Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

ONIVYDE

ReceptstatusFörmånsstatus
Servier

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 4,3 mg/ml
(Vit till lätt gulfärgad och opak)

Antineoplastiska medel, andra antineoplastiska medel.

Aktiv substans:
ATC-kod: L01XX19
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Servier omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en produktresumé (SPC)?
Produktresumé (SPC): Denna text är avsedd för vårdpersonal.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

ONIVYDE 5 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En 10 ml injektionsflaska med koncentrat innehåller motsvarande 50 mg irinotekan‑hydrokloridtrihydrat (som irinotekan‑sukrosofatsalt i en pegylerad liposomal blandning), vilket motsvarar 43 mg irinotekan.


En ml koncentrat innehåller motsvarande 5 mg irinotekan‑hydrokloridtrihydrat (som irinotekan‑sukrosofatsalt i en pegylerad liposomal blandning), vilket motsvarar 4,3 mg irinotekan.


Hjälpämne med känd effekt

En ml koncentrat innehåller 0,144 mmol (3,31 mg) natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Vit till lätt gulfärgad opak isoton liposomal dispersion.

Koncentratet har ett pH‑värde på 7,2 och en osmolalitet på 295 mOsm/kg.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av metastaserande adenokarcinom i pankreas, i kombination med 5‑fluorouracil (5‑FU) och leukovorin (LV), hos vuxna patienter som progredierat under eller efter en gemcitabinbaserad behandling.

4.2 Dosering och administreringssätt

ONIVYDE (liposomalt irinotekan) får endast ordineras och administreras till patienter av sjukvårdspersonal som har erfarenhet av cancerbehandling.


ONIVYDE (liposomalt irinotekan) är inte detsamma som, och inte utbytbart mot, icke‑liposomalt irinotekan.


Dosering


ONIVYDE, leukovorin och 5‑fluorouracil ska administreras sekventiellt. Rekommenderad dos och regim för ONIVYDE är 80 mg/m2 intravenöst under 90 minuter, följt av LV 400 mg/m2 intravenöst under 30 minuter, följt av 5‑FU 2 400 mg/m2 intravenöst under 46 timmar, administrerat varannan vecka. ONIVYDE får inte ges som enda medel.


En minskad startdos av ONIVYDE (liposomalt irinotekan) om 60 mg/m2 bör övervägas för patienter som är känt homozygota för allelen UGT1A1*28 (se avsnitt 4.8 och 5.1). En dosökning av ONIVYDE till 80 mg/m2 bör övervägas om den tolereras i påföljande cykler.


Premedicinering

Det rekommenderas att patienter premedicineras med standarddoser av dexametason (eller motsvarande kortikosteroid) tillsammans med en 5‑HT3antagonist (eller annat antiemetikum) senast 30 minuter före infusionen med ONIVYDE.


Dosjusteringar

Alla dosjusteringar ska baseras på den kraftigaste biverkningen i föregående behandling. LV‑dosen kräver ingen justering. För biverkningar av grad 1 och 2 finns det ingen rekommenderad dosjustering. Dosjusteringar, enligt summering i tabell 1 och 2, rekommenderas för att hantera biverkningar av grad 3 eller 4 relaterat till ONIVYDE.

För patienter som startar behandling med 60 mg/m2 ONIVYDE och inte ökar dosen till 80 mg/m2 rekommenderas den första dosreduktionen till 50 mg/m2 och den andra dosreduktionen till 40 mg/m2. Patienter som kräver ytterligare dosreduktion bör avbryta behandlingen.


Patienter som är känt homozygota för UGT1A1*28 och inte drabbas av några läkemedelsrelaterade biverkningar under den första behandlingscykeln (reducerad dos på 60 mg/m2) kan få ONIVYDE‑dosen ökad till en total dos om 80 mg/m2 i efterföljande cykler baserat på den individuella patientens tolerans.


Tabell 1: Rekommenderade dosjusteringar av ONIVYDE+5‑FU/LV för biverkningar av grad 3–4 hos patienter som inte är homozygota för UGT1A1*28

Biverkningsgrad (värde) enligt NCI CTCAE v 4.01

ONIVYDE/5‑FU‑justering

(hos patienter som inte är homozygota för UGT1A1*28)

Hematologiska biverkningar

Neutropeni

En ny behandlingscykel bör inte startas förrän det absoluta neutrofilantalet är ≥ 1 500/mm3

Grad 3 eller 4
(< 1 000
/mm3) eller neutropen feber

Första händelsen

Reducera ONIVYDE‑dosen till 60 mg/m2

Reducera 5‑FU‑dosen med 25 % (1 800 mg/m2).

Andra händelsen

Reducera ONIVYDE‑dosen till 50 mg/m2

Reducera 5‑FU‑dosen med ytterligare 25 % (1 350 mg/m2).

Tredje händelsen

Avbryt behandlingen

Trombocytopeni


Leukopeni

En ny behandlingscykel bör inte startas förrän antal blodplättar ≥ 100 000/mm3

Dosjusteringar för leukopeni och trombocytopeni baseras på NCI CTCAE‑biverkningsgraderingen och motsvarar vad som ovan rekommenderas för neutropeni.

Icke‑hematologiska biverkningar2

Diarré

En ny behandlingscykel bör inte startas förrän diarrén går ner till ≤ grad 1 (2–3 avföringar/dag över frekvensen före behandlingen).

Grad 2

En ny behandlingscykel bör inte startas förrän diarrén går ner till ≤ grad 1 (2–3 avföringar/dag över frekvensen före behandlingen).

Grad 3 eller 4

Första händelsen

Reducera ONIVYDE‑dosen till 60 mg/m2

Reducera 5‑FU‑dosen med 25 % (1 800 mg/m2)

Andra händelsen

Reducera ONIVYDE‑dosen till 50 mg/m2

Reducera 5‑FU‑dosen med ytterligare 25 % (1 350 mg/m2)

Tredje händelsen

Avbryt behandlingen

Illamående/kräkningar

En ny behandlingscykel bör inte startas förrän illamående/kräkningar går ner till ≤ grad 1 eller baslinjen

Grad 3 eller 4 (trots antiemetisk behandling)

Första händelsen

Optimera antiemetisk behandling

Reducera ONIVYDE‑dosen till 60 mg/m2

Andra händelsen

Optimera antiemetisk behandling

Reducera ONIVYDE‑dosen till 50 mg/m2

Tredje händelsen

Avbryt behandlingen

Hepatiska, renala, respiratoriska eller övriga2 biverkningar

Grad 3 eller 4

En ny behandlingscykel bör inte startas förrän biverkningarna går ner till ≤ grad 1

Första händelsen

Reducera ONIVYDE‑dosen till 60 mg/m2

Reducera 5‑FU‑dosen med 25 % (1 800 mg/m2)

Andra händelsen

Reducera ONIVYDE‑dosen till 50 mg/m2

Reducera 5‑FU‑dosen med ytterligare 25 % (1 350 mg/m2)

