Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

LUMYKRAS 120 mg filmdragerade tabletter
LUMYKRAS 240 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

LUMYKRAS 120 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 120 mg sotorasib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 114 mg laktos (som monohydrat).

LUMYKRAS 240 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 240 mg sotorasib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 53 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett).

LUMYKRAS 120 mg filmdragerade tabletter

Gul filmdragerad tablett, avlång (7 mm × 16 mm), präglad med ”AMG” på den ena sidan och ”120” på den andra sidan.

LUMYKRAS 240 mg filmdragerade tabletter

Gul filmdragerad tablett, oval (8 mm × 18 mm), präglad med ”AMG” på den ena sidan och ”240” på den andra sidan.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

LUMYKRAS som monoterapi är avsett för behandling av vuxna patienter med avancerad icke‑småcellig lungcancer (NSCLC) med KRAS G12C‑mutation, vid progression efter minst en tidigare linje av systemisk behandling.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med LUMYKRAS ska sättas in av en läkare med erfarenhet av att använda läkemedel mot cancer.

Förekomst av en KRAS G12C‑mutation måste bekräftas med ett validerat test innan behandling med LUMYKRAS sätts in.

Dosering

Rekommenderad dos är 960 mg sotorasib (åtta 120 mg‑tabletter eller fyra 240 mg-tabletter) en gång dagligen vid samma tid varje dag.

Behandlingstid

Behandling med LUMYKRAS rekommenderas till sjukdomsprogression eller tills oacceptabel toxicitet uppträder.

Missade doser eller kräkningar

Om det har gått mindre än 6 timmar sedan den schemalagda doseringen, ska patienten ta dosen som vanligt. Om det har gått mer än 6 timmar sedan den schemalagda doseringen, ska patienten inte ta dosen. Behandlingen ska fortsätta enligt ordination nästa dag.

Om kräkningar inträffar efter intaget av LUMYKRAS, får inte patienten ta en extra dos samma dag. Behandlingen ska fortsätta enligt ordination nästa dag.

Dosändringar

Dosen ska justeras baserat på LUMYKRAS‑toxicitet. De anvisningar för dosreduktion som anges här baseras på kliniska data. Farmakokinetiska data (PK-data) tyder på en liknande exponering vid lägre sotorasibdoser (se avsnitt 5.2). Dosreduktionsnivåerna sammanfattas i tabell 1. Dosändringar vid biverkningar anges i tabell 2.

Högst två dosreduktioner rekommenderas för att hantera en biverkning (se tabell 1). Sätt ut LUMYKRAS om en biverkning inte kan hanteras efter två dosreduktioner och patienten inte tolererar minimidosen på 240 mg en gång dagligen.

Tabell 1. Rekommenderade dosreduktionsnivåer för sotorasib

Tabell 2. Rekommenderade dosändringar för sotorasib

ALAT = alaninaminotransferas; ASAT = aspartataminotransferas; ULN = övre normalgräns

^a Gradering definierad av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0; INR = internationell normaliserad kvot

Särskilda populationer

Äldre

Begränsade tillgängliga data avseende säkerhet och effekt av LUMYKRAS hos patienter 75 år och äldre tyder inte på att dosjustering krävs hos äldre patienter (se avsnitt 4.8 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lätt nedsatt leverfunktion.

Användning av LUMYKRAS rekommenderas inte för patienter med måttligt (Child‑Pugh B) och gravt (Child‑Pugh C) nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance (CrCL) ≥ 60 ml/min). LUMYKRAS har inte studerats för patienter med måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion (CrCL < 60 ml/min). Därför ska försiktighet iakttas vid behandling av patienter med måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion samt vid terminal njursvikt (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av LUMYKRAS för en pediatrisk population avseende behandling av icke‑småcellig lungcancer.

Administreringssätt

LUMYKRAS är avsett för oral användning. Tabletterna måste sväljas hela. Det finns inga data som stöder administrering av LUMYKRAS om tabletterna tuggas, krossas eller delas, men tabletterna kan blandas i vatten (se nedan). Tabletterna kan tas med eller utan föda.

