Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Wakix

Utökad övervakningReceptstatusFörmånsstatus
AOP Orphan Pharmaceuticals

Filmdragerad tablett 18 mg
(Vit, rund, bikonvex, dragerad tablett, 7,5 mm i diameter, märkt med ”20” på ena sidan)

Övriga medel med verkan på nervsystemet

Aktiv substans:
ATC-kod: N07XX11
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från AOP Orphan Pharmaceuticals omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en produktresumé (SPC)?
Produktresumé (SPC): Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Wakix 4,5 mg filmdragerade tabletter

Wakix 18 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Wakix 4,5 mg filmdragerade tabletter

Varje tablett innehåller 5 mg pitolisanthydroklorid, motsvarande 4,45 mg pitolisant.


Wakix 18 mg filmdragerade tabletter

Varje tablett innehåller 20 mg pitolisanthydroklorid, motsvarande 17,8 mg pitolisant.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Dragerad tablett


Wakix 4,5 mg filmdragerade tabletter

Vit, rund, bikonvex, dragerad tablett, 3,7 mm i diameter, märkt med "5" på ena sidan.


Wakix 18 mg filmdragerade tabletter

Vit, rund, bikonvex, dragerad tablett, 7,5 mm i diameter, märkt med "20" på ena sidan.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Wakix är avsett för vuxna för behandling av narkolepsi, med eller utan kataplexi (se även avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandlingen ska sättas in av läkare med erfarenhet av behandling av sömnstörningar.


Dosering

Wakix ska användas vid lägsta effektiva dos, beroende på individuellt patientsvar och tolerans, enligt ett upptitreringsschema, utan att överskrida dosen 36 mg/dag:

  • Vecka 1: initial dos på 9 mg (två 4,5 mg-tabletter) per dag.

  • Vecka 2: dosen kan ökas till 18 mg (en 18 mg-tablett) per dag eller minskas till 4,5 mg (en 4,5 mg-tablett) per dag.

  • Vecka 3: dosen kan ökas till 36 mg (två 18 mg-tabletter) per dag.

Dosen kan när som helst minskas (ned till 4,5 mg per dag) eller ökas (upp till 36 mg per dag) enligt läkarens bedömning och beroende på effekten hos patienten.


Den totala dagliga dosen ska administreras som en enda dos på morgonen i samband med frukost.


Bibehållen effekt

Då långsiktiga effektdata är begränsade (se avsnitt 5.1) bör den fortsatta effekten av behandlingen regelbundet utvärderas av läkaren.


Särskilda patientgrupper


Äldre

Det finns begränsat med data gällande äldre patienter. Därför ska doseringen justeras utifrån deras njur- och leverstatus.


Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion ska den maximala dagliga dosen vara 18 mg.


Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) kan den dagliga dosen ökas två veckor efter insatt behandling utan att överstiga en maximal dos på 18 mg (se avsnitt 5.2).

Pitolisant är kontraindicerat för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) (se avsnitt 4.3).


Ingen doseringsjustering krävs hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av pitolisant för barn i åldrarna 0 till 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Långsamma metaboliserare

I jämförelse med snabba CYP2D6metaboliserare observeras högre systemisk exponering (upp till 3 gånger) hos långsamma CYP2D6metaboliserare. Detta bör tas hänsyn till vid dosökning under upptitreringen.


Administreringssätt

För oral användning.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.


Allvarligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C).


Amning (se avsnitt 4.6).

4.4 Varningar och försiktighet

Psykiska störningar

Pitolisant ska administreras med försiktighet till patienter med psykiska sjukdomar i anamnesen, t.ex. svår ångest eller allvarlig depression med risk för självmordstankar.


Nedsatt lever- eller njurfunktion

Pitolisant ska administreras med försiktighet till patienter med antingen nedsatt njurfunktion eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B), och doseringsregimen ska anpassas enligt avsnitt 4.2.


Magtarmkanalen

Reaktioner i magtarmkanalen har rapporterats med pitolisant, och därför ska det administreras med försiktighet till patienter med syrarelaterade sjukdomar i magtarmkanalen (se avsnitt 4.8) eller vid samtidigt administrering med läkemedel som irriterar magtarmkanalen, till exempel kortikosteroider eller NSAID.


