Klisyri är avsedd för behandling av icke-hyperkeratotisk, icke-hypertrofisk aktinisk keratos (Olsen-grad 1) (s.k. field treatment) i ansiktet eller på skalpen hos vuxna.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Tirbanibulinsalva ska appliceras på det påverkade området i ansiktet eller på skalpen en gång dagligen under en behandlingscykel om 5 på varandra följande dagar. Ett tunt lager salva ska appliceras för att täcka behandlingsområdet på upp till 25 cm².

Om en dos glöms bort, ska patienten applicera salvan så snart han/hon kommer ihåg det och sedan fortsätta med det vanliga schemat. Salvan ska dock inte appliceras mer än en gång om dagen.

Tirbanibulinsalva ska inte appliceras förrän huden har läkt efter eventuell tidigare läkemedelsbehandling, åtgärd eller kirurgisk behandling. Salvan ska inte appliceras på öppna sår eller skadad hud (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Terapeutisk effekt kan bedömas ungefär 8 veckor efter att behandlingen påbörjades. Om det behandlade området inte uppvisar fullständig läkning vid den uppföljande undersökningen, ungefär 8 veckor efter att behandlingscykeln påbörjades eller därefter, ska behandlingen omvärderas och hanteringen omprövas.

Inga kliniska data från behandling längre än en behandlingscykel om 5 på varandra följande dagar finns tillgängliga (se avsnitt Varningar och försiktighet). Vid återfall, eller om nya lesioner uppstår inom behandlingsområdet, ska andra behandlingsalternativ övervägas.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt lever- eller njurfunktion

Tirbanibulin har inte studerats hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Grundat på klinisk farmakologi och in vitro-studier behövs ingen dosjustering (se avsnitt Farmakokinetik).

Äldre

Ingen dosjustering behövs (se avsnitt Farmakodynamik).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Klisyri i den pediatriska populationen för indikationen aktinisk keratos.

Administreringssätt

Tirbanibulinsalva är endast för utvärtes bruk. Kontakt med ögon, läppar och insidan av näsborrar eller öron ska undvikas.

Varje dospåse är enbart för engångsbruk och ska kastas efter användning (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Behandlingen ska initieras och övervakas av en läkare.

Innan tirbanibulin appliceras ska patienterna tvätta området som ska behandlas med mild tvål och vatten och torka det. Lite salva från en engångsdospåse ska klämmas ut på en fingertopp och ett tunt lager ska appliceras jämnt över hela behandlingsområdet på upp till 25 cm².

Salvan ska appliceras vid ungefär samma tidpunkt varje dag. Det behandlade området ska inte förses med förband eller på annat sätt täckas över. Tvättning och beröring av det behandlade området ska undvikas i ungefär 8 timmar efter att tirbanibulin har applicerats. Därefter kan det behandlade området tvättas med mild tvål och vatten.

Händerna ska tvättas med tvål och vatten före och omedelbart efter applicering av salvan.

Tirbanibulinsalva är avsedd för applicering på ansikte eller skalp. Se information om felaktigt administreringssätt i avsnitt Varningar och försiktighet.

Felaktigt administreringssätt

Kontakt med ögonen ska undvikas. Tirbanibulinsalva kan orsaka ögonirritation. Om salvan råkar komma i kontakt med ögonen ska ögonen omedelbart sköljas med stora mängder vatten, och patienten ska söka medicinsk vård så fort som möjligt.

Tirbanibulinsalva får inte sväljas. Om den sväljs av misstag ska patienten dricka mycket vatten och söka medicinsk vård.

Tirbanibulinsalva ska inte användas inuti näsborrarna, inuti öronen eller på läpparna.

Användning av tirbanibulinsalva rekommenderas inte förrän huden har läkt efter eventuell tidigare läkemedelsbehandling, åtgärd eller kirurgisk behandling. Salvan får inte appliceras på öppna sår eller skadad hud där hudbarriären är försämrad (se avsnitt Dosering).

