1 LÄKEMEDLETS NAMN

Azithromycin Viatris 250 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

250 mg filmdragerad tablett:

En filmdragerad tablett innehåller azitromycindihydrat motsvarande 250 mg azitromycin.

Hjälpämne med känd effekt:

250 mg filmdragerad tablett:

En filmdragerad tablett innehåller 3,240 mg laktos (som laktosmonohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

250 mg filmdragerade tabletter:

Vit till benvit, avlång filmdragerad tablett med slät yta på båda sidor.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Azithromycin Viatris kan användas för behandling av följande infektioner orsakade av mikroorganismer som är känsliga för azitromycin (se avsnitt 4.4 och 5.1):

• akut bakteriell sinuit (korrekt diagnostiserad)

• akut bakteriell otitis media (korrekt diagnostiserad)

• faryngit, tonsillit

• akut exacerbation av kronisk bronkit (korrekt diagnostiserad)

• lätt till medelsvår samhällsförvärvad pneumoni

• infektioner i hud och mjukdelar av mild till måttlig svårighetsgrad, såsom follikulit, cellulit, erysipelas

• okomplicerad uretrit och cervicit orsakad av Chlamydia trachomatis

Officiella riktlinjer för användning av antibiotika bör beaktas.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Azithromycin Viatris bör ges som en engångsdos per dag. Behandlingslängd för olika slags infektioner visas nedan.

Vuxna, äldre, barn och ungdomar som väger mer än 45 kg

Totala dosen azitromycin är 1500 mg, givet som 500 mg per dag under tre dagar. Som ett alternativ kan dosen ges under en tidsperiod på fem dagar (500 mg engångsdos första dagen och därefter 250 mg engångsdos per dag under 4 dagar.)

Vid okomplicerad uretrit och cervicit orsakad av Chlamydia trachomatis är dosen 1000 mg, givet som en peroral engångsdos.

Sinuit: Indicerat för behandling av vuxna och ungdomar över 16 år.

Barn och ungdomar som väger mindre än 45 kg

Tabletter bör ej ges till dessa patienter. Andra beredningsformer av azitromycin, t.ex. suspension, kan användas.

Äldre

Dosjustering är ej nödvändig för äldre patienter. Eftersom äldre patienter kan vara patienter med pågående proarytmiska tillstånd, rekommenderas en viss försiktighet på grund av risken för att utveckla hjärtarytmi och torsades de pointes (se avsnitt 4.4).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Dosjustering är inte nödvändig till patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (GFR 30-80 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt 4.4).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Dosjustering är inte nödvändig till patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A eller B) (se avsnitt 4.4).

Administreringssätt

Oral användning.

Tabletten kan tas med eller utan föda.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, erytromycin, makrolid- eller ketolidantibiotika eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Allergiska reaktioner

Liksom för erytromycin och andra makrolider har sällsynta allvarliga allergiska reaktioner rapporterats, däribland angioödem och anafylaxi (sällan med dödlig utgång), hudreaktioner såsom akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP), Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN) (sällan med dödlig utgång) och läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS). Några av dessa reaktioner med azitromycin resulterade i återkommande symtom och krävde en längre tids observation och behandling.

Om en allergisk reaktion inträffar ska läkemedlet sättas ut och lämplig behandling påbörjas. Läkare måste vara medvetna om att de allergiska symtomen kan återkomma när den symtomatiska behandlingen avslutas.

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance > 40 ml/min). Hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR <10 ml/min) har en 33 %-ig ökning observerats i den systemiska exponeringen för azitromycin (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Eftersom levern är den huvudsakliga eliminationsvägen för azitromycin bör azitromycin användas med försiktighet hos patienter med signifikant leversjukdom. Fall av fulminant hepatit som eventuellt kan leda till livshotande leversvikt har rapporterats med azitromycin (se avsnitt 4.8). Vissa patienter kan ha eller ha haft pre-existerande leversjukdom eller kan ha tagit andra hepatotoxiska läkemedel.

I händelse av tecken och symtom på leverdysfunktion, såsom snabb utveckling av asteni med gulsot, mörk urin, blödningsbenägenhet eller hepatisk encefalopati bör leverfunktionstester / undersökningar genomföras omedelbart. Azitromycinbehandling ska avbrytas om leverdysfunktion uppstått.