Tredje händelsen

Avbryt behandlingen

Anafylaktisk reaktion

Första händelsen

Avbryt behandlingen

1 NCI CTCAE v 4.0 = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0

2 Exkluderar asteni och anorexi. Asteni och grad 3‑anorexi kräver ingen dosjustering.



Tabell 2: Rekommenderade dosjusteringar av ONIVYDE +5‑FU/LV för biverkningar av grad 3–4 hos patienter som är homozygota för UGT1A1*28

Biverkningsgrad (värde)

av NCI CTCAE v 4.01

ONIVYDE/5‑FU‑justering

(hos patienter som är homozygota för UGT1A1*28

utan föregående ökning till 80 mg/m2)

Biverkningar2
Grad 3 eller 4

En ny behandlingscykel bör inte startas förrän biverkningen går ner till ≤ grad 1

Första händelsen

Reducera ONIVYDE‑dosen till 50 mg/m2

5‑FU‑dosjustering enligt tabell 1

Andra händelsen

Reducera ONIVYDE‑dosen till 40 mg/m2

5‑FU‑dosjustering enligt tabell 1

Tredje händelsen

Avbryt behandlingen

1 NCI CTCAE v 4.0 = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0

2 Exkluderar asteni och anorexi. Asteni och grad 3‑anorexi kräver ingen dosjustering.


Särskilda populationer


Nedsatt leverfunktion

Inga studier har utförts på ONIVYDE vid nedsatt leverfunktion. ONIVYDE bör undvikas hos patienter med bilirubin > 2,0 mg/dl eller aspartataminotransferas (ASAT) och alaninaminotransferas (ALAT) > 2,5 gånger övre gränsen för normalvärdet (ULN) eller > 5 gånger ULN vid förekomst av levermetastaser (se avsnitt 4.4).


Nedsatt njurfunktion

Inga studier har utförts på ONIVYDE vid nedsatt njurfunktion. Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitten 4.4 och 5.2). ONIVYDE rekommenderas inte till patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (CLcr < 30 ml/min).


Äldre

Fyrtioen procent (41 %) av de patienter som behandlades med ONIVYDE i det kliniska programmet var ≥ 65 år. Ingen dosjustering rekommenderas.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för ONIVYDE på barn och ungdomar i åldern ≤ 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt


ONIVYDE är till för intravenös användning. Koncentratet måste spädas före administrationen och ges som en enstaka intravenös infusion under 90 minuter. För mer information, se avsnitt 6.6.


Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

ONIVYDE är ett cytotoxiskt läkemedel. Vid hantering eller administrering av ONIVYDE rekommenderas att handskar, skyddsglasögon och skyddskläder används. Gravid personal bör inte hantera ONIVYDE.

4.3 Kontraindikationer

Anamnes på allvarlig överkänslighet mot irinotekan eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.


Amning (se avsnitt 4.6).

4.4 Varningar och försiktighet

Allmänt


ONIVYDE är en liposomal blandning med irinotekan och med andra farmakokinetiska egenskaper än icke‑liposomalt irinotekan. Dosens koncentration och styrka avviker från icke‑liposomalt irinotekan.

ONIVYDE är inte detsamma som, och inte utbytbart mot, andra icke‑liposomala irinotekanblandningar.


Hos det begränsade antalet patienter som tidigare använt icke‑liposomalt irinotekan har ingen nytta med ONIVYDE kunnat påvisas.


Myelosuppression/neutropeni


Det rekommenderas att blodstatusen övervakas under behandling med ONIVYDE. Patienter bör vara medvetna om risken för neutropeni och innebörden av feber. Mediantiden till nadir för neutropeni ≥ grad 3 är 23 (intervall 8–104) dagar efter första behandlingsdosen med ONIVYDE. Febril neutropeni (kroppstemperatur > 38 °C och neutrofilantal ≤ 1 000 celler/mm³) bör behandlas akut på sjukhus med bredspektrumantibiotika. ONIVYDE bör inte ges om neutropen feber uppstår eller om det absoluta neutrofilantalet faller under 1 500/mm3. Sepsis med neutropen feber och påföljande septisk chock med dödlig utgång har observerats hos patienter med metastaserande adenokarcinom i pankreas som behandlats med ONIVYDE.

För patienter som upplevt allvarliga hematologiska biverkningar rekommenderas en dosreduktion eller avbruten behandling (se avsnitt 4.2). Patienter med allvarlig skada i benmärgen ska inte behandlas med ONIVYDE.

Anamnes på tidigare strålbehandling av buken ökar risken för allvarlig neutropeni och febril neutropeni som följd av behandling med ONIVYDE. Noggrann övervakning av blodstatusen rekommenderas. Myeloiska tillväxtfaktorer bör övervägas att användas på patienter med anamnes på strålbehandling av buken. Försiktighet bör iakttagas för patienter som får samtidig behandling med ONIVYDE och strålning.


Patienter med otillräcklig glukuronidering av bilirubin, som vid Gilberts syndrom, kan löpa större risk för myelosuppression när de behandlas med ONIVYDE.


Jämfört med kaukasiska patienter kan asiatiska patienter löpa större risk för allvarlig och febril neutropeni efter behandling med ONIVYDE+5‑FU/LV (se avsnitt 4.8 och 5.2).


Immunosuppressiva effekter och vaccin


Administrering av levande eller levande försvagade vacciner till patienter som har nedsatt immunförsvar pga. kemoterapeutiska läkemedel, som t.ex. ONIVYDE, kan medföra allvarliga eller dödliga infektioner. Immunisering med levande vaccin bör därför undvikas. Avdödade eller inaktiverade vaccin får administreras. Responsen från sådana vaccin kan dock vara lägre.


Interaktioner med potenta CYP3A4‑induktorer


ONIVYDE bör inte administreras med potenta CYP3A4‑enzyminduktorer som antiepileptika (fenytoin, fenobarbital eller karbamezepin), rifampin, rifabutin och johannesört såvida det inte finns några andra behandlingsalternativ. Den lämpliga startdosen för patienter som tar sådana antiepileptika eller andra potenta induktorer har inte fastställts. Var uppmärksam på att byta ut dessa mot icke‑enzyminducerande behandlingar minst två veckor innan behandlingsstart med ONIVYDE (se avsnitt 4.5).


Interaktioner med potenta CYP3A4‑hämmare eller potenta UGT1A1‑hämmare


ONIVYDE bör inte administreras med potenta CYP3A4‑enzymhämmare (t.ex. grapefruktjuice, klaritromycin, indinavir, itrakonazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, vorikonazol). Potenta CYP3A4‑hämmare bör sättas ut minst en vecka före starten av ONIVYDE‑behandlingen.

ONIVYDE bör inte administreras med potenta UGT1A‑hämmare (t.ex. atazanavir, gemfibrozil, indinavir) såvida det inte finns några andra behandlingsalternativ.


