtom

Symtomen på remimazolamöverdosering förväntas vara en förlängd farmakologisk verkan och kan ge ett eller flera av följande tecken hypotension, bradykardi och andningsdepression.

Hantering av överdosering

Patientens vitala tecken ska övervakas och stödjande åtgärder sättas in om det är indicerat utifrån patientens kliniska tillstånd, såsom att tillförsäkra fria luftvägar, adekvat ventilation och adekvat intravenös åtkomst. Patienterna kan i synnerhet behöva symtomatisk behandling av kardiorespiratoriska effekter eller effekter på centrala nervsystemet.

Flumazenil, en specifik bensodiazepinreceptorantagonist, är avsedd för komplett eller partiellt upphävande av bensodiazepiners sederande effekter och kan användas vid känd eller misstänkt överdosering av remimazolam.

Flumazenil ska ges som tillägg till, inte substitut för, lämplig behandling av en överdosering av bensodiazepin. Flumazenil upphäver endast effekterna av bensodiazepiner och inte av andra samtidigt använda läkemedel, t.ex. opioider.

Patienter som behandlas med flumazenil ska övervakas avseende återsedering, andningsdepression och andra kvarstående effekter av bensodiazepin under en lämplig tid efter behandlingen. Eftersom halveringstiden i elimineringsfasen för flumazenil är ungefär densamma som för remimazolam är risken för återsedering efter flumazeniladministrering emellertid låg.

Verkningsmekanism

Remimazolam är en ultrakortverkande bensodiazepin för sedering/hypnos. Effekterna av remimazolam på CNS är beroende av den dos som administreras intravenöst och om andra läkemedel används samtidigt eller inte. Remimazolam binder med hög affinitet till bensodiazepindomäner på receptorer för gammaaminosmörsyra typ A [GABA_A], medan karboxylsyrametaboliten (CNS7054) har ungefär 300 gånger lägre affinitet för dessa receptorer. Remimazolam visar ingen tydlig selektivitet mellan undertyperna av GABA_A-receptorer.

Farmakodynamiska effekter

Den viktigaste farmakodynamiska effekten av remimazolam är sedering och hypnos.

Sedering observeras efter enstaka bolusdoser om 0,05 till 0,075 mg/kg hos friska unga vuxna, med tillslag 1 till 2 minuter efter doseringen. Lätt eller måttlig sedering induceras vid plasmanivåer på cirka 0,2 µg/ml. Medvetslöshet ses vid doser på 0,1 mg/kg (äldre) eller 0,2 mg/kg (friska unga vuxna) och är förknippat med plasmakoncentrationer på cirka 0,65 μg/ml. Under underhåll av anestesi ligger plasmakoncentrationerna av remimazolam normalt inom 1 µg/ml vid samtidig administrering av remimazolam. Tid till full vakenhet var 10 minuter för dosen 0,075 mg/kg remimazolam.

Remimazolam kan orsaka anterograd amnesi efter administrering, vilket innebär att patienterna inte kommer ihåg vad som hände under ingreppet.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av remimazolam baserades på två pivotala studier, CNS7056-022 och ONO-2745-05, på vuxna patienter (20 till 91 år) med ASA-PS I–IV, som genomgick blandade elektiva kirurgiska ingrepp. I databasen för remimazolam ingick även ytterligare propofol-kontrollerade kliniska prövningar av hjärtkirurgiska ingrepp (CNS7056-010 och CNS7056-011).

ONO-2745-05: Detta var en multicenter, randomiserad, parallellgruppsprövning i fas IIb/III av remimazolam jämfört med propofol hos kirurgipatienter skattade som ASA-klass I eller II som genomgick generell anestesi och som genomfördes i Japan. Remimazolam administrerades vid en dos på 6 (n = 158) eller 12 mg/kg/h (n = 156) genom kontinuerlig intravenös infusion fram till medvetslöshet. Efter inträde av medvetslöshet startades kontinuerlig intravenösinfusion vid en dos på 1 mg/kg/h, varefter infusionshastigheten justeras enligt vad som var lämpligt (högsta tillåtna dos 2 mg/kg/h) baserat på övervakning av de enskilda patienternas allmäntillstånd fram till det kirurgiska ingreppets slut.