Leverfunktionsstörningar, hepatit, kolestatisk gulsot, levernekros och njursvikt har rapporterats, i några fall med dödlig utgång. Användningen av azitromycin ska avbrytas om tecken och symtom på hepatit uppträder.

Pseudomembranös kolit har rapporterats efter användning av makrolidantibiotika. Denna diagnos bör därför beaktas hos patienter som utvecklar diarré efter behandling med azitromycin.

Infantil hypertrofisk pylorusstenos (IHPS)
Infantil hypertrofisk pylorusstenos (IHPS) har rapporterats hos nyfödda upp till en ålder av 42 dagar efter behandling med azitromycin. Föräldrar och vårdgivare bör informeras om att kontakta läkare om kräkning eller irritabilitet uppstår vid matning.

Ergotalkaloider och azitromycin

Ergotism kan induceras genom samtidig användning av ergotalkaloider och makrolidantibiotika. Det finns inga kända data angående risken för interaktion mellan ergotaminderivat och azitromycin. På grund av risken för utveckling av ergotism, bör inte azitromycin och ergotaminderivat kombineras.

Förlängt QT-intervall

Förlängd hjärtrepolarisation och förlängt QT-intervall, som medför risk för utveckling av hjärtarytmi och torsades de pointes, har setts vid behandling med andra makrolider inklusive azitromycin (se avsnitt 4.8).

Då följande situationer kan leda till en ökad risk för ventrikulär arytmi (inklusive torsade de pointes), som kan leda till hjärtstillestånd, bör azitromycin användas med försiktighet hos patienter med pågående proarytmiska tillstånd (särskilt kvinnor och äldre patienter) såsom:

• Patienter med medfödd eller dokumenterad förvärvad QT-förlängning.

• Patienter som får samtidig behandling med andra aktiva substanser som förlänger QT-intervallet såsom antiarytmika i klass IA (kinidin och prokainamid) och III (dofetilid, amiodaron och sotalol), cisaprid och terfenadin; antipsykotika t.ex. pimozid; antidepressiva som citalopram och fluorokinoloner såsom moxifloxacin och levofloxacin (se avsnitt 4.5).

• Patienter med störningar i elektrolytbalansen, särskilt vid hypokalemi och hypomagnesemi.

• Patienter med kliniskt relevant bradykardi, hjärtarytmi och svår hjärtinsufficiens.

Myasthenia gravis och azitromycin

Symtomexacerbation av myasthenia gravis och insjuknande i myasthenia gravis har rapporterats hos patienter som har fått behandling med azitromycin (se avsnitt 4.8).

Superinfektioner

Man bör vara uppmärksam på eventuella tecken på superinfektioner orsakade av icke-känsliga mikroorganismer såsom svampar.

Clostridium difficile associerad diarré

Clostridium difficile-associerad diarré (CDAD) har rapporterats i samband med användning av så gott som alla antibakteriella läkemedel, inklusive azitromycin, och kan variera i svårighetsgrad från lindrig diarré till livshotande kolit. Behandling med antibakteriella läkemedel påverkar den normala tjocktarmsfloran, vilket leder till överväxt av C. difficile.

C. difficile syntetiserar toxin A och toxin B vilka bidrar till uppkomsten av CDAD. Stammar av C. difficile som syntetiserar hypertoxin leder till ökad dödlighet och sjuklighet, då dessa infektioner kan vara refraktära mot antimikrobiell behandling; kolektomi kan vara indicerad. Diagnosen CDAD måste övervägas hos alla patienter som får diarré efter användningen av antibiotika. En omsorgsfull anamnes är nödvändig, då CDAD har förekommit ännu efter mer än två månader efter administrering av antimikrobiella läkemedel.

Följande bör beaktas innan förskrivning av azitromycin:

Azitromycin filmdragerade tabletter är inte lämpliga för behandling av allvarliga infektioner där det snabbt behövs hög koncentration av ett antibiotikum i blodet.

Som med andra makrolider, har det rapporterats en hög resistensgrad hos Streptococcus pneumoniae för azitromycin i vissa europeiska länder (se avsnitt 5.1). Detta bör tas i beaktning när infektioner orsakade av Streptococcus pneumoniae behandlas.