Lokala hudreaktioner

Lokala hudreaktioner på det behandlade området, inklusive erytem, flagning/fjällning, skorpbildning, svullnad, erosion/ulceration och blåsor/varbölder kan uppstå efter lokal applicering av tirbanibulinsalva (se avsnitt Biverkningar). Behandlingseffekten kan ofta inte bedömas korrekt förrän den lokala hudreaktionen har läkt.

Exponering för solljus

På grund av sjukdomens karaktär ska överdriven exponering för solljus (inklusive sollampor och solarium) undvikas eller minimeras.

Immunsupprimerade patienter

Tirbanibulinsalva ska användas med försiktighet hos immunsupprimerade patienter.

Risk för utveckling till hudcancer

Förändringar i utseendet på aktinisk keratos kan tyda på utveckling till invasivt skivepitelkarcinom. Kliniskt atypiska aktinisk keratos-lesioner eller misstänkta maligniteter ska hanteras adekvat.

Propylenglykol
Propylenglykol kan ge hudirritation.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Mot bakgrund av administreringssättet (lokalt), den korta tidsperioden för administrering (5 dagar), den låga systemiska exponeringen (subnanomolärt genomsnittligt C_max) och in vitro-data, har tirbanibulinsalva låg interaktionspotential vid maximal klinisk exponering.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av tirbanibulin hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se Prekliniska uppgifter).

Tirbanibulinsalva rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Det är okänt om tirbanibulin/metaboliter utsöndras i bröstmjölk.

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med tirbanibulinsalva efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Inga data finns tillgängliga om effekterna av tirbanibulinsalva på fertilitet hos människa. I en preklinisk studie avseende fertilitet och tidig embryonal utveckling hos råttor uppstod förändringar som ansågs tyda på manlig fertilitetstoxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Tirbanibulinsalva har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De oftast rapporterade biverkningarna är lokala hudreaktioner. Lokala hudreaktioner omfattade erytem (91%), flagning/fjällning (82%), skorpbildning (46%), svullnad (39%), erosion/ulceration (12%) och bildning av blåsor eller varbölder (8%) på appliceringsstället. Därutöver har klåda på appliceringsstället (9,1%) och smärta (9,9%) på det behandlade området rapporterats.

Lista över biverkningar i tabellform

Tabell 1 listar biverkningarna som rapporterats i kliniska studier. Frekvenser definieras som: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1: Biverkningar

Beskrivning av utvalda biverkningar

Lokala hudreaktioner

De flesta lokala hudreaktioner var övergående och milda till måttliga i svårighetsgrad. Efter applicering av tirbanibulinsalva var incidensen av lokala hudreaktioner med en svårighetsgrad större än baslinjen erytem (91%), flagning/fjällning (82%), skorpbildning (46%), svullnad (39%), erosion/ulceration (12%) och blåsor eller varbölder (8%). Svåra lokala hudreaktioner uppträdde med en total incidens på 13%. Svåra lokala hudreaktioner som uppträdde med en incidens på >1% var: flagning/fjällning (9%), erytem (6%), och skorpbildning (2%). Ingen av de lokala hudreaktionerna krävde behandling.

I allmänhet hade lokala hudreaktioner sitt maximum 8 dagar efter behandlingsstart och läkte vanligtvis inom 2 till 3 veckor efter att behandlingen med tirbanibulinsalva avslutats.

Klåda och smärta på appliceringsstället

Fall av klåda och smärta på appliceringsstället var milda till måttliga i svårighetsgrad, övergående (uppträdde för det mesta inom de första 10 dagarna efter att behandlingen påbörjats), och de flesta krävde ingen behandling.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdos efter lokal applicering av tirbanibulinsalva kan leda till en ökad incidens och svårighetsgrad av lokala hudreaktioner. Inga systemiska tecken på överdos förväntas efter lokal applicering av tirbanibulinsalva på grund av den låga systemiska absorptionen av tirbanibulin. Hantering av överdosering ska bestå av behandling av kliniska symptom.

