1 LÄKEMEDLETS NAMN
Dovato 50 mg/300 mg filmdragerade tabletter
2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje filmdragerad tablett innehåller dolutegravirnatrium motsvarande 50 mg dolutegravir och 300 mg lamivudin.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3 LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett (tablett).
Oval, bikonvex, vit, filmdragerad tablett, cirka 18,5 x 9,5 mm, präglad med ”SV 137” på ena sidan.
4 KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Dovato är indicerat för behandling av infektion med humant immunbristvirus typ 1 (hiv-1) hos vuxna och ungdomar från 12 års ålder som väger minst 40 kg utan känd eller misstänkt resistens mot integrashämmarklassen eller lamivudin (se avsnitt 5.1).
4.2 Dosering och administreringssätt
Dovato ska förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektion.
Dosering
Vuxna och ungdomar (från 12 års ålder som väger minst 40 kg).
Rekommenderad dos av Dovato till vuxna och ungdomar är en 50 mg/300 mg-tablett en gång dagligen.
Dosjusteringar
Behandling med enbart dolutegravir finns tillgänglig då dosjustering på grund av läkemedelsinteraktioner är nödvändig (t.ex. vid medicinering med rifampicin, karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin, fenobarbital, johannesört, etravirin (utan boostade proteashämmare), efavirenz, nevirapin eller tipranavir/ritonavir, se avsnitt 4.4 och 4.5). I sådana fall hänvisas läkaren till produktinformationen gällande enbart dolutegravir.
Glömda doser
Om patienten glömmer att ta en dos Dovato, ska Dovato tas så snart som möjligt, om det inte är dags för nästa dos inom 4 timmar. Om nästa dos ska tas inom 4 timmar, ska patienten inte ta den glömda dosen utan fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat.
Äldre
Det finns begränsad mängd data om användning av Dovato hos patienter som är 65 år eller äldre. Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Dovato rekommenderas inte för användning till patienter med kreatininclearance <30 ml/min (se avsnitt 5.2). Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Exponeringen för lamivudin ökar emellertid signifikant hos patienter med kreatininclearance <50 ml/min (se avsnitt 4.4).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh grad A eller B). Inga data finns tillgängliga om patienter med grav leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh grad C); Dovato ska därför användas med försiktighet till dessa patienter (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Dovato för barn under 12 år och för ungdomar som väger mindre än 40 kg har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Oral användning.
Dovato kan tas med eller utan föda (se avsnitt 5.2).
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Samtidig administrering med läkemedel som har ett smalt terapeutiskt fönster och som är substrat för organisk katjontransportör 2 (OCT2), vilket inkluderar, men är inte begränsat till, fampridin (även kallat dalfampridin, se avsnitt 4.5).
4.4 Varningar och försiktighet
Överkänslighetsreaktioner
Överkänslighetsreaktioner vid behandling med dolutegravir har rapporterats, så som hudutslag, konstitutionella symtom och ibland organdysfunktion, däribland allvarliga leverreaktioner. Dovato och andra misstänkta läkemedel ska omedelbart sättas ut vid tecken eller symtom på överkänslighetsreaktioner (inklusive, men inte begränsat till, svåra hudutslag eller utslag i kombination med förhöjda leverenzymvärden, feber, allmän sjukdomskänsla, trötthet, muskel- eller ledvärk, blåsor, orala lesioner, konjunktivit, ansiktsödem, eosinofili och angioödem). Klinisk status ska kontrolleras, inklusive leveraminotransferaser och bilirubin. Dröjsmål med att sätta ut behandling med Dovato eller andra misstänkta aktiva substanser efter en överkänslighetsreaktion kan leda till en livshotande allergisk reaktion.
Vikt och metabola parametrar
Viktökning och ökade nivåer av blodlipider och blodglukos kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider och vikt finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt. Beträffande övervakning av blodfetter och glukos hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Vid lipidrubbningar ska kliniskt lämplig behandling sättas in.
Leversjukdom
Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper ökad risk för allvarliga och potentiellt dödliga leverbiverkningar. Vid samtidig antiviral behandling av hepatit B eller C ska även aktuell produktinformation för dessa läkemedel beaktas.
Dovato innehåller lamivudin, som är aktivt mot hepatit B. Dolutegravir saknar sådan aktivitet. Monoterapi med lamivudin betraktas generellt inte som en adekvat behandling för hepatit B, eftersom risken för utveckling av hepatit B-resistens är hög. Vanligen krävs därför ytterligare ett antiviralt medel om Dovato används till patienter med samtidig hepatit B-infektion. Behandlingsriktlinjer ska beaktas.
Om Dovato sätts ut hos patienter med samtidig hepatit B-infektion, rekommenderas regelbunden kontroll av både leverfunktionsvärden och markörer för HBV-replikation, eftersom utsättning av lamivudin kan leda till en akut försämring av hepatit.
Patienter med nedsatt leverfunktion före behandling, inklusive kronisk aktiv hepatit, har en högre frekvens av avvikande leverfunktionsvärden under antiretroviral kombinationsbehandling och ska kontrolleras enligt klinisk praxis. Vid tecken på försämrad leversjukdom hos sådana patienter måste tillfällig eller permanent utsättning av behandlingen övervägas.
Immunreaktiveringssyndrom
När behandling med antiretroviral kombinationsterapi (CART) sätts in hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom. Sådana reaktioner har vanligen observerats under de första veckorna/månaderna efter behandlingsstart med CART. Relevanta exempel är cytomegalovirusretinit, generaliserade och/eller fokala mykobakteriella infektioner samt Pneumocystis jirovecii-pneumoni (ofta kallad PCP). Alla inflammatoriska symtom ska utredas och behandling sättas in vid behov. Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock varierar den rapporterade tiden till debut och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.
Förhöjda levervärden som överensstämmer med immunreaktiveringssyndrom observerades hos några patienter med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion när dolutegravirbehandlingen sattes in. Kontroller av levervärden rekommenderas hos patienter med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion (Se ”Leversjukdom” ovan i detta avsnitt och se även avsnitt 4.8.)
Mitokondriell dysfunktion efter exponering in utero
Nukleosid- och nukleotidanaloger kan i varierande grad påverka mitokondriell funktion, vilket är mest uttalat med stavudin, didanosin och zidovudin. Mitokondriell dysfunktion har rapporterats hos hiv-negativa spädbarn som har exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller efter födseln. Dessa rapporter har främst gällt behandling med zidovudininnehållande regimer. De huvudsakliga biverkningar som har rapporterats är hematologiska rubbningar (anemi, neutropeni) och metabola rubbningar (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa reaktioner har ofta varit övergående. Vissa neurologiska störningar med sen debut har i sällsynta fall rapporterats (ökad tonus, kramper, onormalt beteende). Huruvida sådana neurologiska störningar är övergående eller permanenta är för närvarande inte känt. Dessa fynd bör övervägas för alla barn som har exponerats för nukleosid- eller nukleotidanaloger in utero och som uppvisar allvarliga kliniska fynd av okänd etiologi, i synnerhet neurologiska fynd. Dessa fynd påverkar inte nuvarande nationella rekommendationer om att ge antiretroviral behandling till gravida kvinnor för att förhindra vertikal överföring av hiv.
Osteonekros
Även om etiologin anses vara multifaktoriell (vilket inkluderar kortikosteroidanvändning, bisfosfonater, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre BMI) har fall av osteonekros rapporterats hos patienter med avancerad hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för CART. Patienterna ska uppmanas att söka vård om de får ledvärk eller ledsmärtor, stela leder eller svårigheter att röra sig.
Opportunistiska infektioner
Patienterna ska informeras om att dolutegravir, lamivudin eller annan antiretroviral behandling inte botar hiv-infektionen och att de fortfarande kan drabbas av opportunistiska infektioner och andra komplikationer till hiv-infektionen. Patienterna ska därför stå under noggrann klinisk kontroll av läkare med erfarenhet av behandling av sådana hiv-associerade sjukdomar.
Administrering till patienter med måttligt nedsatt njurfunktion
Hos patienter med kreatininclearance mellan 30 och 49 ml/min som får Dovato kan exponeringen (AUC) för lamivudin vara 1,6‑3,3 gånger högre än hos patienter med kreatininclearance ≥50 ml/min. Det finns inga säkerhetsdata från randomiserade, kontrollerade studier som jämför Dovato med de enskilda komponenterna hos patienter med kreatininclearance mellan 30 och 49 ml/min som fått dosjusterat lamivudin. I de ursprungliga registreringsstudierna av lamivudin i kombination med zidovudin var högre exponeringar av lamivudin förenade med högre frekvenser av hematologiska toxiciteter (neutropeni och anemi), även om utsättning på grund av neutropeni och anemi förekom hos <1 % av patienterna för vardera biverkning. Andra lamivudinrelaterade biverkningar (t.ex. gastrointestinala rubbningar och leverpåverkan) kan förekomma.
Patienter med ihållande kreatininclearance mellan 30 och 49 ml/min som får Dovato ska övervakas för lamivudinrelaterade biverkningar, i synnerhet hematologiska toxiciteter. Om ny eller förvärrad neutropeni eller anemi utvecklas, är en dosjustering av lamivudin indikerad i enlighet med förskrivningsinformationen för lamivudin, vilket inte kan uppnås med Dovato. Dovato bör sättas ut och behandlingsregimen sättas samman med användning av de enskilda komponenterna.