Administrering till patienter som har svårt att svälja fast föda

Patienterna ska blanda tabletterna med 120 ml rumstempererat, icke‑kolsyrat vatten utan att krossa dem. Andra typer av vätskor får inte användas. Patienterna ska röra om tills tabletterna är upplösta i mindre delar (tabletterna löses inte upp helt) och dricka blandningen direkt. Blandningens färg kan variera från ljusgul till klargul. Behållaren måste sköljas med ytterligare 120 ml vatten, vilket ska drickas direkt. Om inte blandningen dricks direkt måste patienterna röra om igen för att säkerställa att tabletterna fördelas i vattnet. Blandningen måste kasseras om den inte dricks inom 2 timmar.

Om administrering genom en NG‑sond (nasogastrisk) eller en PEG‑slang (perkutan endoskopisk gastrostomi) krävs, följ processen ovan för den ursprungliga blandningen och för ursköljningen av 120 mg- eller 240 mg-tabletterna. Den dispergerade suspensionen och sköljningen ska administreras enligt instruktionerna från tillverkaren av NG‑sonden eller PEG‑slangen med lämpliga vattenspolningar. Administrera blandningen inom 2 timmar efter beredningen, förvarad i rumstemperatur.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Hepatotoxicitet

Sotorasib kan orsaka hepatotoxicitet, vilket kan leda till läkemedelsinducerad leverskada och hepatit. Sotorasib har förknippats med övergående förhöjda nivåer av serumtransaminaser (ALAT och ASAT), alkaliskt fosfatas och totalt bilirubin i kliniska prövningar med 960 mg som monoterapi. Hos totalt 740 patienter med KRAS G12C‑muterade solida tumörer som fick 960 mg LUMYKRAS som monoterapi dagligen är incidensen av hepatotoxicitet högst i subgruppen patienter som nyligen (≤ 3 månader) hade genomgått immunterapi (38 %) innan LUMYKRAS sattes in jämfört med dem som började med LUMYKRAS antingen mer än 3 månader efter sista dosen immunterapi (17 %) eller dem som aldrig fick immunterapi (22 %). Oavsett tidslängden efter den tidigare immunterapin förbättrades eller återgick 87 % av förhöjningarna med LUMYKRAS‑behandlingsavbrott och behandling med kortikosteroider. Förhöjda leverenzymer ledde till att behandlingen sattes ut hos 10 %, 2 % och 0 % av patienterna som inom ≤ 3 månader tidigare hade genomgått immunterapi, som inom > 3 månader tidigare hade genomgått immunterapi respektive som inte tidigare hade genomgått immunterapi. Bland de 740 patienterna med KRAS G12C‑muterade solida tumörer som fick 960 mg peroralt en gång dagligen drabbades 26 % av hepatotoxicitet, och 13 % drabbades av hepatotoxicitet som ledde till dosavbrott och/eller dosreduktion. Totalt fick 41 % av patienterna med hepatotoxicitet samtidig behandling med kortikosteroider. Fall av förhöjda leverenzymvärden kan vara asymptomatiska. Patienternas leverfunktion (ALAT, ASAT, alkaliskt fosfatas och totalt bilirubin) ska övervakas innan behandling med LUMYKRAS påbörjas, var tredje vecka under de första tre behandlingsmånaderna och sedan en gång i månaden eller enligt vad som är kliniskt indicerat, med mer frekventa tester av patienter som nyligen genomgått immunterapi och av patienter med allvarlig hepatotoxicitet. Baserat på laboratorieavvikelsernas svårighetsgrad måste behandlingen med LUMYKRAS avbrytas tills återhämtning till ≤ 3 × ULN eller till ≤ 3 utgångsvärdet (om utgångsvärdet är onormalt) och behandling med kortikosteroider övervägas, och LUMYKRAS‑dosen måste antingen ändras eller behandlingen sättas ut permanent (se avsnitt 4.2).