Diarré


Diarré kan uppstå tidigt (börjar ≤ 24 timmar efter start med ONIVYDE) eller sent (> 24 timmar) (se avsnitt 4.8).

Hos patienter med tidig diarré bör terapeutisk och profylaktisk behandling med atropin övervägas, såvida det inte finns kontraindikationer. Patienter bör vara medvetna om risken av försenad diarré som kan ha en försvagande och vid sällsynta fall livshotande effekt eftersom ihållande lös eller vattnig avföring kan leda till uttorkning, elektrolytobalans, kolit, gastrointestinal (GI) blödning, infektion eller sepsis.

Så snart den första vattniga avföringen inträffar bör patienten börja dricka stora mängder vätska som innehåller elektrolyter. Patienter bör ha loperamid (eller motsvarande) tillgänglig för att börja behandling för sent uppkommen diarré. Loperamid bör påbörjas vid första händelse av mjuk eller lös avföring eller vid tidigaste förekomst av mer frekventa tarmrörelser än normalt. Loperamid bör ges tills att patienten inte har haft diarré under de senaste 12 timmarna.

Om diarrén fortsätter trots att patienten använt loperamid under mer än 24 timmar, bör ytterligare oral antibiotika (t.ex. fluorokinolon under 7 dagar) övervägas. Loperamid bör inte användas under mer än 48 timmar i följd pga. risken för paralytisk ileus. Om diarrén fortsätter under mer än 48 timmar sätt ut loperamid, övervaka patienten och ersätt med flytande elektrolyter och fortsätt med antibiotika tills de medföljande symtomen upphör.

ONIVYDE‑behandlingen bör skjutas upp tills diarrén går ner till ≤ grad 1 (2–3 avföringar/dag över frekvensen före behandlingen). ONIVYDE får inte administreras på patienter med tarmobstruktion eller kronisk inflammatorisk tarminflammation, tills den är åtgärdad.

Efter diarré av grad 3 eller 4, bör den påföljande ONIVYDE‑dosen reduceras (se avsnitt 4.2).


Reaktioner från kolinergika


Tidig diarré kan följas av kolinerga symtom som rinit, ökad salivavsöndring, rodnad, diafores, bradykardi, mios och hyperperistaltik. Vid eventuella kolinerga symtom ska atropin administreras.


Akut infusion och relaterade reaktioner


Infusionsreaktioner som primärt bestod av utslag, urtikaria, periorbitalt ödem eller klåda rapporterades från patienter som fick ONIVYDE‑behandling. Nya händelser (alla i grad 1 eller grad 2) uppstod generellt tidigt under ONIVYDE‑behandlingen. Man noterade att endast 2 av 10 patienter hade händelser efter femte dosen. Överkänslighetsreaktioner inkluderande akuta infusionsreaktioner, kan förekomma. ONIVYDE bör utsättas vid fall av allvarliga överkänslighetsreaktioner.


Tidigare total pankreatektomi


Patienter med total pankreatektomi i anamnesen löper högre risk för allvarliga infektioner som följd av ONIVYDE i kombination med 5‑FU och leukovorin (se avsnitt 4.8). Patienter bör övervakas för tecken på infektioner.


Kärlsjukdomar


Onivyde har förknippats med tromboemboliska händelser såsom lungemboli, ventrombos och arteriell tromboemboli. Noggrann anamnes ska tas för att identifiera patienter med flera riskfaktorer utöver den underliggande tumören. Patienter ska informeras om tecken och symtom på tromboemboli och rådas att omedelbart kontakta läkare eller sjuksköterska om sådana tecken eller symtom uppstår.


Lungtoxicitet


ILD‑liknande händelser (interstitiell lungsjukdom) som lett till dödlighet har förekommit på patienter som fått icke‑liposomalt irinotekan. Inga fall av ILD‑liknande händelser har rapporterats från ONIVYDE‑behandling i kliniska studier. Riskfaktorerna innefattar tidigare lungsjukdom, användning av pneumotoxiska läkemedel, kolonistimulerande faktorer eller tidigare genomgången strålningsbehandling. Patienter med riskfaktorer bör övervakas noga för respiratoriska symtom före och under ONIVYDE‑behandling. Ett retikulonodulärt mönster noterades vid bröströntgen hos en liten andel patienter som ingått i en klinisk studie med irinotekan. Ny eller progressiv dyspné, hosta och feber bör leda till omedelbart avbrytande av ONIVYDE‑behandling, och diagnostisk utvärdering bör inväntas. ONIVYDE bör sättas ut hos patienter med en bekräftad diagnos på ILD.


Nedsatt leverfunktion


Patienter med hyperbilirubinemi hade högre koncentrationer av totalt SN‑38 (se avsnitt 5.2) och därför ökad risk för neutropeni. Regelbunden övervakning av blodstatusen ska genomföras på patienter med totalt bilirubin på 1,0–2,0 mg/dl. Försiktighet ska iakttas hos patienter med nedsatt leverfunktion (bilirubin > 2 gånger övre gränsen för normalvärdet [ULN], transaminaser > 5 gånger ULN). Försiktighet krävs när ONIVYDE ges i kombination med andra levertoxiska läkemedel, särskilt hos patienter med redan föreliggande nedsatt leverfunktion.


Nedsatt njurfunktion


Det finns inga slutsatser beträffande användning av ONIVYDE på patienter med signifikant nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).


Underviktiga patienter (BMI (body mass index) < 18,5 kg/m2)


I den kliniska studien som utvärderade ONIVYDE+5‑FU/LV, upplevde 5 av 8 underviktiga patienter biverkningar av grad 3 eller 4, oftast myelosuppression, medan 7 av de 8 patienterna krävde dosjustering som en dosförskjutning, dosreduktion eller dosutsättning. Försiktighet ska iakttas när ONIVYDE används på patienter med BMI <18,5 kg/m2.


Hjälpämnen


Varje ml ONIVYDE innehåller 0,144 mmol (3,31 mg) natrium. Detta måste tas i beaktande för patienter som ordinerats natriumfattig kost.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Information om läkemedels interaktioner med ONIVYDE har hämtats från publicerad vetenskaplig litteratur om icke‑liposomalt irinotekan.


Interaktioner som påverkar användning av ONIVYDE


Potenta CYP3A4‑induktorer

Patienter som samtidigt får icke‑liposomalt irinotekan och de CYP3A4‑enzyminducerande antikonvulsanterna fenytoin, fenobarbital eller karbamazepin exponeras i väsentligt lägre grad för irinotekan (AUCreduktion på 12 % med johannesört, 57 %–79 % med fenytoin, fenobarbital eller karbamazepin) och SN‑38 (AUC‑minskning på 42 % med johannesört, 36 %‑92 % med fenytoin, fenobarbital eller karbamazepin). Därför kan samtidig administrering av ONIVYDE och CYP3A4‑induktorer minska den systemiska exponeringen för ONIVYDE.