Nutrition

Pitolisant ska administreras med försiktighet till patienter med svår fetma eller svår anorexi (se avsnitt 4.8). Vid betydande viktförändringar ska läkaren utvärdera behandlingen på nytt.


Hjärtat

I två dedikerade QT-studier gav supraterapeutiska doser av pitolisant (3-6 gånger den terapeutiska dosen, dvs. 108 mg till 216 mg) upphov till mild till måttlig förlängning av QTc-intervallet (10-13 ms). I kliniska prövningar har inga specifika signaler rörande säkerhet för hjärtat identifierats vid terapeutiska doser av pitolisant. Inte desto mindre ska patienter med hjärtsjukdom som samtidigt medicineras med andra QT-förlängande läkemedel eller läkemedel som är kända för att öka risken för repolariseringssjukdomar, eller som samtidigt medicineras med läkemedel som signifikant ökar pitolisants Cmax och AUC-kvot (se avsnitt 4.5), eller patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4) övervakas noga (se avsnitt 4.5).


Epilepsi

Krampanfall har rapporterats vid höga doser i djurmodeller (se avsnitt 5.3). I kliniska prövningar har ett fall av förvärrad epilepsi rapporterats hos en patient med epilepsi. Försiktighet ska iakttas för patienter med svår epilepsi.


Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder måste använda effektivt preventivmedel under behandlingen och i minst upp till 21 dagar efter avslutad behandling (baserat på pitolisants/metaboliternas halveringstid). Pitolisant kan minska effekten av hormonella preventivmedel. Därför ska ett alternativt effektivt preventivmedel användas om en kvinnlig patient använder ett hormonellt preventivmedel (se avsnitt 4.5 och 4.6).


Läkemedelsinteraktioner

Kombination av pitolisant med substrat av CYP3A4 och som har snäv terapeutisk marginal bör undvikas (se avsnitt 4.5).


Rebound-effekt

Ingen rebound-effekt har rapporterats under kliniska prövningar. Dock bör utsättandet av behandlingen övervakas.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Antidepressiva medel

Tri- eller tetracykliska antidepressiva medel (t.ex. imipramin, klomipramin, mirtazapin) kan försämra effekten av pitolisant då de uppvisar histamin H1-receptorantagonistaktivitet och eventuellt förhindrar effekten av endogent histamin som frisätts i hjärnan av behandlingen.


Antihistaminer

Antihistaminer (H1-receptorantagonister) som passerar den hemato-encefaliska barriären (t.ex. feniraminmaleat, klorfeniramin, difenydramin, prometazin, mepyramin) kan försämra effekten av pitolisant.


QT-förlängande substanser eller substanser som är kända för att öka risken för repolariseringssjukdomar

Kombination med pitolisant ska ske under noggrann övervakning (se avsnitt 4.4).


Farmakokinetiska interaktioner


Läkemedel som påverkar metabolismen av pitolisant


  • Enzyminducerare

Samtidig administrering av pitolisant med rifampicin i multipla doser minskar signifikant pitolisants genomsnittliga Cmax och AUC-kvot med cirka 39 % respektive 50 %. Därför ska samtidig administrering av pitolisant med potenta CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin) göras med försiktighet. Försiktighet ska iakttas med Johannesört (Hypericum Perforatum), på grund av dess starka CYP3A4-inducerande effekt, när det tas samtidigt med pitolisant. Klinisk övervakning ska ske när de båda aktiva substanserna kombineras, och eventuellt bör dosjustering göras under kombinationen samt en vecka efter behandlingen med induceraren.

I en klinisk flerdosstudie minskade kombinationen av pitolisant med probenecid AUC för pitolisant med cirka 34 %.


  • CYP2D6-hämmare

Samtidig administrering av pitolisant med paroxetin ökar signifikant pitolisants genomsnittliga Cmax och AUC0-72h-kvot med cirka 47 % respektive 105 %. Med tanke på den 2-faldiga exponeringen för pitolisant bör samtidig administrering med CYP2D6-hämmare (t.ex. paroxetin, fluoxetin, venlafaxin, duloxetin, bupropion, kinidin, terbinafin, cinakalcet) ske med försiktighet. En doseringsjustering under kombinationen kan eventuellt övervägas.


