FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Spravato

Janssen

Nässpray, lösning 28 mg
(klar, färglös, vattenlösning)

narkotikaindikation Risk för tillvänjning föreligger.
Iakttag försiktighet vid förskrivning av detta läkemedel.

Särskild receptblankett krävs

Psykoanaleptika, övriga antidepressiva medel

Aktiv substans:
ATC-kod: N06AX27
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Janssen omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 07/2020.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Spravato, i kombination med SSRI eller SNRI, är indicerat för vuxna med behandlingsresistent egentlig depression som inte har svarat på minst två olika behandlingar med antidepressiva läkemedel i den pågående måttliga till svåra depressiva episoden (se Farmakodynamik).

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot den aktiva substansen, ketamin, eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll.

  • Patienter för vilka en ökning av blodtrycket eller det intrakraniella trycket utgör en allvarlig risk (se Biverkningar):

    • Patienter med aneurysmatisk kärlsjukdom (inklusive intrakraniella artärer, bröstaorta, bukaorta eller perifera artärer).

    • Patienter med anamnes på intracerebral blödning.

    • Nyligen (de senaste 6 veckorna) genomgången kardiovaskulär händelse, inklusive hjärtinfarkt.

Dosering

Förskrivningen av Spravato bör beslutas av en psykiatriker.


Spravato är avsett för självadministrering av patienten under direkt uppsikt av sjukvårdspersonal.


Ett behandlingstillfälle består av nasal administrering av Spravato och en efterföljande observationsperiod. Både administrering och den efterföljande observationsperioden ska genomföras på lämplig vårdinrättning.


Bedömning före behandling

Blodtrycket ska mätas före dosering av Spravato.


Om blodtrycket vid baseline är förhöjt ska riskerna med kortvariga blodtrycksökningar vägas mot nyttan med Spravato-behandling (se Varningar och försiktighet). Spravato ska inte administreras om en ökning av blodtryck eller intrakraniellt tryck utgör en allvarlig risk (se Kontraindikationer).


Patienter med kliniskt signifikanta eller instabila kardiovaskulära eller respiratoriska tillstånd kräver ytterligare försiktighetsåtgärder. Hos dessa patienter ska Spravato administreras på en vårdinrättning där det finns lämplig återupplivningsupprustning och vårdpersonal med utbildning i hjärt-lungräddning (se Varningar och försiktighet).


Observation efter administrering

Efter dosering av Spravato ska blodtrycket mätas igen efter cirka 40 minuter och därefter enligt vad som är kliniskt motiverat (se Varningar och försiktighet).

På grund av risken för sedering, dissociation och förhöjt blodtryck måste patienterna övervakas av vårdpersonal tills patienterna bedöms vara kliniskt stabila och redo att lämna vårdinrättningen (se Varningar och försiktighet).


Dosering

Dosrekommendationer för Spravato visas i tabell 1 och tabell 2 (vuxna ≥65 år). Det rekommenderas att patienten fortsätter få samma dos i underhållsfasen som han/hon får i slutet av induktionsfasen. Dosjusteringar ska göras utifrån effekt och tolerabilitet av den tidigare dosen. Under underhållsfasen ska doseringen av Spravato individanpassas till den lägsta frekvens som bibehåller remission/svar.

Tabell 1: Rekommenderad dos för Spravato hos vuxna <65 år

Induktionsfas

Underhållsfas

Vecka 1‑4:

Startdos dag 1: 56 mg

Efterföljande doser: 56 mg eller 84 mg två gånger i

veckan

Vecka 5‑8:

56 mg eller 84 mg en gång i veckan


Från vecka 9:

56 mg eller 84 mg varannan vecka eller en gång i veckan

Evidens på terapeutisk nytta ska utvärderas i slutet av induktionsfasen för att fastställa behovet av fortsatt behandling.

Behovet av fortsatt behandling ska undersökas på nytt med jämna mellanrum.


Tabell 2: Rekommenderad dos för Spravato hos vuxna 65 år

Induktionsfas

Underhållsfas

Vecka 1‑4:

Startdos dag 1: 28 mg

Efterföljande doser: 28 mg, 56 mg eller 84 mg

två gånger i veckan, alla dosändringar ska göras i steg om 28 mg

Vecka 5‑8:

28 mg, 56 mg eller 84 mg en gång i veckan, alla dosändringar ska göras i steg om 28 mg


Från vecka 9:

28 mg, 56 mg eller 84 mg varannan vecka eller en gång i veckan, alla dosändringar ska göras i steg om 28 mg

Evidens på terapeutisk nytta ska utvärderas i slutet av induktionsfasen för att fastställa behovet av fortsatt behandling.

Behovet av fortsatt behandling ska undersökas på nytt med jämna mellanrum.

Efter att de depressiva symtomen har förbättrats rekommenderas behandling i minst 6 månader.


Rekommendationer för intag av mat och vätska före administrering

Eftersom vissa patienter kan må illa eller kräkas efter administrering av Spravato ska patienterna rådas att inte äta under minst 2 timmar före administreringen och inte dricka under minst 30 minuter före administreringen (se Biverkningar).


Nasala kortikosteroider eller nasala avsvällande medel

Patienter som behöver ta en nasal kortikosteroid eller ett nasalt avsvällande medel på en doseringsdag ska rådas att inte använda dessa läkemedel under minst 1 timme före administreringen av Spravato.


Missade behandlingstillfällen

Om ett eller två behandlingstillfällen missas ska nästa tillfälle planeras till nästa ordinarie schemalagda tillfälle baserat på aktuell behandlingsfrekvens. Om fler än 2 behandlingstillfällen har missats kan, baserat på klinisk bedömning, en justering av dosen eller frekvensen för Spravato vara kliniskt motiverad.


Särskilda populationer

Äldre (65 år och äldre)

Hos äldre patienter är den inledande dosen av Spravato 28 mg esketamin (dag 1, startdos, se tabell 2 ovan). Efterföljande doser ska ökas i steg om 28 mg upp till 56 mg eller 84 mg, baserat på effekt och tolerabilitet.


Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs hos patienter med lätt (Child Pugh-klass A) eller måttligt (Child Pugh-klass B) nedsatt leverfunktion. Den högsta dosen på 84 mg ska dock användas med försiktighet hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion.


Spravato har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh-klass C). Användning för denna population rekommenderas inte (se Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs hos patienter med lätt till svår nedsatt njurfunktion. Patienter i dialys har inte studerats.


Etnicitet

För patienter med japanskt ursprung är den inledande dosen av Spravato 28 mg esketamin (dag 1, startdos, se tabell 3). Efterföljande doser ska ökas i steg om 28 mg upp till 56 mg eller 84 mg, baserat på effekt och tolerabilitet.

Tabell 3: Rekommenderad dos för Spravato hos vuxna med japanskt ursprung

Induktionsfas

Underhållsfas

Vecka 1‑4:

Startdos dag 1: 28 mg

Efterföljande doser: 28 mg, 56 mg eller 84 mg två gånger i veckan, alla dosändringar ska göras i steg om 28 mg

Vecka 5‑8:

28 mg, 56 mg eller 84 mg en gång i veckan, alla dosändringar ska göras i steg om 28 mg


Från vecka 9:

28 mg, 56 mg eller 84 mg varannan vecka eller en gång i veckan, alla dosändringar ska göras i steg om 28 mg

Evidens på terapeutisk nytta ska utvärderas i slutet av induktionsfasen för att fastställa behovet av fortsatt behandling.

Behovet av fortsatt behandling ska undersökas på nytt med jämna mellanrum.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Spravato för barn i åldern 17 år och yngre har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Det finns ingen relevant användning av Spravato för barn yngre än 7 år för indikationen behandlingsresistent depression.


Administreringssätt

Spravato är endast avsett för nasal användning. Nässpraybehållaren är en engångsbehållare som tillför totalt 28 mg esketamin, i två sprayningar (en sprayning per näsborre). För att förhindra förlust av läkemedlet ska behållaren inte provsprayas före användning. Den är avsedd att administreras av patienten under vägledning av sjukvårdspersonal, där patienten använder 1 behållare (för en dos på 28 mg), 2 behållare (för en dos på 56 mg) eller 3 behållare (för en dos på 84 mg), med 5 minuters vila mellan varje behållare.