Potenta CYP3A4‑hämmare och UGT1A1‑hämmare

Patienter som samtidigt använder icke‑liposomalt irinotekan och ketokonazol, en CYP3A4‑ och UGT1A1‑hämmare, har en ökad SN‑38‑exponering med 109 %. Därför kan samtidig administrering av ONIVYDE och andra CYP3A4‑hämmare (t.ex. grapefruktjuice, klaritromycin, indinavir, itrakonazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, vorikonazol) öka den systemiska exponeringen för ONIVYDE. Baserat på läkemedelsinteraktionen mellan icke‑liposomalt irinotekan och ketokonazol, kan samtidig administrering av ONIVYDE och andra UGT1A1‑hämmare (t.ex. atazanavir, gemfibrozil, indinavir) också öka den systemiska exponeringen för ONIVYDE.


Samtidig administrering av ONIVYDE+5‑FU/LV ändrar inte farmakokinetiken för ONIVYDE, baserat på analysen av populationens farmakokinetik.


Det finns inga kända interaktioner mellan ONIVYDE (liposomalt irinotekan) och andra läkemedel.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Kvinnor i fertil ålder/preventivmedel för män och kvinnor


Kvinnor i fertil ålder bör använda ett effektivt preventivmedel under ONIVYDE‑behandlingen och en månad efter. Män bör använda kondom under ONIVYDE‑behandlingen och fyra månader efter.


Graviditet


Det finns inga adekvata data beträffande ONIVYDE‑användning under graviditet. ONIVYDE kan skada fostret om det administreras till en gravid kvinna, eftersom aktiva substansen irinotekan har visat sig vara embryotoxiskt och teratogent hos djur (se avsnitt 5.3). Därför, baserat på resultat från djurstudier och den aktiva mekanismen av irinotekan, bör inte ONIVYDE användas under graviditet såvida det inte är uppenbart nödvändigt. Om ONIVYDE används under graviditeten eller om patienten blir gravid under behandlingen bör patienten informeras om de potentiella riskerna för fostret.


Amning


Det är okänt om ONIVYDE eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Eftersom det finns risk för allvarliga biverkningar från ONIVYDE på ammande barn är ONIVYDE kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3). Patienterna bör inte amma förrän en månad efter sista dosen.


Fertilitet


Det finns inga data beträffande påverkan från ONIVYDE på mänsklig fertilitet. Icke‑liposomalt irinotekan visade sig orsaka atrofi på manliga och kvinnliga könsorgan på djur efter flera dagliga irinotekandoser (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

ONIVYDE har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Under behandlingen bör patienter vara försiktiga när de kör eller använder maskiner.

4.8 Biverkningar


Sammanfattning av säkerhetsprofil


Följande biverkningar, betraktade som möjligen eller troligen relaterade till administrering av ONIVYDE, rapporterades hos 264 patienter med metastaserande adenokarcinom i pankreas. 147 av dem fick ONIVYDE som monoterapi (120 mg/m2) och 117 av dem fick ONIVYDE (80 mg/m2) i kombination med 5‑FU/LV.

De vanligaste biverkningarna (incidens ≥ 20 %) från ONIVYDE+5FU/LV var: diarré, illamående, kräkningar, minskad aptit, neutropeni, utmattning, asteni, anemi, stomatit och pyrexi. De vanligaste allvarliga biverkningarna (≥ 2 %) från ONIVYDE‑behandling var diarré, kräkningar, febril neutropeni, illamående, pyrexi, sepsis, uttorkning, septisk chock, pneumoni, akut njursvikt och trombocytopeni.

Andelen biverkningar som ledde till permanent utsättning av behandlingen var 11 % för ONIVYDE+5‑FU/LV‑gruppen och 12 % för monoterapigruppen.

De mest frekvent rapporterade biverkningarna som ledde till utsättning var infektion och diarré för ONIVYDE+5‑FU/LV och kräkningar och diarré för monoterapi.


Tabell med biverkningar


Biverkningar som kan uppstå under behandling med ONIVYDE sammanfattas nedan och presenteras enligt klassificering av organsystem och frekvenskategori (tabell 3). Inom varje klassificering av organsystem och frekvenskategori presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenskategorierna som används för biverkningar är: Mycket vanlig (≥ 1/10), Vanlig (≥ 1/100 till <1/10), Mindre vanlig (≥ 1/1 000 till <1/100) och Sällsynt (≥ 1/10 000 till <1/1 000)**.


Tabell 3: Biverkningar som rapporterats från ONIVYDE‑behandling i den kliniska studien NAPOLI‑1

MedDRA*‑klassificering av organsystem

Biverkningsfrekvens**

Infektioner och infestationer

Vanliga: Septisk chock, sepsis, pneumoni, febril neutropeni, gastroenterit, oral kandidos

Mindre vanliga: Biliär sepsis

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga: Neutropeni, leukopeni, anemi, trombocytopeni

Vanliga: Lymfopeni

Immunsystemet

Mindre vanliga: Överkänslighet

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga: Hypokalemi, hypomagnesemi, uttorkning, minskad aptit

Vanliga: Hypoglykemi, hyponatremi, hypofosfatemi

Psykiska störningar

Vanliga: Insomnia

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga: Yrsel

Vanliga: Kolinergt syndrom, dysgeusi

Hjärtat

Vanliga: Hypotoni

Blodkärl

Vanliga: Lungemboli, emboli, djup ventrombos

Mindre vanliga: Trombos

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga: Dyspné, dysfoni

Mindre vanliga: Hypoxi

Magtarmkanalen

Mycket vanliga: Diarré, kräkningar, illamående, buksmärta, stomatit

Vanliga: Kolit, hemorrojder

Mindre vanliga: Oesofagit, proktit

Lever och gallvägar

Vanliga: Hypoalbuminemi

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga: Alopeci

Mindre vanliga: Makulopapulära utslag, missfärgade naglar

Njurar och urinvägar

Vanliga: Akut njursvikt

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga: Pyrexi, perifert ödem, slemhinneinflammation, utmattning, asteni

Vanliga: Infusionsrelaterad reaktion, ödem

Undersökningar

Mycket vanliga: Viktminskning

Vanliga: Förhöjt bilirubin, förhöjt alaninamino­transferas, förhöjt aspartatamino­transferas, förhöjd internationellt normaliserad kvot

* MedDRA‑version 14.1

** Sällsynta förekomster från NAPOLI‑1‑studien kan inte bedömas pga. den ringa frekvensen


Beskrivning av ett urval av biverkningar


Följande biverkningar observerades i den kliniska studien NAPOLI‑1:


Myelosuppression

Myelosuppression (neutropeni/leukopeni, trombocytopeni och anemi) var vanligare i gruppen med ONIVYDE+5‑FU/LV jämfört med 5‑FU/LV‑kontrollgruppen.