Läkemedel som pitolisant kan påverka metabolismen av


  • CYP3A4- och CYP2B6-substrat

Baserat på in vitro-data kan pitolisant och dess huvudsakliga metaboliter inducera CYP3A4 och CYP2B6 vid terapeutiska koncentrationer samt, genom extrapolering, CYP2C, UGT:er och P-gp. Det finns inga kliniska data om storleksordningen på denna interaktion. Därför bör kombination av pitolisant med substrat av CYP3A4 och som har en snäv terapeutisk marginal (t.ex. immunsuppressanter, docetaxel, kinashämmare, cisaprid, pimozid, halofantrin) undvikas (se avsnitt 4.4). Med andra substrat av CYP3A4, CYP2B6 (t.ex. efavirenz, bupropion), CYP2C (t.ex. repaglinid, fenytoin, warfarin), P-gp (t.ex. dabigatran, digoxin) och UGT (t.ex. morfin, paracetamol, irinotecan) bör försiktighet iakttas med klinisk övervakning av deras effekt.


Med orala preventivmedel bör kombination med pitolisant undvikas och ytterligare en tillförlitlig preventivmedelsmetod användas.


  • Substrat av OCT1

Pitolisant har mer än 50 % hämning av OCT1 (organisk katjontransportör 1) vid 1,33 μM, extrapolerad IC50 av pitolisant är 0,795 μM.


Även om den kliniska relevansen av denna effekt inte har fastställts rekommenderas försiktighet när pitolisant administreras med ett substrat av OCT1 (t.ex. metformin (biguanider)) (se avsnitt 5.2).

Kombinationen av pitolisant med modafinil eller natriumoxybat, vanliga behandlingar för narkolepsi, har utvärderats på friska frivilligar vid terapeutiska doser. Ingen kliniskt relevant farmakokinetiska läkemedelsinteraktion kunde beläggas med vare sig modafinil eller natriumoxybat.


Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder måste använda effektivt preventivmedel under behandlingen och i ytterligare minst 21 dagar efter avslutad behandling (baserat på pitolisants/metaboliternas halveringstid). Pitolisant/metaboliter kan minska effekten av hormonella preventivmedel. Därför ska ett alternativt effektivt preventivmedel användas om kvinnan använder ett hormonellt preventivmedel (se avsnitt 4.5).


Graviditet

Det finns inga eller begränsade data från användning av pitolisant på gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet, inklusive teratogenicitet. Hos råttor har pitolisant/metaboliter visat sig passera genom placenta (se avsnitt 5.3).


Pitolisant ska inte användas under graviditet, såvida inte den potentiella nyttan överstiger den potentiella risken för fostret.


Amning

Djurstudier har visat att pitolisant/metaboliter utsöndras i mjölk. Därför är amning kontraindicerat under behandling med pitolisant (se avsnitt 4.3).


Fertilitet

Djurstudier har visat effekter på sädesvätskeparametrarna, utan signifikant påverkan på hanars reproduktionsförmåga, och minskning av procentandelen levande foster hos behandlade honor (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Pitolisant har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.


Patienter med onormala nivåer av sömnighet som tar pitolisant bör informeras om att deras normala vakenhetsnivå kanske inte återkommer. Patienter med omfattande sömnighet dagtid, inklusive de som tar pitolisant, bör ofta utvärderas på nytt för deras sömnighetsgrad och, om så är lämpligt, rekommenderas att undvika att framföra fordon eller ägna sig åt andra potentiellt farliga aktiviteter.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna som rapporterats med pitolisant var sömnlöshet (8,4 %), huvudvärk (7,7 %), illamående (4,8 %), ångest (2,1 %), irritation (1,8 %), yrsel (1,4 %), depression (1,3 %), skakningar (1,2 %), sömnstörningar (1,1 %), trötthet (1,1 %), kräkningar (1,0 %), vertigo (1,0 %), dyspepsi (1,0 %), viktökning (0,9 %), smärta i den övre delen av buken (0,9 %). De allvarligaste biverkningarna är onormal viktminskning (0,09 %) och spontan abort (0,09 %).