Läkemedelsinteraktioner
Rekommenderad dos av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av rifampicin, karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin, fenobarbital, johannesört, etravirin (utan boostade proteashämmare), efavirenz, nevirapin eller tipranavir/ritonavir (se avsnitt 4.5).
Dovato ska inte administreras samtidigt med antacida som innehåller flervärda katjoner. Antacida som innehåller flervärda katjoner bör administreras 2 timmar efter eller 6 timmar före Dovato (se avsnitt 4.5).
När Dovato tas tillsammans med föda kan kosttillskott eller multivitaminer som innehåller kalcium, järn eller magnesium tas samtidigt. Om Dovato tas utan föda, bör kosttillskott eller multivitaminer som innehåller kalcium, järn eller magnesium tas 2 timmar efter eller 6 timmar före Dovato (se avsnitt 4.5).
Dolutegravir höjer koncentrationen av metformin. För att upprätthålla glykemisk kontroll ska dosjustering av metformin övervägas när samtidig administrering av Dovato och metformin påbörjas eller avslutas (se avsnitt 4.5). Metformin elimineras via njurarna och det är därför viktigt att kontrollera njurfunktionen vid samtidig administrering av Dovato. Denna kombination kan öka risken för laktacidos hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (stadium 3a kreatininclearance 45‑59 ml/min) och ett försiktigt förhållningssätt rekommenderas. Sänkning av metformindosen bör allvarligt övervägas.
Kombinationen Dovato och kladribin rekommenderas ej (se avsnitt 4.5).
Dovato ska inte tas med något annat läkemedel som innehåller dolutegravir, lamivudin eller emtricitabin, utom om dosjustering av dolutegravir är indicerad på grund av läkemedelsinteraktioner (se avsnitt 4.5).
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Inga interaktionsstudier har utförts med Dovato. Då Dovato innehåller dolutegravir och lamivudin är alla interaktioner som har identifierats för dessa enskilda substanser därför relevanta för Dovato. Inga kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner förväntas mellan dolutegravir och lamivudin.
Andra läkemedels effekt på dolutegravirs och lamivudins farmakokinetik
Dolutegravir elimineras främst genom metabolism via uridin-difosfat-glukuronosyltransferas (UGT) 1A1. Dolutegravir är även ett substrat för UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-glykoprotein (P‑gp) och bröstcancerresistensprotein (BCRP). Samtidig administrering av Dovato och andra läkemedel som hämmar UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 och/eller P-gp kan därför öka plasmakoncentrationen av dolutegravir. Läkemedel som inducerar dessa enzymer eller transportörer kan sänka plasmakoncentrationen av dolutegravir och minska den terapeutiska effekten av dolutegravir.
Vissa syrahämmande substanser och kosttillskott som innehåller metallkatjoner minskar absorptionen av dolutegravir (se tabell 1).
Lamivudin elimineras via njurarna. Aktiv renal utsöndring av lamivudin i urinen medieras genom OCT2 och MATE (multidrug and toxin extrusion transporter) 1 och MATE2-K. Trimetoprim (som hämmar dessa transportörer) har visats öka lamivudinkoncentrationen i plasma men ökningen var inte kliniskt signifikant (se tabell 1). Dolutegravir är en OCT2- och MATE1-hämmare. Baserat på en korsstudieanalys var dock lamivudinkoncentrationerna ungefär desamma med respektive utan samtidig administrering av dolutegravir, vilket tyder på att dolutegravir inte har någon effekt på exponeringen av lamivudin in vivo. Lamivudin är också ett substrat för den hepatiska upptagstransportören OCT1. Eftersom eliminering i levern spelar en mindre roll för clearance av lamivudin, är det osannolikt att läkemedelsinteraktioner på grund av hämning av OCT1 har någon klinisk betydelse.
Även om lamivudin är ett substrat för BCRP och P‑gp in vitro, är det med tanke på dess höga absoluta biotillgänglighet (se avsnitt 5.2) osannolikt att hämmare av dessa effluxtransportörer skulle resultera i en kliniskt relevant påverkan på lamivudinkoncentrationen.
Dolutegravirs och lamivudins effekt på andra läkemedels farmakokinetik
In vivo hade dolutegravir ingen effekt på midazolam, ett CYP3A4-substrat. Baserat på in vivo- och/eller in vitro-data förväntas dolutegravir inte påverka farmakokinetiken för läkemedel som är substrat för några viktigare enzymer eller transportörer såsom CYP3A4, CYP2C9 och P‑gp (mer information finns i avsnitt 5.2).
In vitro hämmade dolutegravir de renala transportörerna OCT2 och MATE1. In vivo sågs en minskning av kreatininclearance med 10‑14 % (utsöndringsfraktionen är beroende av OCT2- och MATE1-transport) hos patienter. In vivo kan dolutegravir öka plasmakoncentrationen av läkemedel vars utsöndring är beroende av OCT2 och/eller MATE1 (t.ex. fampridin (även kallat dalfampridin) och metformin) (se tabell 1 och avsnitt 4.3).
In vitro hämmade dolutegravir de renala upptagstransportörerna OAT (organisk anjontransportör) 1 och OAT3. Med tanke på avsaknaden av effekt på farmakokinetiken för OAT-substratet tenofovir in vivo är hämning av OAT1 in vivo osannolik. Hämning av OAT3 har inte studerats in vivo. Dolutegravir kan öka plasmakoncentrationerna av läkemedel vars utsöndring är beroende av OAT3.
In vitro var lamivudin en hämmare av OCT1 och OCT2 men de kliniska konsekvenserna är inte kända.
Fastställda och teoretiska interaktioner med vissa antiretrovirala och icke-antiretrovirala läkemedel redovisas i tabell 1.
Interaktionstabell
Interaktioner mellan dolutegravir, lamivudin och samtidigt administrerade läkemedel anges i tabell 1 (ökningar visas med ”↑”, minskningar med ”↓”, ingen förändring med ”↔”, ytan under plasmakoncentrations-/tidkurvan med ”AUC”, maximal observerad koncentration med ”Cmax” och koncentration vid slutet av doseringsintervall som ”Cτ"). Tabellen ska inte betraktas som heltäckande men är representativ för de studerade läkemedelsklasserna.
Tabell 1: Läkemedelsinteraktioner
Läkemedel indelade efter behandlingsområde |
Interaktion, geometriskt medelvärde för förändring (%) |
Rekommendationer för samtidig administrering |
Antiretrovirala läkemedel |
||
Icke-nukleosida omvänt transkriptashämmare |
||
Etravirin utan boostade proteashämmare/dolutegravir |
Dolutegravir ↓
Etravirin ↔ (induktion av enzymerna UGT1A1 och CYP3A) |
Etravirin utan boostade proteashämmare minskade plasmakoncentrationen av dolutegravir. Rekommenderad dos av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen för patienter som tar etravirin utan boostade proteashämmare. Eftersom Dovato är en tablett med fast doskombination ska en ytterligare 50 mg dolutegravirtablett administreras cirka 12 timmar efter Dovato så länge som samtidig administrering av etravirin utan boostade proteashämmare pågår (för denna dosjustering finns en formulering med enbart dolutegravir, se avsnitt 4.2). |
Lopinavir+ritonavir+etravirin/ dolutegravir |
Dolutegravir ↔
Lopinavir ↔
|
Ingen dosjustering krävs. |
Darunavir+ritonavir+etravirin/ dolutegravir |
Dolutegravir ↓
Darunavir ↔
|
Ingen dosjustering krävs. |
Efavirenz/dolutegravir |
Dolutegravir ↓
Efavirenz ↔ (historiska kontroller)
|
Rekommenderad dos av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av efavirenz. Eftersom Dovato är en tablett med fast doskombination ska en ytterligare 50 mg dolutegravirtablett administreras cirka 12 timmar efter Dovato så länge som samtidig administrering av efavirenz pågår (för denna dosjustering finns en formulering med enbart dolutegravir, se avsnitt 4.2). |
Nevirapin/dolutegravir |
Dolutegravir ↓ (Har inte studerats, en minskning av exponeringen liknande den som observeras med efavirenz förväntas på grund av induktion) |
Rekommenderad dos av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av nevirapin. Eftersom Dovato är en tablett med fast doskombination ska en ytterligare 50 mg dolutegravirtablett administreras cirka 12 timmar efter Dovato så länge som samtidig administrering av nevirapin pågår (för denna dosjustering finns en formulering med enbart dolutegravir, se avsnitt 4.2). |
Rilpivirin/dolutegravir |
Dolutegravir ↔ AUC ↑ 12 % Cmax ↑ 13 % Cτ ↑ 22 % Rilpivirin ↔ |
Ingen dosjustering krävs. |
Nukleosida omvänt transkriptashämmare (NRTI) |
||
Tenofovirdisoproxil Emtricitabin, didanosin, stavudin, tenofovir alafenamid, zidovudin |
Dolutegravir ↔ AUC ↑ 1 % Cmax ↓ 3 % Cτ ↓ 8 % Tenofovir ↔ Interaktionen har inte studerats. |
Ingen dosjustering krävs när Dovato kombineras med tenofovir, didanosin, stavudin eller zidovudin. Dovato rekommenderas inte för användning i kombination med emtricitabininnehållande läkemedel eftersom både lamivudin (i Dovato) och emtricitabin är cytidinanaloger (dvs. det finns risk för intracellulära interaktioner), se avsnitt 4.4. |
Proteashämmare |
||
Atazanavir/dolutegravir |