Den vanligaste smittoorsaken vid infektioner i mjukdelar är Staphylococcus aureus. Dessa är ofta resistenta mot azitromycin. Därför bör resistensbestämning utföras före behandling av mjukdelsinfektioner med azitromycin.

Faryngit/ tonsillit

Azitromycin är inte förstahandsval vid behandling av faryngit och tonsillit orsakade av Streptococcus pyogenes. För detta och som profylax mot akut reumatisk feber är förstahandsvalet penicillin.

Sinuit

Azitromycin är oftast inte förstahandsval vid behandling av sinuit.

Akut otitis media

Azitromycin är oftast inte förstahandsvalet vid behandling akut otitis media.

Infekterade brännskador

Azitromycin är inte indicerat för behandling av infekterade brännskador.

Sexuellt överförda sjukdomar

Vid sexuellt överförda sjukdomar bör en samtidig infektion orsakad av T. palladium uteslutas.

Neurologiska eller psykiska störningar

Azitromycin bör administreras med försiktighet till patienter med neurologiska eller psykiska störningar.

Långtidsbehandling

Det finns ingen erfarenhet angående säkerhet och effekt vid långvarig användning av azitromycin vid ovan nämnda indikationer. I händelse av snabbt återkommande infektioner bör behandling med annat antibakteriellt preparat övervägas.

På grund av korsresistens, som finns bland makrolider i områden med hög förekomst av erytromycin resistens, är det särskilt viktigt att beakta utvecklingen av känslighetsmönster för azitromycin och andra makrolider (se avsnitt 5.1).

Azitromycin är inte förstahandsval vid empirisk behandling av infektioner i områden som prevalens för resistens är 10 % eller mer (se avsnitt 5.1).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för förebyggande eller behandling av MAC (Mycobacterium Avium Complex) hos barn har inte fastställts.

Detta läkemedel innehåller laktos

Patienter med sällsynta ärftliga problem med fruktosintolerans, galaktosintolerans, total laktasbrist av glukos-galaktosmalabsorption ska inte använda detta läkemedel.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Antacida

I en farmakokinetisk studie angående effekten av samtidig administrering av antacida och azitromycin sågs ingen effekt på den totala biotillgängligheten även om maximala serumnivåer minskades med cirka 25 %. Patienter som behandlas med både azitromycin och antacida ska inte ta läkemedlen vid samma tillfälle. Azitromycin bör tas minst en timme före eller två timmar efter ett antacidum.

Cetirizin

Hos friska frivilliga resulterade inte samtidig administrering av en 5-dagarskur av azitromycin vid uppnått steady-state av cetirizin 20 mg i några farmakokinetiska interaktioner eller i en betydande förändring av QT-intervallet.

Didanosin (Dideoxyinosin)

Jämfört med placebo verkade inte samtidig administrering av 1200 mg azitromycin dagligen och 400 mg didanosin dagligen till 6 HIV-positiva patienter ge någon effekt på farmakokinetiken vid steady-state för didanosin.

Digoxin och kolkicin (P-gp substrat)

Det finns rapporter om att vissa makrolidantibiotika kan försämra den mikrobiella metabolismen av digoxin och kolkicin i tarmen hos vissa patienter. Risken för förhöjda digoxinvärden bör beaktas hos patienter som behandlas med azitromycin, som är ett azalidantibiotikum, samtidigt med digoxin.

Samtidig administrering av makrolidantibiotika, inklusive azitromycin, med P-glykoprotein substrat såsom digoxin, har rapporterats resultera i förhöjda serumnivåer av P-glykoprotein substrat. Därför bör risken för förhöjda serumkoncentrationer av substratet övervägas om azitromycin och P-gp substrat såsom digoxin administreras samtidigt. Under behandling med azithromycin och efter avbrott, krävs klinisk monitorering och uppföljning av digoxinnivåer i serum.

Zidovudin

Engångsadministrering av 1000 mg azitromycin och upprepad administrering av 600 mg eller 1200 mg azitromycin hade endast liten effekt på plasmakinetiken eller den renala utsöndringen av zidovudin eller dess glukuronidmetabolit. Administrering av azitromycin ökade emellertid koncentrationerna av fosforylerad zidovudin, den kliniskt aktiva metaboliten, i perifera mononukleära blodceller. Den kliniska betydelsen av denna upptäckt är oklar, men det kan vara till fördel för patienterna.