Lista över biverkningar i tabellform

Följande biverkningar har rapporterats för pitolisant under kliniska studier som omfattat över 1094 patienter med narkolepsi och andra indikationer och anges nedan enligt MedDRA rekommenderade termer efter systemorganklass och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000). Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad:


Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Metabolism och nutrition


Nedsatt aptit

Ökad aptit

Vätskeretention

Anorexi

Hyperfagi

Aptitstörningar

Psykiska störningar

Sömnlöshet

Ångest

Irritation

Depression

Sömnstörningar

Upprördhet

Hallucinationer

Hallucinationer, visuella, hörbara

Affektlabilitet

Onormala drömmar

Sömnproblem

Initial sömnlöshet

Avbruten sömn

Tidigt uppvaknande

Nervositet

Spänning

Apati

Mardrömmar

Rastlöshet

Panikattack

Minskad sexlust

Ökad sexlust

Onormalt beteende

Förvirring

Nedstämdhet

Retbarhet

Tvångstankar

Dysfori

Hypnopompisk hallucination

Symptom på depression

Hypnagog hallucination

Psykisk funktionsnedsättning

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Yrsel

Skakningar

Dyskinesi

Balansstörningar

Kataplexi

Uppmärksamhetsstörning

Dystoni

On-off-fenomen

Hypersomni

Migrän

Psykomotorisk hyperaktivitet

Restless legs

Sömnlöshet

Epilepsi

Bradykinesi

Parestesi

Medvetslöshet

Spänningshuvudvärk

Försämrad minnesförmåga

Dålig sömnkvalitet

Ögon


Minskad synskärpa

Blefarospasm


Öron

Svindel

Tinnitus


Hjärtat


Extrasystole

Bradykardi


Blodkärl


Hypertoni

Hypotoni

Värmevallningar


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum


Gäspningar


Magtarmkanalen

Illamående

Kräkningar

Dyspepsi

Muntorrhet

Buksmärta

Diarré

Obehag i buken

Smärta i övre delen av buken

Förstoppning

Gastroesofageal reflux

Gastrit

Gastrointestinal smärta

Hyperaciditet

Oral parestesi

Magbesvär

Utspänd buk

Dysfagi

Väderspänningar

Odynofagi

Enterokolit

Hud och subkutan vävnad


Erytem

Klåda

Hudutslag

Hyperhidros

Svettning

Toxiska hudutslag

Ljuskänslighet

Muskuloskeletala systemet och bindväv


Artralgi

Ryggont

Muskelstelhet

Muskelsvaghet

Muskuloskeletal smärta

Myalgi

Smärta i extremiteterna

Nackont

Muskuloskeletal bröstsmärta

Njurar och urinvägar


Pollakiuri


Graviditet, puerperium och perinatalperiod



Spontan abort

Reproduktionsorgan och bröstkörtel


Metrorragi


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Trötthet

Asteni

Bröstsmärta

Känna sig onormal

Sjukdomskänsla

Ödem

Perifert ödem

Smärta

Nattliga svettningar

Tyngdkänsla

Undersökningar


Viktökning

Viktminskning

Förhöjda leverenzymvärden

Förhöjt kreatinfosfokinas



Förlängt QTEKG

Ökad hjärtfrekvens

Förhöjt gammaglutamyltransferas

Onormalt allmäntillstånd

Repolariseringsavvikelse på EKG

Inverterad T-vågEKG

Beskrivning av utvalda biverkningar


Huvudvärk och sömnlöshet

Under kliniska studier har episoder av huvudvärk och sömnlöshet rapporterats (7,7 % till 8,4 %). De flesta av dessa biverkningar var milda till måttliga. Om symptomen blir bestående bör en minskad daglig dos eller utsättande övervägas.


Störningar i magtarmkanalen

Störningar i magtarmkanalen orsakade av hyperaciditet har rapporterats under kliniska studier av 3,5 % av de patienter som fått pitolisant. Dessa effekter var oftast milda till måttliga. Om de blir bestående kan korrigerande behandling med protonpumpshämmare sättas in.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Symptom

Symptom på överdosering av Wakix kan innefatta huvudvärk, sömnlöshet, irritation, illamående och buksmärta.


Hantering

Vid överdosering rekommenderas sjukhusinläggning och övervakning av vitala funktioner. Det finns inget tydligt identifierat motgift.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel med verkan på nervsystemet, ATC-kod: N07XX11.