Dolutegravir ↑
Atazanavir ↔ (historiska kontroller) (hämning av enzymerna UGT1A1 och CYP3A4) |
Ingen dosjustering krävs. |
Atazanavir+ritonavir/ dolutegravir |
Dolutegravir ↑
Atazanavir ↔
|
Ingen dosjustering krävs. |
Tipranavir+ritonavir/ dolutegravir |
Dolutegravir ↓
Tipranavir ↔
(induktion av enzymerna UGT1A1 och CYP3A) |
Den rekommenderade dosen av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av tipranavir/ritonavir. Eftersom Dovato är en tablett med fast doskombination ska en ytterligare 50 mg dolutegravirtablett administreras cirka 12 timmar efter Dovato så länge som samtidig administrering av tipranavir/ritonavir pågår (för denna dosjustering finns en formulering med enbart dolutegravir, se avsnitt 4.2). |
Fosamprenavir+ritonavir/ dolutegravir |
Dolutegravir ↓
Fosamprenavir↔ Ritonavir ↔ (induktion av enzymerna UGT1A1 och CYP3A) |
Fosamprenavir/ritonavir sänker dolutegravirkoncentrationen men, baserat på en begränsad mängd data, ledde detta inte till minskad effekt i fas III-studier. Ingen dosjustering krävs. |
Lopinavir+ritonavir/ dolutegravir |
Dolutegravir ↔
Lopinavir ↔
|
Ingen dosjustering krävs. |
Darunavir+ritonavir/ dolutegravir |
Dolutegravir ↓
Darunavir ↔
(induktion av enzymerna UGT1A1 och CYP3A) |
Ingen dosjustering krävs. |
Andra antivirala substanser |
||
Daclatasvir/dolutegravir |
Dolutegravir ↔
Daclatasvir ↔ |
Daclatasvir ändrade inte plasmakoncentrationen av dolutegravir i kliniskt relevant grad. Dolutegravir ändrade inte plasmakoncentrationen av daclatasvir. Ingen dosjustering krävs. |
Ledipasvir/sofosbuvir/
|
Lamivudin ↔ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ |
Ingen dosjustering krävs. |
Sofosbuvir/velpatasvir/ dolutegravir |
Dolutegravir ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir↔ |
Ingen dosjustering krävs. |
Ribavirin |
Interaktionen har inte studerats. Kliniskt betydelsefull interaktion är osannolik. |
Ingen dosjustering krävs. |
Medel mot infektioner |
||
Trimetoprim/sulfametoxazol (co-trimoxazol)/lamivudin (160 mg/800 mg en gång dagligen i 5 dagar/300 mg engångsdos) |
Lamivudin: AUC ↑ 43 % Cmax↑ 7 % Trimetoprim: AUC ↔ Sulfametoxazol: AUC ↔ (hämning av organisk katjontransportör) |
Ingen dosjustering krävs. |
Medel mot mykobakterier |
||
Rifampicin/dolutegravir |
Dolutegravir ↓
(induktion av enzymerna UGT1A1 och CYP3A) |
Rekommenderad dos av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av rifampicin. Eftersom Dovato är en tablett med fast doskombination ska en ytterligare 50 mg dolutegravirtablett administreras cirka 12 timmar efter Dovato så länge som samtidig administrering av rifampicin pågår (för denna dosjustering finns en formulering med enbart dolutegravir, se avsnitt 4.2). |
Rifabutin/dolutegravir |
Dolutegravir ↔
(induktion av enzymerna UGT1A1 och CYP3A) |
Ingen dosjustering krävs. |
Antikonvulsiva |
||
Karbamazepin/dolutegravir |
Dolutegravir ↓
|
Rekommenderad dos av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av dessa metabola inducerare. Eftersom Dovato är en tablett med fast doskombination ska en ytterligare 50 mg dolutegravirtablett administreras cirka 12 timmar efter Dovato så länge som samtidig administrering av dessa metabola inducerare pågår (för denna dosjustering finns en formulering med enbart dolutegravir, se avsnitt 4.2). |
Fenobarbital/dolutegravir Fenytoin/dolutegravir Oxkarbazepin/dolutegravir |
Dolutegravir ↓ (Har inte studerats. Sänkning förväntas på grund av induktion av enzymerna UGT1A1 och CYP3A, en minskning av exponeringen liknande den som observerades med karbamazepin förväntas.) |
|
Antihistaminer (histamin-H2-receptorantagonister) |
||
Ranitidin |
Interaktionen har inte studerats. Kliniskt betydelsefull interaktion är osannolik. |
Ingen dosjustering krävs. |
Cimetidin |
Interaktionen har inte studerats. Kliniskt betydelsefull interaktion är osannolik. |
Ingen dosjustering krävs. |
Cytostatika |
||
Kladribin/lamivudin |
Interaktionen har inte studerats. In vitro hämmar lamivudin den intracellulära fosforyleringen av kladribin, vilket leder till en möjlig risk för minskad effekt av kladribin vid kombination i kliniska sammanhang. Vissa kliniska fynd stöder också en möjlig interaktion mellan lamivudin och kladribin. |
Samtidig användning av Dovato och kladribin rekommenderas ej (se avsnitt 4.4). |
Diverse |
||
Sorbitol |
||
Sorbitollösning (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/lamivudin |
Engångsdos av lamivudin oral lösning 300 mg. Lamivudin: AUC ↓ 14 %; 32 %; 36 % Cmax ↓ 28 %; 52 %, 55 %. |
Kronisk samtidig administrering av Dovato och läkemedel som innehåller sorbitol eller andra osmotiskt verkande polyalkoholer eller monosackaridalkoholer (t.ex. xylitol, mannitol, laktitol, maltitol) ska i möjligaste mån undvikas. Överväg tätare kontroller av hiv‑1-virusmängden när kronisk samtidig användning inte kan undvikas. |
Kaliumkanalblockerare |
||
Fampridin (även kallat dalfampridin)/dolutegravir |
Fampridin ↑ |
Samtidig administrering med dolutegravir kan orsaka krampanfall på grund av ökad plasmakoncentration av fampridin via hämning av OCT2-transportör; samtidig administrering har inte studerats. Samtidig administrering av fampridin och Dovato är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). |
Antacida och kosttillskott |
||
Magnesium-/ aluminiuminnehållande antacida/dolutegravir |
Dolutegravir ↓
(Komplex som binder till flervärda joner) |
Magnesium-/aluminiuiminnehållande antacida ska tas väl åtskilt i tid från administrering av Dovato (minst 2 timmar efter eller 6 timmar före) |
Kalciumtillskott/dolutegravir |
Dolutegravir ↓
(Komplex som binder till flervärda joner) |
- När Dovato tas tillsammans med föda kan kosttillskott eller multivitaminer som innehåller kalcium, järn eller magnesium tas samtidigt. - Om Dovato tas i fastande tillstånd, ska sådana kosttillskott tas minst 2 timmar efter eller 6 timmar före intag av Dovato. De angivna minskningarna i exponering av dolutegravir observerades vid intag av dolutegravir och dessa tillskott i fastande tillstånd. Med föda påverkades ändringarna av exponering efter intag tillsammans med kalcium- eller järntillskott av matens effekt, vilket resulterade i en exponering liknande den erhållen med dolutegravir vid administrering i fastande tillstånd. |
Järntillskott/dolutegravir (intag under fasta) |
Dolutegravir ↓
(Komplex som binder till flervärda joner) |
|
Multivitaminer (innehållande kalcium, järn och magnesium)/dolutegravir (intag under fasta) |
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 33 % Cmax ↓ 35 % C24 ↓ 32 % (Komplex som binder till flervärda joner) |
|
Protonpumpshämmare |
||
Omeprazol |
Dolutegravir ↔ |
Ingen dosjustering krävs. |
Kortikosteroider |
||
Prednison/dolutegravir |
Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 6 % Cτ ↑ 17 % |
Ingen dosjustering krävs. |
Antidiabetika |
||
Metformin/dolutegravir |
Metformin ↑ Dolutegravir ↔ Vid samtidig administrering av dolutegravir 50 mg en gång dagligen:
Metformin
Vid samtidig administrering av dolutegravir 50 mg två gånger dagligen:
Metformin
|
För att bibehålla glykemisk kontroll ska dosjustering av metformin övervägas vid insättning och utsättning av samtidig administrering av Dovato och metformin. Vid samtidig administrering av Dovato och metformin till patienter med måttligt nedsatt njurfunktion ska dosjustering av metformin övervägas på grund av den ökade risken för laktacidos hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4). |
Örtpreparat |
|
|
Johannesört/dolutegravir |
Dolutegravir ↓ (Har inte studerats. Sänkning förväntas på grund av induktion av enzymerna UGT1A1 och CYP3A, en minskning av exponeringen liknande den som observerades med karbamazepin förväntas.) |
Rekommenderad dos av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av johannesört. Eftersom Dovato är en tablett med fast doskombination ska en ytterligare 50 mg dolutegravirtablett administreras cirka 12 timmar efter Dovato så länge som samtidig administrering av johannesört pågår (för denna dosjustering finns en formulering med enbart dolutegravir (se avsnitt 4.2). |
Orala preventivmedel |
||
Etinylestradiol (EE) och norgestromin (NGMN)/dolutegravir |
Effekt av dolutegravir:
EE ↔
Effekt av dolutegravir:
NGMN ↔
|
Dolutegravir hade ingen farmakodynamisk effekt på luteiniserande hormon (LH), follikelstimulerande hormon (FSH) eller progesteron. Ingen dosjustering av orala preventivmedel krävs när dessa administreras samtidigt som Dovato. |
Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Fertila kvinnor
Fertila kvinnor ska få rådgivning med avseende på den potentiella risken för neuralrörsdefekter med dolutegravir (en komponent i Dovato, se nedan), och effektiva preventivmedel ska även övervägas.