Nysning efter administrering

Om patienten nyser direkt efter administrering ska ingen ersättningsbehållare användas.


Användning av samma näsborre för 2 sprayningar i följd

Om administrering sker i samma näsborre ska ingen ersättningsbehållare användas.

Om behandlingen med Spravato behöver avbrytas krävs ingen nedtrappning; baserat på data från kliniska prövningar är risken för abstinenssymtom låg.

Varningar och försiktighet

Neuropsykiatrisk och motorisk funktionsnedsättning


Spravato har rapporterats orsaka somnolens, sedering, dissociativa symtom, perceptionsstörningar, yrsel, vertigo och oro under kliniska prövningar (se Biverkningar). Dessa effekter kan försämra uppmärksamhet, omdöme, tankeförmåga, reaktionsförmåga och motoriska färdigheter. Vid varje behandlingstillfälle ska patienterna övervakas under uppsikt av sjukvårdspersonal för att bedöma när patienten kan anses vara stabil baserat på klinisk bedömning (se Trafik).


Andningssvikt


Andningssvikt kan uppstå vid höga doser efter snabb intravenös injektion av esketamin eller ketamin vid användning som anestetika. Inga fall av andningssvikt observerades under kliniska prövningar av esketamin nässpray (Spravato); sällsynta fall av djup sedering har rapporterats. Samtidig användning av Spravato och CNS-depressiva läkemedel kan öka risken för sedering (se Interaktioner). Noggrann övervakning beträffande sedering och andningssvikt är nödvändig.


Effekt på blodtrycket


Spravato kan orsaka övergående ökningar av det systoliska och/eller diastoliska blodtrycket. Dessa ökningar når sin topp ungefär 40 minuter efter läkemedelsadministreringen och varar i cirka 1‑2 timmar (se Biverkningar). En avsevärd ökning av blodtrycket kan förekomma efter ett behandlingstillfälle. Spravato är kontraindicerat för patienter för vilka en ökning av blodtrycket eller det intrakraniella trycket utgör en allvarlig risk (se Kontraindikationer). Före förskrivning av Spravato ska patienter med andra kardiovaskulära eller cerebrovaskulära tillstånd utvärderas noggrant för att fastställa om den potentiella nyttan med Spravato överväger riskerna.


För patienter vars blodtryck bedöms vara förhöjt före dosadministrering (som allmän vägledning: > 140/90 mmHg för patienter < 65 år och > 150/90 mmHg för patienter ≥ 65 år) är det lämpligt att göra livsstilsförändringar och/eller justera farmakologiska behandlingar för att sänka blodtrycket innan behandlingen med Spravato påbörjas. Om blodtrycket är förhöjt innan behandling med Spratavo ska beslut om att senarelägga behandlingen vägas mot nyttan och risken hos varje enskild patient.


Blodtrycket ska övervakas efter dosadministrering. Blodtrycket ska mätas cirka 40 minuter efter doseringen och därefter enligt vad som är kliniskt motiverat tills värdena sjunker. Om blodtrycket fortsätter vara förhöjt under en längre tid ska hjälp genast sökas från läkare med erfarenhet av blodtryckshantering. Patienter som upplever symtom på hypertensiv kris ska omedelbart remitteras till akutvård.


Patienter med kliniskt signifikanta eller instabila kardiovaskulära eller respiratoriska tillstånd


Behandling med Spravato får endast inledas hos patienter med kliniskt signifikanta eller instabila kardiovaskulära eller respiratoriska tillstånd om nyttan överväger risken. För dessa patienter gäller att Spravato ska administreras på en vårdinrättning där det finns lämplig återupplivningsupprustning och vårdpersonal med utbildning i hjärt-lungräddning. Exempel på tillstånd som ska övervägas innefattar, men är inte begränsade till:

  • Signifikant lunginsufficiens, inklusive KOL;

  • Sömnapné med sjuklig fetma (BMI ≥ 35);

  • Patienter med okontrollerad bradyarytmi eller takyarytmi som leder till hemodynamisk instabilitet;

  • Patienter med en anamnes på hjärtinfarkt. Dessa patienter ska vara kliniskt stabila och fria från hjärtsymtom före administrering;

  • Hemodynamiskt signifikant hjärtklaffsjukdom eller hjärtsvikt (NYHA klass III‑IV).


Suicid/suicidtankar eller klinisk försämring


Depression är förknippat med en ökad risk för suicidtankar, självskador och suicid. Denna risk kvarstår tills signifikant remission inträtt. Patienterna bör därför följas noga. Det är en generell klinisk erfarenhet att suicidrisken kan öka under de tidiga faserna av återhämtning.


Det är känt att patienter som tidigare uppvisat suicidalitet eller påtagliga suicidtankar innan en behandling påbörjas har en ökad risk för suicidtankar eller suicidförsök och bör observeras noga under behandling.


Patienter som behandlas med antidepressiva läkemedel, och speciellt sådana som har en hög risk för suicidalt beteende, ska följas noga i de tidiga faserna av behandlingen och vid dosförändringar. Patienter (och vårdgivare) bör uppmanas att vara observanta på tecken till klinisk försämring, suicidalt beteende/suicidtankar eller andra beteendeförändringar och att omgående kontakta läkare om sådana tecken uppkommer.


Drogmissbruk, beroende och abstinens


Personer med anamnes på drogmissbruk eller beroende kan löpa större risk för missbruk eller felanvändning av Spravato. Innan Spravato förskrivs ska varje patients risk för missbruk eller felanvändning bedömas. Patienter som behandlas med esketamin ska övervakas beträffande utveckling av beteenden eller tillstånd som indikerar missbruk eller felanvändning, inklusive drogsökande beteende.


Beroende och tolerans har rapporterats vid långvarig användning av ketamin. Hos personer som var beroende av ketamin har abstinenssymtom som sug, oro, skakningar, svettningar och hjärtklappning rapporterats efter avslutad ketaminanvändning.


Missbruk av ketamin, den racemiska blandningen av R-ketamin och esketamin (S-ketamin), har rapporterats. Risken för missbruk, felanvändning och olaglig spridning av Spravato minimeras då administreringen sker under direkt uppsikt av vårdpersonal. Spravato innehåller esketamin och kan bli föremål för missbruk och olaglig spridning.


Övriga riskpopulationer


Spravato ska användas med försiktighet hos patienter med följande tillstånd. Dessa patienter ska utvärderas noggrant före förskrivning av Spravato och behandling endast påbörjas om nyttan överväger riskerna:

  • pågående eller anamnespsykos

  • pågående eller anamnes på mani eller bipolär sjukdom

  • otillräckligt behandlad hypertyreos

  • anamnes på hjärnskada, hypertensiv encefalopati, intratekal behandling med ventrikelshunt eller annat tillstånd som är associerat med ökat intrakraniellt tryck.


Äldre (65 år och äldre)


Äldre patienter som behandlas med Spravato löper högre risk för att falla efter mobilisering. Dessa patienter ska därför övervakas noga.


Svår nedsatt leverfunktion


På grund av en förväntad exponeringsökning och brist på klinisk erfarenhet rekommenderas inte Spravato för patienter med nedsatt leverfunktion enligt Child Pugh-klass C (svår).


Hepatotoxicitet har rapporterats vid kronisk ketaminanvändning och därför kan risken för en sådan effekt till följd av långvarig användning av Spravato inte uteslutas.


Urinvägssymtom


Urinvägs- och urinblåssymtom har rapporterats från Spravato-användning (se Biverkningar). Övervakning av urinvägs- och urinblåssymtom rekommenderas under behandlingen. Vid bestående symtom ska patienten remitteras till lämplig vårdinstans.

Interaktioner

Samtidig användning av Spravato med CNS-depressiva läkemedel (t.ex. bensodiazepiner, opioider, alkohol) kan öka sederingen och ska därför övervakas noggrant.