Verkningsmekanism

Pitolisant är en kraftfull, oralt aktiv histamin H3-receptorantagonist/inverterad agonist som, genom att blockera histaminautoreceptorer, förbättrar aktiviteten av histaminergiska neuron i hjärnan, ett större uppvakningssystem med bred projektion till hela hjärnan. Pitolisant modererar också diverse neurotransmittorsystem och ökar acetylkolin-, noradrenalin- och dopaminfrisättningen i hjärnan. Ökning av dopaminfrisättningen i striatalkomplexet, inklusive nucleus accumbens, har dock inte belagts för pitolisant.


Farmakodynamiska effekter

Hos patienter med narkolepsi, med eller utan kataplexi, förbättrar pitolisant vakenhetsnivån och -varaktigheten samt alerthet dagtid, utvärderat med objektiva mätningar av förmågan att hålla sig vaken (t.ex. Maintenance of Wakefulness Test (Test av förmågan att hålla sig vaken, MWT)) och uppmärksamhet (t.ex. Sustained Attention to Response Task (Bibehållen uppmärksamhet på svarsuppgift, SART)).


Klinisk effekt och säkerhet

Narkolepsi (med eller utan kataplexi) är ett kroniskt tillstånd. Effekten av pitolisant upp till 36 mg en gång per dag för behandling av narkolepsi med eller utan kataplexi har fastställts i två 8-veckors multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade huvudprövningar med parallella grupper (Harmony I och Harmony CTP). Harmony Ibis, en studie med liknande uppläggning begränsades till 18 mg en gång om dagen. Hittills finns det begränsade data från en studie med öppen etikett på långsiktseffektivitet av Wakix för denna indikation.

Pivotstudien (Harmony 1), dubbelblind, randomiserad, parallellgruppsstudie kontra placebo och modafinil (400 mg/dag) med flexibel dosanpassning, omfattade 94 patienter (31 patienter som behandlades med pitolisant, 30 med placebo och 33 med modafinil). Doseringen inleddes med 9 mg en gång om dagen och ökades, beroende på effektrepsons och tolerans, till 18 mg eller 36 mg en gång per dag per 1-veckasintervall. De flesta patienterna (60 %) nådde doseringen 36 mg en gång per dag. För att utvärdera effekten av pitolisant på överdriven sömnighet dagtid (Excessive Daytime Sleepiness, EDS) användes Epworth Sleepiness Scale (ESS)-poäng som primärt effektkriterium. Resultaten med pitolisant var signifkant överlägsna placebogruppens (genomsnittlig differens: -3,33; 95 % KI [-5,83 till -0,83]; p < 0,05), men skiljde sig inte signifikant från resultaten för modafinilgruppen (genomsnittlig differens: 0,12; 95 % KI [-2,5 till 2,7]). Uppvakningseffekten av de båda aktiva substanserna fastställdes med liknande frekvenser (Figur 1).


Figur 1: Förändringar av Epworth Sleepiness Scale (ESS)-poäng (medelvärde ± SEM) från baslinjen till vecka 8 i studien Harmony 1


Figur 1: Förändringar av Epworth Sleepiness Scale (ESS)-poäng (medelvärde ± SEM) från baslinjen till vecka 8 i studien Harmony 1


Effekten på Epworth fick stöd i två laboratorietester av vakenhet och uppmärksamhet (Maintenance of Wakefulness Test (MWT) (p=0,044) och Sustained Attention to Response Task (SART) (p=0,053, nästan, men inte signifikant)).

Frekvensen av kataplexiattacker hos patienter som uppvisade detta symptom minskade signifikant (p=0,034) med pitolisant (-65 %), jämfört med placebo (-10 %). Den dagliga kataplexifrekvensen (geometriska medelvärden) var 0,52 vid baslinjen och 0,18 vid det sista besöket för pitolisant och 0,43 vid baslinjen och 0,39 vid det sista besöket för placebo, med ett frekvensförhållande rR=0,38 [0,16 ; 0,93] (p=0,034).


Den andra pivotstudien (Harmony Ibis) omfattade 165 patienter (67 som behandlades med pitolisant, 33 med placebo och 65 med modafinil). Studiens uppläggning liknade studien Harmony I, utom att den maximala dosen av pitolisant som nåddes av 75 % av patienterna var 18 mg en gång om dagen istället för 36 mg som i Harmony I. Eftersom en betydelsefull obalans ledde till att resultaten jämfördes med eller utan klustergruppering av centren, visade den mest konservativa metoden en icke-signifikant minskning av ESS-poängen med pitolisant jämfört med placebo (pitolisant-placebo = -1,94, med p=0,065). Resultaten för kataplexifrekvens vid 18 mg en gång om dagen överensstämde inte med resultaten från den första pivotstudien (36 mg en gång om dagen).


