Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Tecfidera

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Biogen Sweden

Enterokapsel, hård 120 mg
(Oval kapsel, grön och vit, märkt ”BG-12 120 mg" 7,0 x 21,0mm)

Övriga medel med verkan på nervsystemet

Aktiv substans:
ATC-kod: L04AX07
Läkemedel från Biogen Sweden omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
Läkemedlet distribueras också av företag som inte omfattas av Läkemedelsförsäkringen, se Förpackningar.
  • Vad är en FASS-text?

Texten nedan gäller för:
Tecfidera enterokapsel, hård 120 mg och 240 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 07/2019.

Indikationer

Tecfidera är indicerat för behandlingen av vuxna patienter med skovvis förlöpande multipel skleros (se avsnitt Farmakodynamik för viktig information om populationer för vilka effekt har fastställts).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll.

Dosering

Behandling ska inledas under överinseende av en läkare med erfarenhet av att behandla multipel skleros.


Startdosen är 120 mg två gånger dagligen. Efter 7 dagar ökas dosen till den rekommenderade dosen 240 mg två gånger dagligen (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Om en patient glömmer en dos får denne inte ta dubbel dos. Patienten kan endast ta den glömda dosen om det är 4 timmar mellan doserna. I annat fall ska patienten vänta till nästa planerade dos.


Tillfällig dosreduktion till 120 mg två gånger dagligen kan reducera förekomsten av biverkningar i form av hudrodnad och mag-tarmbesvär. Inom 1 månad ska den rekommenderade underhållsdosen 240 mg två gånger dagligen återupptas.


Tecfidera ska tas i samband med mat (se Farmakokinetik) då detta kan förbättra tolerabiliteten hos de patienter som kan komma att uppleva biverkningar i form av mag-tarmbesvär eller hudrodnad (se avsnitt Varningar och Försiktighet, Interaktioner och Biverkningar).


Särskilda populationer


Äldre


Kliniska studier av Tecfidera hade en begränsad exponering av patienter som var 55 år och äldre, och innefattade inte ett tillräckligt antal patienter som var 65 år och äldre för att man skulle kunna avgöra om äldre patienter svarar på ett annorlunda sätt än yngre patienter (se Farmakokinetik). Med utgångspunkt från verkningsmekanismen för den aktiva substansen finns det inga teoretiska skäl till att det skulle behövas några dosjusteringar till äldre.


Nedsatt njur- och leverfunktion


Tecfidera har inte studerats på patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Med utgångspunkt från kliniska farmakologiska studier behövs det inga dosjusteringar (se Farmakokinetik). Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter med svårt nedsatt njur- eller leverfunktion (se avsnitt Varningar och Försiktighet).


Pediatrisk population


Säkerhet och effekt för Tecfidera hos barn och ungdomar i åldern 10 till 18 år har ännu inte fastställts. Tillgänglig information finns beskrivna i avsnitt Biverkningar, Farmakodynamik och Famakokinetik men ingen doseringsrekommendation kan fastställas. Det finns ingen relevant användning av Tecfidera för barn som är under 10 år för indikationen skovvis förlöpande multipel skleros.


Administreringssätt


För oral användning.


Kapseln ska sväljas hel. Kapseln eller dess innehåll får inte krossas, delas, lösas upp, sugas på eller tuggas eftersom enterobeläggningen på mikrotabletterna förhindrar irriterande effekter på tarmen.

Varningar och försiktighet

Blod/-laboratorietester


Förändringar vid laboratorietester av njurfunktion har setts i kliniska prövningar hos patienter som behandlats med dimetylfumarat (se Biverkningar). De kliniska betydelserna av dessa förändringar är okända. Bedömning av njurfunktion (t.ex. kreatinin, ureakväve i blodet och urinanalys) rekommenderas innan behandling inleds, efter 3 och 6 månaders behandling, därefter var sjätte till tolfte månad och när det är kliniskt befogat.


Läkemedelsinducerad leverskada, inklusive förhöjt leverenzym (≥3 gånger ”upper limit of normal” ULN, övre normalgränsen) och förhöjning av totala bilirubinnivåer (≥2 gånger ULN) kan orsakas av behandling med dimetylfumarat. Tiden till debut kan vara direkt, flera veckor eller längre. Biverkningarna avklingade efter att behandlingen avbrutits. Bedömning av nivåerna av aminotransaminaser i serum (t.ex. alaninaminotransferas [ALAT], aspartataminotransferas [ASAT]) och totalt bilirubin rekommenderas före insättande av behandling och under behandling så som är kliniskt motiverat.


Patienter som behandlas med Tecfidera kan utveckla svår, långvarig lymfopeni (se Biverkningar). Dimetylfumarat har inte studerats på patienter med befintligt låga lymfocyttal och försiktighet måste därför iakttas när dessa patienter behandlas. Innan behandling med Tecfidera inleds ska en aktuell differentialräkning, inklusive lymfocyter, utföras. Om det visar sig att lymfocyttalet är lägre än det normala intervallet, bör en grundlig bedömning av möjliga orsaker göras innan behandling med Tecfidera inleds.


Efter inledd behandling måste differentialräkningar, inklusive lymfocyter, utföras var tredje månad.


Avbrytande av Tecfidera-behandlingen ska övervägas för patienter med lymfocyttal på <0,5 x 109/liter som kvarstår i mer än 6 månader. Behandlingens nytta/riskförhållande bör tas under nytt övervägande i samtal med patienten i relation till andra tillgängliga behandlingsalternativ. Kliniska faktorer, utvärdering av laboratorietester och bildundersökningar kan inkluderas som en del av det nya övervägandet. Om behandlingen fortsätter trots ett kvarstående lymfocyttal på <0,5 x 109/liter, rekommenderas ökad vaksamhet (se även underavsnittet om PML).

Lymfocyttalen ska följas upp fram till återhämtning. Vid återhämtning och i frånvaro av andra behandlingsalternativ, bör besluten om huruvida behandlingen efter behandlingsavbrott med Tecfidera ska återupptas eller inte baseras på klinisk bedömning.


Nytta/risk hos patienter med lymfocyttal ≥0,5 x 109/liter och <0,8 x 109/liter under minst sex månader ska bedömas.


Magnetresonansundersökning (MR)


Innan behandling med Tecfidera inleds, ska det finnas en MRT-undersökning utförd före behandlingsstarten (vanligtvis inom 3 månader) tillgänglig som referens. Behovet av ytterligare MRT-undersökningar bör beaktas i enlighet med nationella och lokala rekommendationer. MRT-undersökning kan betraktas som en del av den ökade vaksamheten när det gäller patienter med ökad risk för PML. Om det finns en klinisk misstanke om PML, bör MRT utföras omedelbart för diagnostiska syften.


Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)


PML-fall har förekommit i samband med dimetylfumarat och andra läkemedel som innehåller fumarater vid måttlig till svår långvarig lymfopeni. PML är en opportunistisk infektion som orsakas av John Cunningham-virus (JCV), vilken kan vara dödlig eller leda till svår funktionsnedsättning. PML kan endast uppkomma om det föreligger en JCV-infektion. Om JCV-testning utförs, bör man beakta att påverkan av lymfopeni på noggrannheten för test av anti- JCV-antikroppar inte har studerats på patienter som behandlats med dimetylfumarat. Det bör även noteras att ett negativt anti-JVC-antikroppstest (vid förekomst av normala lymfocyttal) inte utesluter risken för en påföljande JCV-infektion.


Vid första tecken eller symtom som föranleder misstanke om PML ska Tecfidera sättas ut och adekvat utredning genomföras. Symtomen på PML kan likna de vid MS-skov. Typiska symtom förknippade med PML varierar, utvecklas under dagar eller veckor och omfattar progressiv svaghet på en sida av kroppen eller klumpighet i extremiteterna, synrubbningar och förändringar i tänkande, minne och orienteringsförmåga som leder till förvirring och personlighetsförändringar.


Föregående behandling med immunsuppressivt eller immunmodulerande läkemedel


Inga studier har utförts för att utvärdera effekt och säkerhet för Tecfidera när patienter byter från andra sjukdomsmodifierande läkemedel till Tecfidera. Bidraget av föregående immunsuppressiva läkemedel till utvecklingen av PML hos dimetylfumarat-behandlade patienter är okänt. När patienter byter från ett annat sjukdomsmodifierande läkemedel till Tecfidera, bör halveringstiden och verkningsmekanismen för det andra läkemedlet beaktas för att undvika en additiv immuneffekt samtidigt som risken för reaktivering av MS-sjukdomen minskas.


En differentialräkning rekommenderas innan Tecfidera sätts in och regelbundet under behandling (se Blod-/laboratorietester ovan).


Behandling med Tecfidera kan i allmänhet startas omedelbart efter utsättning av interferon eller glatirameracetat.


Svårt nedsatt njur- och leverfunktion


Tecfidera har inte studerats på patienter med svårt nedsatt njur- eller leverfunktion och därför måste försiktighet iakttas när det gäller dessa patienter (se Dosering).


Svår aktiv mag-tarmsjukdom


Tecfidera har inte studerats på patienter med svår aktiv mag-tarmsjukdom och försiktighet måste därför iakttas när det gäller dessa patienter.


Hudrodnad


I kliniska prövningar fick 34 % av patienterna som behandlades med Tecfidera hudrodnad. Hos de flesta av dessa patienter var allvarlighetsgraden för hudrodnaden lindrig eller måttlig. Data från studier på friska frivilliga försökspersoner tyder på att hudrodnad förknippad med dimetylfumarat sannolikt är prostaglandinmedierad. En kort behandling med 75 mg acetylsalicylsyra utan enterobeläggning kan vara fördelaktig för patienter med oacceptabel hudrodnad (se avsnitt Interaktioner). I två studier på friska frivilliga försökspersoner reducerades uppkomsten och svårighetsgraden av hudrodnad under doseringsperioden.


I kliniska prövningar fick 3 patienter av totalt 2 560 patienter som behandlades med dimetylfumarat allvarliga hudrodnadssymtom som troligen var överkänslighetsreaktioner eller anafylaktiska reaktioner. Dessa händelser var inte livshotande, men ledde till sjukhusinläggning. Förskrivare och patienter bör vara vaksamma på denna risk i händelse av svåra hudrodnadsreaktioner (se Dosering, Interaktioner och Biverkningar).

Anafylaktiska reaktioner


Fall med anafylaxi/anafylaktoid reaktion har rapporterats efter administrering av Tecfidera efter marknadsintroduktion. Symtomen kan inkludera dyspné, hypoxi, hypotoni, angioödem, hudutslag eller urtikaria. Mekanismen för anafylaxi orsakad av dimetylfumarat är okänd. Dessa reaktioner inträffar vanligen efter första dosen, men kan också inträffa när som helst under behandlingen, och kan bli svåra och livshotande. Patienterna ska informeras om att avbryta behandlingen med Tecfidera och omedelbart uppsöka sjukvård om de upplever tecken eller symtom på anafylaktisk reaktion. Behandlingen ska inte återupptas (se avsnitt Biverkningar).


Infektioner


I placebokontrollerade fas III-studier var incidensen av infektioner (60 % mot 58 %) och allvarliga infektioner (2 % mot 2 %) likartad hos patienter som behandlades med Tecfidera respektive placebo. Om en patient utvecklar en allvarlig infektion ska man, till följd av Tecfideras immunmodulerande egenskaper (se avsnitt Farmakodynamik), överväga att göra ett uppehåll i behandlingen med Tecfidera och göra en ny bedömning av nytta och risk innan återinsättning av behandling. Patienter som får Tecfidera ska uppmanas att rapportera symtom på infektion till läkare. Patienter med allvarliga infektioner får inte påbörja behandling med Tecfidera förrän infektionen har läkt ut. 

Det observerades ingen ökad incidens av allvarliga infektioner hos patienter med lymfocyttal < 0,8 x 109/liter eller < 0,5 x 109/liter (se avsnitt Biverkningar). Om behandling fortsätter trots måttlig till svår långvarig lymfopeni, kan risken för en opportunistisk infektion, inklusive PML, inte uteslutas (se avsnitt Varningar och försiktighet under avsnittet om PML).


Behandlingsstart

Behandling med Tecifidera ska påbörjas gradvis för att minska uppkomsten av rodnad och gastroenterala biverkningar (se avsnitt Dosering).

Interaktioner

Tecfidera har inte studerats i kombination med anti-neoplastiska eller immunhämmande läkemedel och därför måste försiktighet iakttas vid samtidig administrering. I kliniska studier av multipel skleros var den samtidiga behandlingen av skov med en kort behandlingskur med intravenösa kortikosteroider inte förenad med någon kliniskt relevant infektionsökning.


Samtidig administrering av icke‑levande vacciner i enlighet med nationella vaccinationsprogram kan övervägas under behandling med Tecfidera. I en klinisk studie som omfattade totalt 71 patienter med skovvis förlöpande multipel skleros (relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS), sågs hos patienter som stod på Tecfidera 240 mg två gånger dagligen under minst 6 månader (n=38) eller icke‑pegylerat interferon under minst 3 månader (n=33), ett jämförbart immunsvar (definierat som ≥2-faldig ökning från pre- till post-vaccinationstiter) på tetanustoxoid (revaccination) och konjugerat meningokockpolysackaridvaccin typ C (neoantigen), medan immunsvaret på olika serotyper av ett 23‑valent okonjugerat pneumokockpolysackaridvaccin (T-cellsoberoende antigen) varierade i båda behandlingsgrupperna. Ett positivt immunsvar, definierat som en ≥4‑faldig ökning i antikroppstiter på de tre vaccinerna, uppnåddes hos färre försökspersoner i båda behandlingsgrupperna. Små numeriska skillnader i svaret på tetanustoxoid och pneumokockpolysackarid serotyp 3 noterades till fördel för icke‑pegylerat interferon.