Blodtryck ska övervakas noggrant när Spravato används samtidigt som psykostimulantia (t.ex. amfetaminer, metylfenidat, modafinil, armodafinil) eller andra läkemedel som kan öka blodtrycket (t.ex. xantinderivat, ergometrin, tyreoideahormoner, vasopressin eller monoaminoxidashämmare såsom tranylcypromin, selegilin, fenelzin).

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Fertila kvinnor

Spravato rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.


Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av esketamin i gravida kvinnor. Djurstudier har visat att ketamin, den racemiska blandningen av R-ketamin och esketamin (S-ketamin), inducerar neurotoxicitet under fosterutvecklingen (se Prekliniska uppgifter). En liknande risk med esketamin kan inte uteslutas.

Om en kvinna blir gravid under behandling med Spravato ska behandlingen sättas ut och patienten få rådgivning om den potentiella risken för fostret och kliniska/terapeutiska alternativ så snart som möjligt.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVb.

Det är okänt om esketamin utsöndras i bröstmjölk. Djurdata har visat att esketamin utsöndras i mjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta/avstå från behandling med Spravato efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Djurstudier visade att fertilitet och reproduktionsförmåga inte påverkades negativt av esketamin.

Trafik

Spravato har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. I kliniska studier har det rapporterats att Spravato orsakar somnolens, sedering, dissociativa symtom, perceptionsstörningar, yrsel, vertigo och oro (se Biverkningar). Innan Spravato administreras ska patienterna instrueras att inte delta i potentiellt farliga aktiviteter som kräver fullständig sinnesnärvaro och motorisk koordinationsförmåga, t.ex. att framföra ett fordon eller använda maskiner, förrän nästa dag efter en god natts sömn (se Varningar och försiktighet).

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen


De vanligaste observerade biverkningarna hos patienter med behandlingsresistent depression som behandlades med Spravato var yrsel (30 %), illamående (27 %), dissociation (26 %), huvudvärk (24 %), somnolens (18 %), vertigo (18 %), dysgeusi (17 %), hypestesi (11 %) och kräkningar (10 %).


Lista över biverkningar i tabellform

Biverkningar som har rapporterats med esketamin listas i tabellen nedan. Biverkningarna listas under de olika frekvensrubrikerna inom de tilldelade organsystemklasserna enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Klassificering av organsystem

Läkemedelsbiverkning

Frekvens


Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Psykiska störningar

dissociation

euforisk känsla, agitation, oro, illusion, irritabilitet, panikattack, ändrad tidsuppfattning, hallucination inklusive visuell hallucination, derealisation


Centrala och perifera nervsystemet

yrsel, huvudvärk, dysgeusi, somnolens, hypoestesi

nedsatt mental förmåga, tremor, letargi, dysartri, parestesi, sedering


Ögon


dimsyn


Öron och balansorgan

vertigo

hyperakusi, tinnitus


Hjärtat


takykardi


Blodkärl


hypertoni


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum


nasalt obehag, nasal torrhet inklusive sårskorpor i näsan, nasal pruritus


Magtarmkanalen

illamående, kräkningar

muntorrhet, oral hypoestesi

kraftig salivavsöndring

Hud och subkutan vävnad


hyperhidros


Njurar och urinvägar


pollakiuri, dysuri, tvingande trängningar


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället


känner sig inte normal, känner sig berusad, känner att kroppstemperaturen förändras


Undersökningar


ökat blodtryck


Beskrivning av utvalda biverkningar


Dissociation

Dissociation (26 %) var en av de vanligaste psykologiska effekterna av esketamin. Andra relaterade termer innefattade derealisation (1,9 %), depersonalisation (1,7 %), illusioner (1,5 %) och förvrängd tidsuppfattning (1,2 %). Dessa biverkningar rapporterades som övergående och självbegränsande och förekom på doseringsdagen. Dissociation rapporterades ha en hög intensitet vid en incidens på mindre än 4 % i alla studierna.Symtom på dissociation gick i regel över 1,5 timme efter doseringen och intensiteten tenderade att minska med tiden vid upprepade behandlingar.


Sedering/somnolens

Biverkningar av sedering (9,1 %) och somnolens (18,0 %) var primärt lindriga till måttliga i allvarlighetsgrad, de förekom på doseringsdagen och gick över spontant samma dag. Sedativa effekter gick i regel över 1,5 timme efter doseringen. Frekvensen för somnolens var relativt stabil över tid vid långvarig behandling. I sederingsfallen observerades inga symtom på andnöd och de hemodynamiska parametrarna (inklusive vitala tecken och syremättnad) höll sig inom normala intervaller.


Förändringar i blodtrycket

I kliniska prövningar var ökningarna av det systoliska och diastoliska blodtrycket (SBP och DBP) över tid ungefär 7 till 9 mmHg för SBP och 4 till 6 mmHg för DBP 40 minuter efter dosering respektive 2 till 5 mmHg för SBP och 1 till 3 mmHg för DBP 1,5 timmar efter dosering hos patienter som fick Spravato plus orala antidepressiva (se Varningar och försiktighet). Frekvensen för påtagligt onormala blodtryckshöjningar av SBP (ökning på ≥40 mmHg) varierade från 8 % (<65 år) till 17 % (≥65 år) och DBP (ökning på ≥25 mmHg) varierade från 13 % (<65 år) till 14 % (≥65 år) hos patienter som fick esketamin plus ett oralt antidepresstivt läkemedel. Incidensen för ökat SBP (≥180 mmHg) var 3 % och DBP (≥110 mmHg) var 4 %.


Nedsatt kognitiv förmåga och försämrat minne

Nedsatt kognitiv förmåga och försämrat minne har rapporterats vid långvarig användning av ketamin eller drogmissbruk. Dessa effekter ökade inte över tid och gick tillbaka efter att ketaminanvändningen avbrutits. I långvariga kliniska prövningar utvärderades effekten av esketaminnässpray på den kognitiva funktionen över tid och funktionen förblev stabil.


Urinvägssymtom

Fall av interstitiell cystit har rapporterats vid daglig och långvarig ketaminanvändning i höga doser. I kliniska studier med esketamin fanns inga fall av interstitiell cystit, men en högre frekvens av symtom i de nedre urinvägarna (pollakiuri, dysuri, tvingande trängningar, nokturi och cystit) observerades hos patienter behandlade med esketamin jämfört med patienter som fick placebo.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Risken för att patienten överdoserar Spravato minimeras tack vare produktens utformning och att administreringen sker under uppsikt av sjukvårdspersonal (se Dosering).


Symtom


Den högsta engångsdosen av esketamin nässpray som testats på friska frivilliga var 112 mg och den visade inga evidens på toxicitet och/eller negativa kliniska utfall. Men jämfört med det rekommenderade dosintervallet associerades 112 mg esketamin med högre frekvens av biverkningar, inklusive yrsel, hyperhidros, somnolens, hypoestesi, inte känna sig normal, illamående och kräkningar.


Livshotande symtom är förväntade baserat på erfarenhet av ketamin administrerat som en 25 gånger högre dos än den vanliga anestetiska dosen. Kliniska symtom beskrivs som kramper, hjärtarytmier och andningsstillestånd. Det är inte troligt att en jämförbar supraterapeutisk dos av esketamin intranasalt är möjlig att administrera.


Hantering


Det finns ingen specifik antidot vid överdosering med esketamin. Vid en eventuell överdos ska möjligheten att flera läkemedel är involverade beaktas. Hanteringen vid överdosering av Spravato bör innefatta behandling av kliniska symtom och relevant övervakning. Noggrann uppsikt och övervakning ska fortsätta tills patienten tillfrisknar.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism


Esketamin är S-enantiomeren av racemiskt ketamin. Det är en icke-selektiv, icke-kompetitiv antagonist av N-metyl-D-aspartat-receptorn (NMDA), en jonotrop glutamatreceptor. Genom antagonism av NMDA-receptorn producerar esketamin en övergående ökning av glutamatfrisättning, vilket leder till ökningar av stimuleringen av α-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolpropionsyrareceptorer (AMPAR) och åtföljande ökningar av neurotrofisk signalering vilket kan bidra till återställande av den synaptiska funktionen i hjärnregionerna som är engagerade i regleringen av stämningsläge och emotionellt beteende. Återställande av dopaminerg neurotransmission i hjärnregionerna som är engagerade i belöning och motivation, och minskad stimulering av hjärnregionerna som är engagerade i anhedoni, kan bidra till det snabba behandlingssvaret.


