BRUKINSA som monoterapi är avsett för behandling av vuxna patienter med Waldenströms makroglobulinemi (WM) som fått minst en tidigare behandling, eller för första linjens behandling av patienter som är olämpliga för kemo-immunterapi.

BRUKINSA som monoterapi är avsett för behandling av vuxna patienter med marginalzonslymfom (MZL) som fått minst en tidigare anti-CD20-baserad behandling.

BRUKINSA som monoterapi är avsett för behandling av vuxna patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL).

BRUKINSA i kombination med obinutuzumab är avsett för behandling av vuxna patienter med refraktärt eller recidiverande follikulärt lymfom (FL) som har fått minst två tidigare systemiska behandlingar.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling med detta läkemedel ska initieras och övervakas av en läkare med erfarenhet av användning av cancerläkemedel.

BRUKINSA i kombination med obinutuzumab

Zanubrutinib måste administreras oralt före infusion med obinutuzumab. Rekommenderad dos är obinutuzumab 1 000 mg intravenöst Dag 1, 8 och 15 i Cykel 1 samt Dag 1 i varje 28‑dagarscykel från Cykel 2 till Cykel 6. Obinutuzumab kan enligt läkarens bedömning administreras 100 mg Dag 1 och 900 mg Dag 2 i Cykel 1 istället för 1 000 mg Dag 1 i Cykel 1. Underhållsbehandling med obinutuzumab (en infusion varannan månad i upp till två år) kan förskrivas. Se produktresumén för obinutuzumab för ytterligare doseringsinformation, inklusive premedicinering före varje infusion.

Dosering

Rekommenderad daglig dos av zanubrutinib är 320 mg, som ska tas antingen en gång dagligen (fyra 80 mg kapslar) eller två gånger dagligen (två 80 mg kapslar).

Behandling med Brukinsa bör fortsätta fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Dosändring vid biverkningar

Rekommenderad dosändring av zanubrutinib vid biverkningar av grad 3 eller högre anges i tabell 1.

Tabell 1: Rekommenderade dosändringar vid biverkningar

Biverkning	Förekomst av biverkning	Dosändring (Startdos: 320 mg en gång dagligen eller 160 mg två gånger dagligen)
Icke-hematologiska toxiciteter av grad 3 eller högre. Febril neutropeni av grad 3. Trombocytopeni med signifikant blödning av grad 3. Neutropeni av grad 4 (som varar i mer än 10 dagar i följd). Trombocytopeni av grad 4 (som varar i mer än 10 dagar i följd).	Första	Avbryt behandlingen med BRUKINSA. När toxiciteten har övergått till grad 1 eller utgångsläge: Återuppta behandlingen med 320 mg en gång dagligen eller 160 mg två gånger dagligen.
	Andra	Avbryt behandlingen med BRUKINSA. När toxiciteten har övergått till grad 1 eller utgångsläge: Återuppta behandlingen med 160 mg en gång dagligen eller 80 mg två gånger dagligen.
	Tredje	Avbryt behandlingen med BRUKINSA. När toxiciteten har övergått till grad 1 eller utgångsläge: Återuppta behandlingen med 80 mg en gång dagligen.
	Fjärde	Avsluta behandlingen med BRUKINSA.

Asymtomatisk lymfocytos ska inte betraktas som en biverkning, och dessa patienter ska fortsätta ta BRUKINSA.

För dosändring av obinutuzumab på grund av biverkningar, se produktresumén för obinutuzumab.

Dosändringar för samtidig behandling

Dosändringar för användning med CYP3A-hämmare eller -inducerare (se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakokinetik):

Tabell 2: Rekommenderade dosändringar vid samtidig administrering av andra läkemedel

CYP3A	Samtidigt administrerat läkemedel	Rekommenderad dos:
Hämning	Starka CYP3A-hämmare (t.ex. posakonazol, vorikonazol, ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir).	80 mg en gång dagligen.
	Måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. erytromycin, ciprofloxacin, diltiazem, dronedaron, flukonazol, verapamil, aprepitant, imatinib, grapefruktjuice, pomerans).	80 mg två gånger dagligen.
Induktion	Starka CYP3A-inducerare (t.ex. karbamazepin, fenytoin, rifampin, johannesört). Måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcillin).	Undvik samtidig användning. Överväg alternativa medel med svagare CYP3A-induktion.

Glömd dos:

En dubbel dos ska inte tas för att kompensera för en glömd dos. Om en dos inte tas vid den schemalagda tidpunkten, ska nästa dos tas enligt det ordinarie schemat.

Särskilda populationer

Äldre

Inga särskilda dosjusteringar krävs för äldre patienter (≥65 år).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosändring rekommenderas för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≥30 ml/min, beräknat genom användning av Cockcroft-Gaults formel). Information rörande patienter med svårt nedsatt njurfunktion och ESRD (n=12) är begränsad. Patienter med svår nedsatt njurfunktion (CrCl <30 ml/min) eller på dialys ska övervakas för biverkningar av BRUKINSA (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Dosändringar behövs inte för patienter med lindrigt (Child-Pugh klass A) eller måttligt (Child-Pugh klass B) nedsatt leverfunktion. Patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion behandlades i kliniska studier av BRUKINSA. Den rekommenderade dosen av BRUKINSA för patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) är 80 mg oralt två gånger dagligen. Säkerheten för BRUKINSA har inte utvärderats hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion. Dessa patienter ska noggrant övervakas med avseende på biverkningar av BRUKINSA (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för BRUKINSA för barn i åldern under 18 år har inte fastställts. Inga uppgifter finns.

Administreringssätt

BRUKINSA är avsett för oral användning. De hårda kapslarna kan tas med eller utan mat. Patienterna bör instrueras att svälja kapslarna hela med vatten och inte öppna, bryta isär eller tugga kapslarna.

Blödning

Allvarliga och fatala blödningshändelser har förekommit hos patienter som behandlats med BRUKINSA. Blödningshändelser av grad 3 eller högre däribland intrakraniella och gastrointestinala blödningar, hematuri och hemotorax har rapporterats hos patienter, se avsnitt Biverkningar. Blödningshändelser oavsett grad, däribland purpura och petekier, har förekommit hos patienter med hematologiska maligniteter. Mekanismen för blödningshändelserna är inte helt klarlagd.

BRUKINSA kan öka blödningsrisken hos patienter som får trombocytaggregations- eller koagulationshämmande behandling och patienterna ska övervakas med avseende på tecken på blödning. Dosändring kan vara nödvändig för biverkningar av grad 3 eller högre enligt rekommendation (se avsnitt Dosering). Warfarin eller andra vitamin K-antagonister ska inte ges tillsammans med BRUKINSA. Patienter bör övervakas med avseende på tecken och symtom på blödning och för kontroll av blodvärden. Överväg nyttan och risken med koagulationshämmande eller

trombocyt­aggregations­hämmande behandling vid samtidig administrering av BRUKINSA. Överväg nyttan och risken med utsättning av zanubrutinib i 3 till 7 dagar före och efter kirurgi beroende på typen av ingrepp och risken för blödning.

Infektioner

Fatala och icke-fatala infektioner (däribland bakteriella, virala och fungala infektioner, eller sepsis) samt opportunistiska infektioner (t.ex. infektioner med herpesvirus, kryptokocker, Aspergillus och Pneumocystis jiroveci) har förekommit hos patienter som behandlats med BRUKINSA. Infektioner av grad 3 eller högre har förekommit hos patienter, se avsnitt Varningar och försiktighet. Den vanligaste infektionen av grad 3 eller högre var pneumoni. Infektioner orsakade av reaktivering av hepatit B-virus (HBV) har också förekommit. Innan behandling med BRUKINSA påbörjas bör patientens HBV-status fastställas. Konsultation med en läkare specialiserad på leversjukdom rekommenderas innan behandlingen påbörjas för patienter som testar positivt för HBV eller har positiv hepatit B-serologi. Patienter ska övervakas och hanteras enligt de medicinska standarderna för att förhindra hepatit B-reaktivering. Överväg profylax i enlighet med vårdstandarden hos patienter som löper ökad risk för infektioner. Patienter ska övervakas för tecken och symtom på infektion och behandlas på lämpligt sätt.

Cytopenier

Cytopenier av grad 3 eller 4, däribland neutropeni, trombocytopeni och anemi som grundar sig på laboratorieanalyser rapporterades hos patienter som behandlats med BRUKINSA, se avsnitt Biverkningar. Under behandlingen ska fullständigt blodcellsantal övervakas månatligen, se avsnitt Dosering.

Sekundära primära maligniteter

Sekundära primära maligniteter, däribland icke-hudkarcinom har förekommit hos patienter med hematologiska maligniteter som behandlats med BRUKINSA. Den vanligaste sekundära primära maligniteten var hudcancer (basalcellskarcinom och skivepitelkarcinom i huden). Rekommendera patienterna att använda solskydd.

Förmaksflimmer och förmaksfladder

Förmaksflimmer och förmaksfladder har förekommit hos patienter med hematologiska maligniteter som behandlats med BRUKINSA, särskilt hos patienter med hjärtriskfaktorer, hypertoni, akuta infektioner och äldre (≥ 65 år). Övervaka för tecken och symtom på förmaksflimmer och förmaksfladder och behandla på lämpligt sätt.