Det finns inga tillgängliga kliniska data om effekt och säkerhet för levande försvagade vacciner hos patienter som tar Tecfidera. Levande vacciner kan medföra en ökad risk för klinisk infektion och bör inte ges till patienter som behandlas med Tecfidera såvida inte, i undantagsfall, denna potentiella risk anses vara uppvägd av risken om individen inte blir vaccinerad.


Under behandling med Tecfidera ska samtidig behandling med andra fumarsyraderivat (topikala eller systemiska) undvikas.


Hos människa sker en omfattande metabolisering av dimetylfumarat av esteraser innan det når den systemiska cirkulationen och vidare metabolism sker via trikarboxylsyracykeln, utan involvering av cytokrom P450 (CYP)-systemet. Inga potentiella risker för läkemedelsinteraktion kunde identifieras vid in vitro CYP-inhibitions- och -induktionsstudier, en p-glykoproteinstudie eller studier av proteinbindningen av dimetylfumarat och monometylfumarat (en primär metabolit av dimetylfumarat).


Läkemedel som ofta används till patienter med multipel skleros, intramuskulärt interferon beta-1a och glatirameracetat, testades kliniskt avseende potentiella interaktioner med dimetylfumarat och förändrade inte den farmakokinetiska profilen för dimetylfumarat. 


Belägg från studier på friska frivilliga försökspersoner tyder på att hudrodnad förknippad med Tecfidera sannolikt är prostaglandinmedierad. I två studier på friska frivilliga försökspersoner som administrerades 325 mg (eller motsvarande) acetylsalicylsyra utan enterobeläggning, 30 minuter före Tecfidera, med dosering under 4 dagar respektive i 4 veckor, förändrades inte den farmakokinetiska profilen för Tecfidera. Potentiella risker förknippade med acetylsalicylsyrabehandling ska övervägas före samtidig administrering av Tecfidera till patienter med skovvis förlöpande MS. Långvarig (> 4 veckor) kontinuerlig användning av acetylsalicylsyra har inte studerats (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).


Samtidig behandling med nefrotoxiska läkemedel (t.ex. aminoglykosider, diuretika, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel eller litium) kan öka potentialen för njurbiverkningar (t.ex. proteinuri, se avsnitt Biverkningar) hos patienter som tar Tecfidera (se avsnitt Varningar och försiktighet Blod/-laboratorietester).


Konsumtion av måttliga mängder alkohol förändrade inte exponeringen för dimetylfumarat och förknippades inte med någon ökning av biverkningar. Konsumtion av stora mängder stark alkohol (mer än 30 % alkohol per volym) ska undvikas en timme innan och efter intag av Tecfidera, eftersom alkohol kan leda till ökad frekvens av gastrointestinala biverkningar.


CYP-induktionsstudier in vitro visade inte någon interaktion mellan Tecfidera och orala preventivmedel. Samtidig administrering av Tecfidera och en kombination av orala preventivmedel (norgestimat och etinylöstradiol) i en studie in vivo framkallade ingen relevant förändring av oral preventivmedelsexponering. Inga interaktionsstudier har utförts med orala preventivmedel som innehåller andra progestogener, men någon effekt av Tecfidera på deras exponering förväntas inte.


Pediatrisk population


Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av dimetylfumarat hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se Prekliniska Uppgifter). Tecfidera rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder lämpliga preventivmedel (se Interaktioner). Tecfidera ska användas under graviditet endast då tillståndet kräver att det är absolut nödvändigt och om den möjliga nyttan uppväger den möjliga risken för fostret.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om dimetylfumarat eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandling med Tecfidera efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Det finns inga data om effekten av dimetylfumarat på human fertilitet. Data från prekliniska studier tyder inte på att dimetylfumarat skulle kunna associeras med en ökad risk för nedsatt fertilitet (se Prekliniska Uppgifter).

Trafik

Tecfidera har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Inga studier har utförts på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Inga potentiella effekter på denna förmåga har emellertid befunnits relaterade till dimetylfumarat i kliniska studier.

Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen


De vanligaste biverkningarna (incidens ≥10 %) för patienter som behandlades med dimetylfumarat var hudrodnad och mag-tarmbesvär (dvs. diarré, illamående, buksmärta, smärta i övre delen av buken). Hudrodnad och mag-tarmbesvär tenderar att börja tidigt under behandlingen (främst under den första månaden) hos patienter som får hudrodnad och mag-tarmbesvär, men dessa händelser kan fortsätta att uppkomma då och då under hela behandlingen med Tecfidera. De vanligast rapporterade biverkningarna som ledde till avbrott (incidens >1 %) hos patienter som behandlades med Tecfidera var hudrodnad (3 %) och mag-tarmbesvär (4 %).


I placebokontrollerade och okontrollerade kliniska studier har totalt 2 468 patienter fått Tecfidera och följts i perioder på upp till 4 år med en total exponering som motsvarar 3 588 personår. Cirka 1 056 patienter har fått mer än 2 års behandling med Tecfidera. Erfarenheten från okontrollerade kliniska prövningar är förenlig med erfarenheten från de placebokontrollerade kliniska prövningarna.


Sammanfattning i tabellform över biverkningar


Biverkningar, vilka rapporterades mer frekvent för patienter som behandlades med Tecfidera jämfört med placebo, presenteras i nedanstående tabell. Dessa data kommer från 2 pivotala, placebokontrollerade, dubbelblinda, kliniska fas 3-prövningar med totalt 1 529 patienter som behandlats med Tecfidera i upp till 24 månader med en total exponering på 2 371 personår (se Farmakodynamik). Frekvenserna som beskrivs i nedanstående tabell baseras på 769 patienter som behandlats med Tecfidera 240 mg två gånger dagligen och 771 patienter som behandlats med placebo.