Farmakodynamisk effekt


Missbruksrisk

I en studie av missbruksrisken som genomfördes hos användare som tar flera olika droger i rekreationssyfte (n = 41) producerade engångsdoser av esketamin nässpray (84 mg och 112 mg) och den positiva kontrolldrogen intravenöst ketamin (0,5 mg/kg infusion under 40 minuter) signifikant högre poäng än placebo på subjektiva skattningar av drogbegär och på andra mått av subjektiva drogeffekter.


Klinisk effekt och säkerhet


Effekten och säkerheten för Spravato nässpray undersöktes i fem kliniska fas 3-studier på vuxna patienter (18 till 86 år) med behandlingsresistent depression (TRD) som uppfyllde DSM-5-kriterierna för egentlig depression och var icke-svarande på minst två orala antidepressiva (AD) behandlingar, vid adekvat dos och duration, under pågående egentlig depressivepisod. 1 833 vuxna patienter inkluderades i studierna, varav 1 601 patienter exponerades för Spravato.


Behandlingsresistent depression – korttidsstudier


Spravato utvärderades i tre randomiserade, dubbelblinda, aktivt kontrollerade fas III-korttidsstudier (4 veckor) på patienter med TRD. Studierna TRANSFORM‑1 (TRD3001) och TRANSFORM‑2 (TRD3002) utfördes på vuxna (18 till < 65 år) och studien TRANSFORM‑3 (TRD3005) utfördes på vuxna i åldern ≥ 65 år. Patienterna i TRD3001 och TRD3002 inledde behandlingen med Spravato 56 mg plus ett nyinsatt dagligt oralt antidepressivt medel eller ett nyinsatt dagligt oralt antidepressivt medel plus placebonässpray på dag 1. Spravato-dosen stod kvar på 56 mg eller titrerades till 84 mg, eller så administrerades matchande placebonässpray två gånger i veckan under den 4 veckor långa dubbelblinda induktionsfasen. Spravato-doserna på 56 mg eller 84 mg var fasta i studie TRD3001 och flexibla i studie TRD3002. I studie TRD3005 inledde patienterna (≥ 65 år) behandlingen med Spravato 28 mg plus ett nyinsatt dagligt oralt antidepressivt medel eller ett nyinsatt dagligt oralt antidepressivt medel plus placebonässpray (dag 1). Spravato-dosen titrerades till 56 mg eller 84 mg, eller så administrerades matchande placebonässpray två gånger i veckan under den 4 veckor långa dubbelblinda induktionsfasen. I studierna med flexibel dos, TRD3002 och TRD3005, baserades upptitreringen av Spravato-dosen på kliniskt bedömning och dosen kunde nedtitreras baserat på tolerabilitet. Öppen behandling med ett nyinsatt oralt AD (SNRI: duloxetin, venlafaxin depåberedning; SSRI: escitalopram, sertralin) sattes in på dag 1 i alla studier. Valet av det nyinsatta orala AD-medlet gjordes av prövaren baserat på patientens tidigare behandlingshistorik. I alla korttidsstudier var det primära effektmåttet förändringen av den totala MADRS-poängen från baseline till dag 28.


Demografiska uppgifter och sjukdomsegenskaper vid baseline för patienterna i TRD3002, TRD3001 och TRD3005 presenteras i tabell 4.

Tabell 4: Demografiska uppgifter vid baseline för TRD3002, TRD3001 och TRD3005 (fullständiga analysuppsättningar)


Studie TRD3002

(N = 223)

Studie TRD3001

(N = 342)

Studie TRD3005

(N = 137)

Ålder, år

Median (intervall)

47,0 (19; 64)

47,0 (18; 64)

69,0 (65; 86)

Kön, n (%)

Män

85 (38,1 %)

101 (29,5 %)

52 (38,0 %)

Kvinnor

138 (61,9 %)

241 (70,5 %)

85 (62,0 %)

Etnicitet, n (%)

Vita

208 (93,3 %)

262 (76,6 %)

130 (94,9 %)

Färgade eller afroamerikaner

11 (4,9 %)

19 (5,6 %)

‑‑

Tidigare orala antidepressiva med uteblivet svar (dvs. misslyckad behandling med antidepressiva)

Antal specifika antidepressiva, n (%)

2

136 (61,0 %)

167 (48,8 %)

68 (49,6 %)

3 eller fler

82 (36,8 %)

167 (48,8 %)

58 (42,3 %)

Nyinsatt oralt antidepressivt medel vid randomisering, n (%)

SNRI

152 (68,2 %)

196 (57,3 %)

61 (44,5 %)

SSRI

71 (31,8 %)

146 (42,7 %)

76 (55,5 %)

Borttagna från studien (oavsett skäl), n/N (%)

30/227 (13,2 %)

31/346 (9,0 %)

16/138 (11,6 %)

I studie TRD3002 med flexibel dos, på dag 28, stod 67 % av patienterna som randomiserats till Spravato på 84 mg. I studie TRD3002 visade sig esketamin plus ett nyinsatt oralt AD vara kliniskt betydelsefullt och statistiskt överlägset jämfört med ett nyinsatt oralt AD (SNRI: duloxetin, venlafaxin depåberedning; SSRI: escitalopram, sertralin) plus placebonässpray (tabell 5) och symtomreducering observerades så tidigt som 24 timmar efter dosen.


I studie TRD3001 observerades en kliniskt betydelsefull behandlingseffekt genom förändrad total MADRS-poäng från baseline i slutet av den 4 veckor långa induktionsfasen, till fördel för Spravato plus nyinsatt oralt AD jämfört med ett nyinsatt oralt AD (SNRI: duloxetin, venlafaxin depåberedning; SSRI: escitalopram, sertralin) plus placebonässpray (tabell 5). I studie TRD3001 var behandlingseffekten för gruppen som fick Spravato 84 mg plus oralt AD jämfört med oralt AD plus placebo inte statistiskt signifikant.


I studie TRD3005, på dag 28, stod 64 % av patienterna som randomiserats till Spravato på 84 mg, 25 % på 56 mg och 10 % på 28 mg. I studie TRD3005 observerades en kliniskt betydelsefull men inte statistiskt signifikant behandlingseffekt genom förändrad total MADRS-poäng från baseline i slutet av den 4 veckor långa induktionsfasen, till fördel för Spravato plus nyinsatt oralt AD jämfört med ett nyinsatt oralt AD (SNRI: duloxetin, venlafaxin depåberedning; SSRI: escitalopram, sertralin) plus placebonässpray (tabell 5). Subgruppsanalyser tyder på begränsad effekt hos populationen över 75 år.