Tumörlyssyndrom

Tumörlyssyndrom har i sällsynta fall rapporterats i samband med zanubrutini som monoterapi, särskilt hos patienter som behandlades för kronisk lymfatisk leukemi (KLL). Bedöm relevanta risker (t.ex. hög tumörbörda eller urinsyranivåer i blodet) och vidta lämpliga försiktighetsåtgärder. Övervaka patienter noggrant och behandla efter behov.

Kvinnor i fertil ålder

Fertila kvinnor måste använda en mycket effektiv preventivmetod när de använder BRUKINSA (se avsnitt Graviditet).

BRUKINSA innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Zanubrutinib metaboliseras primärt via cytokrom P450-enzym 3A (CYP3A).

Medel som kan öka plasmakoncentrationer av zanubrutinib

Samtidig användning av BRUKINSA och läkemedel som kraftigt eller måttligt hämmar CYP3A kan öka exponeringen för zanubrutinib.

Starka CYP3A-hämmare

Samtidig användning av flera doser av itrakonazol (starka CYP3A-hämmare) hos friska frivilliga försökspersoner ökade Cmax för zanubrutinib 2,6-faldigt och AUC 3,8-faldigt. Samtidig användning av flera doser av de starka CYP3A-hämmarna vorikonazol och klaritromycin hos patienter med B-cellsmaligniteter ledde till 3,3-faldigt och 1,92-faldigt ökade zanubrutinibexponeringar för dosnormaliserat AUC_0-24h respektive 3,29-faldigt och 2,01-faldigt för dosnormaliserat C_max.

Om en stark CYP3A-hämmare måste användas (t.ex. posakonazol, vorikonazol, ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir), ska du sänka BRUKINSA-dosen till 80 mg (en kapsel) under användning av hämmare. Övervaka patienten noga för toxicitet och följ dosjusteringsanvisningarna vid behov (se avsnitt Dosering).

Måttliga CYP3A-hämmare

Samtidig användning av flera doser av de måttliga CYP3A-hämmarna flukonazol och diltiazem hos patienter med B-cellsmaligniteter ledde till 1,88-faldigt och 1,62-faldigt ökadezanubrutinibexponeringar för dosnormaliserat AUC_0-24h respektive 1,81-faldigt och 1,62-faldigt för dosnormaliserat C_max.

Om en måttlig CYP3A-hämmare måste användas (t.ex. erytromycin, ciprofloxacin, diltiazem, dronedaron, flukonazol, verapamil, aprepitant, imatinib, grapefruktjuice, Sevilla-apelsiner), sänk BRUKINSA- dosen till 160 mg (två kapslar) under användning av hämmare. Övervaka patienter noga för toxicitet och följ dosjusteringsanvisningarna vid behov (se avsnitt Dosering).

Milda CYP3A-hämmare

Simuleringar med fasta förhållanden föreslog att milda CYP3A-hämmare (t.ex. cyklosporin och fluvoxamin) kan öka AUC för zanubrutinib <1,5-faldigt. Ingen dosjustering krävs i kombination med milda hämmare. Övervaka patienter noga för toxicitet och följ dosjusteringsanvisningarna efter behov.

Grapefrukt och Sevilla-apelsiner bör förtäras med försiktighet under BRUKINSA-behandling då dessa innehåller måttliga hämmare av CYP3A (se avsnitt Dosering).

Medel som kan minska plasmakoncentrationerna av zanubrutinib

Samtidig användning av zanubrutinib och starka eller måttliga CYP3A-inducerare kan minska plasmakoncentrationerna av zanubrutinib.

CYP3A-inducerare

Samtidig användning av flera doser av rifampicin (stark CYP3A-inducerare) minskade C_max för zanubrutinib med 92 % och AUC med 93 % hos friska individer. Samtidig användning av starka CYP3A-inducerare (t.ex. karbamazepin, fenytoin, rifampin, johannesört) och måttliga CYP3A- inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcillin) bör undvikas (se avsnitt Dosering). Samtidig användning av flera doser rifabutin (måttlig CYP3A-inducerare) minskade C_max för zanubrutinib med 48 % och AUC med 44 % hos friska individer. Milda CYP3A-inducerare kan användas med försiktighet under BRUKINSA-behandling.

Magsyrereducerande medel

Inga kliniskt signifikanta skillnader i zanubrutinibs farmakokinetik har observerats vid samtidig administrering av magsyrereducerande medel (protonpumphämmare, H2‑receptorantagonister).

Medel vars plasmakoncentrationer kan förändras av zanubrutinib.

Zanubrutinib är en mild inducerare av CYP3A och CYP2C19. Samtidig användning av zanubrutinib kan minska plasmakoncentrationerna av dessa substratläkemedel.

CYP3A-substrat

Samtidig administrering av flera doser av zanubrutinib minskade C_max för midazolam (CYP3A- substrat) med 30 % och AUC med 47 %. Läkemedel med smalt terapeutiskt index som metaboliseras av CYP3A (t.ex. alfentanil, ciklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid, kinidin, sirolimus och takrolimus) bör användas med försiktighet, eftersom zanubrutinib kan minska plasmaexponeringen för dessa läkemedel.

CYP2C19-substrat

Samtidig administrering av flera doser av zanubrutinib minskade C_max för omeprazol (CYP2C19- substratet) med 20 % och AUC med 36 %. Läkemedel med smalt terapeutiskt index som metaboliseras av CYP2C19 (t.ex. S-mefenytoin) bör användas med försiktighet, eftersom zanubrutinib kan minska plasmasexponeringen för dessa läkemedel.

Andra CYP-substrat

Inga kliniskt signifikanta skillnader har observerats med S-warfarins (CYP2C9-substrat) farmakokinetik vid samtidig administrering av zanubrutinib.

Samtidig administrering med transportsubstrat / -hämmare

Samtidig administrering av flera doser av zanubrutinib ökade C_max för digoxin (Pgp-substrat) med 34 % och AUC med 11 %. Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för rosuvastatin (BCRP-substrat) har observerats vid samtidig administrering av zanubrutinib.

Samtidig användning av orala P-gp-substrat med ett smalt terapeutiskt index (t.ex. digoxin) bör tas med försiktighet eftersom zanubrutinib kan öka deras koncentrationer.

Fertila kvinnor/Preventivmedel hos kvinnor

På grundval av resultat från djurstudier kan BRUKINSA orsaka fosterskador vid administrering till gravida kvinnor (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Kvinnor ska undvika graviditet under behandling med BRUKINSA och en månad efter avslutad behandling. Fertila kvinnor måste därför använda en mycket effektiv preventivmetod under behandling med BRUKINSA och en månad efter avslutad behandling. Det är för närvarande inte känt om zanubrutinib minskar effekten av hormonella preventivmedel och kvinnor som använder hormonella preventivmedel ska därför lägga till en barriärmetod.

Graviditetstest före påbörjande av behandling rekommenderas för kvinnor i fertil ålder.

Graviditet

BRUKINSA rekommenderas inte under graviditet. Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av zanubrutinib i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Det är inte känt om zanubrutinib eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk och inga icke-kliniska studier har utförts. En risk för ammande barn kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med Brukinsa.

Ingen effekt på manlig eller kvinnlig fertilitet observerades hos råttor men morfologiska avvikelser i sperma och ökad förlust efter implantation observerades på 300 mg/kg/dag (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

BRUKINSA har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet, yrsel och asteni har rapporterats hos en del patienter som tar BRUKINSA och ska beaktas vid bedömning av patientens förmåga att framföra fordon eller använda maskiner.

Zanubrutinib som monoterapi

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna (≥ 20 %) av zanubrutinib som monoterapi var övre luftvägsinfektion^§ (36 %), blåmärken^§ (32 %), blödning/hematom^§ (30%), neutropeni^§ (30 %), muskuloskeletal smärta^§ (27 %), utslag^§ (25 %), lunginflammation^§ (24 %), diarré (21 %) och hosta ^§ (21 %) (tabell 3).

De vanligaste biverkningarna av grad 3 eller högre (> 3 %) av zanubrutinib som monoterapi var neutropeni^§ (21 %), lunginflammation^§ (14 %) högt blodtryck (8 %), trombocytopeni^§ (6 %), anemi (6 %) och blödning/hematom^§ (4 %).

Av de  1 550 patienter som behandlades med zanubrutinib avbröt 4,8 % behandlingen på grund av biverkningar. Den vanligaste biverkningen som ledde till att behandlingen avbröts var lunginflammation^§ (2,6 %). Biverkningar som ledde till dosminskning inträffade hos 5,0 % av patienterna

Zanubrutinib i kombination med obinutuzumab

De vanligaste biverkningarna (≥ 20 %) av zanubrutinib i kombination med obinutuzumab var trombocytopeni^§ (37 %), neutropeni^§ (31 %) och trötthet^§ (27 %) (tabell 4).

De vanligaste biverkningarna av grad 3 eller högre (> 3 %) av zanubrutinib i kombination med obinutuzumab var neutropeni^§ (25 %), trombocytopeni^§ (16 %), lunginflammation^§ (15 %) och anemi (5 %).