Om en kvinna planerar att bli gravid ska nyttan och riskerna med att fortsätta behandlingen med Dovato diskuteras med patienten.
Graviditet
Säkerhet och effekt för en tvåkomponentsregim har inte studerats under graviditet.
Humandata från en övervakningsstudie över graviditetsutfall i Botswana visar en liten ökning av neuralrörsdefekter; 7 fall på 3 591 förlossningar (0,19 %; 95 % CI 0,09 %, 0,40 %) hos mödrar som tog regimer innehållande dolutegravir vid tidpunkten för befruktning jämfört med 21 fall på 19 361 förlossningar (0,11 %: 95 % CI 0,07 %, 0,17 %) hos kvinnor som exponerades för regimer utan dolutegravir vid tidpunkten för befruktning.
Incidensen av neuralrörsdefekter i den allmänna befolkningen varierar mellan 0,5 och 1,0 per 1 000 levandefödda barn (0,05‑0,1 %). De flesta neuralrörsdefekter uppstår under embryoutvecklingens första 4 veckor efter befruktningen (cirka 6 veckor efter den senaste menstruationen). Om graviditet konstateras under första trimestern medan behandling med Dovato pågår ska nyttan och riskerna med fortsatt behandling med Dovato kontra byte till en annan antiretroviral regim diskuteras med patienten. Hänsyn ska tas till gestationsåldern och den kritiska tidsperioden med avseende på utveckling av neuralrörsdefekter.
Analyser av data från det antiretrovirala graviditetsregistret (Antiretroviral Pregnancy Registry) tyder inte på någon ökad risk för betydande missbildningar hos över 600 kvinnor som exponerades för dolutegravir under graviditeten. Dessa data är dock för närvarande otillräckliga för en analys av risken för neuralrörsdefekter.
I reproduktionstoxikologiska studier med dolutegravir på djur identifierades inga oönskade utvecklingsresultat, inklusive neuralrörsdefekter (se avsnitt 5.3).
Mer än 1000 utfall från exponering för dolutegravir under graviditetens andra och tredje trimester ger inga belägg för en ökad risk för toxiska effekter på fostret/det nyfödda barnet. Dovato kan användas under graviditetens andra och tredje trimester när den förväntade nyttan motiverar den eventuella risken för fostret.
Dolutegravir passerar placentan hos människor. Hos gravida kvinnor som lever med hiv var mediankoncentrationen av dolutegravir i fostrets navelsträng uppskattningsvis 1,3 gånger större jämfört med moderns perifera plasmakoncentration.
Det finns otillräcklig information gällande dolutegravirs effekter på nyfödda barn.
En stor mängd data från användning av lamivudin hos gravida kvinnor (mer än 5 200 utfall från första trimestern) tyder inte någon missbildningstoxicitet.
Djurstudier visar att lamivudin kan hämma cellulär DNA-replikation (se avsnitt 5.3). Den kliniska betydelsen av dessa fynd är okänd.
Mitokondriell dysfunktion
Nukleosid- och nukleotidanaloger har in vitro och in vivo visats orsaka varierande grad av mitokondriell skada. Mitokondriell dysfunktion har rapporterats hos hiv-negativa spädbarn som har exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller efter födelsen (se avsnitt 4.4).
Amning
Dolutegravir utsöndras i små mängder i bröstmjölk (en median på 0,033 har visats som kvot mellan dolutegravir i bröstmjölk och dolutegravir i moderns plasma). Det finns otillräcklig information om dolutegravirs effekter på nyfödda/spädbarn.
Baserat på mer än 200 mor-/barnpar behandlade för hiv är serumkoncentrationen av lamivudin hos ammade spädbarn till mödrar som behandlas för hiv mycket låg (<4 % av moderns serumkoncentration) och sjunker progressivt till ej påvisbara nivåer när det ammade spädbarnet når 24 veckors ålder. Det finns inga data tillgängliga om lamivudins säkerhet vid administrering till spädbarn yngre än tre månader.
För att undvika överföring av hiv rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar sina barn.
Fertilitet
Det finns inga data om effekterna av dolutegravir eller lamivudin på manlig eller kvinnlig fertilitet. Djurstudier visar inga effekter av dolutegravir eller lamivudin på fertiliteten hos varken hanar eller honor (se avsnitt 5.3).
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Dovato har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter ska informeras om att yrsel och dåsighet har rapporterats vid behandling med dolutegravir. Patientens kliniska status och biverkningsprofilen för Dovato ska beaktas vid bedömning av patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner.
4.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De oftast rapporterade biverkningarna är huvudvärk (3 %), diarré (2 %), illamående (2 %) och insomnia (2 %).
Den allvarligaste biverkning som har rapporterats med dolutegravir var en överkänslighetsreaktion med hudutslag och allvarlig leverpåverkan (se avsnitt 4.4).
Tabell över biverkningar
Biverkningar i kliniska studier och under användning efter marknadsintroduktionen listas i tabell 2 per kroppssystem, organ och absolut frekvens. Frekvenserna anges som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 2: Sammanfattande tabell över biverkningar av Dovato baserad på kliniska studier och användning efter marknadsintroduktionen av Dovato och dess enskilda komponenter
Frekvens |
Biverkning |
Blodet och lymfsystemet: |
|
Mindre vanliga: |
neutropeni, anemi, trombocytopeni |
Mycket sällsynta: |
ren erytrocytaplasi |
Immunsystemet: |
|
Mindre vanliga: |
överkänslighet (se avsnitt 4.4), immunreaktiveringssyndrom (se avsnitt 4.4) |
Metabolism och nutrition: |
|
Mycket sällsynta: |
laktacidos |
Psykiska störningar: |
|
Vanliga: |
depression, ångest, insomnia, onormala drömmar |
Mindre vanliga: |
självmordstankar*, självmordsförsök*,
panikattack
|
Sällsynta: |
fullbordat självmord* *framförallt hos patienter med depression eller psykisk sjukdom i anamnesen. |
Centrala och perifera nervsystemet: |
|
Mycket vanliga: |
huvudvärk |
Vanliga: |
yrsel, dåsighet |
Mycket sällsynta: |
perifer neuropati, parestesi |
Magtarmkanalen: |
|
Mycket vanliga: |
illamående, diarré |
Vanliga: |
kräkningar, gasbildning, buksmärta/-besvär |
Sällsynta: |
pankreatit |
Lever och gallvägar: |
|
Vanliga: |
förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) och/eller aspartataminotransferas (ASAT) |
Mindre vanliga: |
hepatit |
Sällsynta: |
akut leversvikt1, förhöjt bilirubin2 |
Hud och subkutan vävnad: |
|
Vanliga: |
hudutslag, klåda, alopeci |
Sällsynta: |
angioödem |
Muskuloskeletala systemet och bindväv: |
|
Vanliga: |
artralgi, muskelbesvär (inklusive myalgi) |
Sällsynta: |
rabdomyolys |
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället: |
|
Vanliga: |
trötthet |
Undersökningar: |
|
Vanliga: |
förhöjt kreatinfosfokinas (CPK), ökad vikt |
Sällsynta: |
förhöjt amylas |
1 Denna biverkning identifierades genom biverkningsövervakning efter marknadsintroduktionen av dolutegravir i kombination med andra antiretrovirala medel. Frekvenskategorin ”sällsynta” beräknades på basis av rapporter efter marknadsintroduktionen. 2 I kombination med förhöjda transaminaser. |
Beskrivning av valda biverkningar
Förändrade laboratorievärden
Vid administrering tillsammans med andra antiretrovirala läkemedel har dolutegravir associerats med en höjning av serumkreatininvärdet under den första behandlingsveckan. Serumkreatinvärdet steg inom de första fyra behandlingsveckorna med dolutegravir plus lamivudin och förblev stabilt till och med vecka 48. I de poolade GEMINI-studierna observerades en genomsnittlig förändring från baslinjen på 10,3 µmol/l (intervall: ‑36,3 µmol/l till 55,7 µmol/l) efter 48 veckors behandling. Dessa förändringar hänger samman med dolutegravirs hämmande effekt på kreatinintransportörer i njurtubuli, och anses inte vara kliniskt relevanta eftersom de inte speglar någon förändring av glomerulär filtrationshastighet.
Samtidig infektion med hepatit B eller C
I fas III-studier av dolutegravir som enda substans kunde patienter med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion delta under förutsättning att levervärdena vid baslinjen inte var högre än 5 gånger den övre normalgränsen (ULN). Generellt sett var säkerhetsprofilen för patienter med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion jämförbar med den som sågs hos patienter utan samtidig hepatit B- eller C-infektion, fastän frekvensen onormala ASAT- eller ALAT-värden var högre i subgruppen med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion i alla behandlingsgrupper. Förhöjda levervärden som överensstämde med immunreaktiveringssyndrom sågs hos en del försökspersoner som hade samtidig hepatit B- och/eller C-infektion när behandlingen med dolutegravir inleddes, särskilt hos de vars behandling mot hepatit B sattes ut (se avsnitt 4.4).