Tabell 5: Primära effektresultat för förändrad total MADRS-poäng för 4 veckor långa kliniska prövningar (ANCOVA BOCF)

Studienr

Behandlingsgrupp§

Antal patienter

Genomsnittlig poäng vid baseline (SD)

Genomsnittlig (LS mean) förändring från baseline till slutet av vecka 4 (SE)

Genomsnittlig (LS mean) skillnad (95 % KI)­

TRD3001

Spravato 56 mg + oralt AD

115

37,4 (4,8)

-18,9 (1,3)

-4,3

(-7,8, -0,8)#

Spravato 84 mg + oralt AD

114

37,8 (5,6)

-16,2 (1,3)

-1,2

(-4,7, 2,3)#

Oralt AD + placebonässpray

113

37,5 (6,2)

-14,7 (1,3)


TRD3002

Spravato (56 mg eller 84 mg) + oralt AD

114

37,0 (5,7)

-17,7 (1,3)

-3,5

(-6,7, -0,3)

Oralt AD + placebonässpray

109

37,3 (5,7)

-14,3 (1,3)


TRD3005 (≥ 65 år)

Spravato (28 mg, 56 mg eller 84 mg) + oralt AD

72

35,5 (5,9)

-10,1 (1,7)

-2,9

(-6,5, 0,6)#

Oralt AD + placebonässpray

65

34,8 (6,4)

-6,8 (1,7)


SD = standardavvikelse; SE = standardfel; LS mean = minsta-kvadratmedelvärde; KI = konfidensintervall; AD = antidepressivt medel

§ Nasalt administrerat esketamin eller placebo; oralt AD = ett nyinsatt AD (SNRI: duloxetin, venlafaxin depåberedning; SSRI: escitalopram, sertralin)

­ Skillnad (Spravato + oralt AD minus oralt AD + placebonässpray) i genomsnittlig förändring från baseline med minsta-kvadratmetoden

Behandlingsgrupp som var statistiskt signifikant överlägset oralt AD + placebonässpray

# Medianestimat ”unbiased” (dvs. viktad kombination av genomsnittlig skillnad från oralt AD + placebonässpray med minsta-kvadratmetoden), och 95 % flexibelt konfidensintervall

Svars- och remissionsfrekvens


Svar definierades som ≥ 50 % minskning av den totala MADRS-poängen från baseline för induktionsfasen. Baserat på minskningen av den totala MADRS-poängen från baseline var andelen patienter i studie TRD3001, TRD3002 och TRD3005 som svarade på behandling med Spravato plus oralt AD högre än för oralt AD plus placebonässpray under hela den 4 veckor långa dubbelblinda induktionsfasen (tabell 6).


Remission definierades som en total MADRS-poäng ≤ 12. I alla tre studierna var en högre andel av patienterna som behandlades med Spravato plus oralt AD i remission i slutet av den 4 veckor långa dubbelblinda induktionsfasen än för oralt AD plus placebonässpray (tabell 6).


Tabell 6: Svars- och remissionsfrekvens i de 4 veckor långa kliniska prövningarna baserat på BOCF-data

Studie-nr

Behandlings-grupp§

Antal patienter (%)

Svarsfrekvens­

Remis-

sions-frekvens

24 tim

Vecka 1

Vecka 2

Vecka 3

Vecka 4

Vecka 4

TRD3001

Spravato 56 mg + oralt AD

20

(17,4 %)

21

(18,3 %)

29

(25,2 %)

52

(45,2 %)

61

(53,0 %)

40

(34,8 %)

Spravato 84 mg + oralt AD

17

(14,9 %)#

16

(14,0 %)

25

(21,9 %)

33

(28,9 %)

52

(45,6 %)

38

(33,3 %)

Oralt AD + placebo-nässpray

8

(7,1 %)

5

(4,4 %)

15

(13,3 %)

25

(22,1 %)

42

(37,2 %)

33

(29,2 %)

TRD3002

Spravato 56 mg eller 84 mg + oralt AD

18

(15,8 %)

15

(13,2 %)

29

(25,4 %)

54

(47,4 %)

70

(61,4 %)

53

(46,5 %)

Oralt AD + placebo-nässpray

11

(10,1 %)

13

(11,9 %)

23

(21,1 %)

35

(32,1 %)

52

(47,7 %)

31

(28,4 %)

TRD3005 (≥ 65 år)

Spravato 28 mg, 56 mg eller 84 mg + oralt AD

NA

4

(5,6 %)

4

(5,6 %)

9

(12,5 %)

17

(23,6 %)

11

(15,3 %)

Oralt AD + placebo-nässpray

NA

3

(4,6 %)

8

(12,3 %)

8

(12,3 %)

8

(12,3 %)

4

(6,2 %)

AD = antidepressivt medel; NA = ej tillgängligt

§ Nasalt administrerat Spravato eller placebo; oralt AD = ett nyinsatt AD (SNRI: duloxetin, venlafaxin depåberedning; SSRI: escitalopram, sertralin)

­ Svar definierades som ≥ 50 % minskning av den totala MADRS-poängen från baseline

Remission definierades som total MADRS-poäng ≤ 12

# Första dosen var Spravato 56 mg + oralt AD


Behandlingsresistent depression – långtidsstudier


Återfallspreventionsstudie


Bibehållandet av antidepressiv effekt visades i en återfallspreventionsstudie. SUSTAIN-1-studien (TRD3003) var en långtids-, randomiserad, dubbelblind, parallellgrupps-, aktivt kontrollerad, multicenter-, återfallspreventionsstudie. Det primära utfallsmåttet för att bedöma prevention av återfall i depression mättes som tid till återfall. Sammanlagt inkluderades totalt 705 patienter i studien varav 437 inkluderades direkt, 150 överfördes från TRD3001 och 118 överfördes från TRD3002. Patienterna som direktinkluderades fick Spravato (56 mg eller 84 mg två gånger i veckan) plus oralt AD i en 4 veckor lång öppen induktionsfas. I slutet av den öppna induktionsfasen var 52 % av patienterna i remission (total MADRS-poäng ≤ 12) och 66 % av patienterna svarade på behandlingen (≥ 50 % förbättring av total MADRS-poäng). Patienterna som svarade på behandlingen (455) fortsatte få behandling med Spravato plus oralt AD under en 12 veckor lång optimeringsfas. Efter induktionsfasen fick patienterna Spravato varje vecka i 4 veckor och med början från vecka 8 användes en algoritm (baserad på MADRS) för att fastställa doseringsfrekvensen: patienter i remission (dvs. total MADRS-poäng ≤ 12) doserades varannan vecka, men om den totala MADRS-poängen ökade till > 12 ökade frekvensen till dosering varje vecka för de kommande 4 veckorna. Målet var att behålla patienten på den lägsta doseringsfrekvensen för att upprätthålla svar/remission. I slutet av den 16 veckor långa behandlingsperioden randomiserades patienterna i stabil remission (n = 176) eller med stabilt svar (n = 121) till att fortsätta med Spravato eller sluta med Spravato och byta till placebonässpray. Stabil remission definierades som total MADRS-poäng ≤ 12 under minst 3 av de sista 4 veckorna av optimeringsfasen och stabilt svar definierades som ≥ 50 % minskning av den totala MADRS-poängen från baseline under de sista 2 veckorna av optimeringsfasen, men inte av stabil remission.


Stabil remission


Patienter i stabil remission som fortsatte behandlingen med Spravato plus oralt AD upplevde en statistiskt signifikant längre tid till återfall i depressiva symtom än patienter på ett nyinsatt oralt AD (SNRI: duloxetin, venlafaxin depåberedning; SSRI: escitalopram, sertralin) plus placebonässpray (figur 1). Återfall definierades som en total MADRS-poäng ≥ 22 under 2 veckor i följd eller sjukhusinläggning för försämrad depression eller någon annan kliniskt relevant händelse som tyder på återfall. Mediantiden till återfall för gruppen som fick ett nyinsatt oralt AD (SNRI: duloxetin, venlafaxin depåberedning; SSRI: escitalopram, sertralin) plus placebonässpray var 273 dagar, medan medianen inte kunde uppskattas för gruppen som fick Spravato plus oralt AD eftersom den gruppen aldrig nådde 50 % återfallsfrekvens.


Figur 1: Tid till återfall för patienter i stabil remission i studie TRD3003 (fullständig analysuppsättning)Figur 1

För patienter i stabil remission var återfallsfrekvensen baserad på Kaplan-Meier-estimat under den 12 och 24 veckor långa dubbelblinda uppföljningsperioden 13 % respektive 32 % för Spravato och 37 % respektive 46 % för placebonässpray.


Stabilt svar


Effektresultaten var också bestående för patienter med stabilt svar som fortsatte behandlingen med Spravato plus oralt AD. Patienterna upplevde en statistiskt signifikant längre tid till återfall i depressiva symtom än patienter på ett nyinsatt oralt AD (SNRI: duloxetin, venlafaxin depåberedning; SSRI: escitalopram, sertralin) plus placebonässpray (figur 2). Mediantiden till återfall för gruppen som fick ett nyinsatt oralt AD (SNRI: duloxetin, venlafaxin depåberedning; SSRI: escitalopram, sertralin) plus placebonässpray (88 dagar) var kortare jämfört med gruppen som fick Spravato plus oralt AD (635 dagar).