Biverkningarna presenteras som MedDRA-rekommenderade termer under MedDRA-klassificeringen av organsystem. Incidensen av biverkningar nedan uttrycks enligt följande kategorier:

  • Mycket vanliga (≥1/10)

  • Vanliga (≥1/100, <1/10)

  • Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)

  • Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)

  • Mycket sällsynta (<1/10 000)

  • Ingen känd frekvens (frekvensen kan inte beräknas från tillgängliga data)

MedDRA-klassificering av organsystem

Biverkning

Frekvenskategori

Infektioner och infestationer

Gastroenterit

Vanliga

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) 1

Ingen känd frekvens

Blodet och lymfsystemet


Lymfopeni

Vanliga

Leukopeni

Vanliga

Trombocytopeni

Mindre vanliga

Immunsystemet

Överkänslighet

Mindre vanliga

Anafylaktisk reaktion1

Ingen känd frekvens

Dyspne1

Ingen känd frekvens

Hypoxi1

Ingen känd frekvens

Hypotoni1

Ingen känd frekvens

Angioödem1

Ingen känd frekvens

Centrala och perifera nervsystemet

Brännande känsla

Vanliga

Blodkärl

Hudrodnad 

Mycket vanliga

Värmevallning

Vanliga

Magtarmkanalen

Diarré 

Mycket vanliga

Illamående 

Mycket vanliga

Smärta i övre delen av buken

Mycket vanliga

Buksmärta

Mycket vanliga

Kräkning

Vanliga

Dyspepsi

Vanliga

Gastrit

Vanliga

Mag-tarmbesvär

Vanliga

Lever och gallvägar

Förhöjning av aspartataminotransferas

Vanliga

Förhöjning av alaninaminotransferas

Vanliga

Läkemedelsinducerad leverskada1

Ingen känd frekvens

Hud och subkutan vävnad

Klåda

Vanliga

Utslag

Vanliga

Erytem

Vanliga

Njurar och urinvägar

Proteinuri

Vanliga

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Värmekänsla

Vanliga

Undersökningar

Ketoner uppmätta i urinen

Mycket vanliga

Albumin i urinen 

Vanliga

Minskat antal vita blodkroppar

Vanliga

1 Biverkningar som endast rapporterats efter godkännande för försäljning.


Beskrivning av selekterade biverkningar


Hudrodnad


I de placebokontrollerade studierna var incidensen av hudrodnad (34 % mot 4 %) och värmevallning (7 % mot 2 %) förhöjd hos patienter som behandlades med Tecfidera jämfört med placebo. Hudrodnad (flush) brukar beskrivas som rodnad eller värmevallning, men kan även innefatta andra symtom (t.ex. värme, rodnad, klåda och brännande känsla). Händelser med hudrodnad tenderade att börja tidigt under behandlingen (främst under den första månaden) och hos patienter som får hudrodnad kan dessa episoder fortsätta att uppträda då och då under hela behandlingen med Tecfidera. De flesta av patienterna med hudrodnad hade episoder med lindrig eller måttlig svårighetsgrad. Totalt avbröt 3 % av patienterna som fick Tecfidera behandlingen på grund av hudrodnad. Incidensen av allvarlig hudrodnad, vilken kan kännetecknas av generaliserat erytem, hudutslag och/eller klåda, sågs hos mindre än 1 % av patienterna som behandlades med Tecfidera (se Dosering, Varningar och Försiktighet och Interaktioner).


Mag-tarmkanal


Incidensen av mag-tarmbesvär (t.ex. diarré [14 % mot 10 %], illamående [12 % mot 9 %], smärta i övre delen av buken [10 % mot 6 %], buksmärta [9 % mot 4 %], kräkning [8 % mot 5 %] och dyspepsi [5 % mot 3 %]) ökade hos patienter som fick Tecfidera jämfört med placebo. Mag-tarmbesvär tenderade att börja tidigt under behandlingen (främst under den första månaden) och hos patienter som får mag-tarmbesvär kan dessa episoder fortsätta att uppträda då och då under hela behandlingen med Tecfidera. De flesta av patienterna med mag-tarmbesvär hade episoder med lindrig eller måttlig svårighetsgrad. Fyra procent (4 %) av patienterna som behandlades med Tecfidera avbröt behandlingen på grund av mag-tarmbesvär. Incidensen av allvarliga mag-tarmbesvär, inklusive gastroenterit och gastrit, sågs hos 1 % av patienterna som behandlades med Tecfidera (se Dosering).


Leverfunktion


Baserat på data från placebokontrollerade studier hade majoriteten av patienterna med förhöjningar levertransaminaser som var <3 gånger den övre normalgränsen (upper limit of normal, ULN). Den ökade incidensen av förhöjda levertransaminaser hos patienter som behandlades med Tecfidera i relation till placebo sågs främst under de första 6 månadernas behandling. Förhöjt alaninaminotransferas respektive aspartataminotransferas ≥3 gånger ULN, sågs hos 5 % och 2 % av patienterna som behandlades med placebo och 6 % och 2 % av patienterna som behandlades med Tecfidera. Behandlingsavbrotten på grund av förhöjda levertransaminaser var <1 % och de var likartade hos patienter som behandlades med Tecfidera eller placebo. Inga förhöjningar av transaminaser ≥3 gånger ULN med samtidiga förhöjningar av totalt bilirubin >2 gånger ULN observerades i placebokontrollerade studier.


Förhöjda leverenzymer och fall med läkemedelsinducerad leverskada (förhöjda transaminaser ≥3 gånger ULN med samtidiga förhöjningar av totalt bilirubin >2 gånger ULN), har rapporterats efter godkännande för försäljning efter administrering av Tecfidera, vilka försvann vid avbruten behandling.


Lymfopeni


I de placebokontrollerade studierna hade de flesta patienter (>98 %) normala lymfocytvärden innan behandlingen inleddes. Vid behandling med Tecfidera minskade de genomsnittliga lymfocyttalen under det första året med en påföljande platå. I genomsnitt sjönk lymfocyttalen med cirka 30 % av värdet vid behandlingens början. Medel- och medianvärden för lymfocyttalen höll sig inom normala gränser. Lymfocyttal på <0,5x109/l observerades hos <1 % av patienterna som fick placebo och 6 % av patienterna som fick Tecfidera. Ett lymfocyttal på <0,2x109/l observerades hos 1 patient som behandlades med Tecfidera och inte hos någon patient som fick placebo. I kliniska studier (både kontrollerade och okontrollerade) hade 9 % av patienterna lymfocytvärden på ≥0,5x109/l och <0,8x109/l under minst sex månader: 2 % av patienterna fick lymfocytvärden på <0,5x109/l under minst sex månader och i denna grupp låg majoriteten av lymfocytvärdena kvar på <0,5x109/l med fortsatt behandling.

PML har förekommit vid måttlig till svår långvarig lymfopeni (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Avvikelser i laboratorietestresultat


I de placebokontrollerade studierna var mätningen av urinketoner (1+ eller mer) högre hos patienter som fick Tecfidera (45 %) jämfört med placebo (10 %). Inga kliniska konsekvenser av relevans observerades i kliniska prövningar.