Av de 143 patienter som behandlades med zanubrutinib i kombination med obinutuzumab avbröt 4,9 % behandlingen på grund av biverkningar. Den vanligaste biverkningen som ledde till att behandlingen avbröts var lunginflammation^§ (4,2 %). Biverkningar som ledde till dosminskning inträffade hos 7,0 % av patienterna.

Minskat trombocytantal^† (baserat på laboratorievärden) observerades hos 65 % (alla grader) och 12 % (grad 3 eller grad 4) av de patienter som fick zanubrutinib i kombination med obinutuzumab jämfört med 43 % (alla grader) och 11 % (grad 3 eller grad 4) av de patienter som fick obinutuzumab. Minskat trombocytantal av alla grader och grad 3 eller grad 4 rapporterades för 39 % och 7,8 % patienter som fick zanubrutinib som monoterapi.

Lista i tabellform över biverkningar

Säkerhetsprofilen baseras på samlade data från 1 550 patienter med B-cellmaligniteter, inklusive patienter med kronisk lymfatisk leukemi (N = 938), Waldenströms makroglobulinemi (N = 249), mantelcellslymfom (N = 140), marginalzonslymfom (N = 93), follikulärt lymfom (N = 59) och andra typer av B-cellsmaligniteter (N = 71), som behandlats med BRUKINSA i kliniska studier med en median exponeringstid på 34,41 månader.

Säkerhetsprofilen för zanubrutinib i kombination med obinutuzumab är baserad på ROSEWOOD-studiens data från 143 patienter med FL som behandlades med BRUKINSA i kombination med obinutuzumab med en median varaktighet av exponering på 12,35 månader.

Biverkningar hos patienter som behandlats med BRUKINSA som monoterapi eller i kombination med obinutuzumab för B-cellsmaligniteter anges i tabell 3 respektive tabell 4, efter klassificering av organsystem och frekvensgrupp. Frekvenser definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna enligt fallande allvarlighet.

Tabell 3: Biverkningar av zanubrutinib som monoterapi hos patienter med B-cellsmaligniteter som har rapporterats i kliniska studier (n = 1 550)

MedDRA Klassificering av organsystem	MedDRA-termer	Alla grader*(%)	Grad 3 eller högre (%)
Infektioner och infestationer	Övre luftvägsinfektion§	Mycket vanliga (36)	2
	Pneumoni #	Mycket vanliga (24)	14
	Pneumoni	Mycket vanliga (15)	8
	Nedre luftvägsinfektion	Vanliga (5)	< 1
	Urinvägsinfektion	Mycket vanliga (14)	2
	Bronkit	Vanliga (4)	< 1
	Reaktivering av hepatit B	Mindre vanliga (< 1)	< 1
Blodet och lymfsystemet	Neutropeni§	Mycket vanliga (30)	21
	Febril neutropeni	Vanliga (2)	2
	Trombocytopeni§	Mycket vanliga (18)	6
	Anemi§	Mycket vanliga (16)	6
Centrala och perifera nervsystemet	Yrsel§	Mycket vanliga (12)	< 1
Hjärt-sjukdomar	Förmaksflimmer och förmaksfladder	Vanliga (5)	2
Blodkärl	Blåmärken§	Mycket vanliga (32)	1
	Kontusion	Mycket vanliga (20)	0
	Petekier	Vanliga (7)	< 1
	Blodutgjutningar	Vanliga (5)	< 1
	Ekkymos	Vanliga (3)	< 1
	Blödning/hematom§ #	Mycket vanliga (30)	3
	Hematuri	Mycket vanliga (11)	< 1
	Näsblödning	Vanliga (8)	< 1
	Gastrointestinal blödning	Mindre vanliga (< 1)	< 1
	Högt blodtryck	Mycket vanliga (17)	8
Magtarm­kanalen	Diarré	Mycket vanliga (21)	2
	Förstoppning	Mycket vanliga (14)	< 1
Hud och subkutan vävnad	Utslag§	Mycket vanliga (25)	< 1
	Klåda	Vanliga (8)	< 1
	Generaliserad exfoliativ dermatit	Ingen känd frekvens	Ingen känd frekvens
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Muskuloskeletal smärta§	Mycket vanliga (27)	2
	Artralgi	Mycket vanliga (15)	< 1
	Ryggsmärta	Mycket vanliga (12)	< 1
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Trötthet§	Mycket vanliga (18)	1
	Trötthet	Mycket vanliga (14)	1
	Asteni	Vanliga (4)	< 1
	Perifert ödem	Vanliga (9)	< 1
Respiratoriska, torakala och mediastinala sjukdomar	Hosta	Mycket vanliga (21)	< 1
Metabolism och nutrition	Tumörlyssyndrom	Mindre vanliga (< 1)	< 1
Undersökningar†	Minskat antal neutrofiler†±	Mycket vanliga (52)	22
	Platelets decreased†±	Mycket vanliga (39)	8
	Minskat hemoglobin†±	Mycket vanliga (26)	4

_{* Gradering enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 4.03.}

_{^† Baserat på laboratorieanalyser}

± Procentandelen är baserad på antalet patienter med utvärderingar både vid baslinjen samt minst en efter baslinjen.

_{^§ Inkluderar flera biverkningstermer}

_{# Inkluderar händelser med dödlig utgång}

Tabell 4: Biverkningar av zanubrutinib i kombination med obinutuzumab rapporterade i ROSEWOOD-studien (BGB-3111-212) hos patienter med follikulärt lymfom (n = 143)

MedDRA Klassificering av organsystem	MedDRA-termer
		Alla grader*(%)	Grad ≥ 3 (%)
Infektioner och infestationer	Övre luftvägsinfektion §	Mycket vanliga (14)	< 1
	Pneumoni§#	Mycket vanliga (20)	15
	Pneumoni	Mycket vanliga (13)	11
	Nedre luftvägsinfektion	Vanliga (4)	<1
	Urinvägsinfektion§	Vanliga (10)	2
	Bronkit	Vanliga (2)	0
Blodet och lymfsystemet	Trombocytopeni §	Mycket vanliga (37)	16
	Neutropeni§	Mycket vanliga (31)	25
	Anemi§	Mycket vanliga (12)	5
Centrala och perifera nervsystemet	Yrsel§	Vanliga (4)	0
Hjärtsjukdomar	Förmaksflimmer och förmaksfladder §	Vanliga (3)	1
Vaskulära sjukdomar	Blödning/hematom §	Mycket vanliga (16)	<1
	Näsblödning	Vanliga (5)	0
	Hematuri	Vanliga (<1)	0
	Blåmärken §	Mycket vanliga (15)	0
	Kontusion	Mycket vanliga (8)	0
	Petekier	Vanliga (6)	0
	Blodutgjutningar	Vanliga (2)	0
	Ekkymos	Vanliga (1)	0
	Hypertension§	Vanliga (4)	<1
Magtarmkanalen	Diarré	Mycket vanliga (19)	3
	Förstoppning	Mycket vanliga (13)	0
Sjukdomar i hud och subkutan vävnad	Utslag§	Mycket vanliga (10)	0
	Klåda	Vanliga (7)	0
	Generaliserad exfoliativ dermatit	Ingen känd frekvens	Ingen känd frekvens
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Muskuloskeletal smärta§	Mycket vanliga (18)	2
	Ryggsmärta	Mycket vanliga (11)	<1
	Artralgi	Vanliga (4)	0
Allmänna sjukdomaroch tillstånd på administreringsställe	Trötthet§	Mycket vanliga (27)	1
	Trötthet	Mycket vanliga (15)	0
	Asteni	Vanliga (12)	<1
	Perifert ödem	Vanliga (2)	0
Respiratoriska, torakala och mediastinala sjukdomar	Hosta §	Mycket vanliga (13)	0
Utredningar†±	Minskat trombocytantal†±	Mycket vanliga (65)	12
	Minskat neutrofilantal†±	Mycket vanliga (48)	18
	Minskat hemoglobin †±	Mycket vanliga (31)	<1

* Biverkningar graderade enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE version 5.0).

^†  Baserat på laboratoriemätningar.

^§  Inkluderar flera biverkningstermer.

# Inkluderar händelser med dödlig utgång.

^± Procentandelen är baserad på antalet patienter med utvärderingar både vid baslinjen samt minst en tillgänglig bedömning efter baslinjen.

Övriga särskilda patientgrupper

Äldre

Av de 1 550 patienter som behandlades med BRUKINSA som monoterapi var 61,3 % 65 år eller äldre. Förekomsten av biverkningar av grad 3 eller högre var något högre hos äldre patienter som behandlades med zanubrutinib (69,6 % av patienterna i åldern ≥65 år jämfört med 62,7 % av patienterna i åldern <65 år). Inga kliniskt relevanta skillnader observerades mellan patienter ≥ 65 år och yngre.