För information om felaktiga administreringssätt, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Verkningsmekanism

Tirbanibulin stör mikrotubuli genom direkt bindning till tubulin, vilket blockerar cellcykeln och leder till apoptotisk död av prolifererande celler, och är förknippad med störd Src-tyrosinkinas-signalering.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekt och säkerhet för tirbanibulin applicerad i ansiktet eller på skalpen under 5 på varandra följande dagar studerades i 2 pivotala, randomiserade, dubbelblinda, vehikelkontrollerade fas III-studier (KX01-AK-003 och KX01-AK-004) som omfattade 702 vuxna patienter (353 patienter behandlade med tirbanibulin och 349 patienter behandlade med vehikel).

Patienterna hade 4 till 8 kliniskt typiska, synliga, avgränsade, icke-hyperkeratotiska, icke-hypertofiska aktinisk keratos-lesioner inom ett sammanhängande behandlingsområde på 25 cm² i ansiktet eller på skalpen. Vid varje schemalagd doseringsdag applicerades salva på hela behandlingsområdet. I tirbanibulingruppen var medelåldern 69 år (från 46 till 90 år) och 96% av patienterna hade Fitzpatrick hudtyp I, II eller III. Effekten, mätt som fullständig (primärt effektmått) och partiell utläkningsfrekvens, bedömdes på dag 57.

På dag 57 hade patienter behandlade med tirbanibulin en fullständig och partiell utläkningsfrekvens som var statistiskt signifikant högre än för patienter behandlade med vehikel (p<0,0001) (se tabell 2). Effekten var mindre på skalplesioner än ansiktslesioner, dock fortfarande statistiskt signifikant (se tabell 3).

Tabell 2: Fullständiga och partiella utläkningsfrekvenser dag 57, ITT-population (kombinerade data KX01-AK-003 och KX01-AK-004)

Tabell 3: Fullständiga och partiella utläkningsfrekvenser dag 57 efter anatomisk lokalisering, ITT-population (kombinerade data KX01-AK-003 och KX01-AK-004)

I de enskilda studierna var de totala och partiella utläkningsfrekvenserna dag 57 (det primära och de viktiga sekundära effektmåtten i dessa studier) statistiskt signifikant högre i gruppen behandlad med tirbanibulin jämfört med vehikelgruppen (p≤0,0003), både generellt och efter behandlingslokalisering (ansikte eller skalp).

Långtidseffekt

Totalt 204 patienter uppnådde fullständig utläkning av aktinisk keratos-lesioner inom det behandlade området dag 57 (174 patienter behandlade med tirbanibulin och 30 patienter behandlade med vehikel) och var kvalificerade för en 1-årig uppföljningsperiod för säkerhetsövervakning och för att utvärdera varaktig effekt genom att bedöma aktinisk keratos-lesioner inom det behandlade området.

Återfallsfrekvensen efter ett år för patienter behandlade med tirbanibulin var 73 %. Återfallsfrekvensen var högre för skalplesioner jämfört med ansiktslesioner. Av de patienter som fick återfall hade 86% antingen 1 eller 2 lesioner. 48% av patienterna som fick återfall rapporterade dessutom minst 1 lesion som inte identifierats vid tidpunkten för den ursprungliga behandlingen (dvs. nyuppkomna lesioner räknades som återfall).

Risk för utveckling till skivepitelkarcinom

Dag 57 fanns det inga rapporter om skivepitelkarcinom inom behandlingsområdet hos patienter behandlade med tirbanibulin (0 av 353 patienter) eller vehikel (0 av 349 patienter). Ett isolerat skivepitelkarcinom inom behandlingsområdet rapporterades hos 1 patient efter bedömningen dag 57; studieläkaren bedömde att denna händelse inte var relaterad till behandling med tirbanibulin.