Nivåer av 1,25-dihydroxyvitamin D sjönk hos Tecfidera-behandlade patienter jämfört med placebo (en procentuell medianminskning från baslinjen vid 2 år på 25 % respektive 15 %) och nivåerna av parathormon (PTH) steg hos Tecfidera-behandlade patienter jämfört med placebo (procentuell medianökning från baslinjen vid 2 år på 29 % respektive 15 %). Medelvärdena för båda parametrarna höll sig inom det normala intervallet.


En övergående ökning av genomsnittliga eosinofilvärden har setts under de 2 första månaderna av behandlingen.


Pediatrisk population


Säkerheten för Tecfidera hos patienter under 18 år med multipel skleros har ännu inte fastställts. I en liten öppen okontrollerad studie under 24 veckor på pediatriska patienter med skovvis förlöpande multipel skleros (RRMS) i åldern 13 till 17 år (120 mg två gånger dagligen i 7 dagar följt av 240 mg två gånger dagligen under resten av behandlingen: säkerhetspopulation, n = 22), följt av en förlängningsstudie i 96 veckor (240 mg två gånger dagligen: säkerhetpopulation n = 20), liknade säkerhetsprofilen den som observerats hos vuxna patienter.



Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Fall av överdosering med Tecfidera har rapporterats. Symtomen som beskrivs i dessa fall var förenliga med den kända biverkningsprofilen för Tecfidera. Det finns inga kända terapeutiska interventioner för att öka elimineringen av Tecfidera och det finns heller ingen känd antidot. I fall av överdosering rekommenderas att symtomatisk behandling sätts in så som är kliniskt motiverat.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism


Den mekanism genom vilken dimetylfumarat utövar de terapeutiska effekterna vid multipel skleros är ännu inte helt klarlagd. Prekliniska studier indikerar att farmakodynamiska svar på dimetylfumarat främst verkar förmedlas via aktivering av den nukleärfaktor (erytroid-härledd 2)-liknande 2 (Nrf2) transkriptionella kanalen. Det har visats att dimetylfumarat uppreglerar Nrf2-beroende antioxidantgener hos patienter (t.ex. NAD(P)H-dehydrogenas, kinon 1; [NQO1]).


Farmakodynamisk effekt


Effekter på immunsystemet


I prekliniska och kliniska studier uppvisade dimetylfumarat antiinflammatoriska och immunmodulerande egenskaper. Dimetylfumarat och monometylfumarat, den huvudsakliga metaboliten för dimetylfumarat, minskade signifikant immuncellsaktivering och påföljande frisättning av proinflammatoriska cytokiner som svar på inflammatoriska stimuli i prekliniska modeller. I kliniska studier med psoriasispatienter påverkade dimetylfumarat lymfocytfenotyper via en nedreglering av proinflammatoriska cytokinprofiler (TH1, TH17) och utövade påverkan gentemot antiinflammatorisk produktion (TH2). Dimetylfumarat påvisade terapeutisk aktivitet i multipla modeller av inflammatorisk och neuroinflammatorisk skada. I fas 3-studier sjönk de genomsnittliga lymfocyttalen vid behandling med Tecfidera med i genomsnitt cirka 30 % av deras baslinjevärde under det första året med en påföljande platå.


Klinisk effekt och säkerhet


Två 2-åriga, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier [studie 1 (DEFINE) med 1 234 patienter och studie 2 (CONFIRM) med 1 417 patienter] på patienter med skovvis förlöpande multipel skleros (relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS) utfördes. Patienter med progressiva former av MS ingick inte i dessa studier. Effekt (se tabell nedan) och säkerhet påvisades hos patienter med från 0 till och med 5 poäng i EDSS (Expanded Disability Status Scale), vilka hade haft minst 1 skov under året före randomiseringen, eller som under 6 veckor före randomiseringen hade genomgått en hjärnundersökning med magnetisk resonanstomografi (MRT) som visade att det fanns minst en gadolinium-laddad (Gd+) lesion. Studie 2 innehöll en ”rater-blinded” (dvs. den studieläkare/prövare som bedömde svaret på studiebehandlingen är blindad) referenskomparator i form av glatirameracetat.


I studie 1 hade patienter följande medianvärden för baslinjeegenskaper: ålder 39 år, sjukdomslängd 7,0 år och EDSS-poäng 2,0. Dessutom hade 16 % av patienterna en EDSS-poäng > 3,5, 28 % hade ≥2 skov under det föregående året och 42 % hade tidigare fått andra godkända MS-behandlingar. I MRT-kohorten hade 36 % av patienterna som skrevs in i studien Gd+-lesioner vid baslinjen (medelantal för Gd+-lesioner 1,4).


I studie 2 hade patienter följande medianvärden för baslinjeegenskaper: ålder 37 år, sjukdomslängd 6,0 år och EDSS-poäng 2,5. Dessutom hade 17 % av patienterna en EDSS-poäng >3,5, 32 % hade ≥2 skov under det föregående året och 30 % hade tidigare fått andra godkända MS-behandlingar. I MRT-kohorten hade 45 % av patienterna som skrevs in i studien Gd+-lesioner vid baslinjen (medelantal för Gd+-lesioner 2,4).


Jämfört med placebo hade patienter som behandlades med Tecfidera en kliniskt meningsfull och statistiskt signifikant reduktion av: det primära resultatmåttet i studie 1, andelen patienter med skov vid 2 år; och det primära resultatmåttet i studie 2, årlig skovfrekvens vid 2 år.


Den årliga skovfrekvensen för glatirameracetat och placebo var 0,286 respektive 0,401 i studie 2, vilket motsvarade en minskning på 29 % (p=0,013), vilket är förenligt med godkänd förskrivningsinformation.

DEFINE

CONFIRM

aAlla analyser av kliniska resultatmått var intent-to-treat; bMRT-analysen gjordes på MRT-kohort

*P-värde <0,05; **P-värde <0,01; ***P-värde <0,0001; #inte statistiskt signifikant

 

Placebo

Tecfidera 240 mg

två ggr dagligen

Placebo

Tecfidera 240 mg

två ggr dagligen

Glatirameracetat

Kliniska resultatmåtta

Antal patienter

408

410

363

359

350

Årlig skovfrekvens

0,364

0,172***

0,401

0,224***

0,286*

Ratkvot (rate ratio)

(95 % KI)

 

0,47

(0,37; 0,61)

 

0,56

(0,42; 0,74)

0,71

(0,55; 0,93)

Andel med skov

0,461

0,270***

0,410

0,291**

0,321**

Riskkvot

(95 % KI)

 

0,51

(0,40; 0,66)

 

0,66

(0,51; 0,86)

0,71

(0,55; 0,92)