Av de 143 patienter som behandlades med BRUKINSA i kombination med obinutuzumab var 42,0 % 65 år eller äldre. Förekomsten av biverkningar av grad 3 eller högre var något högre hos äldre patienter som behandlades med zanubrutinib i kombination med obinutuzumab (70,0 % av patienterna i åldern ≥ 65 år jämfört med 62,7 % av patienterna i åldern <65 år). Inga kliniskt relevanta skillnader observerades mellan patienter ≥ 65 år och yngre.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för BRUKINSA för barn och unga under 18 års ålder har inte fastställts.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns inget specifikt motgift mot BRUKINSA. Vid överdosering ska patienten övervakas noggrant och lämplig understödjande behandling sättas in.

Verkningsmekanism

Zanubrutinib är en Brutons tyrosinkinashämmare (BTK). Zanubrutinib bildar en kovalent bindning med en cysteinrest i det aktiva sätet hos BTK, vilket leder till hämning av BTK:s aktivitet. BTK är en signalmolekyl i B-cellsreceptorns (BCR) och cytokinreceptorns signalvägar. BTK:s signalering, via ytreceptorer på B-cellerna, resulterar i aktivering av signalvägar som är nödvändiga för B-cellernas proliferation, transport, kemotaxi och adhesion.

Farmakodynamisk effekt

BTK-beläggning i perifera mononukleära blodceller (PBMCer) och vävnadsprover från lymfkörtel

Steady-state för medianbeläggningen av BTK i perifera mononukleära blodceller upprätthölls till 100 % under 24 timmar vid en daglig dos på 320 mg hos patienter med B-cellsmaligniteter. Steady-state för medianbeläggningen av BTK i lymfkörtlar var 94 % till 100 % efter den rekommenderade dosen.

Effekt på QT-/QTc-intervallet och hjärtelektrofysiologi

Vid rekommenderade doser (320 mg en gång dagligen eller 160 mg två gånger dagligen) fanns inga kliniskt relevanta effekter på QTc-intervallet. Vid en enkeldos 1,5 gånger den maximala rekommenderade dosen (480 mg), förlängde zanubrutinib inte QT-intervallet i någon kliniskt relevant omfattning (dvs. ≥10 msek).

Klinisk effekt och säkerhet

Patienter med Waldenströms makroglobulinemi (WM)

Säkerhet och effekt för BRUKINSA vid WM utvärderades i en randomiserad, öppen, multicenterstudie som jämförde zanubrutinib och iburutinib (ASPEN-studie, BGB-3111-302) hos patienter som var BTK-hämmarnaiva. Patienter som uppfyllde studiens kriterier var minst 18 år och hade en kliniskt och histologiskt definitiv diagnos på recidiverande/refraktär eller behandlingsnaiv WM då de ansågs olämpliga för standardregimer med kemo-immunterapi av sin behandlande läkare. Patienter skulle uppfylla minst ett kriterium för behandling enligt konsensuskriterierna från Seventh International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia (IWWM) och ha en mätbar sjukdom, definierad som en IgM-serumnivå på >0,5 g/dl. Patienter med en MYD88-mutation (MYD88^MUT) tilldelades till kohort 1 (N = 201) och randomiserades 1:1 till att få antingen zanubrutinib 160 mg två gånger dagligen (arm A) eller ibrutinib 420 mg en gång dagligen (arm B) fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Patienter som befanns ha MYD88 av vildtyp (MYD88^WT) genom gensekvensering (beräknas finnas hos cirka 10 % av de inskrivna patienterna), skrevs in till kohort 2 (N = 28) och fick zanubrutinib 160 mg två gånger dagligen i en tredje, icke-randomiserad, studiearm (arm C).

I kohort 1 (MYD88^MUT) var medianåldern 70 år (intervall: 38 till 90 år), med 71 % och 60 % av patienterna som behandlades med ibrutinib respektive zanubrutinib i åldern >65 år gamla. 33 % av patienterna i zanubrutinib-armen och 22 % i ibrutinib var >75 år. 67 % var män och 91 % var kaukasiska. Vid studiens start hade 44 % av patienterna i ibrutinib-armen och 46 % av patienterna i zanubrutinib-armen ett högt International Prognostic Scoring System (IPSS). Hundrasextiofyra patienter hade återfall eller refraktär sjukdom; medianantalet tidigare behandlingar

var 1 (intervall 1 till 8).

Det primära resultatmåttet var frekvensen av fullständig respons (CR) eller mycket bra partiell respons (VGPR), enligt utvärdering av en oberoende granskningskommitté (IRC) med anpassning av de responskriterier som uppdaterats vid Sixth IWWM. De sekundära effektmåtten för kohort 1 omfattar huvudsaklig responsfrekvens (MRR), varaktighet av respons, hastighet för fullständig respons (CR) eller mycket bra partiell respons (VGPR) som fastställs av prövaren och progressionsfri överlevnad (PFS).

Testerna för överlägsenheten hos det primära effektmåttet VGPR eller CR krävde testning i den återfallande/refraktära analysuppsättningen före testning i ITT-analysuppsättningen. Medianuppföljningen var 19,4 månader. Hos de återfallande/refraktära patienterna uppnådde 19,8 % och 28,9 % VGPR eller CR på armarna för ibrutinib respektive zanubrutinib. Det primära effektmåttet för effekt var inte signifikant i uppsättningen för återfalls/refraktär analys (2-sidig p=0,1160). Tabell 5 sammanfattar svaren som bedömts av IRC för uppsättningen med återfalls/reafraktär och ITT-analys. Svar observerades med zanubrutinib i undergrupper, inklusive MYD88WT-patienter (kohort 2) som hade en VGPR- eller CR-frekvens på 26,9 % och en MRR på 50 %.

Tabell 5: Primär analys av sjukdomsrespons från oberoende granskningskommitté (ASPEN- studie)

Svarskategori	Återfall/refraktär		ITT
	Ibrutinib N = 81	Zanubrutinib N = 83	Ibrutinib N = 99	Zanubrutinib N = 102
Median uppföljningstid i månader (intervall)	18,79 (0,5, 30,0)	18,73 (0,4, 28,7)	19,38 (0,5, 31,1)	19,47 (0,4, 31,2)
CR	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)
VGPR	16 (19,8)	24 (28,9)	19 (19,2)	29 (28,4)
PR	49 (60,5)	41 (49,4)	58 (58,6)	50 (49,0)
VGPR eller CR, n (%)	16 (19,8)	24 (28,9)	19 (19,2)	29 (28,4)
95 % CI a	(11,7, 30,1)	(19,5, 39,9)	(12,0, 28,3)	(19,9, 38,2)
Riskskillnad (%) b	10,7		10,2
95 % CI a	(-2,5, 23,9)		(-1,5, 22,0)
p-värde c	0,1160
MRR (PR eller bättre), n (%)	65 (80,2)	65 (78,3)	77 (77,8)	79 (77,5)
95 % CI a	(69,9, 88,3)	(67,9, 86,6)	(68,3, 85,5)	(68,1, 85,1)
Riskskillnad (%) b	-3,5		-0,5
95 % CI	(-16,0, 9,0)		(-12,2, 11,1)
Varaktighet stark respons
Frånvaro av händelse, % (95 % CI) d 18 månader	85,6 (73,1, 92,6)	87,0 (72,5, 94,1)	87,9 (77,0, 93,8)	85,2 71,7, 92,6)

^{Procenttalen baseras på N.}

^{a dubbelsidigt konfidensintervall på 95 % beräknat med Clopper-Pearsons metod.}

^{b 95 % konfidensintervall för den vanligaste riskskillnaden enligt Mantel-Haenszels metodik beräknat med användning av en normalfördelning och Satos standardfel som har stratifierats efter stratifieringsfaktorer per IRT (strata CXCR4 WT och UNK har sammanlagts) och åldersgrupp (≤65 och >65). Referensgruppen är Ibrutinib.}

^{c Baserat på det CMH-test som stratifierats enligt stratifieringsfaktorer per IRT (strata CXCR4 WT och UNK har lagts samman) och åldersgrupp (≤65 och >65)}

^{d Frånvaro av händelse beräknas enligt Kaplan-Meier-metoden med uppskattningsvis 95 % KI enligt Greenwoods formel.}

Baserat på ett uppdaterat cut-off för datainsamling var den progressionsfria händelsefria frekvensen enligt utredarens bedömning 77,6 % mot 84,9 % efter 30 månader (ibrutinib vs zanubrutinib), med en uppskattad total riskkvot på 0,734 (95 % KI: 0,380, 1,415).

Patienter med marginalzonslymfom (MZL)

Effekten av zanubrutinib utvärderades i en öppen, enarmad multicenterstudie i fas två med 68 patienter med MZL som hade fått minst en tidigare anti-CD20-baserad behandling (MAGNOLIA-studien, BGB-3111-214). Tjugosex (38,2 %) patienter hade extranodal MZL, 26 (38,2 %) hade nodal MZL, 12 (17,6 %) hade mjält-MZL och hos 4 (6 %) patienter var subtypen okänd. Zanubrutinib gavs oralt i en dos på 160 mg två gånger dagligen tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet uppstod. Patienternas medianålder var 70 år (intervall: 37 till 95) och 53 % var män. Mediantiden sedan initial diagnos var 61,5 månader (intervall: 2,0 till 353,6). Medianantalet tidigare behandlingar var 2 (intervall: 1 till 6)  och 27,9 % av patienterna fick 3 eller fler linjer av systemisk behandling; 98,5 % (n=67) av patienterna hade fått tidigare rituximab-baserad cytostatikabehandling och 85,3 % (n=58) av patienterna hade fått tidigare behandling med alkylerande medel; 5,9 % av patienterna (n=4) hade genomgått tidigare stamcellstransplantation. Sextiotre (92,6 %) patienter hade vid baslinjen en ECOG-prestandastatus på 0 eller 1. Tjugotvå (32,4 %) patienter hade refraktär sjukdom vid studiestart.