Neutropeni/leukopeni

Neutropeni/leukopeni var den mest signifikanta viktiga hematologiska biverkningen. Neutropeni av grad 3 eller högre förekom oftare hos patienter som behandlades med ONIVYDE+5‑FU/LV (27,4 %) jämfört med patienter som behandlades med 5‑FU/LV (1,5 %). Neutropen feber/sepsis förekom oftare i gruppen med ONIVYDE+5‑FU/LV‑kombinationen [hos 4 patienter (3,4 %)] jämfört med 5‑FU/LV‑kontrollgruppen [hos 1 patient (0,7 %)].


Trombocytopeni

Trombocytopeni av grad 3 eller högre förekom hos 2,6 % av patienterna som behandlades med ONIVYDE+5‑FU/LV och 0 % hos patienterna som behandlades med 5‑FU/LV.


Anemi

Anemi av grad 3 eller högre förekom hos 10,3 % av patienterna som behandlades med ONIVYDE+5‑FU/LV och hos 6,7 % av patienterna som behandlades med 5‑FU/LV.


Akut njursvikt

Nedsatt njurfunktion och akut njursvikt har identifierats, vanligen hos patienter som utvecklat hypovolemi pga. illamående/kräkningar och/eller diarré. Akut njursvikt rapporterades hos 6 av 117 patienter (5,1 %) i ONIVYDE+5‑FU/LV‑gruppen, 10 av 147 (6,8 %) i ONIVYDE‑monoterapigruppen och 6 av 134 patienter (4,5 %) i 5‑FU/LV‑gruppen.


Diarré och relaterade biverkningar

Diarré är en mycket vanlig biverkning som leder till kolit, ileus, gastroenterit, utmattning, uttorkning, viktnedgång, njurtoxicitet, hyponatremi och hypokalemi. Nedsatt njurfunktion och akut njursvikt har identifierats, vanligen hos patienter som utvecklade hypovolemi pga. allvarliga kräkningar och/eller diarré. I den kliniska studien förekom diarré av grad 3 eller grad 4 hos 15 av 117 patienter (12,8 %) som fick ONIVYDE+5‑FU/LV. För patienter som fick sen diarré var mediantiden tills den sena diarrén uppstod 8 dagar från den senaste ONIVYDE‑dosen. Tidigt uppkommen diarré, typiskt ≤ 24 timmar efter administrering kan förekomma och är vanligen övergående. Tidigt uppkommen diarré kan också följas av kolinerga symtom som kan innefatta rinit, ökad salivavsöndring, rodnad, diafores, bradykardi, mios och hyperperistaltik, vilket kan utlösa bukkramper. I den kliniska studien uppstod diarré tidigt hos 35 patienter (29,9 %) och kolinerga händelser uppstod hos 4 patienter (3,4 %) som fick ONIVYDE+5‑FU/LV.

Gör uppehåll med ONIVYDE vid diarré grad 2–4 och sätt in behandling mot diarré. Efter att diarrén gått ner till grad 1 ska ONIVYDE‑behandlingen återupptas med reducerad dos (se avsnitt 4.2).


Infusionsreaktion

Akuta infusionsreaktioner rapporterades hos 8 av 117 patienter (6,8 %) i ONIVYDE+5‑FU/LV‑gruppen, 3 av 147 patienter (2,0 %) i ONIVYDE‑monoterapigruppen och 8 av 134 patienter (6,0 %) i 5‑FU/LV‑gruppen.


Övriga särskilda populationer


Äldre

Generellt sett rapporterades inga stora kliniska skillnader i säkerhet eller effekt mellan patienter ≥ 65 år och patienter < 65 år, trots att det noterades en högre frekvens för avbruten behandling (14,8 % jämfört med 7,9 %) i den tidigare gruppen vid behandling med ONIVYDE+5‑FU/LV i NAPOLI‑1‑studien. I vissa fall försvann inte biverkningarna. Biverkningar av grad 3 eller högre och allvarlig akutbehandling var mer frekvent hos patienter < 65 år (84,1 % och 50,8 %) jämfört med patienter ≥ 65 år (68,5 % och 44,4 %). Omvänt, upplevde patienter > 75 år (n=12) oftare allvarliga biverkningar, dosförskjutning, dosreduktion och utsättning jämfört med patienter ≤ 75 år (n=105) när de behandlades med ONIVYDE+5‑FU/LV i studien över adenokarcinom i pankreas.


Asiatisk population

Jämfört med kaukasiska patienter observerades asiatiska patienter ha en lägre incidens av diarré [14 (19,2 %) av 73 kaukasier hade diarré ≥ grad 3 och 1 av 33 (3,3 %) asiater hade diarré ≥ grad 3] men en högre incidens av neutropeni med högre allvarlighetsgrad. Hos patienter som fick ONIVYDE+5‑FU/LV, var incidensen av neutropeni ≥ grad 3 högre bland asiatiska patienter [18 av 33 (55 %)] jämfört med kaukasiska patienter [13 av 73 (18 %)]. Neutropen feber/neutropen sepsis rapporterades hos 6 % asiatiska patienter jämfört med 1 % kaukasiska patienter. Detta stämmer med den farmakokinetiska populationsanalysen som visade en lägre exponering för irinotekan och en högre exponering för dess aktiva metabolit SN‑38 hos asiater jämfört med kaukasier.


Patienter med nedsatt njur‑ och leverfunktion

I kliniska studier av icke‑liposomalt irinotekan som administrerades enligt ett veckodosschema hade patienter med måttligt förhöjda baslinjenivåer av totalt bilirubin i serum (1,0 till 2,0 mg/dl) en signifikant större sannolikhet att få neutropeni grad 3 eller grad 4 i första cykeln än dem med bilirubinnivåer som var mindre än 1,0 mg/dl.


Patienter med tidigare total pankreatektomi

I den kliniska studien som utvärderar ONIVYDE+5‑FU/LV, hade patienter med en tidigare total pankreatektomi högre risk för allvarliga infektioner som följd av behandlingen med ONIVYDE+5‑FU/LV [9 av 29 (30 %)] jämfört med 11 av 88 (12,5 %) patienter utan tidigare total pankreatektomi.


Patienter med UGT1A1‑allel

Personer som är 7/7 homozygota för UGT1A1*28‑allelen löper inte högre risk för neutropeni från icke‑liposomalt irinotekan. I den kliniska studien som utvärderade ONIVYDE+5‑FU/LV, var frekvensen för neutropeni ≥ grad 3 hos dessa patienter [2 av 7 (28,6 %)] samma som frekvensen hos patienter som inte var homozygota för UGT1A1*28‑allelen och fick en startdos med ONIVYDE på 80 mg/m2 [30 av 110 (27,3 %)] (se avsnitt 5.1).