CNS7056-022: Detta var en europeisk, bekräftande prövning för att fastställa icke-inferior effekt och superior hemodynamisk stabilitet för remimazolam jämfört med propofol för induktion och underhåll av generell anestesi under elektivt kirurgiskt ingrepp hos patienter skattade som ASA-klass III eller IV. Patienterna tilldelades slumpvis till remimazolam- (n = 270) eller propofol-gruppen (n = 95). Remimazolam administrerades vid en dos på 6 mg/minut i 3 minuter, följt av 2,5 mg/min i 7 minuter och 1,5 mg/minut i ytterligare 10 minuter. Därefter underhölls generell anestesi med en infusionshastighet på 1 mg/minut med justeringar på 0,7–2,5 mg/minut baserat på övervakning av de enskilda patienternas allmäntillstånd fram till det kirurgiska ingreppets slut.

De primära resultatmåtten i de pivotala kliniska prövningarna var definierade enligt följande:

• Procentandel tid för underhåll av generell anestesi med Narcotrend-index (NCI) ≤ 60 (CNS7056-022)

• Funktionell förmåga som generellt anestetikum bedömt med hjälp av en sammansättning av 3 variabler: ”intraoperativt uppvaknande eller hågkomst”, ”behov av undsättningssedering med andra sederande medel” och ”kroppsrörelse”. (ONO-2745-05).

Det primära resultatmåttet uppnåddes i båda kliniska prövningarna (se tabell 3). Alla doser av remimazolam var icke-inferiora jämfört med propofol.

Tabell 3: Primära resultatmått från pivotala kliniska prövningar

	CNS7056-022			ONO-2745-05
	RMZ61	PROP	RMZ62		RMZ123	PROP
Förmåga som generellt anestetikum	-	-	100%		100%	100%
Genomsnittlig tid enligt Narcotrend-index ≤ 60	95 %	99 %	-		-	-

Induktionsdos 6 mg/minut (1), 6 mg/kg/h (2) eller 12 mg/kg/h (3); RMZ; remimazolam, PROP: propofol

I CNS7056-022 var hemodynamisk stabilitet, bedömd som absolut eller relativ hypotension och användning av kärlsammandragande medel, ett viktigt sekundärt resultatmått. Detta bedömdes under perioden före det kirurgiska ingreppets start och sammanfattas i tabell 4. Remimazolam-behandlade patienter hade färre händelser i form av genomsnittligt kärltryck (MAP) på 1 minut under 65 mmHg och färre händelser med dosering av kärlsammandragande medel.

Tabell 4: Sekundära resultatmått i den kliniska fas 3-prövningen CNS7056-022

Resultatmått	Remimazolam	Propofol
	N = 270	N = 95
MAP < 65 mmHg MAP < 65 mmHg inom start av studieläkemedel till 15 minuter efter första hudincision över 1 minut, antal händelser
Genomsnittlig ± standardavvikelse	6,62 ± 6,604	8,55 ± 8,944
KI 95 %	(5,83 till 7,41)	(6,75 till 10,4)
Median (Minimum, Maximum)	5 (2, 10)	6 (3, 11)
Skillnad i minsta-kvadratmedelvärden mellan behandlingar (KI 95 %)	1,9292 (0,2209 – 3,6375)
Norepinefrinanvändning Bolusdoser eller infusion eller kontinuerlig infusion under 2 minuter med norepinefrin, antal händelser
Genomsnittlig ± standardavvikelse	14,06 ± 13,540	19,86 ± 14,560
KI 95%	(12,4 till 15,7)	(16,9 till 22,8)
Median (Minimum, Maximum)	12 (0, 63)	21 (0, 66)
Skillnad i minsta-kvadratmedelvärden mellan behandlingar (KI 95 %)	5,8009 (2,5610 – 9,0409)
MAP < 65 mmHg OCH/ELLER norepinefrinanvändning Antal händelser
Genomsnittlig ± standardavvikelse	20,68 ± 16,444	28,41 ± 17,468
KI 95%	(18,7 till 22,6)	(24,9 till 31,9)
Median (Minimum, Maximum)	21 (0, 68)	30 (0, 75)
Skillnad i minsta-kvadratmedelvärden mellan behandlingar (KI 95 %)	7,7301 (3,8090 – 11,651)
MAP = mean arterial pressure (genomsnittligt artärtryck)