Interstitiell lungsjukdom/pneumonit

LUMYKRAS kan orsaka interstitiell lungsjukdom/pneumonit som kan vara dödlig. Interstitiell lungsjukdom/pneumonit har drabbat patienter som behandlas med LUMYKRAS och tidigare har exponerats för immunterapi eller strålbehandling (se avsnitt 4.8). Nyligen (≤ 3 månader) genomgången immunterapi innan LUMYKRAS påbörjas kan anses vara en riskfaktor för interstitiell lungsjukdom/pneumonit. Övervaka patienterna med avseende på nya eller förvärrade lungsymtom som tyder på interstitiell lungsjukdom/pneumonit (t.ex. dyspné, hosta och feber). Avbryt omedelbart behandlingen med LUMYKRAS hos patienter med misstänkt interstitiell lungsjukdom/pneumonit och sätt ut LUMYKRAS permanent om inga andra orsaker till interstitiell lungsjukdom/pneumonit identifieras (se avsnitt 4.2).

Användning i population med nedsatt leverfunktion.

Det finns inga data om klinisk säkerhet och effekt av LUMYKRAS vid administrering av flera doser till patienter med måttligt och gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh B och C). Ingen dosrekommendation kan göras.

Laktosintolerans

LUMYKRAS innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos‑galaktosmalabsorption.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Enligt in vitro‑studier metaboliseras sotorasib av cytokrom P450 (CYP) 2C8, CYP3A4 och CYP3A5, och är ett substrat för P‑glykoprotein (P‑gp). Sotorasib var en inducerare av CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19 in vitro. Sotorasib är en in vitro‑hämmare av CYP2C8, CYP2D6 och CYP3A. Enligt in vitro‑studier är sotorasib en hämmare av human organisk anjontransportör (OAT)1/3, OATP1B1, bröstcancerresistensprotein (BCRP) och P‑gp.

Andra läkemedels påverkan på sotorasib

Syraneutraliserande medel

Samadministrering av sotorasib och en PPI (omeprazol) eller en H₂‑receptorantagonist (famotidin) ledde till en minskning av sotorasibkoncentrationerna.

Under icke‑fastande förhållanden (måltider med standardantal kalorier och måttlig fettandel) resulterade samadministrering av flera doser omeprazol med en enkeldos 960 mg sotorasib i en minskning av sotorasibs C_max med 65 % och area under kurvan (AUC) med 57 %. Samadministrering av en enkeldos famotidin, given 10 timmar före och 2 timmar efter en enkeldos 960 mg sotorasib, minskade sotorasibs C_max med 35 % och AUC med 38 %.

Under fastande förhållanden resulterade samadministrering av flera doser omeprazol med en enkeldos 960 mg sotorasib i en minskning av sotorasibs C_max med 57 % och AUC med 42 %. Under fastande förhållanden resulterade samadministrering av upprepade doser omeprazol och en enkeldos 960 mg sotorasib med 240 ml sur dryck (cola med socker) i en minskning av sotorasibs C_max med 32 % och AUC med 23 %. Den kliniska relevansen av den minskade sotorasibexponeringen när sotorasib samadministreras med omeprazol och cola är oklar. Sotorasibs effekt kan minska.

Om samadministrering av LUMYKRAS och ett syraneutraliserande medel (t.ex. en PPI eller en H₂‑receptorantagonist) krävs ska LUMYKRAS tas med en sur dryck (t.ex. cola). Alternativt ska LUMYKRAS tas 4 timmar före eller 10 timmar efter administrering av lokalverkande antacida.

CYP3A4‑hämmare

Samadministrering med flera doser av itrakonazol (en stark CYP3A4- och P‑gp‑hämmare) ökade inte sotorasibexponeringen i kliniskt signifikant omfattning. Ingen dosjustering av LUMYKRAS rekommenderas vid samadministrering med CYP3A4‑hämmare.

Starka CYP3A4‑inducerare

Samadministrering av sotorasib och flera doser av en stark CYP3A4‑inducerare (rifampicin) minskade sotorasibs C_max med 35 % och AUC med 51 %. Samadministrering av starka CYP3A4‑inducerare (t.ex. rifampicin, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenytoin och johannesört) och LUMYKRAS rekommenderas inte, eftersom de kan minska sotorasibexponeringen.