Underviktiga patienter (BMI (body mass index) < 18,5 kg/m2)

I den kliniska studien som utvärderade ONIVYDE+5‑FU/LV, upplevde 5 av 8 underviktiga patienter en biverkning av grad 3 eller 4, oftast myelosuppression, medan 7 av de 8 patienterna krävde dosjustering som en dosförskjutning, dosreduktion eller dosutsättning (se avsnitt 4.4).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

I kliniska försök administrerades ONIVYDE i doser upp till 240 mg/m2 till patienter med olika typer av cancer. Dessa patienters biverkningar överensstämde med dem som rapporterats med den rekommenderade doseringen och regimen.


Det har rapporterats om överdosering av icke‑liposomalt irinotekan med doser upp till cirka den dubbla rekommenderade behandlingsdosen av irinotekan, vilket kan vara dödligt. De mest signifikanta biverkningarna som rapporterades var allvarlig neutropeni och allvarlig diarré.


Det finns ingen känd antidot mot överdosering av ONIVYDE. Maximalt stödjande vård bör sättas in för att förebygga uttorkning pga. diarré och för att behandla eventuella infektiösa komplikationer.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel, andra antineoplastiska medel, ATC‑kod: L01XX19


Verkningsmekanism


Den aktiva substansen i ONIVYDE är irinotekan (topoisomeras‑I‑hämmare) inkapslad i en vesikel av lipidbilager eller liposom.


Irinotekan är ett derivat av kamptotecin. Kamptoteciner agerar som specifika hämmare av enzymet DNAtopoisomeras I. Irinotekan och dess aktiva metabolit SN‑38 binder reversibelt mot topoisomeras‑I‑DNA‑komplexet och framkallar lesioner med ena DNA‑kedjan, vilka blockerar DNAreplikationen och är ansvariga för cytotoxiciteten. Irinotekan metaboliseras av karboxylesteras till SN‑38. SN‑38 är cirka 1 000 gånger mer potent än irinotekan som en hämmare av topoisomeras I och är renat från tumörcellinjer från människa och gnagare.


Farmakodynamisk effekt


I djurmodeller har ONIVYDE visat sig höja plasmanivåerna av irinotekan och förlänga exponeringen för den aktiva metaboliten SN‑38 vid tumörstället.


Klinisk effekt och säkerhet


Säkerheten och effekten hos ONIVYDE undersöktes i en multinationell, randomiserad, kontrollerad öppen klinisk studie (NAPOLI–1) där man testade två behandlingsregimer för patienter med metastaserande adenokarcinom i pankreas som hade dokumenterad sjukdomsprogression efter gemcitabin eller behandling som innehöll gemcitabin. Studien var avsedd att bedöma den kliniska effekten och säkerheten hos ONIVYDE‑monoterapi eller ONIVYDE+5‑FU/LV jämfört med en aktiv kontrollgrupp med 5‑FU/LV.


Patienter som randomiserades till ONIVYDE+5‑FU/LV fick ONIVYDE i 80 mg/m2 som en intravenös infusion under 90 minuter, följt av LV 400 mg/m2 intravenöst under 30 minuter, följt av 5‑FU 2 400 mg/m2 intravenöst under 46 timmar, administrerat varannan vecka. Patienter som var homozygota för UGT1A1*28‑allelen fick en lägre startdos med ONIVYDE (se avsnitt 4.2). Patienter som randomiserades till 5‑FU/LV fick leukovorin 200 mg/m2 intravenöst under 30 minuter, följt av 5‑FU 2 000 mg/m2 intravenöst under 24 timmar, administrerat dag 1, 8, 15 och 22 i en 6‑veckorscykel. Patienter som randomiserades till ONIVYDE‑monoterapi fick 120 mg/m2 som en intravenös infusion under 90 minuter var 3:e vecka.


De viktigaste kriterierna för att få delta i den kliniska studien NAPOLI‑1 för patienter med metastaserande adenokarcinom i pankraeas var KPS (Karnofsky Performance Status) på ≥ 70, normal bilirubinnivå, transaminasnivåer ≤ 2,5 gånger ULN eller ≤ 5 gånger ULN för patienter med levermetastaser och albumin ≥ 3,0 g/dl.


Totalt 417 patienter randomiserades till ONIVYDE+5‑FU/LV‑gruppen (N=117), ONIVYDE‑monoterapigruppen (N=151) och 5‑FU/LV‑gruppen (N=149). Patientdemografi och sjukdomsrelaterade karaktäristika vid baslinjen var välbalanserad mellan försöksgrupperna.


I den avsiktliga populationen (alla randomiserade) var medianåldern 63 år (intervallet 31–87 år), 57 % var män, 61 % var kaukasier och 33 % var asiater. Baslinjen för genomsnittlig albuminnivå var 3,6 g/dl och baslinje‑KPS var 90–100 hos 55 % av patienterna. Sjukdomsegenskaper innefattade 68 % patienter med levermetastaser och 31 % med lungmetastaser. 12 % av patienterna hade inte tidigare genomgått någon metastatisk behandling, 56 % av patienterna hade tidigare genomgått en metastatisk behandling, 32 % av patienterna hade genomgått två eller fler metastatiska behandlingar.


Patienter fick behandling tills att sjukdomen progredierade eller oacceptabel biverkning. Det primära effektmåttet var total överlevnad (OS, Overall Survival). Därutöver användes också effektmåtten PFS (Progression Free Survival, progressionsfri överlevnad) och ORR (Objective Response Rate, objektiv responsfrekvens). Resultaten visas i tabell 4. Total överlevnad visas i figur 1.


Tabell 4: Effektresultat från den kliniska studien NAPOLI‑1


ONIVYDE+5‑FU/LV

(N=117)

5‑FU/LV

(N=119)

Total överlevnad, OS1

Antal dödsfall, n (%)

75 (64)

80 (67)

Median‑OS (månader)

6,1

4,2

(95 % KI)

(4,8, 8,9)

(3,3, 5,3)

Riskfrekvens (95 % KI)3

0,67 (0,49‑0,92)

p‑värde4

0,0122

Progressionsfri överlevnad (PFS)1,2

Död eller progression, n (%)

83 (71)

92 (77)

Median‑PFS (månader)

3,1

1,5

(95 % KI)

(2,7, 4,2)

(1,4, 1,8)

Riskfrekvens (95 % KI)3

0,56 (0,41‑0,75)

p‑värde4

0,0001

Objektiv responsfrekvens (ORR)2

N

19

1

ORR (%)

16,2

0,8

95 % KI för frekvens5

9,6, 22,9

0,0, 2,5

Frekvensskillnad (95 % KI)5

15,4 (8,5, 22,3)

p‑värde6

< 0,0001

1 Medianen är Kaplan‑Meier‑uppskattningen av medianöverlevnadstiden

2 Enligt riktlinjerna RECIST, v 1.1.

3 Analys enligt Cox‑modellen

4 Ostratifierat loggrankningstest

5 Baserat på normal approximation

6 Fishers exakta test


Förkortningar: 5‑FU/LV=5‑fluorouracil/leukovorin, KI=konfidensintervall


Figur 1 Total överlevnad, OS

Diagram total överlevnad


Hos det begränsade antal patienter som tidigare använt icke‑liposomalt irinotekan har ingen nytta med ONIVYDE kunnat påvisas.