Andel med 12-veckors bekräftad progression av funktionsnedsättning

0,271

0,164**

0,169

0,128#

0,156#

Riskkvot

(95 % KI)

 

0,62

(0,44; 0,87)

 

0,79

(0,52; 1,19)

0,93

(0,63; 1,37)

Andel med 24-veckors bekräftad progression av funktionsnedsättning

0,169

0,128#

0,125

0,078#

0,108#

Riskkvot

(95 % KI)

 

0,77

(0,52; 1,14)

 

0,62

(0,37; 1,03)

0,87

(0,55; 1,38)

MRT-resultatmåttb

Antal patienter


165

152

144

147

161

Medelantal (median) nya eller nyligen förstorade T2-skador under 2 år

16,5

(7,0)

3,2

(1,0)***

19,9

(11,0)

5,7

(2,0)***

9,6

(3,0)***

Medelkvot för skada

(95 % KI)

 

0,15

(0,10; 0,23)

 

0,29

(0,21; 0,41)

0,46

(0,33; 0,63)

Medelantal (median) av Gd-skador vid 2 år

1,8

(0)

0,1

(0)***

2,0

(0,0)

0,5

(0,0)***

0,7

(0,0)**

Oddskvot

(95 % KI)

 

0,10

(0,05; 0,22)

 

0,26

(0,15; 0,46)

0,39

(0,24; 0,65)

Medelantal (median) nya T1-lågintensiva skador under 2 år

5,7

(2,0)

2,0

(1,0)***

8,1

(4,0)

3,8

(1,0)***

4,5

(2,0)**

Medelkvot för skada

(95 % KI)

 

0,28

(0,20; 0,39)

 

0,43

(0,30; 0,61)

0,59

(0,42; 0,82)


Effekt hos patienter med hög sjukdomsaktivitet:

Enhetlig behandlingseffekt på skov observerades i en delgrupp med patienter med hög sjukdomsaktivitet, medan effekten på tid fram till 3-månaders bevarad förvärrad funktionsnedsättning inte kunde fastställas tydligt. På grund av studiernas utformning definierades hög sjukdomsaktivitet på följande sätt:

  • Patienter med 2 eller flera skov under ett år, och med en eller flera Gd-laddande lesioner vid MRT av hjärnan (n=42 i DEFINE; n=51 i CONFIRM) eller,

  • Patienter som inte har svarat på en fullständig och adekvat kur (minst ett års behandling) med beta-interferon, har haft minst ett skov under det föregående året under pågående behandling, och minst 9 T2-hyperintensiva lesioner vid kranial MRT eller minst en Gd-laddande lesion, eller patienter med en oförändrad eller ökad skovfrekvens under det föregående året jämfört med de tidigare 2 åren (n=177 i DEFINE; n=141 i CONFIRM).


Pediatrisk population


Tecfidera utvärderades i en prospektiv öppen okontrollerad studie på 22 pediatriska patienter med RRMS i åldern 13 till 17 år (4 patienter ≤14 år). Studiedeltagarna fick Tecfidera 120 mg två gånger dagligen i 7 dagar följt av 240 mg två gånger dagligen i 24 veckor. Medianantalet nya eller nyligen förstorade T2‑hyperintensiva lesioner ändrades från 2 under utvärderingsperioden på 8 veckor till 0 under de sista 8 veckorna av behandlingsperioden (medianförändring -2, n = 16). Därefter följde en förlängningsstudie i ytterligare 96 veckor. Bland de 10 patienter som hade MRT-data mellan vecka 64 och vecka 72 i förlängningsstudien var medianantalet försökspersoner med nya eller nyligen förstorade T2-hyperintensiva lesioner 0 (intervall 0,2). För hela behandlingsperioden (120 veckor) var den årliga skovfrekvensen 0,2, vilket står för en relativ minskning av antalet skov med 84,5 % (n=20; 95 % KI [66,8; 92,8], p<0,0001), jämfört med året före behandlingsinsättning. Dessa data ska tolkas med försiktighet med tanke på begränsningar i studiens utformning (ingen kontrollarm, jämförelse av före och efter dosering) (se avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

Oralt administrerat dimetylfumarat genomgår snabb presystemisk hydrolys med esteraser och omvandlas till dess primära aktiva metabolit, monometylfumarat. Dimetylfumarat kan inte kvantifieras i plasma efter oral administrering av Tecfidera. Därför utfördes alla farmakokinetiska analyser som var relaterade till dimetylfumarat med koncentrationer av plasmamonometylfumarat. Farmakokinetiska data erhölls från patienter med multipel skleros och friska försökspersoner.


Absorption


Tmax för monometylfumarat är 2 till 2,5 timmar. Eftersom Tecfidera hårda enterokapslar, innehåller mikrotabletter som skyddas av en enterobeläggning, sker ingen absorption förrän de lämnar magsäcken (i allmänhet efter mindre än 1 timme). Efter det att 240 mg två gånger dagligen administrerats i samband med mat, var medianmaxvärdet (Cmax) 1,72 mg/l och den totala arean under kurvan (AUC)-exponeringen var 8,02 tim·mg/l hos patienter med multipel skleros. Totalt ökade Cmax och AUC ungefär dosproportionellt i det studerade dosintervallet (120 mg till 360 mg). I studier på friska frivilliga försökspersoner administrerades två doser om 240 mg med 4 timmars mellanrum som en del av en regim med dosering tre gånger per dag. Detta ledde till en minimal ackumulering av exponering som gav en ökning av median-Cmax på 12 % jämfört med doseringen två gånger dagligen (1,72 mg/l för två gånger dagligen jämfört med 1,93 mg/l för tre gånger dagligen) utan säkerhetspåverkan.


Mat har ingen kliniskt signifikant effekt på exponeringen av dimetylfumarat. Tecfidera ska dock tas i samband med mat på grund av förbättrad tolerabilitet vad gäller biverkningar i form av ansiktsrodnad eller mag-tarmbesvär (se Dosering).


Distribution


Den uppenbara distributionsvolymen efter oral administrering av 240 mg dimetylfumarat varierar mellan 60 l och 90 l. Human plasmaproteinbindning av monometylfumarat brukar variera mellan 27 % och 40 %.


Metabolism


Hos människa sker en omfattande metabolisering av dimetylfumarat och mindre än 0,1 % av dosen utsöndras som oförändrat dimetylfumarat i urin. Det metaboliseras initialt av esteraser, vilka förkommer allmänt i mag-tarmkanalen, blod och vävnader, innan det når den systemiska cirkulationen. Vidare metabolism sker via trikarboxylsyracykeln, utan involvering av cytokrom P450 (CYP)-systemet. I en engångsdosstudie av 240 mg 14C-dimetylfumarat identifierades glukos som den predominanta metaboliten i human plasma. Övriga cirkulerande metaboliter innefattade fumarsyra, citronsyra och monometylfumarat. Nedströmsmetabolismen av fumarsyra sker via trikarboxylsyracykeln, med utandning av CO2 som den primära elimineringsvägen.