Figur 2: Tid till återfall för patienter med stabilt svar i studie TRD3003 (fullständig analysuppsättning)

Figur 2

För patienter med stabilt svar var återfallsfrekvensen baserad på Kaplan-Meier-estimat under den 12 och 24 veckor långa dubbelblinda uppföljningsperioden 21 % respektive 21 % för Spravato och 47 % respektive 56 % för placebonässpray.


Inkluderingen till TRD3003 spriddes ut under ungefär 2 år. Underhållsfasen varade olika länge och fortsatte fram till att den enskilda patienten fick ett återfall i depressiva symtom eller sattes ut oavsett skäl, eller så avslutades studien för att antalet erforderliga återfall uppnåtts. Exponeringstalen påverkades av att studien avbrutits vid ett förutbestämt antal återfall baserat på interimanalysen. Efter en inledande 16-veckorsbehandling med Spravato plus oralt AD var mediandurationen för exponering för Spravato i underhållsfasen 4,2 månader (1 dag till 21,2 månader) för Spravato-behandlade patienter (stabil remission och stabilt svar). I den här studien fick 31,6 % av patienterna Spravato i mer än 6 månader och 7,9 % av patienterna fick Spravato i mer än 1 år i underhållsfasen.


Doseringsfrekvens


Den doseringsfrekvensen som tillämpades merparten av tiden under underhållsfasen visas i tabell 7. Av de patienter som randomiserats till Spravato fick 60 % 84 mg och 40 % fick 56 mg.

Tabell 7: Doseringsfrekvens som tillämpades merparten av tiden, underhållsfas (studie TRD3003)


Stabil remission

Stabila svarande


Spravato + oralt AD

(N = 90)

Oralt AD + placebo-nässpray

(N = 86)

Spravato + oralt AD

(N = 62)

Oralt AD + placebo-nässpray

(N = 59)

Doseringsfrekvens merparten av tiden





Varje vecka

21 (23,3 %)

27 (31,4 %)

34 (54,8 %)

36 (61,0 %)

Varannan vecka

62 (68,9 %)

48 (55,8 %)

21 (33,9 %)

19 (32,2 %)

Varje vecka eller varannan vecka

7 (7,8 %)

11 (12,8 %)

7 (11,3 %)

4 (6,8 %)


Pediatrisk population


Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Spravato för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av egentlig depression (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

Absorption


Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten för 84 mg esketamin administrerat som nässpray är ungefär 48 %.


Esketamin absorberas snabbt via nässlemhinnan efter nasal administrering och kan mätas i plasma inom 7 minuter efter en 28 mg-dos. Tiden för att nå maximal plasmakoncentration (tmax) är i regel 20 till 40 minuter efter den sista nässprayningen under ett behandlingstillfälle (se aDosering).


Dosberoende ökningar av den maximala plasmakoncentrationen (Cmax) och arean under plasmakoncentration-tidskurvan (AUC) för esketamin nässpray åstadkoms av doser på 28 mg, 56 mg och 84 mg.


Den farmakokinetiska profilen för esketamin är jämförbar efter administrering av en engångsdos och upprepad dos, utan ackumulering i plasma när esketamin administreras två gånger i veckan.


Distribution


Den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state av esketamin som administreras intravenöst är 709 liter.


Den andel av den totala esketamin-koncentrationen som är proteinbundet i humanplasma är i genomsnitt 43 till 45 %. Esketaminets bindningsgrad till plasmaproteiner är inte beroende av lever- eller njurfunktionen.


Esketamin är inte ett substrat till transportörerna P-glykoprotein (P-gp; multiresistent protein 1), bröstcancerresistent protein (BCRP) eller organisk anjontransporterande polypeptid (OATP) 1B1 eller OATP1B3. Esketamin hämmar inte dessa transportörer eller MATE1 (multi-drug and toxin extrusion) och MATE2‑K, eller organisk katjontransportör 2 (OCT2), OAT1 eller OAT3.


Metabolism


Esketamin metaboliseras i hög grad i levern. Den primära metabola vägen för esketamin i humana levermikrosomer är N-demetylering för att bilda noresketamin. De cytokrom P450 (CYP)-enzymer som framför allt är ansvariga för esketaminets N-demetylering är CYP2B6 och CYP3A4. Andra CYP-enzymer, inklusive CYP2C19 och CYP2C9, bidrar i mycket mindre omfattning. Noresketamin metaboliseras sedan via CYP-beroende vägar till andra metaboliter, varav vissa genomgår glukuronidering.


Eliminering


Genomsnittlig clearance av det esketamin som administreras intravenöst var ungefär 89 liter/timme. Efter att Cmax uppnåtts efter nasal administrering sjönk esketamin-koncentrationerna i plasma snabbt under de första timmarna och därefter mer gradvist. Den genomsnittliga terminala halveringstiden efter administrering som nässpray var generellt 7 till 12 timmar.


Efter intravenös administrering av radiomärkt esketamin återfanns ungefär 78 % respektive 2 % av den administrerade radioaktiviteten i urin och feces. Efter oral administrering av radiomärkt esketamin återfanns ungefär 86 % respektive 2 % av den administrerade radioaktiviteten i urin och feces. Den återfunna radioaktiviteten bestod primärt av esketamin-metaboliter. Efter intravenös och oral administrering utsöndrades < 1 % av dosen i urinen som oförändrat läkemedel.


Linjäritet/icke-linjäritet


Exponeringen av esketamin ökar med dos från 28 mg till 84 mg. Ökningen av Cmax- och AUC-värden var mindre än dosproportionerlig mellan 28 mg och 56 mg eller 84 mg, men den var nästintill dosproportionerlig mellan 56 mg och 84 mg.


Interaktioner


Effekt av andra läkemedel på esketamin


Hepatiska enzymhämmare

Förbehandling av friska patienter med oralt tiklopidin, en hämmare av hepatisk CYP2B6-aktivitet (250 mg två gånger dagligen i 9 dagar före och samma dag som administreringen av esketamin) hade ingen effekt på Cmax-värdet för esketamin som administrerades som nässpray. AUC-värdet för esketamin ökade med cirka 29 %. Esketaminets terminala halveringstid påverkades inte av förbehandling med tiklopidin.


Förbehandling med oralt klaritromycin, en hämmare av hepatisk CYP3A4-aktivitet (500 mg två gånger dagligen i 3 dagar före och samma dag som administreringen av esketamin) ökade de genomsnittliga Cmax- och AUC-värdena för nasalt administrerat esketamin med cirka 11 % respektive 4 %. Esketaminets terminala halveringstid påverkades inte av förbehandling med klaritromycin.


Hepatiska enzyminducerare

Förbehandling med oralt rifampicin, en potent inducerare av aktiviteten till flera hepatiska CYP-enzymer som CYP3A4 och CYP2B6, (600 mg dagligen i 5 dagar före administreringen av esketamin) minskade de genomsnittliga Cmax‑ och AUC‑värdena för esketamin administrerat som nässpray med ungefär 17 % respektive 28 %.


Andra nässprayprodukter

Förbehandling av forskningspersoner med anamnes på allergisk rinit och som förexponerats för gräspollen med oxymetazolin administrerat som nässpray (2 sprayningar av 0,05 % lösning administrerat 1 timme före nasal administrering av esketamin) hade små effekter på esketamins farmakokinetik.


Förbehandling av friska forskningspersoner med nasal administrering av mometasonfuroat (200 mikrog per dag i 2 veckor där den sista mometasonfuroat‑dosen administrerades 1 timme före nasal administrering av esketamin) hade små effekter på esketamins farmakokinetik.


Effekt av esketamin på andra läkemedel

Nasal administrering av 84 mg esketamin två gånger i veckan i 2 veckor minskade genomsnittlig plasmaAUC för oralt midazolam (engångsdos på 6 mg), ett substrat till hepatiskt CYP3A4, med ungefär 16 %.