Tumörresponsen var i enlighet med Lugano Classification från 2014 och det primära effektmåttet var den totala responsfrekvensen enligt bedömningen av en oberoende granskningskommitté (IRC) (tabell 6).

Tabell 6: Effektresultat hos patienter med MZL av en oberoende granskningskommitté (MAGNOLIA-studien)

	Studie BGB-3111-214 (N=66) a
ORR (95 % CI)	68 % (55,6;79,1)
CR	26 %
PR	42 %
Median DoR i månader (95 % CI)	NE (25,0; NE)
DOR händelsefri frekvens b vid 24 månader, % (95 % CI)	72,9 (54,4; 84,9)
Median studieuppföljning i månader (min, max)	28,04 (1,64; 32,89)

_{^{a Två patienter i BGB-3111-214 kunde inte utvärderas med avseende på effekt på grund av central bekräftelse av transformation av MZL till diffust storcelligt B-cellslymfom.}}

_{^{b Händelsefri frekvens beräknad enligt Kaplan-Meier-metoden med 95 % konfidensintervall som uppskattades enligt Greenwoods formel.}}

_{^{ORR: total responsfrekvens, CR: fullständig respons, PR: partiell respons, DoR: responsens varaktighet, CI: konfidensintervall, NE: ej uppskattningsbar}}

I BGB-3111-214 var mediantiden till respons 2,79 månader (intervall: 1,7 till 11,1 månader). Efter en median studieuppföljningstid på 28,04 månader (intervall: 1,64 till 32,89 månader) hade den mediana varaktigheten för respons (DOR) enligt bedömning av den oberoende granskningskommittén inte uppnåtts (95 % CI 25,0 månader till NE) och totalt 72,9 % (95 % CI 54,4 till 84,9) av patienterna med respons uppskattades vara händelsefria vid 24 månader efter initial respons.

De övergripande responsfrekvenser som observerades var desamma i tre olika MZL-subtyper (extranodal, nodal och mjälte).

Patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

Effekten av BRUKINSA hos patienter med KLL utvärderades i två randomiserade, kontrollerade studier.

SEQUOIA-studien (BGB-3111-304): En internationell, öppen, randomiserad fas 3-studie av zanubrutinib jämfört med bendamustin plus rituximab (BR) hos patienter med tidigare obehandlad KLL

SEQUOIA-studien (BGB-3111-304) är en randomiserad multicenter, öppen, aktiv kontrollerad fas 3-studie av zanubrutinib som monoterapi och bendamustin i kombination med rituximab hos 479 patienter med tidigare obehandlad KLL utan 17p-deletion (del(17p)) (arm A och B; kohort 1). Arm C (kohort 2) är en enarmad multicenter-studie av zanubrutinib som monoterapi hos 110 patienter med tidigare obehandlad KLL med centralt bekräftad del(17p).

Bägge kohorterna inkluderade patienter som var 65 år och äldre samt patienter i åldern 18‑65 år som inte var olämpade för kemo-immunterapi med fludarabin, cyklofosfamid och rituximab (FCR).

Demografiska egenskaper och baslinje-egenskaper var generellt väl avvägda mellan arm A (zanubrutinib) och arm B (BR) i kohort 1. I båda armarna var medianåldern 70 år, med en något högre andel patienter ≥ 75 år (26,1 %) i arm A jämfört med arm B (22,3 %) och en något lägre andel patienter i åldern 65‑75 år (55,2 %) i arm A jämfört med arm B (58,4 %). I kohort 1 hade 92,7 % av patienterna vid baslinjen en ECOG-prestandastatus på 0 eller 1 (93,7 % i arm A och 91,6 % i arm B). I kohort 2 (arm C zanubrutinib) hade 87,3 % av patienterna vid baslinjen en ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.

Demografiska egenskaper och baslinje-egenskaper var generellt väl avvägda också mellan arm A (zanubrutinib) i kohort 1 och arm C (zanubrutinib) i kohort 2.

I kohort 1 stratifierades randomiseringen efter ålder (< 65 år jämfört med ≥ 65 år), Binet-stadium (C jämfört med A eller B), mutationsstatus (muterad jämfört med omuterad) för variabel del av immunoglobulin tung kedja (immunoglobulin variable region heavy chain, IGHV) och geografisk region (Nordamerika jämfört med Europa jämfört med Asien och Stillahavsområdet). Totalt 479 patienter randomiserades (intent-to-treat [ITT] -analyspopulation), 241 patienter till zanubrutinib som kontinuerlig monoterapi och 238 patienter till 6 behandlingscykler med bendamustin och rituximab (BR).

I kohort 1 fick patienterna i zanubrutinib-arm A 160 mg två gånger dagligen fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. I arm B fick patienterna bendamustin vid en dos på 90 mg/m2/dag under de första 2 dagarna av varje cykel i 6 cykler samt rituximab vid en dos på 375 mg/m2 under cykel 1 och 500 mg/m2 under cykel 2‑6. Varje behandlingscykel bestod av cirka 28 dagar. I kohort 2 (arm C) fick patienterna zanubrutinib 160 mg två gånger dagligen fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

För kohort 1 var det primära resultatmåttet progressionsfri överlevnad (PFS), bedömt av en oberoende central granskningskommitté (IRC). De sekundära resultatmåtten omfattade bl.a. total responsfrekvens (ORR) baserat på IRC-bedömning.

I kohort 1 var den mediana varaktigheten för uppföljning för PFS 25,0 månader (intervall: 0,0 till 41,4). PFS-frekvensen vid 24 månader var 85,5 % (95 % KI: 80,1; 89,6) för zanubrutinib och 69,5 % (95 % KI: 62,4; 75,5) för BR. I kohort 2 var den mediana varaktigheten för uppföljning för PFS 27,9 månader (intervall: 1,0 till 38,8) och PFS-frekvensen vid 24 månader 88,9 % (95 % KI: 81,3; 93,6). ORR bedömt av IRC i kohort 2 var 90,0 % (95 % KI: 82,8; 94,9). Mediantiden till partiell respons eller högre enligt bedömning av IRC var 2,89 månader (intervall: 1,8; 14,2) respektive 2,86 månader (intervall: 1,9; 13,9) i zanubrutinib-armen i kohort 1 och kohort 2.

Effektresultaten för kohort 1 presenteras i tabell 7. Kaplan-Meier-kurvor för PFS för båda armarna i kohort 1 visas i figur 1.

Tabell 7:        Effektresultat i SEQUOIA-studien

	Kohort 1* Patienter utan Del(17p)
Resultatmått	Zanubrutinib (N = 241)	Bendamustine + Rituximab (N = 238)
Progressionsfri överlevnad (PFS)†
Antal händelser, n (%)	36 (14,9)	71 (29,8)
Sjukdomsprogression, n (%)	27 (11,2)	59 (24,8)
Dödsfall, n (%)	9 (3.7)	12 (5,0)
Median (95 % KI), månadera	IU (IU; IU)	33,7 (28,1; IU)
Riskkvot (95 % KI)b	0,42 (0,28; 0,63)
P-värdec	< 0,0001
Total responsfrekvens (ORR)† %(95 % KI)	94,6 % (91,0; 97,1)	85,3 % (80,1; 89,5)

_{Total responsfrekvens: CR+CRi+nPR+PR+PR-L, CR: fullständig respons, CRi: fullständig respons med ofullständig hematopoetisk återhämtning, nPR: nodulär partiell respons, PR-L: partiell respons med lymfocytom, KI: konfidensintervall, IU: icke uppskattningsbart, median uppföljningstid för PFS var 25,0 månader (95 % KI: 24,6; 25,2).}

_{* ITT-analyspopulation.}

_{^†Bedömt av oberoende central granskningskommitté (ICR).}

_{a Baserat på Kaplan-Meier-uppskattning.}

_{b Baserat på en stratifierad Cox-regressionsmodell med bendamustin + rituximab som referensgrupp.}

_{c Baserat på ett stratifierat log-rank test}

^{_{Vid en uppdaterad ad hoc-analys med en medianuppföljning på 33,5 månader för PFS förblev den utredarbedömda PFS i överensstämmelse med den primära analysen med en HR på 0,33 (95 % KI: 0,22 till 0,48, beskrivande P<0,0001) i zanubrutinib-armen över BR-armen. Median PFS uppnåddes inte med zanubrutinib-armen och var 39,2 månader för BR-armen. 36 månader efter randomiseringen uppskattades 83,6 % av patienterna som behandlades med zanubrutinib och 55,1 % med BR vara progressionsfria och levande. Med en medianuppföljning på 35,8 månader nåddes inte median OS för båda armarna; 36-månaders OS-frekvensuppskattningen var 90,9 % (95 % KI: 86,3 till 94,0) i zanubrutinib-armen respektive 89,5 % (95 % KI: 84,2 till 93,1) i BR-armen.}}

Figur 1: Kaplan-Meier-kurva för IRC-bedömd PFS i SEQUOIA-studien kohort 1 (ITT-population)

ALPINE-studien (BGB-3111-305): En randomiserad fas 3-studie av zanubrutinib jämfört med ibrutinib hos patienter med recidiverande/refraktär (R/R) KLL

ALPINE-studien (BGB-3111-305) är en randomiserad multicenter, öppen, aktiv kontrollerad fas 3-studie. Den inkluderade 652 patienter med recidiverande eller refraktär KLL efter minst en tidigare systemisk behandling. Patienterna randomiserades till antingen zanubrutinib 160 mg oralt två gånger dagligen eller ibrutinib 420 mg oralt en gång dagligen fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Randomiseringen var stratifierad efter ålder (< 65 år jämfört med ≥ 65 år), geografisk region (Kina jämfört med icke-Kina), refraktär status (ja eller nej) och del(17p)/TP53-mutationsstatus (närvarande eller frånvarande).