Eliminering


Utandning av CO2 är den huvudsakliga elimineringsvägen för dimetylfumarat och står för 60 % av dosen. Renal och fekal eliminering är sekundära elimineringsvägar och står för 15,5 % respektive 0,9 % av dosen.


Den terminala halveringstiden för monometylfumarat är kort (cirka 1 timme) och det finns inget cirkulerande monometylfumarat vid 24 timmar hos de flesta personer. Det uppstår ingen ackumulering av moderläkemedel eller monometylfumarat med multipla doser av dimetylfumarat vid den terapeutiska regimen.


Linjäritet


Dimetylfumaratexponering ökar på ett ungefärligt dosproportionellt sätt med engångs- och flergångsdoser i det studerade dosintervallet på 120 mg till 360 mg.


Farmakokinetik i särskilda patientgrupper


Baserat på resultaten för ANOVA (Analysis of Variance), är kroppsvikt den huvudsakliga kovariaten för exponering (enligt Cmax och AUC) när det gäller patienter med RRMS, men påverkade inte säkerhets- och effektmått som utvärderades i de kliniska studierna. 


Kön och ålder hade ingen kliniskt signifikant effekt på farmakokinetiken för dimetylfumarat. Farmakokinetiken för patienter som är 65 år och äldre har inte studerats.


Pediatrisk population


Den farmakokinetiska profilen för 240 mg dimetylfumarat två gånger dagligen utvärderades i en liten öppen okontrollerad studie på patienter med RRMS i åldern 13 till 17 år (n = 21). Farmakokinetiken för Tecifidera hos dessa ungdomar stämde överens med det som tidigare observerats hos vuxna patienter (Cmax: 2,00±1,29 mg/l; AUC0‑-12tim: 3,62±1,16 h.mg/l, vilket motsvarar en total daglig AUC på 7,24 h.mg/l).


Nedsatt njurfunktion


Eftersom den renala vägen är en sekundär elimineringsväg för dimetylfumarat och står för mindre än 16 % av den administrerade dosen, gjordes ingen utvärdering av farmakokinetiken hos personer med nedsatt njurfunktion.


Nedsatt leverfunktion


Eftersom dimetylfumarat och monometylfumarat metaboliseras av esteraser, utan involvering av CYP450-systemet, utfördes ingen utvärdering av farmakokinetiken hos personer med nedsatt leverfunktion.

Prekliniska uppgifter

Biverkningarna som beskrivs i avsnitten toxikologi och reproduktionstoxicitet nedan observerades inte i kliniska studier, men sågs hos djur vid exponeringsnivåer som var likartade med kliniska exponeringsnivåer.


Mutagenes


Dimetylfumarat och monometylfumarat var negativa i ett flertal in vitro-analyser (Ames, kromosomavvikelse i mammalieceller). Dimetylfumarat var negativt i mikronukleusanalysen in vivo på råtta.


Karcinogenes


Karcinogenicitetsstudier av dimetylfumarat utfördes i upp till 2 år på möss och råttor. Dimetylfumarat administrerades oralt vid doser på 25, 75, 200 och 400 mg/kg/dag till möss, och vid doser på 25, 50, 100 och 150 mg/kg/dag till råttor. Hos möss ökade incidensen av cancer i njurtubuli vid 75 mg/kg/dag, vid en exponering (AUC) som motsvarade den rekommenderade dosen till människa. Hos råttor ökade incidensen av cancer i njurtubuli vid 100 mg/kg/dag, vid en exponering som var ungefär 2 gånger högre än den rekommenderade dosen till människa. Det är okänt vilken signifikans dessa fynd har för risken för människa.


Incidensen av papillom i skivepitelceller och cancer i den icke-glandulära delen av magsäcken (förmagen) ökade hos möss vid en exponering som motsvarade den rekommenderade dosen till människa och hos råttor vid en dos som understeg den rekommenderade dosen till människa (baserat på AUC). Förmagen hos gnagare saknar motsvarighet hos människa.


Toxikologi


Icke-kliniska studier på gnagare, kaniner och apor utfördes med en dimetylfumaratsuspension (dimetylfumarat i 0,8 % hydroxypropylmetylcellulosa) som administrerades med oral sondmatning. Den kroniska hundstudien utfördes med oral administrering av dimetylfumaratkapseln.


Njurförändringar sågs efter upprepad oral administrering av dimetylfumarat hos möss, råttor, hundar och apor. Återbildning av epitel i njurtubuli, vilket tyder på skada, sågs hos alla djurslag. Hyperplasi i njurtubuli sågs hos råttor vid livstidsdosering (2-årig studie). Hos hundar som fick dagliga orala doser med dimetylfumarat under 11 månader observerades den beräknade marginalen för kortikal atrofi vid 3 gånger den rekommenderade dosen baserat på AUC. Hos apor som fick dagliga orala doser med dimetylfumarat under 12 månader sågs encellsnekros vid 2 gånger den rekommenderade dosen baserat på AUC. Interstitiell fibros och kortikal atrofi sågs vid 6 gånger den rekommenderade dosen baserat på AUC. Det är okänt vilken signifikans dessa fynd har för människa. 


Hos råttor och hundar sågs en degenerering av sädesproducerande epitel i testiklarna. Fynden observerades vid ungefär den rekommenderade dosen hos råttor och vid 3 gånger den rekommenderade dosen hos hundar (på AUC-basis). Det är okänt vilken signifikans dessa fynd har för människa.


Fynd i förmagen hos möss och råttor bestod av skivepitelshyperplasi och hyperkeratos; inflammation; och skivepitelscellspapillom och cancer i studier som pågick i 3 månader eller mer. Förmagen hos möss och råttor saknar motsvarighet hos människa.


Reproduktionstoxicitet


Oral administrering av dimetylfumarat till hanråttor vid 75, 250 och 375 mg/kg/dag före och under parning hade inga effekter på hanarnas fertilitet upp till den högsta testade dosen (minst 2 gånger den rekommenderade dosen på en AUC-basis). Oral administrering av dimetylfumarat till honråttor vid 25, 100 och 250 mg/kg/dag före och under parning, och med fortsättning till dräktighetsdag 7, inducerade en reduktion av antalet brunststadier per 14 dagar och ökade antalet djur med förlängd diestrus vid den högsta testade dosen (11 gånger den rekommenderade dosen på en AUC-basis). Dessa förändringar påverkade dock inte fertiliteten eller antalet livsdugliga foster som producerades.