Sotorasibs påverkan på andra läkemedel

CYP3A4‑substrat

Sotorasib är en måttlig CYP3A4‑inducerare. Samadministrering av sotorasib och CYP3A4‑substrat ledde till en minskning av deras plasmakoncentrationer, vilket kan minska effekten av dessa substrat.

Samadministrering av sotorasib och midazolam (ett känsligt CYP3A4‑substrat) minskade midazolams C_max med 48 % och AUC med 53 %.

Undvik samadministrering av LUMYKRAS och CYP3A4‑substrat med smala terapeutiska index, inklusive, men inte begränsat till, alfentanil, ciklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, hormonella preventivmedel, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus, amlodipin och manidipin. Om samadministrering är nödvändig, ska CYP3A4‑substratdosen justeras enligt gällande produktresumé.

CYP2B6‑, CYP2C8‑, CYP2C9‑ och CYP2C19‑substrat

Enligt in vitro‑data kan sotorasib ha potential att inducera CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19. Den kliniska relevansen av dessa fynd är okänd. När sotorasib samadministreras med läkemedel som metaboliseras av dessa enzym, rekommenderas lämplig monitorering.

CYP2D6‑substrat

Enligt in vitro‑data kan sotorasib ha potential att hämma CYP2D6. Den kliniska relevansen av dessa fynd är okänd. När LUMYKRAS samadministreras med CYP2D6‑substrat (t.ex. flekainid, propafenon och metoprolol) rekommenderas lämplig monitorering.

BCRP‑substrat

LUMYKRAS är en svag BCRP‑hämmare. Samadministrering av LUMYKRAS och ett BCRP‑substrat ledde till ökade plasmakoncentrationer av BCRP‑substratet, vilket kan öka effekten av substratet.

Samadministrering av LUMYKRAS och rosuvastatin (ett BCRP‑substrat) ökade rosuvastatins C_max med 70 % och AUC med 34 %.

När LUMYKRAS samadministreras med ett BCRP‑substrat, inklusive men inte begränsat till lapatinib, metotrexat, mitoxantron, rosuvastatin och topotekan, ska du övervaka med avseende på biverkningar av BCRP‑substratet och minska BCRP‑substratdosen enligt den gällande produktresumén.

Sotorasibs påverkan på P‑gp‑substrat

Samadministrering av sotorasib och digoxin (ett substrat för P‑glykoprotein [P‑gp]) ökade digoxins C_max 1,9 gånger och AUC_inf 1,2 gånger, jämfört med digoxin administrerat ensamt. Samadministrering av LUMYKRAS och P‑gp‑substrat med smala terapeutiska index rekommenderas inte. Om samadministrering är nödvändig, ska P‑gp‑substratdoseringen justeras enligt gällande produktresumé.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/preventivmedel

Fertila kvinnor måste rådas att undvika graviditet medan de tar LUMYKRAS. Fertila kvinnor som får LUMYKRAS måste använda en högeffektiv preventivmetod under behandlingen och i minst 7 dagar efter den sista dosen av LUMYKRAS. LUMYKRAS kan minska effektiviteten hos hormonella preventivmedel. Därför ska kvinnor som använder hormonella preventivmedel även använda en barriärmetod.

Graviditet

Det finns inga data från användning av sotorasib hos gravida kvinnor. Data från djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). LUMYKRAS rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Patienterna måste informeras om de potentiella riskerna för fostret om LUMYKRAS används under graviditeten, eller om patienten blir gravid medan hon tar LUMYKRAS.

Amning

Det är okänt om sotorasib eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. LUMYKRAS ska inte användas under amning.

Fertilitet

Kliniska studier avseende sotorasibs påverkan på fertilitet saknas.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

LUMYKRAS har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Viktig ändring

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Biverkningarna i tabell 3 återspeglar exponering för 960 mg sotorasib en gång dagligen som monoterapi hos 740 patienter med KRAS G12C‑muterade solida tumörer i flera kliniska studier, inklusive CodeBreaK 200, CodeBreaK 100, fas 2, del A och CodeBreaK 100, fas 2, del B (dosjämförelsedelstudie) och tre fas 1‑studier.