Azitromycin har inga signifikanta samverkningar med cytokrom P450-systemet i levern. Man anser att azitromycin inte har samma farmakokinetiska läkemedelssamverkningar som erytromycin och andra makrolidantibiotika. Komplex som bildas mellan cytokromet och azitromycinmetaboliterna varken inducerar eller inaktiverar det hepatiska cytokrom P450-systemet.

Ergotaminderivat

Samtidig användning av azitromycin och ergotaminderivat rekommenderas inte, då det finns en teoretisk möjlighet för ergotism (se avsnitt 4.4).

Farmakokinetiska studier har utförts mellan azitromycin och följande läkemedel kända för att genomgå betydande cytokrom P450-medierad metabolism.

Astemizol, alfentanil

Det finns inga kända data avseende interaktion med astemizol eller alfentanil. Försiktighet krävs vid samtidig användning av dessa läkemedel och azitromycin eftersom ökad effekt vid samtidig användning av makrolidantibiotikumet erytromycin har beskrivits.

Atorvastatin

Samtidig administrering av atorvastatin (10 mg dagligen) och azitromycin (500 mg dagligen) påverkade inte plasmakoncentrationen av atorvastatin (baserat på ett HMG-CoA-reduktas inhibitionstest). Fall av rabdomyolys hos patienter som får azitromycin med statiner har rapporterats efter marknadsföring.

Karbamazepin

I en farmakokinetisk interaktionsstudie på friska frivilliga sågs ingen signifikant effekt på plasmanivåerna av karbamazepin eller dess aktiva metabolit hos patienter som samtidigt får azitromycin.

Cisaprid

Cisaprid metaboliseras i levern av enzym CYP3A4. Eftersom makrolider hämmar detta enzym kan samtidig administrering av cisaprid orsaka ökad förlängning av QT-intervallet, ventrikulära arytmier och torsades de pointes.

Cimetidin

I en farmakokinetisk studie för att undersöka effekterna på farmakokinetiken för azitromycin av en engångsdos av cimetidin (given 2 timmar före azitromycin), sågs ingen förändring av farmakokinetiken för azitromycin.

Orala antikoagulantia av kumarintyp

I en farmakokinetisk interaktionsstudie ändrade azitromycin inte den antikoagulerande effekten av en 15 mg engångsdos av warfarin administrerat till friska frivilliga. Det finns rapporter mottagna efter lansering om förstärkt antikoagulationseffekt efter samtidig administrering av azitromycin och orala antikoagulantia av kumarintyp. Trots att inget orsakssamband har fastställts bör noggrann kontroll av protrombintiden övervägas när azitromycin ges till patienter som får antikoagulantia av kumarintyp.

Ciklosporin

I en farmakokinetisk studie med friska frivilliga som var administrerade en peroral dos på 500 mg/dag azitromycin i 3 dagar och därefter administrerade en peroral engångsdos på 10 mg/kg ciklosporin, var de resulterande C_max och AUC_0-5 för ciklosporin signifikant förhöjda. Följaktligen bör försiktighet iakttas innan man överväger samtidig administrering av dessa läkemedel. Om kombinationsbehandling av dessa läkemedel anses nödvändig ska nivåerna av ciklosporin kontrolleras noggrant och dosen justeras i enlighet med detta.

Efavirenz 

Samtidig administrering av en engångsdos på 600 mg azitromycin och 400 mg efavirenz dagligen i 7 dagar resulterade inte i några kliniskt betydelsefulla farmakokinetiska interaktioner.

Flukonazol

Samtidig administrering av en engångsdos på 1200 mg azitromycin förändrade inte farmakokinetiken för en engångsdos på 800 mg flukonazol. Total exponering och halveringstid för azitromycin var oförändrade vid samtidig administrering av flukonazol även om en kliniskt icke-signifikant minskning i C_max (18%) för azitromycin observerades.

Hydroxiklorokin

Azitromycin bör användas med försiktighet till patienter som får läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet med potential att inducera hjärtarytmi (t.ex. hydroxiklorokin) Se avsnitt 4.4.