Det har visats att dimetylfumarat passerar placentamembranet in i fostrets blod hos råttor och kaniner, med foster-moderkvoter för plasmakoncentrationer på 0,48 till 0,64 hos råttor respektive 0,1 hos kaniner. Inga missbildningar observerades vid någon dos av dimetylfumarat hos råttor eller kaniner. Administrering av dimetylfumarat vid orala doser på 25, 100 och 250 mg/kg/dag till dräktiga råttor under perioden för organogenes resulterade i biverkningar hos modern vid 4 gånger den rekommenderade dosen på en AUC-basis, och låg fostervikt samt försenad benbildning (metatarsaler och bakbensfalanger) vid 11 gånger den rekommenderade dosen på en AUC-basis. Den lägre fostervikten och den försenade benbildningen ansågs vara sekundära till toxicitet hos modern (lägre kroppsvikt och minskat födointag).


Oral administrering av dimetylfumarat vid 25, 75 och 150 mg/kg/dag till dräktiga kaniner under organogenes hade ingen effekt på den embryo-fetala utvecklingen och ledde till lägre kroppsvikt hos modern vid 7 gånger den rekommenderade dosen och en ökad abortering vid 16 gånger den rekommenderade dosen på en AUC-basis.


Oral administrering av dimetylfumarat vid 25, 100 och 250 mg/kg/dag till råttor under dräktighet och laktation ledde till lägre kroppsvikter hos F1-avkomman, och försenad sexuell mognad hos F1-hanar vid 11 gånger den rekommenderade dosen på en AUC-basis. Fertiliteten hos F1-avkomman påverkades inte. Den lägre kroppsvikten hos avkomman ansågs vara sekundär till toxiciteten hos modern.

Innehåll

Tecfidera 120 mg: Varje hård enterokapsel innehåller 120 mg dimetylfumarat.

Tecfidera 240 mg: Varje hård enterokapsel innehåller 240 mg dimetylfumarat.


Enterobelagda mikrotabletter


Mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium, talk, kiseldioxid (kolloidal, vattenfri), magnesiumstearat, trietylcitrat, metakrylsyra-metylmetakrylatsampolymer (1:1), metakrylsyra-etylakrylatsampolymer (1:1) dispersion 30 %, simetikon, natriumlaurilsulfat, polysorbat 80.


Kapselhölje


Gelatin, titandioxid (E171), briljantblått FCF (E133), gul järnoxid (E172).


Kapseltryck (svart bläck)


Schellack, kaliumhydroxid, svart järnoxid (E172).

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Dimetylfumarat

Miljörisk: Användning av dimetylfumarat har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Dimetylfumarat bryts ned i miljön.
Bioackumulering: Dimetylfumarat har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Detailed background information


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A (100-R)

PEC = 0.029 µg/L

Where:

A = 194.8145 kg (total sold amount API in Sweden year 2015, data from IMS Health).

R = 0 % removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation). This is considered a conservative value.

P = number of inhabitants in Sweden = 9*106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref. 1)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref. 1)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies


Algae (Pseudokirchneriella subcapitata) (OECD 201) (Ref. 2):

EC50 72h (growth rate) > 1 800 µg/mL

NOEC (growth rate) = 37 µg/mL


Crustacean (Daphnia magna):

Chronic toxicity (OECD 211) (Ref. 3)

NOEC 21 days (reproduction) = 55.9 µg/mL


Fish (Pimephales promelas):

Chronic toxicity (OECD 210) (Ref. 4)

NOEC 28 days (survival) = 45.7 µg/mL


Other ecotoxicity data:

Calculation of PNEC is obtained by applying assessment factors (AF) to long-term ecotoxicity data (Ref 1):

Lowest NOEC/AF

PNEC = 3.7 μg/L

Where:

Lowest NOEC = 37 µg/mL (Pseudokirchneriella subcapitata, growth inhibition test)

AF = 10 based on the availability of chronic toxicity studies for three trophic levels


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.029/3.7 = 0.0078, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase "Use of dimethyl fumarate has been considered to result in insignificant environmental risk."


Degradation

Biotic degradation

Ready degradability:

Test results showed > 60% degradation within five days (OECD 301) (Ref 5).

Justification of chosen degradation phrase:

Dimethyl fumarate passes the ready degradability test, hence the degradation phrase should be: “Dimethyl fumarate is degraded in the environment.”


Bioaccumulation

Partitioning coefficient: Log Pow= 0.74 at neutral pH (experimentally determined with unknown method) (Ref 6).

Since log Pow < 4 at pH 7, dimethyl fumarate is considered to have “low potential for bioaccumulation”.


Excretion (metabolism)

In humans, dimethyl fumarate is extensively metabolised with less than 0.1% of the dose excreted as unchanged dimethyl fumarate in urine. Exhalation of CO2 is the primary route of dimethyl fumarate elimination accounting for 60% of the dose. Renal and faecal elimination are secondary routes of elimination, accounting for 15.5% and 0.9% of the dose respectively. Primary active metabolite is monomethyl fumarate (Ref 7.).


References

  1. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

  2. Internal document: Smithers Viscient Study No. 3200151. Anderson M. Inhibition of growth to the alga Pseudokirchneriella subcapitata. Report issued April 2013. Smither Viscient (ESG) Ltd., Harrogate, North Yorkshire, United Kingdom.

  3. Internal document: Covance Study No. 8253806. Last G. Dimethyl fumarate: Chronic effects to Daphnia magna. Report issued January 2012. Covance Laboratories, Harrogate, North Yorkshire, United Kingdom.

  4. Internal document: Covance Study No. 8253807. Last G. Dimethyl fumarate: Fish early life stage test (Pimephales promelas). Report issued January 2012. Covance Laboratories, Harrogate, North Yorkshire, United Kingdom.

  5. Environmental risk assessment, CTD module 1.6 of “Tecfidera”

  6. Hansch C., et al. 1995, Chem ID+, US National Library of Medicine, National Institute of Health, http://chem.sis.nlm.nih.gov https://chem.nlm.nih.gov/chemidplus/name/dimethyl%20fumarate

  7. Tecfidera SmPC 2016-11-17, http://www.ema.europa.eu

Hållbarhet, förvaring och hantering

Förvaras vid högst 30 ºC.

Förvara blistren i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förpackningsinformation

Enterokapsel, hård 120 mg Oval kapsel, grön och vit, märkt ”BG-12 120 mg" 7,0 x 21,0mm
14 kapsel/kapslar blister, 2790:05, F
Enterokapsel, hård 240 mg Oval kapsel, grön, märkt ”BG-12 240 mg" 7,0 x 21,0 mm
56 kapsel/kapslar blister, 10883:75, F

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Enterokapsel, hård 120 mg
Enterokapsel, hård 240 mg

Hitta direkt i texten
Av