Metabola parametrar
Viktökning och ökade nivåer av blodlipider och blodglukos kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4)
Osteonekros
Fall av osteonekros har rapporterats, särskilt hos patienter med allmänt vedertagna riskfaktorer, framskriden hiv-sjukdom eller långvarig exponering för CART. Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).
Immunreaktiveringssyndrom
När kombinerad antiretroviral behandling (CART) sätts in hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats. Dock är tiden till debut varierande och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstarten (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Det finns inga data från kliniska studier om effekterna av Dovato i den pediatriska populationen. De enskilda komponenterna har undersökts hos ungdomar (12‑17 år).
En begränsad mängd tillgängliga data för dolutegravir som enskild substans och lamivudin som enskild substans använda i kombination med andra antiretrovirala medel för att behandla ungdomar (12‑17 år) visar inga ytterligare typer av biverkningar utöver dem som observerats i den vuxna populationen.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
4.9 Överdosering
Inga specifika symtom eller tecken har identifierats efter akut överdosering av dolutegravir eller lamivudin, förutom de som redovisas som biverkningar.
Det finns ingen specifik behandling vid överdosering av Dovato. Vid en överdosering ska patienten ges understödjande behandling och lämplig övervakning sättas in efter behov. Lamivudin är dialyserbart och därför kan kontinuerlig hemodialys användas i behandlingen av överdosering, även om detta inte har studerats. Eftersom dolutegravir är höggradigt bundet till plasmaproteiner är det inte sannolikt att det kan elimineras i någon större utsträckning med dialys.
5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, virushämmande medel mot hiv-infektioner, kombinationer. ATC-kod: J05AR25
Verkningsmekanism
Dolutegravir hämmar hiv-integras genom att binda till den aktiva platsen för integras och blockera överföringen av DNA-(deoxyribonukleinsyra)-strängen vid integreringen av retroviralt DNA, ett avgörande steg i hiv-virusets replikationscykel.
Via sin aktiva metabolit 5´-trifosfat (TP) (en analog till cytidin) hämmar lamivudin hiv‑1- och hiv‑2-omvänt transkriptas genom inkorporering av monofosfatformen i den virala DNA-kedjan, vilket leder till kedjeavbrott. Lamivudintrifosfat visar signifikant lägre affinitet till värdcellens DNA-polymeraser.
Farmakodynamisk effekt
Antiviral aktivitet i cellodling
Dolutegravir och lamivudin har visats hämma replikation av laboratoriestammar och kliniska isolat av hiv i ett antal celltyper, däribland transformerade T-cellslinjer, monocyt-/makrofagderiverade linjer och primära odlingar av aktiverade mononukleära celler från perifert blod (PBMC) och monocyter/makrofager. Den koncentration av aktiv substans som krävs för att påverka virusreplikation med 50 % (IC50 – halva maximalt hämmande koncentrationen) varierade beroende på virus och typ av värdcell.
IC50 för dolutegravir hos olika laboratoriestammar var 0,5 nM vid användning av PBMC och vid användning av MT-4-celler varierade värdet mellan 0,7 och 2 nM. Liknande IC50-värden sågs för kliniska isolat utan större skillnader mellan subtyperna; i en panel med 24 hiv‑1-isolat av subtyp A, B, C, D, E, F och G och grupp O var IC50 i genomsnitt 0,2 nM (intervall 0,02‑2,14). Genomsnittligt IC50 för 3 hiv-2-isolat var 0,18 nM (intervall 0,090‑0,61).
Median- eller genomsnittsvärdet för IC50 för lamivudin hos laboratoriestammar av hiv‑1 varierade mellan 0,007 och 2,3 μM. Genomsnittligt IC50 hos laboratoriestammar av hiv‑2 (LAV2 och EHO) varierade mellan 0,16 och 0,51 μM för lamivudin. IC50-värdena för lamivudin hos subtyper av hiv‑1 (A‑G) varierade mellan 0,001 och 0,170 μM, hos grupp O mellan 0,030 och 0,160 μM, och hos hiv2-isolat mellan 0,002 och 0,120 μM i mononukleära celler från perifert blod.
Hiv‑1-isolat (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; och subtyp C eller CRF_AC, n=13) från 37 obehandlade patienter i Afrika och Asien var känsliga för lamivudin (<3,0-faldiga förändringar av IC50). Grupp O-isolat från antiviralt naiva patienter som testades för lamivudinaktivitet var mycket känsliga.
Effekt av humant serum
I 100 % humant serum var den genomsnittliga förändringen av dolutegravirs aktivitet 75-faldig, vilket resulterade i ett proteinjusterat IC90 på 0,064 ug/ml. Lamivudin uppvisar linjär farmakokinetik över det terapeutiska dosintervallet och låg plasmaproteinbindning (under 36 %).
Resistens
Dovato är indicerat i frånvaro av dokumenterad eller misstänkt resistens mot integrashämmarklassen och mot lamivudin (se avsnitt 4.1). För information om in vitro-resistens och korsresistens mot andra medel i integras- och NRTI-klassen, se produktresuméerna för dolutegravir och lamivudin.
Behandlingsrelaterad resistens mot intregrashämmar- eller NRTI-klasserna förelåg inte hos någon av de tolv försökspersoner i gruppen som fick dolutegravir plus lamivudin eller de nio försökspersoner i gruppen som fick dolutegravir plus tenofovirdisoproxil/emtricitabin FDC som uppfyllde virologiska kriterier för utsättning till och med vecka 144 i studierna GEMINI-1 (204861) och GEMINI-2 (205543).
Hos tidigare obehandlade patienter som fick dolutegravir + 2 NRTI-preparat i fas IIb och fas III sågs ingen resistensutveckling mot integrashämmarklassen eller mot NRTI-klassen (n=1118, uppföljning efter 48‑96 veckor).
Effekter på EKG
Inga relevanta effekter av dolutegravir sågs på QTc-intervallet vid doser som var omkring tre gånger högre än den kliniska dosen. Någon liknande studie har inte utförts med lamivudin.
Klinisk effekt och säkerhet
Antiretroviralt naiva försökspersoner
Dovatos effekt stöds av data från 2 identiska, 148-veckors, randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade, noninferioritetsstudier i fas III med parallella grupper som utfördes på flera centran, GEMINI-1 (204861) och GEMINI-2 (205543). Totalt 1 433 hiv‑1-infekterade vuxna, antiretroviralt naiva försökspersoner behandlades i studierna. Försökspersonerna rekryterades med ett screeningvärde för hiv‑1‑RNA i plasma på 1000 kopior/ml till ≤500 000 kopior/ml. Försökspersonerna randomiserades till en regim med dolutegravir 50 mg plus lamivudin 300 mg en gång dagligen eller dolutegravir 50 mg plus tenofovirdisoproxil/emtricitabin 245/200 mg en gång dagligen. Det primära effektmåttet i båda GEMINI-studierna var andelen försökspersoner med hiv-1-RNA i plasma <50 kopior/ml vecka 48 (snapshotsalgoritm för ITT-E-populationen). Dubbelblindad behandling fortsatte till vecka 96 och följdes av öppen behandling till vecka 148.
I den poolade analysen var försökspersonernas medianålder vid baslinjen 33 år, 15 % var kvinnor, 69 % var ljushyade, 9 % var i CDC-stadium 3 (AIDS), 20 % hade hiv‑1-RNA >100 000 kopior/ml och 8 % hade färre än 200 CD4+-celler per mm3; dessa karakteristika var likartade mellan studierna och behandlingsarmarna.
I den primära analysen vecka 48 var dolutegravir plus lamivudin inte sämre än dolutegravir plus tenofovirdisoproxil/emtricitabin FDC i GEMINI-1- och GEMINI-2-studierna. Detta stöds av den poolade analysen, se tabell 3.