Demografiska egenskaper och sjukdomsegenskaper vid baslinjen var generellt väl avvägda mellan behandlingsarmarna i ITT-analyspopulationen och hos de första 415 randomiserade patienterna. 

I ITT-analyspopulationen var medianåldern 67,0 år i zanubrutinib-armen och 68,0 år i ibrutinib-armen. Merparten av patienterna i bägge armarna hade en ECOG-PS på 0 eller 1 (97,9 % i zanubrutinib-armen; 96,0 % i ibrutinib-armen). Samma demografiska egenskaper och baslinje-egenskaper observerades hos de första 415 randomiserade patienterna. Det mediana antalet av tidigare linjer med systemisk behandling är 1,0 i zanubrutinib-armen (intervall: 1 till 6) och 1,0 i ibrutinib-armen (intervall: 1 till 8) i både ITT-analyspopulationen och hos de första 415 randomiserade patienterna.

Patienter som tidigare behandlats med en BTK-hämmare var exkluderade från studie 305 och data för zanubrutinib efter tidigare behandling med BCL 2-hämmare är begränsade.

Av totalt 652 patienter tilldelades 327 till zanubrutinib som monoterapi och 325 till ibrutinib som monoterapi. Effektutvärderingen är baserad på den förspecificerade interimsanalysen av de första 415 randomiserade patienterna i ITT-populationen. Av dessa randomiserades 207 till zanubrutinib som monoterapi och 208 till ibrutinib som monoterapi. Effektresultaten presenteras i tabell 8.

Det primära resultatmåttet var total responsfrekvens (ORR, definierat som partiell respons eller bättre).

Vid den förspecificerade interimsanalysen av ORR hos de första 415 randomiserade patienterna uppvisade zanubrutinib icke-inferioritet (1-sidigt p < 0,0001) och superioritet (2-sidigt p = 0,0006) jämfört med ibrutinib i fråga om det protokollspecificerade primära resultatmåttet ORR bedömt av prövaren. Respons enligt fastställande av IRC uppvisade också icke-inferioritet för zanubrutinib jämfört med ibrutinib (1-sidigt p < 0,0001). Vid den slutliga ORR-analysen bedömer prövaren att ORR fortfarande är högre (79,5 % jämfört med 71,1 %) i zanubrutinib-armen jämfört med ibrutinib-armen (deskriptivt p = 0,0133); ORR fastställt av IRC var också signifikant högre i zanubrutinib-armen jämfört med ibrutinib-armen, med en bevisad superioritet (80,4 % respektive 72,9 %; 2-sidigt p = 0,0264).

Effektresultaten vid den slutliga ORR-analysen för samtliga 652 randomiserade patienter presenteras i tabell 7.

Tabell 8: Effektresultat i ALPINE-studien (slutlig analys av samtliga 415 randomiserade patienter) av utredare (protokolldefinierad primärt effektmått) och IRC-bedömning

	Prövarens bedömning (protokolldefinierat primärt effektmått)		IRC-bedömning
Resultatmått	Zanubrutinib (N = 207)	Ibrutinib (N = 208)	Zanubrutinib (N = 207)	Ibrutinib (N = 208)
Total responsfrekvens (ORR) n (%)	162 (78,3)	130 (62,5)	158 (76,3)	134 (64,4)
(95 % KI)	(72,0, 83,7)	(55,5, 69,1)	(69,9, 81,9)	(57,5, 70,9)
Responskvota (95 % KI)	1,25 (1,10, 1,41)		1,17 (1,04, 1,33)
Icke-inferioritetb	1-sidigt p-värde < 0,0001		1- sidigt p-värde < 0,0001
Superioritetc	2- sidigt p-värde 0,0006		2- sidigt p-värde 0,0121
Varaktighet för responsd: frekvens av 12 månaders frånvaro av händelse % (95 % KI)	89,8 (78,1, 95,4)	77,9 (64,7, 86,7)	90,3 (82,3, 94,8)	78,0 (66,1, 86,2)

_{Total responsfrekvens: CR + CRi + nPR + PR, CR: fullständig respons, CRi: fullständig respons med ofullständig hematopoetisk återhämtning, nPR: nodulär partiell respons, PR: partiell respons, KI: konfidensintervall.}

_{* Median varaktighet av respons enligt bedömning av prövaren uppnåddes inte i zanubrutinib-armen vid den slutliga analysen, median studieuppföljningstid var 15,31 månader (intervall: 0,1; 23,1) i zanubrutinib-armen och 15,43 månader (intervall: 0,1; 26,0) i ibrutinib-armen.}

_{§ Hypotestestning för icke-inferioritet av ORR vid interimsanalysen baseras endast på de första 415 randomiserade patienterna med en 1-sidig signifikansnivå på 0,005}

_{a Responskvot: uppskattad kvot av den totala responsfrekvensen i zanubrutinib-armen dividerad med den i ibrutinib-armen.}

_{b Stratifierat test mot en nollad responskvot på 0,8558.}

_{c Stratifierat Cochran-Mantel-Haenszel-test.}

_{d Kaplan-Meier-uppskattning.}

Mediantiden till respons enligt prövarens bedömning vid interimsanalysen av ORR hos de första 415 randomiserade patienterna var 5,59 månader (intervall: 2,7; 14,1) i zanubrutinib-armen och 5,65 månader (intervall: 2,8; 16,7) i ibrutinib-armen. Detta var förenligt med resultaten i bedömningen av IRC (5,55 månader jämfört med 5,63 månader i zanubrutinib- respektive ibrutinib-armen). Vid den slutliga ORR-analysen av samtliga 652 randomiserade patienter var mediantiden till respons oförändrad (5,59 månader jämfört med 5,65 månader enligt prövarens bedömning och 5,52 månader jämfört med 5,62 månader enligt IRC-bedömningen i zanubrutinib- respektive ibrutinib-armen).

Hos patienter med del(17p)-mutation i populationen med de första 415 randomiserade patienterna var ORR enligt prövarens bedömning 83,3 % (95 % KI 62,5; 95,3; 20 av 24 patienter) i zanubrutinib-armen och 53,8 % (95 % KI 33,4; 73,4; 14 av 26 patienter) i ibrutinib-armen. Baserat på IRC-bedömningen var ORR 79,2 % (95 % KI 57,8; 92,9; 19 av 24 patienter) i zanubrutinib-armen och 61,5 % (95 % KI 40,6; 79,8; 16 av 26 patienter) i ibrutinib-armen. Vid den slutliga ORR-analysen av samtliga 652 randomiserade patienter var ORR enligt prövarens bedömning 86,7 % (95 % KI 73,2; 94,9; 39 av 45 patienter med del(17p)-mutation) i zanubrutinib-armen och 56,0 % (95 % KI 41,3; 70,0; 28 av 50 patienter med del(17p)-mutation) i ibrutinib-armen. Baserat på IRC-bedömningen var ORR 86,7 % (95 % KI 73,2; 94,9; 39 av 45 patienter med del(17p)-mutation) i zanubrutinib-armen och 64,0 % (95 % KI 49,2; 77,1; 32 av 50 patienter med del(17p)-mutation) i ibrutinib-armen.

Totalt 652 patienter var inkluderade vid den förspecificerade tidpunkten för slutlig PFS-analys (brytdatum 8 augusti 2022). Den mediana uppföljningstiden för PFS 28,1 månader enligt bedömning av prövare och 30,7 månader enligt bedömning av IRC.

Zanubrutinib uppvisade superioritet i PFS jämfört med ibrutinib enligt bedömning av prövare och IRC. Totalt 652 patienter skrevs in. Effektresultaten för PFS enligt bedömning av prövare och IRC presenteras i tabell 9, och ett Kaplan-Meyer-diagram om PFS enligt bedömning av IRC finns i figur 2.