Äldre

Av de 353 patienterna som behandlades med tirbanibulin i de två randomiserade, dubbelblinda, vehikelkontrollerade fas III-studierna som genomfördes, var 246 patienter (70%) 65 år eller äldre. Ingen generell skillnad i säkerhet eller effekt observerades mellan yngre och äldre patienter.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Klisyri för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av aktinisk keratos (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Tirbanibulinsalva absorberades minimalt hos 18 patienter med aktinisk keratos efter lokal applicering en gång om dagen under 5 på varandra följande dagar på ett område på 25 cm². Plasmakoncentrationerna av tirbanibulin var låga vid steady state (medelvärde för maximal koncentration [C_max] på 0,258 ng/ml eller 0,598 nM och AUC_{0–24 h} på 4,09 ng x h/ml).

Distribution

Proteinbindningen av tirbanibulin till plasmaproteiner hos människa är ungefär 88%.

Metabolism

In vitro metaboliseras tirbanibulin huvudsakligen av CYP3A4, och i mindre grad av CYP2C8. De viktigaste metaboliska vägarna är N-debensylering och hydrolysreaktioner. De mest relevanta metaboliterna karakteriserades hos patienter med aktinisk keratos i en farmakokinetisk studie med maximal användning och visade minimal systemisk exponering.

In vitro-studier visar att tirbanibulin inte hämmar eller inducerar cytokrom P450-enzymer och inte hämmar efflux- eller upptagstransportörer vid maximal klinisk exponering.

Eliminering

Eliminering av tirbanibulin har inte fullt karakteriserats hos människa.

Nedsatt lever- och njurfunktion
Inga formella studier av tirbanibulinsalva har gjorts på patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion. På grund av den låga systemiska exponeringen för tirbanibulin efter lokal applicering av tirbanibulinsalva dagligen i 5 dagar, är det osannolikt att förändring av lever- eller njurfunktionen har någon effekt på elimineringen av tirbanibulin. Därför anses dosjustering inte vara nödvändig (se avsnitt Dosering).

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi och allmäntoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Tirbanibulin hade en måttlig kontaktsensibiliserande effekt hos djur, men detta bekräftades inte hos människa.

Tirbanibulin var inte mutagent men inducerade kromosomskador och mikronukleus i gentoxiska studier. Detaljerad testning antydde att tirbanibulin är klastogent/aneugeniskt och förknippat med en tröskel, under vilken det inte förekommer någon induktion av gentoxiska händelser. In vivo inträffade gentoxicitet vid plasmanivåer >20 gånger högre än mänsklig exponering i den farmakokinetiska studien med maximal användning.

I embryofetala utvecklingsstudier hos råttor och kaniner inträffade embryonal och fetal toxicitet, inklusive fostermissbildningar, vid multiplar som var 22 gånger och 65 gånger större än mänsklig exponering i den farmakokinetiska studien med maximal användning hos människa. I en pre- och postnatal utvecklingsstudie hos råttor sågs minskning av fertilitet och ökning av embryofetal dödlighet hos avkomman till behandlade honor.

I en studie över fertilitet och tidig embryonal utveckling hos råttor förekom en minskning av testikelvikt som korrelerade med minskat antal spermier, minskad spermierörlighet, ökad förekomst av abnorm sperma, och ökad förekomst av degeneration i sädeskanalernas epitel, vilket betraktas som tecken på manlig fertilitetstoxicitet, vid multiplar som var 58 gånger större än mänsklig exponering i den farmakokinetiska studien med maximal användning hos människa. Det förekom dock inga förändringar av hanarnas parnings- eller fertilitetsindex.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje gram salva innehåller 10 mg tirbanibulin.

Varje dospåse innehåller 2,5 mg tirbanibulin i 250 mg salva.

Hjälpämne(n) med känd effekt:

Propylenglykol 890 mg/g salva

Förteckning över hjälpämnen

Propylenglykol, glycerolmonostearat 40-55

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i skydd mot kyla. Får ej frysas.

Särskilda anvisningar för destruktion

Dospåsarna ska kastas efter den första användningen.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Salva.

Vit till benvit salva.