Tillslags- och återhämtningsprofilen för remimazolam beskrevs med hjälp av sekundära effektmått i form av tid-till-händelse, analyserade i pivotala kliniska prövningar. I varje prövning var resultatmåtten för tid till återhämtning något längre i remimazolamgrupperna än i propofolgruppen (tabell 5).

Tabell 5: Resultatmått för induktion och återhämtning i kliniska fas 3-prövningar

Mediantid	CNS 7056-022		ONO-2745-05
	RMZ1	PROP4	RMZ62	RMZ123	PROP
Resultatmått för induktion
- Tid till medvetslöshet    Patienter (n)    KI 95 %    Q1; Q3    Min; max	2,5 min 268 2,5‑2,8 min 2,0; 3,3 min ET	3 min 95 3,0‑3,2 min 2,5; 3,7 min ET	100,5 s 150 ET ET 24; 165 s	87,5 s 150 ET ET 30; 170 s	80 s 75 ET ET 17; 280 s
Resultatmått för återhämtning Tid från avslutad administrering av studieläkemedel§ till
- Extubering    Patienter (n)    KI 95 %    Q1; Q3    Min; max	12 min 263 11‑13 min 8; 18 min ET	11 min 95 10‑12 min 8; 15 min ET	15.5 min 150 ET ET 3; 104 min	18 min 150 ET ET 2; 58 min	12 min 75 ET ET 3; 42 min
-  Uppvaknande#    Patients (n)    KI 95%    Q1; Q3    Min; max	15 min 257 13‑17 min 9; 26 min ET	12 min 95 10‑13 min 8; 16 min ET	12 min 150 ET ET 1; 87 min	12 min 150 ET ET 0; 50 min	10 min 75 ET ET 0; 24 min
- Orientering##    Patienter (n)    KI 95%    Q1; Q3    Min; max	54 min 262 47‑61 min 31; 88 min ET	30 min 95 27‑33 min 22; 48 min ET	21 min 149 ET ET 3; 106 min	21 min 149 ET ET 2; 125 min	14 min 75 ET ET 4; 86 min
- Modifierad Aldrete-poäng ≥ 9    Patienter (n)    KI 95%    Q1; Q3 …Min; max	53 min 260 44‑58 min 30; 98 min ET	37 min 94 28‑45 min 21; 88 min ET	ET	ET	ET
- Utskrivning från operationssal    Patienter (n)    KI 95%    Q1; Q3    Min; max	ET	ET	25 min 150 ET ET 4; 144 min	25 min 150 ET ET 5; 125 min	16 min 75 ET ET 5; 87 min

         Induktionsdoser remimazolam (1) 6 mg/min, (2) 6 mg/kg/h eller (3) 12 mg/kg/h, (4) propofoldos med samma styrka som remimazolam

#       ONO-2745-05: ögon öppnas; CNS7056-022: respons på muntlig uppmaning ((MOAA/S≥4)

##     ONO-2745-05: uppger födelsedatum; CNS7056-022: orientering i rum, tid, situation och person

^§            Studieläkemedel

Klinisk säkerhet

Incidensen av behandlingsrelaterade biverkningar i de propofol-kontrollerade prövningarna var 90,7 % i remimazolamgrupperna med låg induktionsdos, 83,7 % i remimazolamgrupperna med hög induktionsdos och 92,5 % i propofolgrupperna. I synnerhet incidensen av hemodynamiska biverkningar var lägre för remimazolamgrupperna jämfört med propofolgrupperna (tabell 6).