De vanligaste biverkningarna hos patienter som behandlades med 960 mg LUMYKRAS en gång dagligen var diarré (36,6 %), illamående (24,7 %), trötthet (19,1 %), kräkningar (16,1 %), artralgi (15,3 %) och minskad aptit (15,1 %). De vanligaste svåra (grad ≥ 3) biverkningarna var diarré (6,9 %), förhöjt ALAT‑värde (5,9 %) och förhöjt ASAT‑värde (4,6 %). De vanligaste biverkningarna som ledde till permanent utsättning av behandlingen var förhöjt ALAT‑värde (1,5 %), förhöjt ASAT‑värde (1,1 %) och läkemedelsinducerad leverskada (1 %). De vanligaste biverkningarna som ledde till dosjustering var diarré (11,4 %), förhöjt ALAT‑värde (5,9 %), förhöjt ASAT‑värde (5,7 %), illamående (3,8 %), förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet (2,4 %) och kräkningar (2 %).

Biverkningar i tabellform

Biverkningar som har rapporterats i kliniska studier av LUMYKRAS visas i tabell 3 nedan. Frekvenskategorierna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje klassificering av organsystem presenteras biverkningarna i fallande svårighetsgrad.

Säkerheten för LUMYKRAS utvärderades hos 740 patienter med KRAS G12C‑muterade solida tumörer. Patienterna fick 960 mg peroralt en gång dagligen som monoterapi. Mediantiden för exponering för LUMYKRAS var 4,2 månader (intervall: 0 till 41).

Tabell 3. Biverkningar

^a Buksmärta inkluderar buksmärta, smärta i övre delen av buken och smärta i nedre delen av buken

Beskrivning av utvalda biverkningar

Förhöjda leverenzymvärden

I kliniska studier har övergående förhöjningar av serumtransaminaser observerats (se avsnitt 4.4). Bland de 740 patienterna som fick 960 mg LUMYKRAS en gång dagligen som monoterapi inträffade förhöjningar av ALAT hos 12,8 % av patienterna och förhöjningar av ASAT inträffade hos 13,1 % av patienterna, med en mediantid till inträdande på 6 veckor (intervall: 1 till 103) respektive 6 veckor (intervall: 0 till 42). Förhöjningar av ALAT resulterade i dosavbrott och/eller dosreduktion hos 5,9 % av patienterna, och förhöjningar av ASAT resulterade i dosavbrott och/eller dosreduktion hos 5,7 % av patienterna. Förhöjt bilirubin inträffade hos 3,2 % av patienterna och resulterade i dosavbrott och/eller dosreduktion hos 0,9 % av patienterna.

Interstitiell lungsjukdom/pneumonit

I kliniska studier inträffade interstitiell lungsjukdom/pneumonit hos 1,9 % av de 740 patienterna som fick 960 mg LUMYKRAS en gång dagligen som monoterapi. Fallen av interstitiell lungsjukdom/pneumonit var av grad 3 eller 4 vid debuten för 0,8 % av patienterna. Ett fall av interstitiell lungsjukdom med dödlig utgång inträffade för en patient med metastaserad NSCLC i stadium IVB som behandlades med LUMYKRAS i en klinisk prövning. Patienten utvecklade nedre luftvägsinfektion med dödlig utgång trots steroid- och antibiotikabehandling. Fallet av interstitiell lungsjukdom med dödlig utgång inträffade för en patient med massiv sjukdomsprogression. Mediantiden till debut av interstitiell lungsjukdom/pneumonit var 10,6 veckor (intervall: 2 till 43,3 veckor). LUMYKRAS sattes ut på grund av interstitiell lungsjukdom/pneumonit hos 0,9 % av patienterna (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Äldre

I kliniska studier observerades inga övergripande skillnader i säkerhet eller effekt mellan äldre patienter (≥ 65 år) och yngre patienter (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Vid överdosering ska patienten behandlas symptomatiskt och stödåtgärder vidtas efter behov. Det finns ingen specifik antidot för överdosering med LUMYKRAS.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, ATC‑kod: L01XX73

Verkningsmekanism

Sotorasib är en selektiv KRAS G12C‑hämmare (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) som binder kovalent och irreversibelt till KRAS G12C:s unika cystein. Sotorasibs inaktivering av KRAS G12C (en onkogen ”driver” för tumörgenes) blockerar tumörcellernas signalering och överlevnad, hämmar celltillväxten och främjar apoptos selektivt i tumörer som rymmer KRAS G12C.