Pediatrisk population


Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för ONIVYDE för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av adenokarcinom i pankreas (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Absorption


Liposominkapslingen av irinotekan förlänger cirkulationstiden och begränsar distributionen jämfört med icke‑liposomalt irinotekan.


Farmakokinetiken i plasma av totalt irinotekan och totalt SN‑38 har utvärderats hos patienter med cancer som fått ONIVYDE som monoterapi eller som del i en kombinerad kemoterapi, i doser mellan 60 och 180 mg/m2. De farmakokinetiska parametrarna för totalt irinotekan och SN‑38‑analyter som följd av administreringen av ONIVYDE 80 mg/m2 presenteras i tabell 5.


Tabell 5: Sammanfattning av medelvärde (± standardavvikelse), totalt irinotekan och totalt SN‑38

Analyt

Farmakokinetiska parametrar

Enhet

ONIVYDE geomedel (95 % KI)a
80 mg/m2(n=353)
b

Ickeliposomalt irinotekan
medelvärde (SD) 
125 mg/m2 (n=99)c

Totalt irinotekan

AUC

h ng/ml

919228
(845653‑999204)

10529
(3786)

Cmax

ng/ml

28353
(27761‑28958)

1492
(452)

Clearance (CL)

l/h/m2

0,087
(0,080‑0,094)

13,0
(5,6)

Volym (V)

l/m2

2,6
(2,6‑2,7)

138
(60,9)

t1/2 effektiv

h

20,8
(19,4‑22,3)

6,07
(1,19)

Totalt

SN‑38

AUC

h ng/ml

341
(326‑358)

267
(115)

Cmax

ng/ml

3,0
(2,9‑3,1)

27,8
(11,6)

t1/2 effektivt

h

40,9
(39,8‑42,0)

11,7
(4,29)

SD=standardavvikelse

AUC=area under plasmakoncentrationskurvan (extrapolerat till oändlighet för ONIVYDE och AUC24h för icke‑liposomalt irinotekan)

Cmax= maximal plasmakoncentration

t1/2 effektiv= effektiv halveringstid

aVärden är uppskattade från farmakokinetiska analyser av populationen

bN=353 avser samtliga individer som ingick i den farmakokinetiska analysen av populationen

cVärdena kommer från den publicerade informationen [Schaaf LJ et al. Clin Cancer Res. 2006 Jun 15;12:3782‑91]


Distribution


Direktmätning av liposomalt irinotekan visar att 95 % av irinotekanet förblir liposominkapslat under cirkulationen. Icke‑liposomalt irinotekan uppvisar en stor distributionsvolym (138 l/m2). Distributionsvolymen för ONIVYDE 80 mg/m2 var 2,6 l/m2, vilket tyder på att ONIVYDE i hög grad är begränsat till vaskulär vätska.

Plasmaproteinets bindning vid ONIVYDE är försumbar (< 0,44 % av totalt irinotekan i ONIVYDE). Plasmaproteinets bindning vid icke‑liposomalt irinotekan är måttlig (30 % till 68 %) och SN‑38 är i hög grad bundet till humana plasmaproteiner (cirka 95 %).


Metabolism


Irinotekan som frigörs från liposominkapslingen följer en liknande metabolisk nedbrytningsväg som rapporteras för icke‑liposomalt irinotekan.

Irinotekans metaboliska ombildning till den aktiva metaboliten SN‑38 åstadkoms med hjälp av karboxylesterasenzymer. In vitrostudier tyder på att irinotekan, SN‑38 och ytterligare en metabolit, aminopentan‑karboxylsyra (APC), inte inhiberar cytokrom P‑450‑isoenzymer. SN‑38 konjugeras därefter främst till enzymet UDP‑glukuronosyltransferas 1A1 (UGT1A1) för att formera en glukuronidmetabolit. UGT1A1‑aktiviteten reduceras hos personer med genetiska polymorfismer som leder till reducerad enzymaktivitet, t.ex. UGT1A1*28‑polymorfismen. I den farmakokinetiska populationsanalysen av patienter med ONIVYDE användes resultatet från testning av en delmängd med UGT1A1*28‑genotypen, där analysen justerades för den lägre dosen som administrerats till patienter som var homozygota för UGT1A1*28‑allelen. Patienter som var homozygota (N=14) och icke‑homozygota (N=244) för denna allel hade ett genomsnitt för totalt SN‑38 i steady‑state‑koncentrationer på 1,06 respektive 0,95 ng/ml.


Eliminering


Dispositionen av ONIVYDE och icke‑liposomalt irinotekan i människor är inte helt klargjord.

Urinutsöndringen av icke‑liposomalt irinotekan är 11 % till 20 %. SN‑38 < 1 % och SN‑38‑glukuronid är 3 %. Den kumulativa utsöndringen av irinotekan och dess metaboliter (SN‑38 och SN‑38 glukuronid) genom galla och urin under en 48‑timmarsperiod efter administrering av irinotekan till två patienter, låg mellan cirka 25 % (100 mg/m2) och 50 % (300 mg/m2).


Nedsatt njurfunktion


Inga farmakokinetiska studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion. I en farmakokinetisk populationsanalys hade lindrigt‑till‑måttligt nedsatt njurfunktion ingen effekt på exponeringen för totalt SN‑38 efter justering för BSA. I analysen ingick 68 patienter med måttligt (CLcr 30‑59 ml/min), 147 patienter med lindrigt (CLcr 60‑89 ml/min) nedsatt njurfunktion och 135 patienter med normal njurfunktion (CLcr > 90 ml/min). Det fanns otillräckligt med data från patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (CLcr < 30 ml/min) för att kunna bedöma effekten på farmakokinetiken (se avsnitt 4.2 och 4.4).


Nedsatt leverfunktion


Inga farmakokinetiska studier har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion. I en farmakokinetisk populationsanalys uppvisade patienter med baslinjevärden av totala bilirubinkoncentrationer på 1–2 mg/dl (n=19) att de genomsnittliga steady state‑koncentrationerna av totalt SN‑38 ökade med 37 % (0,98 [95 % KI: 0,94‑1,02] och 1,29 [95 % KI: 1,11‑1,5] ng/ml, respektive) jämfört med patienter med baslinje för bilirubinkoncentrationer på < 1 mg/dl (n=329). Det påvisades dock ingen effekt av förhöjda ALAT/ASAT‑koncentrationer i totala SN‑38‑koncentrationer. Inga data finns tillgängliga för patienter med totalt bilirubin som är mer än 2 gånger ULN.