Indinavir 

Samtidig administrering av en engångsdos på 1200 mg azitromycin hade ingen statistiskt signifikant effekt på farmakokinetiken för indinavir, när 800 mg indinavir gavs tre gånger dagligen under 5 dagar.

Metylprednisolon

I en farmakokinetisk interaktionsstudie på friska frivilliga hade azitromycin ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för metylprednisolon.

Midazolam

Hos friska frivilliga har samtidig administrering av 500 mg/dag azitromycin under 3 dagar inte orsakat kliniskt signifikanta förändringar i farmakokinetiken och farmakodynamiken för en engångsdos på 15 mg midazolam.

Nelfinavir

Samtidig administrering av 1200 mg azitromycin och steady-state nelfinavir (750 mg 3 gånger dagligen) resulterade i ökad koncentration av azitromycin. Inga kliniskt relevanta biverkningar observerades och ingen dosjustering krävs.

Rifabutin

Samtidig administrering av azitromycin och rifabutin påverkade inte serumkoncentrationerna för någon av de aktiva substanserna.

Neutropeni observerades hos de personer som erhöll samtidig behandling med azitromycin och rifabutin. Även om neutropeni har förknippats med användning av rifabutin har ett orsakssamband till kombinationen med azitromycin inte fastställts (se avsnitt 4.8).

Sildenafil

Hos normala friska frivilliga män fanns det inga tecken på effekt av azitromycin (500 mg dagligen under 3 dagar) på AUC och C_max för sildenafil eller dess huvudsakliga cirkulerande metabolit.

Terfenadin 

Farmakokinetiska studier har inte rapporterat några belägg för någon interaktion mellan azitromycin och terfenadin. Ett fåtal fall har rapporterats där risken för en sådan interaktion inte helt kunnat uteslutas men några bevis föreligger inte.

Teofyllin

Farmakokinetiska studier på friska frivilliga uppvisade inte någon interaktion mellan azitromycin och teofyllin vid samtidig administrering.

Triazolam

Samtidig administrering av 500 mg azitromycin dag 1 och 250 mg dag 2 med 0,125 mg triazolam dag 2 till 14 friska frivilliga, hade ingen signifikant effekt på någon av de farmakokinetiska parametrarna för triazolam jämfört med triazolam och placebo.

Trimetoprim/sulfametoxazol

Samtidig administrering av trimetoprim/sulfametoxazol (160 mg/800 mg) under 7 dagar med 1200 mg azitromycin på dag 7 hade ingen signifikant effekt på maximala koncentrationer, total exponering eller urinutsöndring, vare sig för trimetoprim eller för sulfametoxazol. Serumkoncentrationerna av azitromycin var liknande de som setts i andra studier.

Proteashämmare

Det finns inga tillgängliga data om möjlig interaktion med proteashämmare.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Reproduktionstoxikologiska studier på djur visar att azitromycin passerar genom placentan, men inga teratogena effekter observerades. Det finns en stor mängd data från observationsstudier utförda i flera länder om exponering av azitromycin under graviditet jämfört med ingen användning av antibiotika eller användning av ett annat antibiotikum under samma period. De flesta studierna tyder inte på någon koppling till negativa effekter på fostret, såsom större medfödda missbildningar eller kardiovaskulära missbildningar, men det finns begränsad epidemiologisk evidens för en ökad risk för missfall efter exponering för azitromycin under tidig graviditet.

Azitromycin ska endast användas under graviditet om det är kliniskt nödvändigt och om nyttan förväntas överväga de eventuella små förhöjda riskerna.

Amning

Azitromycin utsöndras i bröstmjölk. På grund av den långa halveringstiden är det möjligt att det sker ansamling i mjölken. Information tillgänglig från publicerad litteratur indikerar att detta, vid korttidbehandling, inte leder till kliniskt relevanta mängder i mjölken. Inga allvarliga biverkningar, kopplade till azitromycin, har observerats hos ammade barn. Ett beslut måste fattas om amning ska avbrytas eller om behandling med azitromycin ska avbrytas / initieras eller inte, med hänsyn till fördelarna med amningen för barnet och fördelen med behandlingen för kvinnan.