Tabell 3 Virologiska resultat av randomiserad behandling i GEMINI vecka 48 (snapshotsalgoritm)
|
Poolade data från GEMINI-1 och GEMINI-2* |
|
DTG + 3TC N=716 |
DTG + TDF/FTC N=717 |
|
Hiv-1-RNA <50 kopior/ml |
91 % |
93 % |
Behandlingsskillnad (95 % konfidensintervall) |
-1,7 (-4,4; 1,1) |
|
Inget virologiskt svar |
3 % |
2 % |
Orsaker |
|
|
Data i fönstret och ≥50 kopior/ml |
1 % |
<1 % |
Avbröt på grund av utebliven effekt |
<1 % |
<1 % |
Avbröt av andra skäl och ≥50 kopior/ml |
<1 % |
<1 % |
Förändring av ART |
<1 % |
<1 % |
Inga virologiska data i 48-veckorsfönstret |
6 % |
5 % |
Orsaker |
|
|
Avbröt studien på grund av biverkning eller död |
1 % |
2 % |
Avbröt studien av andra skäl |
4 % |
3 % |
Data saknas för fönstret men kvar i studien |
<1 % |
0 % |
Hiv-1-RNA <50 kopior/ml per kovariater vid baslinjen |
||
|
n/N (%) |
n/N (%) |
Virusmängd i plasma vid baslinjen (kopior/ml) ≤100 000 >100 000 |
526 / 576 (91 %)
|
531 / 564 (94 %)
|
CD4+ vid baslinjen (celler/mm3)
|
50 / 63 (79 %)
|
51 / 55 (93 %)
|
Hiv-1-subtyp B A Annan |
424 / 467 (91 %) 84 / 86 (98 %) 147 / 163 (90 %) |
452 / 488 (93 %) 74 / 78 (95 %) 143 / 151 (95 %) |
Kön |
|
|
Män |
555 / 603 (92 %) |
580 / 619 (94 %) |
Kvinnor |
100 / 113 (88 %) |
89 / 98 (91 %) |
Etnisk tillhörighet |
|
|
Ljushyade |
451 / 484 (93 %) |
473 / 499 (95 %) |
Afroamerikanskt/afrikanskt påbrå/annat |
204 / 232 (88 %) |
196 / 218 (90 %) |
* Resultaten av den poolade analysen ligger i linje med resultaten för de enskilda studierna, för vilka det primära effektmåttet (skillnad i andel <50 hiv-1-RNA-kopior/ml plasma vecka 48 baserat på snapshotsalgoritmen för dolutegravir plus lamivudin jämfört med dolutegravir plus tenofovirdisoproxil /emtricitabin FDC) uppfylldes. Den justerade skillnaden var -2,6 (95 % CI: -6,7; 1,5) för GEMINI-1 och -0,7 (95 % CI: -4,3; 2,9) för GEMINI-2 med en förspecificerad noninferioritetsmarginal på 10 %. † Baserat på CMH-stratifierad analys med justering för följande stratifieringsfaktorer vid baslinjen: Plasma-hiv-1-RNA (≤100 000 kopior/ml mot >100 000 kopior/ml) och antal CD4+-celler (≤200 celler/mm3 mot 200 celler/mm3). Poolad analys även stratifierad per studie. Bedömt med användning av en noninferioritetsmarginal på 10 %. N = Antal patienter i vardera behandlingsgruppen. |
Vid vecka 96 och vecka 144 i GEMINI‑studierna var den lägre gränsen av det 95 %‑iga konfidensintervallet för den justerade behandlingsskillnaden avseende
andelen patienter med hiv‑1‑RNA <50 kopior/ml (snapshot) högre än
noninferioritetsmarginalen på ‑10 %, såväl för de enskilda studierna som för den poolade analysen. Se tabell 4.
Tabell 4 Virologiska resultat av randomiserad behandling i GEMINI vecka 96 och vecka 144 (snapshotsalgoritm)
Poolade data från GEMINI 1 och GEMINI 2* |
||||
DTG + 3TC N = 716 |
DTG + TDF/FTC N = 717 |
DTG + 3TC N = 716 |
DTG + TDF/FTC N = 717 |
|
|
Vecka 96 |
Vecka 144 |
||
Hiv‑1‑RNA < 50 kopior/ml |
86 % |
90 % |
82 % |
84 % |
Behandlingsskillnad† (95 % konfidensintervall) |
‑3,4 % (‑6,7; 0,0) |
‑1,8 % (‑5,8; 2,1) |
||
Inget virologiskt svar Orsaker Data i fönstret, ≥ 50 kopior/ml Avbröt, utebliven effekt Avbröt, andra skäl, ≥ 50 kopior/ml Förändring av ART |
3 % < 1 % 1 % < 1 % < 1 % |
2 % < 1 % < 1 % < 1 % < 1 % |
3 % < 1 % < 1 % < 1 % < 1 % |
3% < 1 % < 1 % 2 % < 1 % |
Inga virologiska data i 96 /144 veckorsfönstret Orsaker Avbröt studien på grund av biverkning eller död Avbröt studien av andra skäl Uppföljningsbortfall Återkallade samtycket Protokollavvikelser Läkares beslut Data saknas för fönstret, kvar i studien |
11 % 3 % 8 % 3 % 3 % 1 % 1 % 0 % |
9 % 3 3 % 5 % 1 % 2 % 1 % < 1 % < 1 % |
15 % 4 % 11 % 3 % 4 % 2 % 2 % < 1 % |
14 % 4 % 9 % 3 % 3 % 1 % 1 % < 1 % |
* Resultaten av den poolade analysen ligger i linje med resultaten för de enskilda studierna
† Baserat på CMH‑stratifierad analys med justering för följande stratifieringsfaktorer vid baslinjen: Hiv‑1‑RNA i plasma ( ≤ 100 000 kopior/ml mot > 100 000 kopior/ml) och antal CD4+‑celler ( ≤ 200 celler/mm3 mot > 200 celler/mm3). Poolad analys även stratifierad per studie. Bedömt med användning av en noninferioritetsmarginal på 10 %.
N = Antal patienter i vardera behandlingsgruppen.
Den genomsnittliga ökningen av antalet CD4+ T-celler till och med vecka 144 var 302 celler/mm3 i dolutegravir plus lamivudin‑armen och 300 celler/mm3 i dolutegravir plus tenofovir/emtricitabin-armen.
Virologiskt supprimerade försökspersoner
Effekten av dolutegravir/lamivudin hos virologiskt supprimerade patienter stöds av data från en randomiserad, öppen studie (TANGO [204862]). I studierna behandlades totalt 741 vuxna hiv-1-infekterade försökspersoner utan evidens för resistens mot NRTI- eller integrashämmar-(INSTI)-klassen och som stod på en stabil supprimerande tenofoviralafenamidbaserad regim (TBR). Försökspersonerna randomiserades i förhållandet 1:1 till att få dolutegravir/lamivudin FDC eller att fortsätta med TBR i upp till 200 veckor. Randomiseringen stratifierades efter tredje läkemedelsklass vid baslinjen (proteashämmare [PI], INSTI eller icke-nukleosida omvänt transkriptashämmare [NNRTI]). Primärt effektmått var andelen försökspersoner med hiv-1-RNA i plasma ≥50 kopior/ml (inget virologiskt svar) enligt FDA:s snapshotskategori vecka 48 (justerat för randomiseringens stratifieringsfaktor).
Vid baslinjen var försökspersonernas medianålder 39 år, 8 % var kvinnor och 21 % var icke-ljushyade, 5 % var i CDC-stadium C (AIDS) och 98 % av försökspersonerna hade ett antal CD4+-celler vid baslinjen ≥200 celler/mm3; dessa karakteristika var likartade i behandlingsarmarna. Försökspersonerna hade stått på ART under en mediantid på cirka 3 år före dag 1. Cirka 80 % stod på INSTI-baserad TBR (främst elvitegravir/c) vid baslinjen.
I den primära analysen vid vecka 48 var dolutegravir/lamivudin inte sämre än TBR där <1 % av försökspersonerna i båda armarna uppvisade virologisk svikt (hiv‑1‑RNA ≥50 kopior/ml) (tabell 5).
Tabell 5 Virologiska resultat av randomiserad behandling i TANGO vecka 48 (snapshotsalgoritm)
|
DTG/3TC N=369 |
TBR N=372 |
Hiv-1-RNA <50 kopior/ml* |
93 % |
93 % |
Inget virologiskt svar (≥50 kopior/ml)** |
<1 % |
<1 % |
Behandlingsskillnad † (95 % konfidensintervall) |
-0.3 (-1.2, 0.7) |
|
Orsaker till inget virologiskt svar:
|
|
0 %
<1 %
|
Inga virologiska data i 48-veckorsfönstret
|
7 %
|
6 %
|
*Baserat på en noninferioritetsmarginal på 8 % är DTG/3TC inte sämre än TBR vecka 48 i den sekundära analysen (andel försökspersoner som uppnådde <50 kopior hiv-1-RNA/ml plasma).
**Baserat på en noninferioritetsmarginal på 4 % är DTG/3TC inte sämre än TBR vecka 48 i den primära analysen (andel försökspersoner med hiv-1- RNA ≥50 kopior/ml plasma).
† Baserat på CMH-stratifierad analys justerad för en tredje läkemedelsklass vid baslinjen (PI, NNRTI, INSTI).
N = antal försökspersoner i vardera behandlingsgruppen; TBR = tenofoviralafenamidbaserad regim.
Behandlingsresultaten var likartade i behandlingsarmarna vecka 48 tvärs över stratifieringsfaktor, tredje läkemedelsklass vid baslinjen och subgrupper per ålder, kön, etnisk tillhörighet, antal CD4+-celler vid baslinjen, hiv-stadium enligt CDC och land. Medianförändringen från baslinjen i antal CD4+-celler vid vecka 48 var 22,5 celler per mm3 hos försökspersoner som bytte till dolutegravir/lamivudin och 11,0 celler per mm3 hos försökspatienter som fortsatte med TBR.
Vid vecka 96 i TANGO studien var andelen patienter med hiv 1 RNA ≥ 50 kopior/ml (snapshot) 0,3 % i dolutegravir/lamivudin gruppen och 1,1 % i TBR gruppen. Baserat på en noninferioritetsmarginal på 4 % var dolutegravir/lamivudin fortfarande inte sämre än TBR, då den övre gränsen av det 95 % iga konfidensintervallet för den justerade behandlingsskillnaden ( 2,0 %; 0,4 %) var mindre än 4 % för ITT E populationen.