Tabell 6: Antal patienter med biverkningar i form av hemodynamisk instabilitet i propofolkontrollerade kliniska prövningar

Totalt antal patienter	remimazolam	propofol
	N = 671	N = 226
Antal patienter med händelser
Hypotension (n/N %) [95 % KI]	344 (51,3 %) [47,5-55,0]	150 (66,4 %) [59,0-72,2]
Bradykardi n (n/N %) [95 % KI]	96 (14,3 %) [11,9-17,2]	50 (22,1 %) [17,2-28,0]

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Byfavo för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för generell anestesi (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Remimazolam administreras intravenöst.

Distribution

Remimazolam har en genomsnittlig halveringstid (t_1/2α) på 0,5‑2 minuter. Dess distributionsvolym (V_d) är 0,9 l/kg. Remimazolam och dess huvudmetabolit (CNS7054) uppvisar måttlig (ca 90 %) bindning till plasmaproteiner, främst albumin.

Metabolism

Remimazolam är ett ester-läkemedel som snabbt konverteras till en farmakologiskt inaktiv karboxyl-syra-metabolit (CNS7054) genom CES-1, främst i levern.

Den viktigaste metaboliseringsvägen för remimazolam går via omvandling till CNS7054, som sedan i liten utsträckning metaboliseras vidare genom hydroxylering och glukuronidering. Omvandlingen till CNS7054 medieras av leverkarboxylesteraser (främst typ 1A), utan något betydelsefullt bidrag från cytokrom P450-enzymer.

In vitro-studier har inte visat några belägg för att remimazolam eller CNS7054 hämmar cytokrom P450-isoenzymerna CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 eller CYP2C8. Hos människa induceras inte de viktigaste inducerbara P450-isoenzymerna 1A2, 2B6 och 3A4. In vitro-studier visade ingen kliniskt relevant inverkan av karboxylesterashämmare och karboxylesterassubstrat på metabolismen av remimazolam. Remimazolam var inte något relevant substrat i en panel med humana läkemedelstransportörer (OATP1B1, OATP1B3, BCRP eller MDR1 [=P-glykoprotein]). Det samma gäller för CNS7054 vid tester avseende MRP2-4. CNS7054 befanns däremot vara ett substrat till MDR1 och BCRP. Ingen eller ingen relevant hämning av de humana läkemedelstransportörerna OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP eller MDR1 sågs med remimazolam eller CNS7054.

Eliminering

Remimazolam har en genomsnittlig halveringstid för eliminering (t_1/2ß) på 7 till 11 minuter. Den simulerade kontextsensitiva halveringstiden efter en infusion på 4 timmar är 6,6 ± 2,4 minuter. Clearance är hög (68±12 l/h) och har inget samband med kroppsvikten. Hos friska försökspersoner utsöndras minst 80 % av remimazolam-dosen i urinen i form av CNS7054 inom 24 timmar. Endast spår (<0,1 %) av oförändrat remimazolam återfinns i urinen.

Linjäritet

Dosen av remimazolam i förhållande till maximal plasmakoncentration (C_max) och total exponering (AUC_0-∞) tyder på ett dos-proportionellt samband hos friska frivilliga försökspersoner inom dosintervallet 0,01–0,5 mg/kg.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Ålder har ingen signifikant effekt på remimazolams farmakokinetik (se avsnitt Dosering).

Nedsatt njurfunktion

Remimazolams farmakokinetik förändrades inte hos patienter med lindrig till terminal njursjukdom som inte behövde dialys (omfattade även patienter med GFR på <15 ml/min) (se avsnitt Dosering).

Nedsatt leverfunktion

Gravt nedsatt leverfunktion ledde till minskad clearance och som en följd av detta till längre återhämtningstid efter sedering (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet vid enstaka och upprepade doser och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Följande biverkning sågs inte i kliniska studier men har setts hos djur som fått infusion av koncentrationer som ligger nära de som används i klinisk praxis: primärlesioner orsakade av mekanisk irritation i kärlväggen under punktionsförfarandet kan förvärras vid remimazolamkoncentrationer som överstiger 1 till 2 mg/ml (infusion) eller över 5 mg/ml under bolusadministrering.