Fertilitet

I studier på råtta noterades nedsatt fertilitet efter administrering av azitromycin. Relevansen av dessa fynd för människa är okänd.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Risken för biverkningar som yrsel och kramper bör emellertid tas i beaktande när man framför fordon och använder maskiner.

4.8 Biverkningar

Tabellen nedan listar biverkningar som identifierats genom erfarenhet från kliniska prövningar och efter marknadsintroduktion, efter organsystem och frekvens. Frekvensen definieras enligt följande konvention: Mycket vanliga (≥1/10), Vanliga (≥1/100 till <1/10), Mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), Sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000), Mycket sällsynta (<1/10 000), och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade i fallande allvarlighetsgrad.

Biverkningar, möjligen eller troligen relaterade till azitromycin, baserat på erfarenhet från kliniska prövningar och efter marknadsföring:

Biverkningar med ett möjligt eller sannolikt samband med profylax mot MAC (Mycobacterium Avium Complex) och behandling baserad på erfarenhet från kliniska prövningar och efter marknadsintroduktionen. Dessa biverkningar skiljer sig från de som rapporterats för formuleringar med omedelbar frisättning eller förlängd frisättning, med avseende på typ eller frekvens:

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Biverkningar som upplevts vid högre doser än de som rekommenderats var liknande de som ses vid normala doser. Karakteristiska symtom vid överdosering med makrolidantibiotika inkluderar följande: reversibel hörselnedsättning, allvarligt illamående, kräkningar och diarré.

I händelse av överdosering är generell symtomatisk behandling och stödjande åtgärder indicerade.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemiskt bruk, makrolider.

ATC-kod: J01FA10

Azitromycin är en azalid, ett derivat av antibiotikaklassen makrolider.

Molekylen är uppbyggd genom tillägg av en kväveatom till laktonringen hos erytromycin A. Azitromycins kemiska namn är 9-deoxy-9a-aza-9a-metyl-9a-homo-erytromycin A. Molekylvikten är 749,0.

Verkningsmekanism

Azitromycin förhindrar translokationen av peptidkedjor från ribosomens ena sida till den andra genom bindning till ribosomens 50S subenhet. Som ett resultat av detta, förhindras den RNA-beroende proteinsyntesen hos mottagliga organismer.

Hjärtats elektrofysiologi:

Förlängning av QTc-intervall studerades i en randomiserad, placebokontrollerad parallellstudie med 116 friska personer, som fick klorokin (1000 mg), antingen ensamt eller i kombination med azitromycin (500 mg, 1000 mg, och 1500 mg en gång dagligen). Samtidig administrering av azitromycin ökade QTc-intervallet beroende på dos och koncentration. Jämfört med enbart klorokin, ökade det maximala medelvärdet (95 % övre konfidensbundet) för QTcF med 5 (10) ms, 7 (12) ms och 9 (14) ms med samtidig administrering av 500 mg, 1000 mg, respektive 1500 mg azitromycin.

Resistensmekanism

De två mest förekomna resistensmekanismerna mot makrolider, inklusive azitromycin, är förändring av målområdet (oftast genom metylering av 23S rRNA) och aktiv efflux. Förekomsten av dessa resistensmekanismer varierar från art till art, och även inom en enda art varierar frekvensen av resistensen med geografiskt läge.

Den viktigaste ribosomala modifieringen som bestämmer reducerad bindning av makrolider är post-transkriptionell (N6)-demetylering av adenin vid nukleotid A2058 (Escherichia coli numreringssytem) av 23S rRNA med hjälp av metylaser kodade av erm (erytromycin ribosom metylas) gener. Ribosomala modifieringar bestämmer ofta korsresistens (MLSB-fenotyp) till andra klasser av antibiotika, vars ribosomala bindningställen överlappar makrolidernas: linkosamidernas (inklusive klindamycin), och streptogramin B (som exempelvis kinupristinkomponenten i kinupristin/dalfopristin). Olika erm gener finns tillgängliga i olika bakteriearter, speciellt streptokocker och stafylokocker. Känslighet mot makrolider kan också påverkas av mindre vanliga mutationsförändringar i nukleotiderna A2058 och A2059 och vid vissa andra positioner av 23S rRNA eller i de stora subenheternas ribosomala proteiner L4 och L22.