Förbättringarna av de två objektiva testerna av vakenhet och uppmärksamhet, MWT och SART, med pitolisant var signifikanta jämfört med placebo (p=0,009 respektive p=0,002) och icke-signifikanta jämfört med modafinil (p=0,713 respektive p=0,294).


Harmony CTP, en dubbelblind, randomiserad, stödjande studie med parallella grupper av pitolisant kontra placebo, utformades för att fastställa effekten av pitolisant hos patienter med hög frekvens av kataplexi vid narkolepsi. Det primära effektmåttet var förändring av det genomsnittliga antalet kataplexiattacker per vecka mellan de 2 veckorna vid baslinjen och de 4 veckorna av stabil behandlingsperiod vid slutet av studien. 105 narkolepsipatienter med höga frekvenser av kataplexi per vecka vid baslinjen inkluderades (54 patienter behandlades med pitolisant och 51 med placebo). Doseringen inleddes med 4,5 mg en gång om dagen och ökades, beroende på effektrespons och tolerans, till 9 mg, 18 mg eller 36 mg en gång per dag per 1-veckas-intervall. De flesta patienterna (65 %) nådde doseringen 36 mg en gång per dag.


På det primära effektmåttet, veckofrekvens av kataplexiepisoder (WRC), var resultaten för pitolisant signifikant överlägsna resultaten för placebogruppen (p<0,0001), med en progressiv 64 % minskning från baslinjen till slutet av behandlingen (Figur 2). Vid baslinjen var det geometriska medelvärdet WRC 7,31 (median=6,5 [4,5; 12]) och 9,15 (median=8,5 [5,5; 15,5]) i placebo- respektive pitolisantgrupperna. Under den stabila perioden (till slutet av behandlingen) minskade det geometriska medelvärdet WRC till 6,79 (median=6 [3; 15]) och 3,28 (median=3 [1,3; 6]) i placebo- respektive pitolisantgrupperna hos patienter som hade upplevt minst en episod av kataplexi. Observerad WRC i pitolisantgruppen var cirka hälften av WRC i placebogruppen: effektstorleken för pitolisant jämfört med placebo sammanfattades av frekvensförhållandet rR(Pt/Pb), rR=0,512; 95 % KI [0,435 till 0,603]; p < 0,0001). Effektstorleken för pitolisant jämfört med placebo baserat på en modell för WRC baserat på BOCF med centrum som en fast effekt var 0,581, 95 % KI [0,493 till 0,686]; p<0,0001.


Figur 2: Förändringar av antalet kataplexiepisoder per vecka (geometriskt medelvärde) från baslinjen till vecka 7 i studien Harmony CTP


Figur 2: Förändringar av antalet kataplexiepisoder per vecka (geometriskt medelvärde) från baslinjen till vecka 7 i studien Harmony CTP

Effekten av pitolisant på EDS bedömdes också denna population med ESS-poäng. I pitolisantgruppen minskade ESS signifkant mellan baslinjen och slutet av behandlingen jämfört med placebo, med en observerad genomsnittlig förändring på -1,9 ± 4,3 och -5,4 ± 4,3 (medelvärde ± SD) för placebo respektive pitolisant, (p<0,0001) (Figur 3). Denna effekt på EDS bekräftades med resultaten av Maintenance of Wakefulness Test (MWT). Det geometriska medelvärdet för förhållandena (MWTSlutlig/MWTBaslinje) var 1,8 (95 % KI 1,19; 2,71, p=0,005). MWT-värdet i pitolisantgruppen var 80 % högre än i placebogruppen.


Figur 3: Förändringar av Epworth Sleepiness Scale (ESS)-poäng (medelvärde ± SEM) från baslinjen till vecka 7 i studien Harmony CTP

12 Figur 3: Förändringar av Epworth Sleepiness Scale (ESS)-poäng (medelvärde ± SEM) från baslinjen till vecka 7 i studien Harmony CTP


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Wakix för en eller flera undergrupper i den pediatriska populationen med narkolepsi med eller utan kataplexi (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Exponering för pitolisant hos friska frivilliga försökspersoner har utvärderats i studier som omfattade över 200 försökspersoner som fick doser av pitolisant som engångsadministrering av upp till 216 mg under en varaktighet av upp till 28 dagar.