Tabell 9:   Effektresultat i ALPINE-studien (förspecificerad slutlig PFS-analys av samtliga 652 randomiserade patienter) enligt bedömning av prövare respektive IRC (brytdatum 8 augusti 2022)

	Prövarens bedömning		Oberoende bedömning*
Resultatmått	Zanubrutinib (N = 327)	Ibrutinib (N = 325)	Zanubrutinib (N = 327)	Ibrutinib (N = 325)
Progressionsfri överlevnad
Händelser, n (%)	87 (26,6)	118 (36,3)	88 (26,9)	120 (36,9)
Riskkvota (95 % KI)	0,65 (0,49; 0,86)		0,65 (0,49; 0,86)
2-sidigt p-värdeb	0,0024		0,0024

a  Baserat på en stratifierad Cox-regressionsmodell med ibrutinib som referensgrupp.

b Baserat på ett stratifierat log-rank-test.

Figur 2: Kaplan-Meier-diagram av progressionsfri överlevnad enligt oberoende central granskning (ITT) (brytdatum 8 augusti 2022)

Hos patienter med del(17p)/TP53-mutation var riskkvoten för progressionsfri överlevnad enligt prövarens bedömning 0,53 (95 % KI 0,31; 0,88). Baserat på en oberoende granskning var riskkvoten 0,52 (95 % KI 0,30; 0,88) (figur 3).

Figur 3: Kaplan-Meier-diagram av progressionsfri överlevnad

enligt oberoende central granskning för patienter med del 17P eller TP53 (ITT) (brytdatum 8 augusti 2022)

Med en uppskattad median uppföljning på 32,8 månader uppnåddes inte den mediana totala överlevnaden i någondera armen och 17 % av patienterna upplevde en händelse.

Patienter med follikulärt lymfom (FL)

Effekten av zanubrutinib i kombination med obinutuzumab jämfört med obinutuzumab bedömdes i ROSEWOOD-studien (BGB-3111-212), en randomiserad, öppen, multicenterstudie i fas 2. Totalt inkluderades 217 patienter med recidiverande (definierat genom sjukdomsprogression efter slutförande av den allra senaste behandlingen) eller refraktär (definierat som icke-uppnådd CR eller PR på den allra senaste behandlingen) follikulärt lymfom (FL) av grad 1‑3a som tidigare hade fått minst två systemiska behandlingar, inklusive en anti-CD20-antikropp och en lämplig alkylatorbaserad kombinationsbehandling. Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 till antingen zanubrutinib 160 mg oralt två gånger dagligen fram till progressiv sjukdom eller oacceptabel toxicitet, i kombination med obinutuzumab 1 000 mg intravenöst (arm A) eller enbart obinutuzumab (arm B). Obinutuzumab gavs Dag 1, 8, och 15 i den första cykeln och därefter Dag 1 i cykel 2‑6. Varje cykel var 28 dagar lång. Patienterna fick valfri underhållsbehandling med obinutuzumab, en infusion varannan cykel, med högst 20 doser.

Patienter som randomiserades i obinutuzumab-armen fick byta arm och få kombinationen av zanubrutinib plus obinutuzumab i händelse av progressiv sjukdom eller avsaknad av respons (definierat genom stabil sjukdom som bästa respons) efter 12 cykler.

Randomiseringen var stratifierad enligt antalet tidigare behandlingar (2‑3 jämfört med > 3), rituximab-refraktär status (ja jämfört med nej) och geografisk region (Kina jämfört med övriga länder).

Demografiska egenskaper och baslinje-egenskaper var generellt väl avvägda mellan armen som fick zanubrutinib-kombinationen och armen som fick obinutuzumab som monoterapi hos de 217 randomiserade patienterna. Medianåldern var 64 år (intervall: 31‑88), 49,8 % var män och 64,1 % var vita. De flesta (97,2 %) av patienterna hade en ECOG-prestandastatus på 0 eller 1 vid baslinjen.

Vid screening var de flesta patienterna Ann Arbor stadium III eller IV (179 patienter [82,5 %]). Åttioåtta patienter (40,6 %) hade ”bulky disease” (definierat som > 1 mållesion > 5 cm i diameter vid baslinjen). Etthundratjugotre patienter (56,7 %) uppfyllde GELF-kriterierna.

Det mediana antalet tidigare cancerbehandlingar var tre behandlingslinjer (intervall 2‑11 behandlingslinjer). Alla 217 patienter hade fått > 2 tidigare behandlingslinjer som inkluderade rituximab-behandling (som monoterapi eller i kombination med cytostatika), och 59 av de 217 patienterna (27,2 %) hade fått > 3 tidigare behandlingslinjer. Av de 217 patienterna var 114 (52,5 %) refraktära mot rituximab (definierat som utebliven respons på eller progression under någon tidigare regim innehållande rituximab [monoterapi eller kombinerat med cytostatika], eller progression inom 6 månader efter den sista rituximab-dosen, inom ramen för induktions- eller underhållsbehandling). Tolv (5,5 %) patienter hade tidigare behandlats med obinutuzumab.

Av totalt 217 patienter randomiserades 145 till armen som fick zanubrutinib-kombinationen och 72 randomiserades till armen som fick obinutuzumab som monoterapi. Den mediana uppföljningstiden på behandling var 20,21 månader i kombinationsarmen som fick zanubrutinib och obinutuzumab respektive 20,40 månader i armen som fick obinutuzumab som monoterapi. Den mediana exponeringstiden var 12,16 månader.

Av 72 patienter som randomiserades till armen som fick obinutuzumab som monoterapi var det 35 som valde att gå över till kombinationsbehandlingen.

Det primära resultatmåttet för effekt var total responsfrekvens (definierat som partiell respons eller fullständig respons) fastställt genom en oberoende central granskning som använde Lugano-klassificeringen för non-Hodgkins lymfom (NHL). De huvudsakliga sekundära resultatmåtten omfattade responsens varaktighet (DoR), progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS).

Effektresultaten sammanfattas i tabell 10 och figur 4

Tabell 10: Effektresultat enligt oberoende central granskning (ITT) (ROSEWOOD-studien)

	Zanubrutinib + obinutuzumab (N = 145) n (%)	Obinutuzumab (N = 72) n (%)
Total responsfrekvens,    n (%)    (95 % KIa)	100 (69,0) (60,8; 76.4)	33 (45,8) (34,0; 58,0)
P-värdeb	0,0012
CR	57 (39,3)	14 (19,4)
PR	43 (29,7)	19 (26,4)
Responsens varaktighet (månader)
Median (95 % KI)c	NE (25,3; NE)	14 (9,2; 25.1)
DoR-frekvens vid 12 månader (95 % KI)d	72,8 (62,1; 80,9)	55,1 (34,4; 71,6)
DoR-frekvens vid 18 månader (95 % KI)d	69,3 (57,8; 78.2)	41,9 (22,6; 60,1)
Progressionsfri överlevnad (månader)
Median (95 % KI)c	28,0 (16,1; NE)	10,4 (6,5; 13,8)

Total responsfrekvens: CR + PR, CR: fullständig respons, PR: partiell respons.

^a Beräknat med Clopper-Pearsons metod.

^b Cochran-Mantel-Haenszel-metod stratifierat enligt rituximab-refraktär status, antal tidigare behandlingslinjer och geografisk region enligt IRT.

^c Medianer uppskattade enligt Kaplan-Meier-metoden; 95 % konfidensintervall (KI) beräknat enligt Brookmeyer-Crowley-metoden.

^d DoR-frekvenser uppskattade enligt Kaplan-Meier-metoden; 95% 95 % konfidensintervall beräknat enligt Greenwoods formel. DoR kontrollerades inte för typ I-fel och konfidensintervallen är nominella.

Figur 4:           Kaplan-Meier-diagram av progressionsfri överlevnad enligt oberoende central

Arm A, Zanubrutinib + Obinutuzumab; Arm B, Obinutuzumab

Total överlevnad

Tjugonio patienter (20,0 %) i kombinationsarmen och 22 patienter (30,6 %) i armen som fick obinutuzumab som monoterapi avled. Vid 18 månader var den totala överlevnadsfrekvens 84,6 % (95 % KI: 77,1; 89,8) i kombinationsarmen och 73,5 % (95 % KI: 60,7; 82,7) i armen som fick obinutuzumab som monoterapi. Analysen av total överlevnad kan vara missvisande genom att 35 patienter (48,6 %) gick över från armen som fick obinutuzumab som monoterapi till kombinationsarmen.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för BRUKINSA för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av lymfoplasmacytiskt lymfom och för behandling av mogna B-cellstumörer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Maximal plasmakoncentration (C_max) av Zanubrutinib och området under läkemedelskoncentrationen i plasma under tidskurvan (AUC) ökar proportionellt under ett dosintervall från 40 mg till 320 mg (0,13 till 1 gång den rekommenderade totala dagliga dosen). Begränsad systemisk ansamling av zanubrutinib observerades efter upprepad administrering under en vecka.

Det geometriska medelvärdet (% CV) för dagligt steady-state AUC av zanubrutinib är 2,099 (42 %) ng·h/ml efter 160 mg två gånger dagligen och 1,917 (59 %) ng·h/ml efter 320 mg en gång dagligen. Det geometriska medelvärdet (% CV) för steady-state C_max av zanubrutinib är 299 (56 %) ng/ml efter 160 mg två gånger dagligen och 533 (55 %) ng/ml efter 320 mg en gång dagligen.