Effluxpumpar förekommer hos ett antal arter, inklusive Gram-negativa, såsom Haemophilus influenza (där de kan bestämma inneboende högre MIC) och stafylokocker. Hos streptokocker och enterokocker kodas en effluxpump av mef (A)-gener, som känner igen 14- och 15-ledade makrolider (som inkluderar erytromycin respektive azitromycin).

En fullständig korsresistens existerar bland erytromycin, azitromycin, andra makrolider och linkosamider för Streptococcus pneumoniae, beta-hemolytiska streptokocker i grupp A, Enterococcus spp. och Staphylococcus aureus, inklusive meticillinresistenta S. aureus (MRSA).

En minskning av makrolidkänslighet över tid har noterats särskilt i Streptococcus pneumoniae och Staphylococcus aureus och observeras även i Streptococcus viridans och Streptococcus agalactiae.

Penicillinkänsliga S. pneumoniae är mer benägna att vara mottagliga för azitromycin än penicillinresistenta stammar av S. pneumoniae. Meticillinresistenta S. aureus (MRSA) är mindre benägen att vara mottaglig för azitromycin än meticillinkänsliga S. aureus (MSSA).

Brytpunkter för känslighetstestning

MIC-kriterier (minsta hämmande koncentration) för resistensbestämning har tillämpats på inrättad av Europeiska kommittén för resistensbestämning av antimikrobiell resistens (EUCAST) för azitromycin och listas här: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory- concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Mottaglighet

Prevalensen av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tiden för vissa arter och lokal information angående resistens är önskvärd, i synnerhet vid behandling av allvarliga infektioner. Om nödvändigt bör expertråd inhämtas då den lokala prevalensen för resistens är sådan att användbarheten av läkemedlet kan ifrågasättas för vissa typer av infektioner.

Patogener för vilka resistens kan bli ett problem: prevalens för resistens är lika med eller större än 10 % i åtminstone ett land i EU.

Tabell 1: Azitromycins antibakteriella spektrum

⁺ Resistensen är större än 50 %.

Pediatrisk population

Efter utvärdering av studier utförda på barn rekommenderas inte användning av azitromycin för behandling av malaria, varken som monoterapi eller i kombination med klorokin- eller artemisininbaserade läkemedel, eftersom man inte kunnat fastställa att läkemedlet inte är sämre (”non-inferiority”) än rekommenderade malarialäkemedel för behandling av okomplicerad malaria.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter peroral administrering är biotillgängligheten för azitromycin ca 37 %. Maximala

plasmanivåer uppnås efter 2-3 tim. C_max efter en peroral engångsdos på 500 mg var ca 0,4 mg/l.

Distribution

Efter oral administrering distribueras azitromycin i hela kroppen. Farmakokinetiska studier har visat klart högre azitromycinhalter i vävnaderna än i plasma (upp till 50 gånger den maximala observerade koncentrationen i plasma). Detta indikerar att substansen är bunden till vävnad i avsevärda kvantiteter. (Steady-state distributionsvolymen är 31,1 L/kg.) Den genomsnittliga maximala observerade serumkoncentrationen (C_max) efter en enstaka dos på 500 mg är ca 0,4 mg/ml, 2-3 timmar efter administrering. Det sker ingen ackumulering i serum/plasma vid rekommenderade doser. Ackumulering förekommer i vävnader då nivåer är mycket högre än i serum/plasma. Tre dagar efter administrering av 500 mg som en enkel dos eller i delade doser, detekterades koncentrationer av 1,3-4,8 mg/g, 0,6-2,3 mg/g, 2,0-2,8 mg/g och 0-0,3 mg/ml i lunga, prostata, tonsiller respektive i serum. Koncentrationer i dessa infekterade vävnader är högre än MIC90 av de vanligaste förekommande patogenerna.

I experimentella in vitro och in vivo studier ackumuleras azitromycin i fagocyterna. Frisläppandet stimuleras av aktiv fagocytos. I djurstudier verkar denna process bidra till ackumulering av azitromycin i vävnad.

Proteinbindningen av azitromycin i serum är variabel och varierar beroende på serumkoncentration, från 52 % vid 0,005 μg/ml till 12 % vid 0,5 μg/ml, beroende på serumkoncentrationen.