Nasal administrering av 84 mg esketamin två gånger i veckan i 2 veckor hade ingen effekt på genomsnittlig plasmaAUC för oralt bupropion (engångsdos på 150 mg), ett substrat till hepatiskt CYP2B6.


Särskilda populationer


Äldre (65 år och äldre)

Farmakokinetiken för esketamin administrerat som nässpray jämfördes mellan äldre, men i övrigt friska, forskningspersoner och yngre friska vuxna. De genomsnittliga Cmax‑ och AUC‑värdena för esketamin av en dos på 28 mg var 21 % respektive 18 % högre hos äldre forskningspersoner (65 till 81 år) jämfört med yngre vuxna forskningspersoner (22 till 50 år). De genomsnittliga Cmax‑ och AUC‑värdena för esketamin av en dos på 84 mg var 67 % respektive 38 % högre hos äldre forskningspersoner (75 till 85 år) jämfört med yngre vuxna forskningspersoner (24 till 54 år). Esketaminets terminala halveringstid var jämförbar hos de äldre och yngre vuxna forskningspersonerna (se Dosering).


Nedsatt njurfunktion

I förhållande till forskningspersoner med normal njurfunktion (kreatininclearance [CLCR], 88 till 140 ml/min) var Cmax för esketamin i genomsnitt 20 till 26 % högre hos forskningspersoner med lätt (CLCR, 58 till 77 ml/min), måttlig (CLCR, 30 till 47 ml/min) eller svår (CLCR, 5 till 28 ml/min, inte på dialys) nedsatt njurfunktion efter administrering av en dos på 28 mg esketamin nässpray. AUC var 13 till 36 % högre hos forskningspersoner med lätt till svår nedsatt njurfunktion.


Det finns ingen klinisk erfarenhet av esketamin administrerat som nässpray hos patienter på dialys.


Nedsatt leverfunktion

Cmax och AUC för esketamin efter en dos på 28 mg var jämförbara mellan forskningspersoner med nedsatt leverfunktion enligt Child‑Pugh‑klass A (lätt) och friska forskningspersoner. Cmax och AUC för esketamin var 8 % högre respektive 103 % högre hos forskningspersoner med nedsatt leverfunktion enligt Child‑Pugh‑klass B (måttlig) i förhållande till friska forskningspersoner.


Det finns ingen klinisk erfarenhet av esketamin administrerat som nässpray hos patienter med nedsatt leverfunktion enligt Child‑Pugh‑klass C (svår) (se Dosering och Varningar och försiktighet).


Etnicitet

Farmakokinetiken för esketamin nässpray jämfördes mellan friska asiatiska forskningspersoner och kaukasiska forskningspersoner. Genomsnittliga Cmax‑ och AUC‑värden för esketamin i plasma efter en engångsdos på 56 mg esketamin var ungefär 14 % respektive 33 % högre hos kinesiska forskningspersoner jämfört med kaukasier. Båda parametrarna var ungefär 40 % högre hos japanska forskningspersoner i förhållande till kaukasiska forskningspersoner. I genomsnitt var Cmax för esketamin 10 % lägre och AUC för esketamin 17 % högre hos koreanska forskningspersoner i förhållande till kaukasiska forskningspersoner. Esketaminets genomsnittliga terminala halveringstid i plasma hos asiatiska forskningspersoner var mellan 7,1 till 8,9 timmar och var 6,8 timmar för kaukasiska forskningspersoner.


Kön och kroppsvikt

Inga signifikanta skillnader i farmakokinetiken för esketaminnässpray observerades för kön och total kroppsvikt (> 39 till 170 kg) baserat på populationsfarmakokinetisk analys.


Allergisk rinit

Farmakokinetiken för en engångsdos på 56 mg esketamin som administrerats som nässpray var jämförbar hos forskningspersoner med allergisk rinit som exponerats för gräspollen jämfört med friska forskningspersoner.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet, neurotoxicitet, reproduktionseffekter och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Djurstudier med ketamin visade tecken på neurotoxicitet i utvecklingsfasen. Risken för att esketamin har neurotoxiska effekter på fosterutvecklingen kan inte uteslutas (se Graviditet).


Gentoxicitet


Esketamin var inte mutagent, med eller utan metabolisk aktivering, i Ames test. Gentoxiska effekter av esketamin sågs i en screening med ett in vitro mikronukleustest vid metabolisk aktivering. Men intravenöst administrerat esketamin saknade gentoxiska egenskaper i ett mikronukleustest in vivobenmärg hos råttor och i en Comet‑analys in vivo av råttleverceller.


Reproduktionseffekter

I en toxicitetsstudie av embryofetal utveckling med nasalt administrerat ketamin hos råttor påverkades inte avkomman negativt vid förekomst av maternell toxicitet vid doser som resulterade i sex gånger så stor exponering som hos människa, baserat på AUC-värden. I en toxicitetsstudie av embryofetal utveckling med nasalt administrerat ketamin hos kaniner observerades skelettmissbildningar och fostrets kroppsvikt reducerades vid maternellt toxiska doser. Exponeringen hos kanin var inom samma omfattning som hos människa, baserat på AUC-värden.


Publicerade djurstudier (inklusive primater) med doser som ger lätt till måttlig anestesi visar att användning av anestetika under perioden av snabb hjärntillväxt eller synaptogenes leder till cellförlust under hjärnans utveckling, vilket kan vara förknippat med långvariga kognitiva brister. Den kliniska betydelsen av dessa icke-kliniska fynd är inte känd.

Innehåll

Varje nässpraybehållare innehåller esketaminhydroklorid motsvarande 28 mg esketamin.


Förteckning över hjälpämnen

Citronsyramonohydrat

Dinatriumedetat

Natriumhydroxid (för pH‑justering)

Vatten för injektionsvätskor

Blandbarhet

Ej relevant.

Miljöpåverkan

Esketamin

Miljörisk: Användning av esketamin har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Esketamin är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Esketamin har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

1. PREDICTED ENVIRONMENTAL CONCENTRATION (PEC):

The Predicted Environmental Concentration is calculated according to the following formula:

PEC (µg/L)

=

A x 109 x (100 - R) / 365 x P x V x D x 100

Where:

A (kg/year)

=

204.5008 kg (total amount API in the sales forecast for Sweden (2020))

R (%)

=

removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation)


=

0% (worst-case scenario: no removal)

P

=

number of inhabitants in Sweden (9 x 106)

V (L/day)

=

volume of waste water per capita and day


=

200 (ECHA default) [1]

D

=

factor for dilution of waste water by surface water flow


=

10 (ECHA default) [1]

PEC (µg/L)

=

0.03112645 µg/L


2. PREDICTED NO EFFECT CONCENTRATION (PNEC)

2.1. Ecotoxicological studies

2.1.1. Algae

Algal growth inhibition test with the green alga (Pseudokirchneriella subcapitata) (OECD 201) [2]:

EγC50 72 h (yield) = 48.0 mg/L

NOECγ (yield) = 14.7 mg/L

ErC50 72 h (growth) = - (the values were greater than the highest concentration)

NOECr (growth) = 14.7 mg/L


2.1.2. Crustacean

Acute

Acute toxicity in the water-flea (Daphnia magna) (OECD202) [3]:

EC50 48 h = 106.7 mg/L


Chronic

Reproduction test with water-flea (Daphnia magna) (OECD 211) [4]:

NOEC 21 days = 3.31 mg/L


2.1.3. Fish

Acute

Acute toxicity in fish (Oncorhynchus mykiss) (OECD 203) [5]:

LC50 96 h = 77.5 mg/L


Chronic

Fish early life stage test with Zebrafish (Danio rerio) (OECD 210) [6]:

It is concluded that the NOEC of (S)-Ketamine for fry length and weight was 1.12 and

0.341 mg/L, respectively. Mortality in the 0.341 mg/L group was found to be significantly higher than that seen in the control group. There were no significant differences in mortality in any of the other test-item treated groups compared with the control.

The duration of the test was 30 days, post hatch.