Medianförändringen från baslinjen i antalet CD4+ T celler vid vecka 96 var 61 celler/mm3 i dolutegravir/lamivudin armen och 45 celler/mm3 i TBR armen.
Vid vecka 144 var andelen patienter med hiv‑1‑RNA ≥ 50 kopior/ml (snapshot) 0,3 % i dolutegravir/lamivudin‑gruppen och 1,3 % i TBR‑gruppen. Baserat på en noninferioritetsmarginal på 4 % var dolutegravir/lamivudin fortfarande inte sämre än TBR, då den övre gränsen av det 95 %‑iga konfidensintervallet för den justerade behandlingsskillnaden (‑2,4 %; 0,2 %) var mindre än 4 % för ITT‑E‑populationen.
Medianförändringen från baslinjen i antalet CD4+ T‑celler vid vecka 144 var 36 celler/mm3 i dolutegravir/lamivudin‑armen och 35 celler/mm3 i TBR‑armen.
Pediatrisk population
Effekten av Dovato, eller kombinationen av dolutegravir plus lamivudin (som enskilda substanser), har inte studerats på barn eller ungdomar.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Dovato för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av hiv-infektion.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Vid administrering i fasta uppnåddes bioekvivalens avseende Cmax för dolutegravir när Dovato jämfördes med dolutegravir 50 mg administrerat samtidigt med lamivudin 300 mg. AUC0-t för dolutegravir var 16 % högre för Dovato än för dolutegravir 50 mg administrerat samtidigt med lamivudin 300 mg. Denna ökning anses inte vara kliniskt relevant.
Vid administrering i fasta uppnåddes bioekvivalens avseende AUC för lamivudin när Dovato jämfördes med lamivudin 300 mg administrerat samtidigt med dolutegravir 50 mg. Cmax för lamivudin var 32 % högre för Dovato än för lamivudin 300 mg administrerat samtidigt med dolutegravir 50 mg. Det högre Cmax-värdet för lamivudin anses inte vara kliniskt relevant.
Absorption
Dolutegravir och lamivudin absorberas snabbt efter oral administrering. Absolut biotillgänglighet för dolutegravir har inte fastställts. Absolut biotillgänglighet för oralt lamivudin hos vuxna är cirka 80‑85 %. Vid dosering av Dovato i fasta är mediantiden till maximal plasmakoncentration (tmax) 2,5 timmar för dolutegravir och 1,0 timme för lamivudin.
Exponeringen för dolutegravir var generellt likartad hos friska försökspersoner och hiv1-infekterade försökspersoner. Efter 50 mg dolutegravir en gång dagligen till hiv1-infekterade vuxna försökspersoner var de farmakokinetiska parametrarna (geometriskt medelvärde [%CV]) baserade på populationsfarmakokinetiska analyser AUC(0‑24) = 53,6 (27) μg.tim/ml, Cmax = 3,67 (20) μg/ml, och Cmin = 1,11 (46) μg/ml. Efter upprepade doser oralt administrerat lamivudin 300 mg en gång dagligen under sju dagar är genomsnittligt (CV) Cmax 2,04 µg/ml (26 %) och genomsnittligt (CV)
AUC(0-24) 8,87 µg.tim/ml (21 %) i steady state.
Administrering av en Dovato-tablett tillsammans med en fettrik måltid ökade dolutegravirs AUC(0-∞) och Cmax med 33 % respektive 21 %, och minskade lamivudins Cmax med 30 % jämfört med intag i fasta. Lamivudins AUC(0-∞)påverkades inte av en fettrik måltid. Dessa förändringar är inte kliniskt signifikanta. Dovato kan tas med eller utan föda.
Distribution
Skenbar distributionsvolym för dolutegravir (Vd/F) är 17‑20 l. Intravenösa studier av lamivudin visade att den genomsnittliga skenbara distributionen är 1,3 l/kg.
Dolutegravir är höggradigt bundet (>99 %) till humana plasmaproteiner baserat på in vitro-data. Dolutegravirs bindning till plasmaproteiner är oberoende av dolutegravirkoncentrationen. Total blod/plasmakvot för koncentrationen av läkemedelsrelaterad radioaktivitet varierade mellan i genomsnitt 0,441 och 0,535, vilket tyder på minimal association mellan radioaktivitet och blodkroppar. Den obundna fraktionen av dolutegravir i plasma ökar vid låga halter serumalbumin (<35 g/l), vilket observeras hos personer med måttligt nedsatt leverfunktion. Lamivudin uppvisar linjär farmakokinetik över det terapeutiska dosintervallet och låg plasmaproteinbindning in vitro (<16‑36 % till serumalbumin).
Dolutegravir och lamivudin återfinns i cerebrospinalvätska (CSF). Hos 13 behandlingsnaiva försökspersoner som stod på en stabil regim med dolutegravir plus abakavir/lamivudin, var den genomsnittliga dolutegravirkoncentrationen i CSF 18 ng/ml (jämförbart med obunden koncentration i plasma och över IC50). Genomsnittlig kvot för CFS/serumkoncentrationer av lamivudin 2‑4 timmar efter oral administrering var cirka 12 %. Den verkliga omfattningen av lamivudins passage till CNS och sambandet med klinisk effekt är okänd.
Dolutegravir återfinns i könsorganen hos män och kvinnor. AUC i cervikovaginalsekret, cervixvävnad och vaginalvävnad var 6‑10 % av den i motsvarande plasma vid steady state. AUC i sperma och rektalvävnad var 7 % respektive 17 % av värdena i motsvarande plasma vid steady state.
Metabolism
Dolutegravir metaboliseras främst via UGT1A1 med en mindre CYP3A-komponent (9,7 % av den totala administrerade dosen i en massbalansstudie på människa). Dolutegravir är den främsta cirkulerande föreningen i plasma. Renal eliminering av oförändrad aktiv substans är låg (<1 % av dosen). Av den totala orala dosen utsöndras 53 % i oförändrad form i feces. Det är okänt om detta helt eller delvis kan tillskrivas ej absorberad aktiv substans eller biliär utsöndring av glukuronidkonjugatet, vilket kan brytas ner till modersubstans i tarmen. Av den totala orala dosen utsöndras 32 % i urinen, i form av eterglukoroniden av dolutegravir (18,9 % av den totala dosen), N-dealkyleringsmetaboliten (3,6 % av den totala dosen) samt en metabolit som bildats genom oxidation vid bensylkarbonkomponenten (3,0 % av den totala dosen).
Metabolisering av lamivudin är en mindre viktig elimineringsväg. Lamivudin elimineras främst genom renal utsöndring av oförändrat lamivudin. Sannolikheten för metabola läkemedelsinteraktioner med lamivudin är liten på grund av den låga graden av levermetabolism (5‑10 %).
Läkemedelsinteraktioner
In vitro visade dolutegravir ingen direkt eller en svag hämning (IC50>50 μM) av cytokrom P450-enzymerna (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, UGT1A1 och UGT2B7, och transportörerna P‑gp, BCRP, BSEP, OATP (organisk anjontransporterande polypeptid) 1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP (multidrug resistance-associated protein) 2 och MRP4. Dolutegravir inducerade inte CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4 in vitro. Baserat på dessa data förväntas inte dolutegravir påverka farmakokinetiken för läkemedel som är substrat för dessa enzymer eller transportproteiner (se avsnitt 4.5).
In vitro var dolutegravir inte substrat för humant OATP1B1, OATP1B3 eller OCT1.
In vitro hämmade eller inducerade inte lamivudin CYP-enzymer (så som CYP3A4, CYP2C9 och CYP2D6) och visade ingen eller svag hämning av OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 och MATE2-K. Lamivudin förväntas därför inte påverka plasmakoncentrationerna av läkemedel som är substrat för dessa enzymer eller transportörer.
Lamivudin metaboliseras inte i någon väsentlig grad av CYP-enzymer.
Eliminering
Dolutegravir har en terminal halveringstid på ~14 timmar. Skenbar oral clearance (CL/F) är cirka 1 l/tim hos hiv-infekterade patienter, baserat på en populationsfarmakokinetisk analys.
Den observerade halveringstiden för lamivudin är 18 till 19 timmar. För patienter som fick lamivudin 300 mg en gång dagligen var den terminala intracellulära halveringstiden för lamivudin-TP 16 till 19 timmar. Genomsnittlig systemisk clearance av lamivudin är cirka 0,32 l/tim/kg, främst genom njurclearance (>70 %) via det organiska katjontransportsystemet. Studier på patienter med nedsatt njurfunktion visar att elimineringen av lamivudin påverkas av njurdysfunktion. Dossänkning krävs för patienter med kreatininclearance <30 ml/min (se avsnitt 4.2).
Farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden
I en randomiserad dosfinnande studie uppvisade hiv-1-infekterade personer som behandlades med dolutegravir som monoterapi (ING111521) snabb och dosberoende antiviral aktivitet, med en genomsnittlig minskning av hiv-1-RNA på 2,5 log10 dag 11 för 50 mg-dosen. Antiviralt svar kvarstod i 3 till 4 dagar efter den sista dosen i 50 mg-gruppen.
Särskilda patientpopulationer
Barn
Dolutegravirs farmakokinetik hos 10 antiretroviralt behandlingserfarna hiv-1-infekterade ungdomar (12‑17 år) visade att dolutegravir 50 mg en gång dagligen gav en dolutegravirexponering som var jämförbar med den hos vuxna som fick dolutegravir 50 mg en gång dagligen.