Klinisk effekt och säkerhet

LUMYKRAS för behandling av patienter med tidigare behandlad KRAS G12C‑muterad NSCLC

CodeBreaK 100, fas 2, del A

Effekten av LUMYKRAS utvärderades i en enkelarmad, oblindad, multicenterstudie (CodeBreaK 100, fas 2, del A) av patienter med lokalt framskriden eller metastaserad KRAS G12C muterad NSCLC som progredierat efter tidigare behandling. Viktiga inklusionskriterier var progression på en immuncheckpointhämmare och/eller platinumbaserad kemoterapi, och efter målriktad behandling om onkogena driver mutationer identifierades, en funktionsstatus enligt Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) på 0 eller 1 samt minst en mätbar lesion enligt definition i Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST v1.1). Alla patienter skulle ha KRAS G12C muterad NSCLC prospektivt identifierad i tumörprover med ett validerat test (Qiagen therascreen® KRAS RGQ PCR Kit) utfört på ett centrallaboratorium. Patienter med nedsatt njurfunktion, nedsatt leverfunktion och aktiva hjärnmetastaser uteslöts.

Totalt 126 patienter deltog och behandlades med LUMYKRAS 960 mg en gång dagligen som monoterapi fram tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. 124 patienter hade minst en mätbar lesion vid baslinjen, bedömd enligt en Blinded Independent Central Review (BICR) enligt RECIST v1.1, och inkluderades i analysen för svarsrelaterade effektresultat. Medianbehandlingstiden var 5,5 månader (intervall: 0 till 15). 48 % av patienterna behandlades i ≥ 6 månader och 33 % av patienterna behandlades i ≥ 9 månader.

Det primära effektmåttet var objektiv svarsfrekvens (ORR) definierad som andelen patienter som uppnådde CR eller PR, utvärderat enligt en BICR enligt RECIST v1.1. Ytterligare effektmått var responsduration (DOR), sjukdomskontrollfrekvens (DCR) definierad som andelen patienter som uppnådde CR, PR och stabil sjukdom, tid till svar (TTR), progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS).

Studiepopulationens demografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen var: medianålder 64 år (intervall: 37 till 80); 50 % kvinnor; 82 % vita, 15 % asiatiska, 2 % svarta; 70 % med ECOG PS 1; 96 % med stadium IV‑sjukdom; 99 % med icke‑skvamös histologi; 81 % tidigare rökare, 12 % nuvarande rökare och 5 % som aldrig rökt.

Alla patienter hade fått minst 1 tidigare linje av systemisk behandling för metastatisk NSCLC, 43 % hade fått endast 1 tidigare behandlingslinje, 35 % hade fått 2 tidigare behandlingslinjer, 22 % hade fått 3 tidigare behandlingslinjer, 91 % hade fått tidigare immunterapi mot PD‑1/PD‑L1, 90 % hade fått tidigare platinumbaserad kemoterapi och 81 % hade fått både platinumbaserad kemoterapi och behandling mot PD‑1/PD‑L1. Extratorakala metastaser med känd lokalisering innefattade 48 % skelett, 21 % hjärna och 21 % lever.

Effektresultaten sammanfattas i tabell 4.