Metabolism och utsöndring

Terminal halveringstid för elimination i plasma följer halveringstiden i vävnad, 2 till 4 dagar. Ca 12 % av en intravenöst given dos utsöndras i urinen i oförändrad form under en period på 3 dagar; merparten under de första 24 timmarna. Två dagar efter en femdagars behandling har koncentrationer upp till 237 μg/ml azitromycin visats i human galla, tillsammans med 10 metaboliter (bildade genom N- och O-demetylering, genom hydroxylering av desosamin- och aglykonringarna och genom delning av kladinoskonjugat). Undersökningar tyder på att metaboliterna saknar betydelse för azitromycins mikrobiologiska aktivitet.

Farmakokinetik hos specifika populationer

Njurinsufficiens

Efter en peroralt given engångsdos på 1 g azitromycin ökade genomsnittligt C_max och AUC0-120 med 5,1 % respektive 4,2 % hos personer med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtreringshastighet 30-80 ml/min /1.73m²) jämfört med normal njurfunktion (GFR >80 ml/min). Hos personer med kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min /1.73m²), ökade genomsnittligt C_max och AUC0-120 med 61 % respektive 35 % jämfört med normala värden.

Leverinsufficiens

Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion finns det inga tecken på någon tydlig förändring i serumfarmakokinetik för azitromycin jämfört med normal leverfunktion. Data saknas för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion.

Äldre

Farmakokinetiken för azitromycin hos äldre liknade den för yngre vuxna. Även om högre maximala koncentrationer (ökning med 30-50 %) observerades hos äldre kvinnor, inträffade ingen signifikant ackumulering.

Hos äldre frivilla försökspersoner (> 65 år) observerades alltid högre AUC-värden (29 %) efter en 5-dagars behandling än hos yngre frivilliga (< 45 år). Dessa skillnader bedöms inte som kliniskt relevanta och dosjustering rekommenderas ej.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken har studerats hos barn mellan 4 månader och 15 år vilka intagit kapslar, granulat eller suspension. Vid 10 mg/kg på dag 1, följt av 5 mg/kg på dag 2-5, var C_max något lägre än hos vuxna, med 224 μg/l hos barn mellan 0,6 och 5 år efter 3 dagars dosering och 383 μg/l hos barn mellan 6 och 15 år. Halveringstiden 36 timmar, som uppmättes hos de äldre barnen, låg inom det förväntade intervallet för vuxna.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I djurstudier, där man givit den aktiva substansen i koncentrationer som var 40 gånger högre än de som förväntas i klinisk verksamhet, har azitromycin noterats orsaka reversibel fosfolipidos, men i allmänhet utan märkbara toxikologiska följder. Det finns inga belägg för att detta är relevant vid normal användning av azitromycin hos människa.

Elektrofysiologiska studier har visat att azitromycin förlänger QT-intervallet.

Karcinogenicitet

Långtidsstudier på djur har inte genomförts för att utvärdera karcinogeniciteten.

Mutagenicitet

Azitromycin har inte visat någon potential för gen- eller kromosommutationer i in vivo och in vitro modeller.

Reproduktionseffekter

Inga teratogena effekter observerades i embryotoxicitetsstudier på råtta efter oral administrering av azitromycin. Hos råtta ledde azitromycindoser på 100 och 200 mg/kg kroppsvikt/dag till lätta retardationer i fetal benbildning och i viktökning hos moderdjuret. I peri- och postnatala studier på råtta observerades lätta retardationer efter behandling med azitromycin 50 mg/kg kroppsvikt/dag och mer.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Pregelatiniserad stärkelse

Natriumstärkelseglykolat (Typ A)

Kolloidal, vattenfri kiseldioxid (E551)

Natriumlaurilsulfat

Magnesiumstearat (E470b)

Filmöverdrag:

Hypromellos

Laktosmonohydrat

Titandioxid (E 171)

Macrogol 4000

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC/PVDC/aluminiumblisterförpackning.

Förpackningsstorlekar:

250 mg: 4, 6, 12, 24, 50 och 100 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Viatris Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart

Dublin 15, DUBLIN

Irland

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

250 mg: 42597

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 2010-02-26

Förnyat godkännande: 2012-01-01

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2024-12-09