NOEC 30 days (early-life stage development - length) = 1,12 mg/L

NOEC 30 days (early-life stage development - length) = 0,341 mg/L


2.1.4. Other ecotoxicity data

Activated sludge respiration inhibition test (OECD 209) [7]:

EC50 3h = no value was reported because the value was estimated to be greater than 1000 mg/L

NOEC for (S)-Ketamine to activated sludge was estimated to be 100 mg/L.


2.2. Calculation of Predicted No Effect Concentration (PNEC)

PNEC (µg/l) = lowest (NOEC)/10, where 10 is the assessment factor used. NOEC for the Zebrafish (Danio rerio) of 0.341 mg/L has been used for this calculation since it is the most sensitive of the three tested species.


PNEC = 0.341 mg/L/10 = 0.0341 mg/L = 34.1 µg/L


2.3. Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.03112645 /34.1 = 0.000912799 i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1


Conclusion for environmental risk:

Use of S-ketamine has been considered to result in insignificant environmental risk.


3. DEGRADATION

3.1. Biotic degradation

3.1.1. Ready biodegradation

Test results in 1.4 % degradation in 28 days (Guideline OECD 301) [8]:

Result: (S)-Ketamine was not biodegradable


3.1.2. Simulation study: Aerobic degradation in aquatic sediment systems:

S-ketamine was investigated for its aerobic degradation in a 100-day aquatic sediment test, according to OECD 308 [9]:


Dissipation and degradation from the surface water, sediment and total system was observed following application of [14C]-S-Ketamine to sand and silt loam sediment-water systems. Kinetic modelling yielded values of 11.4 and 20.4 days, respectively, for dissipation from the sand and silt loam surface waters. Dissipation from the total system yielded DT50 values of 138 days for the sand system and 230 days for the silt loam system.


Kinetic analysis of degradation in the sediment compartment of each system yielded DegT50 values of 252 days for the sand sediment system and 346 days for the silt loam sediment system. These are longer than the calculated DT50 values for the total system, and as the sediment is the major degradation compartment, the overall test system dissipation half-lives of 138 and 230 days may be a better indication of degradation rates in sediment. There is evidence to suggest that degradation occurs by incorporation into sediment organic matter followed by mineralisation to CO2.


The dissipation of S-Ketamine was fitted to single first-order (SFO) and bi-phasic model kinetics using CAKE version 3.1. The kinetic modelling results are summarized in the following table:

Bild 1


For all samples pooled extract was prepared by combining 70% of each of Extracts 1-4 (Extracts 1-3 where appropriate). Duplicate aliquots (1 mL) of the pooled sample were analysed by LSC and 50% of the pooled extract concentrated under nitrogen (TurboVap) until ca 1.0 mL of liquid remained. The concentrate was transferred to a centrifuge tube, the concentration vessel washed/sonicated with Milli-Q water (2 mL) and the wash transferred to the centrifuge tube. This process was repeated with 2 mL of acetonitrile. The centrifuge tube containing the concentrated extract was sonicated for ca 5 minutes, centrifuged at ca 2000 rpm for ca 15 minutes and the supernatant transferred to a 5 mL volumetric flask. Acetonitrile (1 mL) was added to the centrifuge tube and solid residue, sonicated for ca 5 minutes and centrifuged at ca 2000 rpm for ca 15 minutes. The supernatant was transferred to the volumetric flask and the volume adjusted to 5 mL with Milli-Q water. Duplicate aliquots (100 μL) were analysed by LSC to confirm recovery of radioactivity.


Conclusion for degradation:

S-ketamine is potentially persistent.


4. BIOACCUMULATION

4.1. Partition coefficient octanol/water

The partition coefficient octanol/water was determined using OECD Test Guideline 107. [10]


The mean apparent log POW (distribution coefficient at a specific pH) for each n-octanol / aqueous media system was determined as follows:

Milli-RO water: Log D = -0.72 ± 0.06

pH 4 buffer: Log D = -0.72± 0.02

pH 7 buffer: Log D = 1.63 ± 0.22

pH 9 buffer: Log D = 2.06 ± 0.05


The true log POW (partition of non-ionised molecule only) was calculated from the following equation based on a dissociation constant of 7.45 for (S)-Ketamine:

Log Pow= Log D + Log(1+10(pKa-pH))

Milli-RO water: Log POW = 2.66 ± 0.41

pH 4 buffer: Log POW = 2.55 ± 0.04

pH 7 buffer: Log POW = 1.70 ± 0.24

pH 9 buffer: Log POW = 2.08 ± 0.05


Log POW values calculated from the pH 9 buffer test are expected to be most accurate since at this pH (S)-Ketamine was closest to a non-ionised state and therefore the correction calculation was most accurate.


4.2. Bioconcentration

No data available.

Conclusion for bioaccumulation:

S-ketamine has low potential for bioaccumulation.


5. PBT-ASSESSMENT


PBT-criteria

Results for S-ketamine

Persistence

Half-life in freshwater: DT50 > 40 days
Half-life in sediment: DT50 > 120 days

Half-life in sediment: DT50 = 138days (Charles River – Sand sediment)

Half-life in sediment: DT50 = 230 days (Charles River – Silt Loam sediment)

Bioaccumulation

BCF > 2000

No data available.

Toxicity

Chronic NOEC < 10 µg/L

NOEC algae = 14.7 mg/L

NOEC daphnia = 3.31 mg/L

NOEC fish = 0,341 mg/L


Conclusion for PBT-assessment:

S-ketamine contains no components considered to be persistent.


6. REFERENCES

  1. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_
    requirements_en.htm

  2. Hugill E, Freshwater Alga, Growth Inhibition Test with (S)-Ketamine, Following OECD Guideline #201; Charles River laboratories Edinburgh Ltd No. 224219; JNJ Study No. RMD 1215; July 27, 2016.

  3. Hugill E, (S)-Ketamine: Determination of Acute Toxicity (EC50) to Daphnia magna, Following OECD Guideline #202; Charles River laboratories Edinburgh Ltd No. 224224; JNJ Study No. RMD 1216; July 1, 2016.

  4. Hugill E, (S)-Ketamine: Daphnia Reproduction Test, Following OECD Guideline #211; Charles River laboratories Edinburgh Ltd No. 224250; JNJ Study No. RMD 1218; August 8, 2016.

  5. Hugill E, (S)-Ketamine: Determination of Acute Toxicity (LC50) to Rainbow Trout, Following OECD Guideline #203; Charles River laboratories Edinburgh Ltd No. 224245; JNJ Study No. RMD 1217; July 1, 2016.

  6. Hugill E, Zebrafish, Early Life-Stage Test (Continuous Flow) in (S)-Ketamine, Following OECD Guideline #210; Charles River laboratories Edinburgh Ltd No. 224266; JNJ Study No. RMD 1219; July 26, 2016.

  7. Hugill E, Zebrafish, (S)-Ketamine: Activated Sludge Respiration Inhibition, Following OECD Guideline #209; Charles River laboratories Edinburgh Ltd No. 224203; JNJ Study No. RMD 1214; November 5, 2015.

  8. Hugill E, Determination of Ready Biodegradability of (S)-Ketamine by the CO2Evolution (Modified Sturm) Test, Following OECD Guideline #301; Charles River laboratories Edinburgh Ltd No. 224198; JNJ Study No. RMD 1212; November 5, 2015.

  9. McCorquodale G, The Aerobic Transformation of [14C]-S-Ketamine in Aquatic Sediment Systems, Following OECD Guideline #308; Charles River laboratories Edinburgh Ltd No. 812599; JNJ Study No. RMD 1213; December 8, 2016.

  10. Clipston A S, Determination of Partition Coefficient (n-octanol/water) of (S)-Ketamine, Following OECD Guideline #107; Charles River laboratories Edinburgh Ltd No. 224177; JNJ Study No. RMD 1210; September 23, 2015.

Hållbarhet, förvaring och hantering

3 år. Inga särskilda förvaringsanvisningar.


Ej använt läkemedel eller avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Nässpray, lösning 28 mg klar, färglös, vattenlösning
1 styck spraybehållare (fri prissättning), EF
2 styck spraybehållare (fri prissättning), EF
3 styck spraybehållare (fri prissättning), EF

Hitta direkt i texten
Av