Tabell 4. Effektresultat i CodeBreaK 100 för patienter med KRAS G12C‑muterad NSCLC (CodeBreaK 100, fas 2, del A)

KI = konfidensintervall; DOR = responsduration; ORR = objektiv svarsfrekvens

^a Svarsrelaterat effektutfall

^b Uppskattat med Kaplan‑Meier‑metoden

^c Baserat på data t.o.m. 1 december 2020

^d Baserat på data t.o.m. 20 juni 2021

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för LUMYKRAS för alla grupper av den pediatriska populationen för NSCLC (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Villkorat godkännande för försäljning

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”villkorat godkännande för försäljning”. Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel. Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Sotorasibs biotillgänglighet har inte undersökts hos människa. Efter peroral administrering av en singeldos absorberades sotorasib med mediantid till maximal koncentration på 1-2 timmar.

I en dosjämförelsedelstudie (CodeBreaK 100, fas 2, del B) av patienter som fick 240 mg eller 960 mg sotorasib en gång dagligen var både C_max och AUC_{0-24 timmar} för 240 mg efter 8 dagliga doser 22 % lägre än för 960 mg.

Effekt av föda

Efter administrering av sotorasib med en fettrik, kaloririk måltid sågs ingen effekt på C_max, medan AUC ökade med 38 % jämfört med administrering under fastande förhållanden. Sotorasib kan administreras med eller utan föda.

Distribution

Den geometriska genomsnittliga skenbara distributionsvolymen efter dagligt, peroralt intag av 960 mg sotorasib under 8 efterföljande dagar var 211 liter (fastställt med icke‑kompartmentanalys). In vivo var sotorasibs plasmaproteinbindning 97,6 % och sotorasib bands företrädesvis till surt alfa‑1‑glykoprotein in vitro.

Metabolism

Sotorasibs viktigaste metabolismvägar var icke‑enzymatisk konjugation och oxidativ metabolism. Enligt in vitro‑studier metaboliseras sotorasib av cytokrom P4502C8, CYP3A4 och CYP3A5, och är ett substrat för P‑glykoprotein (P‑gp). Primära cirkulerande metaboliter efter administrering av en enkel, peroral, radioaktiv sotorasibdos på 720 mg var en cysteinaddukt (som bildades genom hydrolys av en glutationaddukt) och en oxidativ metabolit som resulterade från CYP3A‑medierad klyvning av piperazinakrylamiddelen. Ingen av dessa metaboliter var farmakologiskt aktiv.

Eliminering

Geometriskt genomsnittligt skenbart clearance efter 960 mg sotorasib peroralt en gång dagligen under 8 efterföljande dagar var 26,2 liter/timme (fastställt med icke‑kompartmentanalys). Den genomsnittliga halveringstiden är 5 timmar. Steady state nåddes inom 22 dagar och förblev stabilt. Sotorasib elimineras främst via faeces. Ungefär 74 % av dosen återfinns i faeces och 6 % (1 % oförändrat) återfinns i urin.

Linjäritet/icke‑linjäritet

Sotorasib uppvisade icke‑linjär farmakokinetik, då studier över ett intervall av enkla och multipla perorala doser om 180 till 960 mg en gång dagligen resulterade i C_max och AUC_{0‑24 timmar} som var mindre än dosproportionella. De genomsnittliga värdena för C_max och AUC_{0‑24 timmar} efter upprepad dosering var liknande för alla doseringsregimer från 180 mg peroralt en gång dagligen till 960 mg peroralt en gång dagligen. Exponeringen för sotorasib minskar med tiden under en doseringsregim på 960 mg dagligen, tills steady state uppnås. Steady state‑plasmakoncentrationer uppnåddes efter ungefär 3 veckor i kliniska fas I- och fas II‑studier för alla sotorasibdoser.

Farmakokinetik i särskilda populationer

De inledande resultaten av en populations‑PK‑analys antyder inga kliniskt betydelsefulla skillnader i sotorasibs farmakokinetik baserat på ålder, kön, ras eller etnicitet, kroppsvikt, behandlingslinje, ECOG PS, serumalbumin, lätt nedsatt njurfunktion (CrCL ≥ 60 ml/min) eller lätt nedsatt leverfunktion (ASAT eller ALAT < 2,5 × ULN eller totalt bilirubin < 1,5 × ULN). Effekten av måttligt till gravt nedsatt njurfunktion på sotorasibs farmakokinetik har inte studerats.