Övriga särskilda populationer


Ålder och kön

Den farmakokinetiska populationsanalysen på patienter i åldern 28 till 87 år, av vilka 11 % var ≥ 75, påvisade att ålder inte hade någon kliniskt meningsfull effekt på exponeringen för irinotekan och SN‑38.

Den farmakokinetiska populationsanalysen på 196 män och 157 kvinnor påvisade att kön inte hade någon kliniskt meningsfull effekt på exponeringen för irinotekan och SN‑38.


Etnicitet

Den farmakokinetiska populationsanalysen påvisar att asiater har 56 % lägre genomsnittlig steady state‑koncentration av irinotekan (3,93 [95 % KI: 3,68–4,2] och 1,74 [95 % KI: 1,58–1,93] mg/l, respektive) och 8 % högre genomsnittlig steady state‑koncentration av totalt SN–38 (0,97 [95 % KI: 0,92–1,03] och 1,05 [95 % KI: 0,98–1,11] ng/ml, respektive) än kaukasiska patienter.


Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande


I en poolad analys av 353 patienter associerades högre SN‑38 Cmax i plasma med ökad sannolikhet för att få neutropeni, och högre totalt irinotekan Cmax i plasma associerades med ökad sannolikhet för att få diarré.


Den kliniska prövningen som påvisade effekten för ONIVYDE, associerade högre plasmaexponeringar för totalt irinotekan och SN‑38 hos patienter i ONIVYDE+5‑FU/LV‑behandlingsgruppen med längre OS och PFS liksom med högre ORR (objektiv responsfrekvens).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I toxicitetsstudier med engångsdos och upprepade doser till möss, råttor och hundar var målorganen för toxicitet mag‑tarmområdet och det hematologiska systemet. Svårighetsgraden av dessa effekter var dosrelaterad och reversibel. NOAEL‑nivån (no‑observed‑adverse‑effect level, nivån utan observerade biverkningar) på råttor och hundar efter 90 minuters intravenös infusion av ONIVYDE en gång var 3:e vecka under 18 veckor var minst 180 mg/m2.

I säkerhetsfarmakologistudier på hundar hade ONIVYDE ingen effekt på kardiovaskulära, hemodynamiska, elektrokardiografiska eller respiratoriska parametrar vid doser upp till 21 mg/kg (420 mg/m2). Inga fynd av toxicitet relaterad till centrala nervsystemet observerades i toxicitetsstudierna av råttor med upprepade doser.


Genotoxisk och karcinogen potential


Inga genotoxiska studier har utförts med ONIVYDE. Icke‑liposomalt irinotekan och SN‑38 var genotoxiska in vitro i kromosomavvikelsetestet på CHO‑celler (äggstock från kinesisk hamster) liksom in vivo i mikrokärntest på möss. I andra studier, Ames‑testet, med irinotekan påvisades dock avsaknad av mutagenisk potential.


Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med ONIVYDE. För icke‑liposomalt irinotekan rapporterades inga behandlingsrelaterade tumörer 91 veckor efter behandlingens slut på råttor som behandlades en gång i veckan under 13 veckor med maxdos på 150 mg/m². Under dessa omständigheter fanns det en signifikant linjär trend mellan dosen och incidensen för kombinationen bindvävspolyper i endometriet och bindvävssarkomer i endometriet i livmoderhornen. På grund av verkningsmekanismen anses irinotekan vara ett potentiellt karcinogen.


Reproduktionstoxicitet


Inga studier av reproduktions‑ och utvecklingstoxicitet har utförts med ONIVYDE.

Icke‑liposomalt irinotekan var teratogent för råtta och kanin vid doser lägre än den terapeutiska dosen för människa. Hos råtta visade avkommor till behandlade djur med yttre abnormiteter en minskad fertilitet. Detta uppvisades inte hos morfologiskt normala avkommor. Hos dräktiga råttor förekom en minskning av placentavikt och hos avkomman en minskning av fosterlivsduglighet och ökning av beteendestörningar.

Icke‑liposomalt irinotekan orsakade atrofi på manliga könsorgan både hos råttor och hundar efter flera dagliga doser på 20 mg/kg respektive 0,4 mg/kg. Dessa effekter var reversibla när behandlingen upphörde.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen


Liposomformande lipider

1,2‑distearoyl‑sn‑glycero‑3‑fosfokolin (DSPC)

Kolesterol

N‑(karbonyl‑metoxipolyetylenglykol‑2000)‑1,2‑distearoyl‑sn‑glycero‑3‑fosfoetanolamin (MPEG‑2000‑DSPE)


Andra hjälpämnen

Sackarosoktasulfat

2‑[4‑(2‑Hydroxietyl)piperazin‑1‑yl]etansulfonsyra (HEPES‑buffert)

Natriumklorid

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

ONIVYDE får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet


Oöppnad injektionsflaska

30 månader.


Efter spädning

Kemisk och fysisk stabilitet för den beredda infusionsvätskelösningen har visats vid 15–25 °C under upp till 6 timmar eller i kylskåp (2 ºC–8 ºC) under högst 24 timmar.

Ur mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omgående. Om den inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstider och ‑förhållanden under användningen.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.


Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Typ I‑glasflaskor med en grå klorobutylpropp och en aluminiumförsegling med ett avsnäppbart lock, som innehåller 10 ml koncentrat.

Varje förpackning innehåller en injektionsflaska.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

ONIVYDE är ett cytotoxiskt läkemedel och bör hanteras med försiktighet. Vid hantering eller administrering av ONIVYDE rekommenderas att handskar, skyddsglasögon och skyddskläder används. Skölj omedelbart och noggrant med tvål och vatten om lösningen kommer i kontakt med huden. Skölj noggrant med vatten om lösningen kommer i kontakt med slemhinnorna. Gravid personal bör inte hantera ONIVYDE med tanke på läkemedlets cytotoxiska natur.


Beredning av lösningen och administrering


ONIVYDE tillhandahålls som en steril liposomal dispersion med en koncentration på 5 mg/ml och måste spädas före administrering. Späd med 5 % glykoslösning för injektionsvätska eller 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning för injektionsvätska och bered en lösning med tillämplig dos av ONIVYDE utspätt till en slutlig volym på 500 ml. Blanda den beredda lösningen genom att försiktigt vända flaskan upp och ned. Den beredda lösningen är klar till lätt vitaktig till lätt opalescent och är fri från synliga partiklar.


ONIVYDE bör administreras innan LV, följt av 5‑FU. ONIVYDE får inte administreras som en bolusinjektion eller en outspädd lösning.


Aseptisk teknik måste följas under beredningen av infusionen. ONIVYDE är endast för engångsbruk.


Var noga med att undvika extravasering och övervaka så att inte infusionsstället visar tecken på inflammation. Om extravasering skulle uppstå rekommenderas att spola stället med 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning för injektionsvätska och/eller sterilt vatten och lägga på is.


Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Frankrike

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/16/1130/001

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 2016-10-14

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2019-01-14

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Hitta direkt i texten
Av