Begränsade data finns tillgängliga för ungdomar som fått en daglig dos på 300 mg lamivudin. Farmakokinetiska parametrar är jämförbara med dem som rapporterats för vuxna.
Äldre
En populationsfarmakokinetisk analys av dolutegravir som använde data från hiv-1-infekterade vuxna visade att åldern inte hade någon kliniskt relevant effekt på dolutegravirexponeringen.
Farmakokinetiska data om dolutegravir och lamivudin hos patienter >65 år är begränsade.
Nedsatt njurfunktion
Farmakokinetiska data har erhållits separat för dolutegravir och lamivudin.
Njurclearance av den oförändrade aktiva substansen är en mindre viktig elimineringsväg för dolutegravir. En studie av dolutegravirs farmakokinetik utfördes hos försökspersoner med gravt nedsatt njurfunktion (CLcr <30 ml/min). Inga kliniskt viktiga farmakokinetiska skillnader sågs mellan försökspersoner med grav njurfunktionsnedsättning (CLcr <30 ml/min) och motsvarande friska försökspersoner. Dolutegravir har inte studerats hos patienter som står på dialys, dock förväntas inga skillnader i exponeringen.
Studier med lamivudin visar att plasmakoncentrationen (AUC) är högre hos patienter med njurdysfunktion på grund av minskad clearance.
Baserat på data för lamivudin rekommenderas inte Dovato till patienter med kreatininclearance <30 ml/min.
Nedsatt leverfunktion
Farmakokinetiska data har erhållits separat för dolutegravir och lamivudin.
Dolutegravir metaboliseras och elimineras främst av levern. En engångsdos på 30 mg av dolutegravir administrerades till 8 försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) och till 8 matchade friska vuxna kontroller. Medan den totala dolutegravirkoncentrationen i plasma var likartad, observerades en 1,5- till 2-faldig ökning av exponeringen för obundet dolutegravir hos personer med måttlig leverfunktionsnedsättning jämfört med friska kontrollpersoner. Ingen dosjustering anses nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Effekten av grav leverfunktionsnedsättning på dolutegravirs farmakokinetik har inte studerats.
Data erhållna från patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion visade att farmakokinetiken för lamivudin inte påverkas signifikant av leverdysfunktion.
Polymorfism hos läkemedelsmetaboliserande enzymer
Det finns inga belägg för att vanlig polymorfism hos läkemedelsmetaboliserande enzymer förändrar dolutegravirs farmakokinetik i någon kliniskt betydelsefull omfattning. I en metaanalys där man använde farmakogenomiska prover insamlade i kliniska studier på friska försökspersoner, hade de med UGT1A1-genotyper (n=7) som medförde långsam metabolism av dolutegravir 32 % lägre clearance av dolutegravir och 46 % högre AUC än de med genotyper som är förenade med normal metabolism via UGT1A1 (n=41).
Kön
Populationsfarmakokinetiska analyser med användning av farmakokinetiska data från kliniska studier i vilka dolutegravir eller lamivudin administrerades till vuxna i kombination med andra antiretrovirala medel visade ingen kliniskt relevant effekt av kön på exponeringen av dolutegravir eller lamivudin. Det finns ingen evidens för att en dosjustering av dolutegravir eller lamivudin skulle behövas baserat på könsrelaterade effekter på farmakokinetiska parametrar.
Etnisk tillhörighet
Populationsfarmakokinetiska analyser med användning av farmakokinetiska data från kliniska studier i vilka dolutegravir administrerades till vuxna i kombination med andra antiretrovirala medel visade ingen kliniskt relevant effekt av etnisk tillhörighet på exponeringen av dolutegravir. Dolutegravirs farmakokinetik efter en peroral singeldos till japanska försökspersoner tycks densamma som hos västerländska försökspersoner (från USA). Det finns ingen evidens för att en dosjustering av dolutegravir eller lamivudin skulle behövas baserat på etnicitetsrelaterade effekter på farmakokinetiska parametrar.
Samtidig infektion med hepatit B eller C
En populationsfarmakokinetisk analys visade att samtidig hepatit C-infektion inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för dolutegravir. Det finns endast begränsade data om försökspersoner med samtidig hepatit B-infektion (se avsnitt 4.4).
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Det finns inga data tillgängliga om effekterna av dolutegravir i kombination med lamivudin hos djur.
Karcinogenes och mutagenes
Dolutegravir var inte mutagent eller klastrogent vid in vitro-tester på bakterier och odlade däggdjursceller och i en mikrokärnanalys på gnagare in vivo. Lamivudin var inte mutagent i bakterietester men hämmade, i likhet med andra nukleosidanaloger, cellulär DNA-replikation i in vitro-tester på däggdjur, t.ex. muslymfomtest. Resultaten från två mikrokärntest på råtta in vivo med lamivudin var negativa. Lamivudin har inte visat någon gentoxisk aktivitet i in vivo-studierna.
Den karcinogena potentialen hos kombinationen dolutegravir och lamivudin har inte testats. Dolutegravir var inte karcinogent i långtidsstudier på mus och råtta. I långvariga orala karcinogenicitetsstudier på råtta och mus visade lamivudin ingen karcinogen potential.
Reproduktionstoxikologiska studier
I reproduktionstoxikologiska studier på djur har dolutegravir och lamivudin visats passera placenta.
Oral administrering av dolutegravir till dräktiga råttor i doser upp till 1000 mg/kg/dag från gestationsdag 6 till 17 gav inte upphov till toxicitet hos moderdjuret, utvecklingstoxicitet eller teratogenicitet (37,2 gånger den kliniska exponeringen vid 50 mg till människa, baserat på AUC efter engångsdos i fastande tillstånd). Oral administrering av dolutegravir till dräktiga kaniner i doser upp till 1000 mg/kg/dag från gestationsdag 6 till 18 gav inte upphov till utvecklingstoxicitet eller teratogenicitet (0,55 gånger den kliniska exponeringen vid 50 mg till människa, baserat på AUC efter engångsdos i fastande tillstånd). Hos kanin observerades toxicitet hos moderdjuret (lägre födointag, sparsam/ingen feces/urin, minskad viktökning) vid 1000 mg/kg (0,55 gånger den kliniska exponeringen vid 50 mg till människa, baserat på AUC efter engångsdos i fastande tillstånd).
Lamivudin var inte teratogent i djurstudier men det fanns indikationer på en ökning av tidig embryodöd hos kanin vid relativt låg systemisk exponering, jämförbar med den som uppnås hos människa. En liknande effekt sågs inte hos råtta ens vid hög systemisk exponering.
Fertilitetsstudier på råtta har visat att dolutegravir och lamivudin inte har någon effekt på hanars och honors fertilitet.
Allmäntoxicitet
Effekten av daglig långtidsbehandling med höga doser dolutegravir har undersökts i toxicitetsstudier med upprepade orala doser till råtta (i upp till 26 veckor) och till apa (i upp till 38 veckor). Dolutegravirs främsta effekt var gastrointestinal intolerans eller irritation hos råtta och apa vid doser som ger systemiska exponeringar ungefär 28,5 respektive 1,1 gånger den kliniska exponeringen vid 50 mg till människa efter engångsdos i fastande tillstånd baserat på AUC. Eftersom gastrointestinal (GI) intolerans anses bero på lokal administrering av aktiv substans, är mg/kg eller mg/m2 lämpliga mått för säkerhetsmarginalen för denna toxiska reaktion. GI-intolerans hos apa inträffade vid 30 gånger motsvarande dos i mg/kg till människa (som väger 50 kg) och 11 gånger motsvarande dos i mg/m2 vid en total daglig dos på 50 mg.
6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Tablettkärna
Mikrokristallin cellulosa
Natriumstärkelseglykolat
Magnesiumstearat
Mannitol (E421)
Povidon (K29/32)
Natriumstearylfumarat
Tablettdragering
Hypromellos (E464)
Makrogol
Titandioxid (E171)
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3 Hållbarhet
Burkförpackning
4 år.
Blisterförpackning
2 år.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Burkförpackning
Opaka, vita burkar av HDPE (högdensitetspolyeten) med barnskyddande lock av polypropen och värmeförsegling överdragen med polyeten. Varje förpackning består av en burk innehållande 30 filmdragerade tabletter.
Multipelförpackning innehållande 90 (3 burkförpackningar med 30) filmdragerade tabletter.
Blisterförpackning
Blisterstrips bestående av poly(klortrifluoroeten)(PCTFE) där bägge sidor laminerats med film bestående av polyvinylklorid (PVC), försluten med överdrag av barnskyddande genomtryckbar aluminiumfolie med värmeförsluten lack. Varje blisterförpackning med 30 stycken filmdragerade tabletter består av fyra blisterstrips innehållande 7 stycken filmdragerade tabletter samt en blisterstrip bestående av 2 stycken filmdragerade tabletter.
Multiförpackningar innehåller 90 (3 blisterförpackningar om 30) filmdragerade tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederländerna
8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/1/19/1370/001
EU/1/19/1370/002
EU/1/19/1370/003
EU/1/19/1370/004
9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Första godkännandet: 1 juli 2019
Förnyat godkännande: 21 mars 2024
10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2024-07-19
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.