Reproduktion och utveckling

Studier av reproduktionstoxicitet utförda med maximal tolererad dos visade ingen påverkan på fertiliteten hos han- eller hondjur eller på parametrar för reproduktionsfunktion. Studier av embryotoxicitet utförda på råtta och kanin visade endast på marginella embryotoxiska effekter (minskad fostervikt och något högre incidens av tidiga och totala resorptioner) även vid de högsta doserna som ledde till toxiska reaktioner hos moderdjuret. Remimazolam och dess huvudmetabolit utsöndras i mjölken hos lakterande råttor, kaniner och får. Den inaktiva huvudmetaboliten CNS7054 detekterades i plasman hos diande kaninungar. Hos diande lamm ledde oral administrering av remimazolam-spetsad mjölk till försumbar biotillgänglighet.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje injektionsflaska innehåller remimazolambesylat motsvarande 50 mg remimazolam.

Efter beredning innehåller varje ml koncentrat 5 mg remimazolam.

Spädning krävs för att nå en slutlig koncentration på 1–2 mg/ml.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje injektionsflaska innehåller 198 mg dextran 40 för injektion.

Förteckning över hjälpämnen

Dextran 40 för injektion

Laktosmonohydrat

Saltsyra (för pH-justering)

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Inkompatibiliteter mellan Byfavo och samtidigt administrerade lösningar kan leda till utfällningar/grumlighet som kan orsaka ocklusion av kärlåtkomststället. Byfavo är inkompatibelt med Ringer-laktat (även kallat natriumlaktatlösning eller Hartmanns lösning), Ringer-acetat och Ringer-bikarbonat för infusion samt andra alkalina lösningar eftersom läkemedlets löslighet är låg vid ett pH på 4 eller högre.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel eller administreras samtidigt som andra läkemedel genom samma infusionskateter förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Hållbarhet

Oöppnade injektionsflaskor

4 år

Hållbarhet efter beredning

Kemisk och fysikalisk stabilitet efter beredning har påvisats under 24 timmar vid 20 till 25 °C.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska läkemedlet, om inte metoden vid öppnande/beredning/spädning utesluter risken för mikrobiologisk kontaminering, användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstider och förvaringsförhållanden efter beredning användarens ansvar.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvara injektionsflaskorna i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Allmänna försiktighetsåtgärder

Varje injektionsflaska är endast avsedd för engångsbruk.

Bruksanvisning

Byfavo ska beredas genom tillsats av10 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %), injektionsvätska, lösning och snurras försiktigt tills pulvret är helt upplöst. Beredd Byfavo är klar och färglös till ljust gul. Lösningen ska kasseras om den innehåller synliga partiklar eller är missfärgad.

Anvisningar för spädning

För administrering måste den beredda lösningen spädas ytterligare. Lämplig volym beredd remimazolamlösning ska dras upp från injektionsflaskan(-flaskorna) och tillsättas i en spruta eller infusionspåse som innehåller natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %), injektionsvätska, lösning för att uppnå en slutlig koncentration på 1–2 mg/ml remimazolam (tabell 7).

Tabell 7 Anvisningar för spädning

Beredd lösning	Slutlig koncentration 2 mg/ml	Slutlig koncentration 1 mg/ml
5 mg/ml (50 mg beredd med 10 ml)	Späd 10 ml beredd lösning med 15 ml natriumklorid (0,9 %), injektionsvätska, lösning	Späd 10 ml beredd lösning med 40 ml natriumklorid (0,9 %), injektionsvätska, lösning

För anvisningar om administrering, se avsnitt Dosering.

Administrering tillsammans med andra vätskor

När Byfavo har beretts och spätts för användning med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) enligt ovanstående beskrivning, har kompatibilitet visats med följande:

Glukos 50 mg/ml (5 %) intravenös infusion.

Glukos 200 mg/ml (20 %) infusionsvätska, lösning.

Natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) och glukos 50 mg/ml (5 %), infusionsvätska, lösning.

Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) intravenös infusion.

Ringers lösning (natriumklorid 8,6 g/l, kaliumklorid 0,3 g/l och kalciumkloriddihydrat 0,33 g/l).

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel eller administreras samtidigt som andra läkemedel genom samma infusionskateter förutom de som nämns i detta avsnitt.

Destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning (pulver till koncentrat).

Vitt till benvitt pulver.