Absorption

Medianvärdet för t_max av zanubrutinib är 2 timmar. Inga kliniskt betydelsefulla skillnader för AUC eller C_max av zanubrutinib observerades efter administrering av en fettrik måltid (cirka 1 000 kalorier med 50 % av det totala kaloriinnehållet från fett) hos friska försökspersoner.

Distribution

Det geometriska medelvärdet (% CV) för clearance vid steady-state av distributionsvolymen för zanubrutinib under slutfasen (Vz/F) var 522 l (71 %). Plasmaproteinbindningen av zanubrutinib är cirka 94 % och förhållandet blod/plasma var 0,7–0,8.

Metabolism

Zanubrutinib metaboliseras primärt av cytokrom P450(CYP)3A.

Eliminering

Den genomsnittliga halveringstiden (t_½) för zanubrutinib är cirka 2–4 timmar efter en enda oral dos av zanubrutinib på 160 mg eller 320 mg. Det geometriska medelvärdet (% CV) för apparent oral clearance (CL/F) av zanubrutinib under slutfasen var 128 (61 %) l/h. Efter en enda dos av radioaktivt märkt zanubrutinib på 320 mg till friska försökspersoner, återfanns cirka 87 % av dosen i avföringen (38 % oförändrad) och 8 % i urinen (mindre än 1 % oförändrad).

Särskilda populationer

Äldre

Ålder (19–90 år, medelålder 65±12,5) hade ingen kliniskt meningsfull effekt på farmakokinetik för zanubrutinib baserat på farmakokinetisk populationsanalys (N=1291).

Pediatrisk population

Inga farmakokinetiska studier utfördes med zanubrutinib hos patienter under 18 år.

Kön

Kön (872 män och 419 kvinnor) hade ingen kliniskt meningsfull effekt på farmakokinetik för zanubrutinib baserat på farmakokinetisk populationsanalys.

Ras

Ras (964 vita, 237 asiatiska, 30 svarta och 25 kategoriserade som övriga) hade ingen kliniskt meningsfull effekt på farmakokinetik för zanubrutinib baserat på farmakokinetisk populationsanalys.

Kroppsvikt

Kroppsvikt (36–149 kg, medelvikt 76,5±16,9) hade ingen kliniskt meningsfull effekt på farmakokinetik för zanubrutinib baserat på farmakokinetisk populationsanalys (N=1 291).

Nedsatt njurfunktion

Zanubrutinib genomgår minimal renal elimination. Baserat på farmakokinetisk populationsanalys, hade lindrig och måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance [CrCl] ≥30 ml/min beräknad enligt Cockcroft-Gaults formel) ingen effekt på exponeringen för zanubrutinib. Analysen baserades på 362 patienter med normal njurfunktion, 523 med lätt nedsatt njurfunktion, 303 med måttligt nedsatt njurfunktion, 11 med svårt nedsatt njurfunktion och en med ESRD. Effekten av svår njurinsufficiens (CrCl <30 ml/min) och dialys på farmakokinetik för zanubrutinib är okänd.

Nedsatt leverfunktion

Den totala AUC för zanubrutinib ökade med 11 % hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A), med 21 % hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) och med 60 % hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) i förhållande till patienter med normal leverfunktion. Obunden AUC för zanubrutinib ökade med 23 % hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A), med 43 % hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B), och med 194 % hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) i förhållande till patienter med normal leverfunktion. En signifikant korrelation observerades mellan Child-Pugh-poängen, serumalbumin vid baslinjen, bilirubin vid baslinjen och protrombintiden vid baslinjen med obundet zanubrutinib AUC.

In vitro-studier

CYP-enzymer

Zanubrutinib är en svag inducerare av CYP2B6 och CYP2C8. Zanubrutinib är inte en inducerare av CYP1A2.

Samtidig administrering med transportsubstrat/-hämmare

Zanubrutinib är sannolikt ett substrat för P-gp. Zanubrutinib är inte ett substrat eller hämmare av OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 eller OATP1B3.

Farmakodynamiska interaktioner

En in vitro-studie visade att den potentiella farmakodynamiska interaktionen mellan zanubrutinib och rituximab är låg och det är osannolikt att zanubrutinib kommer att störa den anti-CD20- antikroppsinducerade ADCC-effekten.

In vitro-, ex vivo- och djurstudier visade att zanubrutinib inte hade några eller minimala effekter på trombocytaktivering, glykoproteinuttryck och trombbildning.

Allmän toxicitet

De allmänna toxikologiska profilerna för zanubrutinib karakteriserades oralt hos Sprague-Dawley- råttor för upp till 6 månaders behandling och hos beaglehundar för upp till 9 månaders behandling.

I upprepade dosstudier hos råttor med upp till 6 månaders behandling noterades testartikelrelaterad mortalitet vid en dos på 1 000 mg/kg/dag (81x klinisk AUC) med histopatologiska fynd i magtarmkanalen. Andra fynd noterades främst i bukspottkörteln (atrofi, fibroplasi, blödning och/eller inflammatorisk cellinfiltration) vid doserna ≥ 30 mg/kg/dag (3x klinisk AUC), i huden kring nosen/munnen/ögonen (inflammatorisk cellinfiltration, erosion/sårbildning) från dosen 300 mg/kg/dag (16x klinisk AUC) och i lungan (förekomst av makrofager i alveolärerna) vid en dos

på 300 mg/kg/dag. Alla dessa fynd återställdes helt eller delvis efter en återhämtningsperiod på 6 veckor, med undantag för fynden i bukspottskörteln som inte ansågs vara kliniskt relevanta.

I upprepade dosstudier hos hundar med upp till 9 månaders behandling noterades testartikelrelaterade fynd främst i magtarmsystemet (mjuk/vattnig/slemmig avföring), huden (utslag, röd missfärgning och förtjockning/flagning) och i mesenteriska, mandibulära och tarmassocierade lymfkörtlar och mjälte (lymfoid utarmning eller erytrofagocytos) vid doser från 10 mg/kg/dag till (3x klinisk AUC) till 100 mg/kg/dag (18x klinisk AUC). Alla dessa fynd återställdes helt eller delvis efter en återhämtningsperiod på 6 veckor.

Karcinogenicitet/genotoxicitet

Karcinogenicitetsstudier har inte genomförts med zanubrutinib.

Zanubrutinib var inte mutagent i en mutagenitetsanalys av bakterier (Ames), var inte klastogent i en kromosomaberrationstest i däggdjursceller (CHO) och var inte heller klastogent i en in vivo-analys av mikronukleus i benmärg hos råttor.

Utvecklings- och reproduktionstoxicitet

En kombinerad fertilitetsstudie med manlig och kvinnlig fertilitet och tidig embryonal utveckling utfördes på råttor vid orala zanubrutinib-doser på 30, 100 och 300 mg/kg/dag. Inga effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet noterades men vid den högsta testade dosen noterades morfologiska avvikelser i spermier och ökad förlust efter implantation. Dosen på 100 mg/kg/dag är ungefär 13 gånger högre än den humana terapeutiska dosen.

Studier av embryo-fetal utvecklingstoxicitet genomfördes hos både råttor och kaniner. Zanubrutinib administrerades oralt till dräktiga råttor under organogenesperioden i doser på 30, 75 och 150 mg/kg/dag. Missbildningar i hjärtat (hjärtan med 2 eller 3 kammare hade en förekomst på 0,3 %–1,5 %) noterades i alla dosnivåer i frånvaro av maternell toxicitet. Dosen på 30 mg/kg/dag är cirka fem gånger högre än den humana terapeutiska exponeringen.

Administration av zanubrutinib till dräktiga kaniner under organogenesperioden

på 30, 70 och 150 mg/kg/dag ledde till förlust efter implantation vid den högsta dosen. Dosen på 70 mg/kg är cirka 25 gånger högre än den humana terapeutiska exponeringen och förknippades med maternell toxicitet.

I en pre- och postnatal utvecklingstoxicitetsstudie, administrerades zanubrutinib oralt till råttor i doser på 30, 75 och 150 mg/kg/dag från implantation till och med avvänjning. Avkomman från grupperna som fick medelhög och hög dos minskade i kroppsvikt före avvänjning, och alla dosgrupper hade negativa okulära fynd (t.ex. starr, utstående öga). Dosen på 30 mg/kg/dag är cirka 5 gånger högre än den humana terapeutiska exponeringen.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje hård kapsel innehåller 80 mg zanubrutinib.

Förteckning över hjälpämnen

Kapselns innehåll

Mikrokristallinsk cellulosa

Kroskarmellos natrium

Natriumlaurilsulfat (E487)

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Magnesiumstearat

Kapselskal

Gelatin

Titandioxid (E171)

Tryckfärg

Shellac (E904)

Svart järnoxid (E172)

Propylenglykol (E1520)

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Hård kapsel.

Vit till benvit ogenomskinlig hård kapsel, 22 mm lång, märkt med ”ZANU 80” i svart bläck.