Absorbering

Pitolisant absorberas väl och snabbt. Högsta plasmakoncentration nås cirka 3 timmar efter administreringen.


Distribution

Pitolisant uttrycker hög serumproteinbindning (>90 %) och uppvisar ungefär lika fördelning mellan röda blodkroppar och plasma.


Metabolism

Metaboliseringen av pitolisant i människor är helt karakteriserad. De främsta icke-konjugerade metaboliterna är hydroxylerade derivat i flera positioner och kluvna former av pitolisant som leder till en inaktiv huvudsaklig karboxylsyremetabolit som förekommer i urin och serum. Den bildas under verkan av CYP3A4 och CYP2D6. Flera konjugerade metaboliter har identifierats. De främsta (inaktiva) är två glycinkonjugat av syrametaboliten av pitolisant samt en glukuronid av en ketonmetabolit av monohydroxidesaturerat pitolisant.


På levermikrosomer hämmar pitolisant och dess främsta metaboliter inte signifikant aktiviteten hos cytokromerna CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 eller CYP3A4 eller av uridindifosfatglukuronosyltransferasisoformerna UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 och UGT2B7 upp till koncentrationen 13,3 μM, en nivå som är avsevärt högre än de nivåer som nås med den terapeutiska dosen. Pitolisant hämmar CYP2D6 med måttlig potens (IC50 = 2,6 μM).


Pitolisant inducerar CYP3A4, CYP1A2 och CYP2B6 in vitro. Kliniskt relevanta interaktioner förväntas med CYP3A4- och CYP2B6-substrat samt, genom extrapolering, UGTs-, CYP2C- och P-gp-substrat (se avsnitt 4.5).

In vitro-studier tyder på att pitolisant varken är ett substrat eller en hämmare av humant P-glykoprotein och bröstcancerresistensprotein (BCRP). Pitolisant är inte ett substrat av OATP1B1, OATP1B3. Pitolisant är inte en signifikant hämmare av OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 eller MATE2K vid den testade koncentrationen. Pitolisant visar mer än 50 % hämmande av OKT1 (organisk katjontransportör 1) vid 1,33 μM, extrapolerad IC50 av pitolisant är 0,795 μM (se avsnitt 4.5).


Eliminering

Pitolisant har en halveringstid i plasma på 10-12 timmar. Efter upprepade administreringar uppnåddes steady state efter 5-6 dagars administrering och ledde till en förhöjd serumnivå runt 100 %. Den interindividuella variabiliteten är ganska hög, vissa frivilliga försökspersoner uppvisade ytterligt hög profil (utan toleransproblem).


Eliminering sker i huvudsak via urinen (cirka 63 %) via en inaktiva icke-konjugerad metabolit (BP2.951) och en glycinkonjugerad metabolit. 25 % av dosen utsöndras via utandningsluften och en liten andel (<3 %) återfinns i avföringen, där mängden pitolisant eller BP2.951 var försumbar.


Linjäritet/icke-linjäritet

När pitolisantdosen fördubblades från 27 till 54 mg ökade AUC0-∞ med cirka 2,3.


Särskilda patientgrupper


Äldre

Hos patienter i åldrarna 68 till 80 år är farmakokinetiken för pitolisant inte annorlunda än hos yngre patienter (18 till 45 år). Över 80 års ålder uppvisar kinetiken en viss variation utan klinisk signifikans. Det finns begränsat med data tillgänglig för äldre. Därför ska doseringen justeras utifrån deras njur- och leverstatus (se avsnitt 4.2 och 4.4).


Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion (stadium 2 tilll 4 enligt den internationella klassificeringen av kronisk njursjukdom, dvs. kreatininclearance mellan 15 and 89 ml/min) tenderade Cmax och AUC att öka med en faktor 2,5 utan effekt på halveringstiden (se avsnitt 4.2).


Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med mild nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A) fanns det inga signifikanta förändringar av farmakokinetiken jämfört med normala friska frivilliga försökspersoner. Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) ökade AUC med faktor 2,4 samtidigt som halveringstiden fördubblades (se avsnitt 4.2) Farmakokinetiken för pitolisant efter upprepad administrering till patienter med nedsatt leverfunktion har ännu inte utvärderats.


Dåliga metaboliserare av CYP2D6

Exponeringen för pitolisant var högre hos dåliga metaboliserare av CYP2D6 efter en engångsdos och vid steady state; Cmax och AUC(0-tau) var cirka 2,7 och 3,2 gånger högre dag 1 och 2,1 och 2,4 gånger högre dag 7. Halveringstiden för pitolisant i serum var längre hos dåliga metaboliserare av CYP2D6 än hos omfattande metaboliserare.


Etniska skillnader

Effekten av etniska skillnader på metabolismen av pitolisant har inte utvärderats.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Efter 1 månad på möss, 6 månader på råttor och 9 månader på apor var nivåerna för inga biverkningar (NOAEL) 75, 30 respektive 12 mg/kg/dag oralt, vilket gav säkerhetsmarginaler på 9, 1 respektive 0,4 jämfört med läkemedelsexponeringen vid terapeutisk dos till människor. Hos råttor inträffade övergående reversibla krampanfallsepisoder vid Tmax som kanske kan hänföras till en metabolit som är vanligt förekommande hos denna art, men inte hos människa. Hos apor rapporterades övergående CNS-relaterade kliniska tecken, inklusive uppkastningar, skakningar och konvulsioner vid den högsta doserna. Vid de högsta doserna registrerades inga histopatologiska förändringar hos apor och råttor uppvisade vissa begränsade histopatologiska förändringar i vissa organ (lever, tolvfingertarm, thymus, binjure och lunga).


Pitolisant var varken gentoxiskt eller karcinogent.


Teratogen effekt av pitolisant observerades vid maternellt toxiska doser (säkerhetsmarginaler för teratogenicitet <1 hos råttor och kaniner). Vid höga doser inducerade pitolisant morfologiska abnormiteter i sperma och minskad rörlighet utan någon signifikant effekt på fertilitetsindex för hanråttor och minskade procentandelen levande embryon samt ökade förlusten efter implantation hos honråttor (säkerhetsmarginal 1). Det orsakade en fördröjning i postnatal utveckling (säkerhetsmarginal 1).


Hos råttor har pitolisant/metaboliter visat sig passera genom placenta.


Juvenila toxicitetsstudier på råttor visade att administrering av pitolisant vid höga doser inducerade en dosrelaterad mortilitet och episoder med konvulsioner som i stor utsträckning kunde hänföras till en metabolit som är vanligt förekommande hos råtta, men inte hos människa.


Pitolisant blockerade hERG-kanalen vid terapeutiska koncentrationer som översteg IC50 och inducerade en lätt QTc-förlängning hos hundar.


I prekliniska studier har läkemedelsberoende och sannolikhetsstudier för läkemedelsmissbruk genomförts på möss, apor och råttor. Ingen definitiv slutsats kunde emellertid dras av tolerans-, beroende- och egenadministreringsstudier.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon typ A

Talk

Magnesiumstearat

Kolloidal vattenfri kiseldioxid


Dragering

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Makrogol 3350

Talk

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

Wakix 4,5 mg tablett

3 år


Wakix 18 mg tablett

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Burk av polyetylen med hög densitet (HDPE) med ett barnskyddande garantiförslutet skruvlock av polypropen försett med torkmedel (kiselgel).


Burk med 30 eller 90 filmdragerade tabletter.

Wakix 4,5 mg: Finns i förpackningar om 1 burk med 30 tabletter.

Wakix 18 mg: Finns i förpackningar om 1 burk med 30 tabletter eller i förpackningar om 1 burk med 90 tabletter, eller i multipack om 90 (3 burkar med 30) tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Bioprojet Pharma

9, rue Rameau

75002 Paris

Frankrike

Tel: +33 (0)1 47 03 66 33

Fax: +33 (0)1 47 03 66 30

e-post: contact@bioprojet.com

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/15/1068/001

EU/1/15/1068/002

EU/1/15/1068/003

EU/1/15/1068/004

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 2016-03-31

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Augusti 2019

Hitta direkt i texten
Av