Nedsatt leverfunktion

Efter administrering av 960 mg LUMYKRAS minskade den genomsnittliga systemiska exponeringen AUC_inf av sotorasib med 25,4 % hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh B) och ökade med 3,6 % hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh C) jämfört med hos patienter med normal leverfunktion. Icke-bunden AUC_inf av sotorasib ökade med 1,8 gånger hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion och med 6 gånger hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Mutagenicitet

Sotorasib var inte mutagent i en bakteriell mutagenicitetsanalys (Ames). Sotorasib var inte genotoxiskt i in vivo‑mikronukleus- och kometanalyser på råtta.

Karcinogenicitet

Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med sotorasib.

Reproduktionstoxicitet

I studier av embryofetal utveckling på råtta och kanin var inte peroralt sotorasib teratogent.

Hos råtta sågs inga effekter på embryofetal utveckling upp till den högsta testade dosen (3,9 gånger högre än exponeringen vid maximal rekommenderad human dos [MRHD] på 960 mg, baserat på arean under kurvan [AUC]).

Hos kanin observerades lägre fetala kroppsvikter och en minskning av antalet förbenade metakarpaler hos foster endast vid den högsta testade dosnivån (2,2 gånger högre än exponeringen vid MRHD på 960 mg baserat på AUC), vilket förknippades med maternella effekter såsom minskad kroppsviktsökning och födointag under doseringsfasen. Minskad benbildning, som bevis på tillväxthämning i samband med minskad fetal kroppsvikt, tolkades som en icke‑specifik effekt i samband med signifikant maternell toxicitet.

Försämring av fertilitet

Studier av fertilitet/tidig embryonal utveckling har inte utförts med sotorasib. Inga negativa effekter sågs på manliga eller kvinnliga reproduktionsorgan i allmänna toxikologiska studier utförda på hund och råtta.

Övriga icke‑kliniska säkerhetsdata

Följande effekter har inte setts hos människa, men har setts i djurstudier vid exponeringar nära klinisk exponering och bedöms därför ha möjlig klinisk relevans:

• Renal toxicitet vid toxicitetsstudier med upprepad dosering hos råtta.

Miljöriskbedömning

Miljöriskbedömningsstudier har visat att sotorasib kan vara mycket persistent i miljön (se avsnitt 6.6). Det finns ingen risk för bioackumulation eller biotoxicitet.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Cellulosa, mikrokristallin (E460(i))

Laktosmonohydrat

Kroskarmellosnatrium (E468)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmdragering

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol 4000 (E1521)

Talk (E553b)

Järnoxid, gul (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas, får detta läkemedel inte dispergeras med andra vätskor än de som nämns i avsnitt 4.2. Även sura drycker (t.ex. fruktjuicer) ska uteslutas.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

LUMYKRAS 120 mg filmdragerade tabletter

PVC/PE/PVDC‑blister med baksida av aluminiumfolie innehållande 8 filmdragerade tabletter. Förpackningsstorlekar om 240 filmdragerade tabletter (1 kartong med 30 blister) och multiförpackning med 720 (3 × 240) filmdragerade tabletter.

HDPE‑burk med barnskyddande polypropylenlock och försegling av aluminiumfolie innehållande 120 filmdragerade tabletter. Förpackningsstorlek om 240 filmdragerade tabletter (1 kartong med 2 burkar).

LUMYKRAS 240 mg filmdragerade tabletter

Perforerat endosblister av PVC/PCTFE med baksida av aluminiumfolie innehållande 8 filmdragerade tabletter. Förpackningsstorlek om 120 filmdragerade tabletter (1 kartong med 15 blister).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Detta läkemedel kan utgöra en risk för miljön (se avsnitt 5.3). Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Amgen Europe B.V.,

Minervum 7061,

4817 ZK Breda,

Nederländerna

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/21/1603/001

EU/1/21/1603/002

EU/1/21/1603/003

EU/1/21/1603/004

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 2022-01-06

Förnyat godkännande: 2023-11-20

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2024-10-21

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu