Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Pradaxa

Boehringer Ingelheim

Kapsel, hård 110 mg
(Ljusblå ogenomskinlig överdel och ljusblå, ogenomskinlig underdel, fyllda med gulaktiga pellets. Överdel märkt med företagssymbol, underdel med R110.)

Antikoagulantia, direkt trombinhämmande medel

Aktiv substans:
ATC-kod: B01AE07
Läkemedel från Boehringer Ingelheim omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 05/2020


Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

Indikationer

Primär profylax av venös tromboembolisk sjukdom hos vuxna patienter som genomgått elektiv total protesoperation i höft- eller knäled.


Prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer (NVAF), med en eller flera riskfaktorer, såsom tidigare stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA); ålder ≥75 år; hjärtsvikt (NYHA klass ≥II); diabetes mellitus; hypertension.


Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna.

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll

  • Patienter med svår njurfunktionsnedsättning (CrCL < 30 ml/min)

  • Pågående kliniskt signifikant blödning

  • Skada eller tillstånd som anses vara en signifikant riskfaktor för större blödning. Detta kan innefatta pågående eller nyliga ulcerationer i magtarmkanalen, förekomst av maligna tumörer med hög blödningsrisk, nylig hjärn- eller ryggradsskada, nyligen genomgången hjärn-, ryggrads- eller ögonkirurgi, nyligen genomgången intrakraniell blödning, kända eller misstänkta esofagusvaricer, arteriovenösa missbildningar, vaskulära aneurysm eller större intraspinala eller intracerebrala vaskulära missbildningar.

  • Samtidig behandling med andra antikoagulantia, till exempel ofraktionerat heparin (UFH), lågmolekylärt heparin (enoxaparin, dalteparin etc.), heparinderivat (fondaparinux etc.), orala antikoagulantia (warfarin, rivaroxaban, apixaban etc.). Detta såvida det inte specifikt handlar om övergång mellan antikoagulantiabehandlingar (se avsnitt Dosering), när UFH ges i doser som krävs för att hålla en central ven- eller artärkateter öppen eller när UFH ges under kateterablation vid förmaksflimmer (se avsnitt Interaktioner).

  • Nedsatt leverfunktion eller leversjukdom som förväntas påverka överlevnad

  • Samtidig systemisk behandling med följande starka P-gp-hämmare: systemisk ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol, dronedaron och den fasta doskombinationen glekaprevir/pibrentasvir (se avsnitt Interaktioner).

  • Hjärtklaffproteser som fordrar antikoagulationsbehandling (se avsnitt Farmakodynamik).

Dosering

Dosering

Primär profylax av venös tromboembolisk sjukdom vid ortopedisk kirurgi

Rekommenderade doser av Pradaxa och behandlingstid för primär profylax av venös tromboembolisk sjukdom vid ortopedisk kirurgi visas i tabell 1.


Tabell 1: Dosrekommendationer och behandlingstid för primär profylax av venös tromboembolisk sjukdom vid ortopedisk kirurgi

Behandling initieras på operationsdagen 1‑4 timmar efter avslutad operation

Underhållsdos med början första dagen efter operation

Behandlingstid med underhållsdos

Patienter som genomgått elektiv total protesoperation i knäled

1 kapsel Pradaxa à 110 mg

220 mg Pradaxa en gång per dag, taget som 2 kapslar à 110 mg

10 dagar

Patienter som genomgått elektiv total protesoperation i höftled

28‑35 dagar

Dossänkning rekommenderas




Patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance [CrCL] 30‑50 ml/min)

1 kapsel Pradaxa à 75 mg

150 mg Pradaxa en gång per dag, taget som 2 kapslar à 75 mg

10 dagar (vid protesoperation i knäled) eller 28‑35 dagar (vid protesoperation i höftled)

Patienter som samtidigt använder verapamil*, amiodaron, kinidin

Patienter som är 75 år eller äldre

*För patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning som samtidigt behandlas med verapamil, se särskilda patientgrupper


För båda operationerna gäller att behandlingen ska skjutas upp om hemostas inte är säkrad. Om behandlingen inte startar under operationsdagen ska behandlingen initieras med 2 kapslar en gång per dag.


Bedömning av njurfunktion före insättning av och under behandling med Pradaxa

För alla patienter och särskilt hos äldre (>75 år), eftersom njurfunktionsnedsättning kan vara vanlig i denna åldersgrupp:

  • Njurfunktionen bör bedömas genom beräkning av kreatininclearance (CrCL) före behandlingsstart med Pradaxa för att utesluta patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning (det vill säga CrCL <30 ml/min) (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

  • Njurfunktionen bör också bedömas vid misstanke om minskande njurfunktion under behandlingen (till exempel vid hypovolemi, dehydrering och vid samtidig användning av vissa läkemedel).

Den metod som ska användas för bedömning av njurfunktionen (CrCL räknat i ml/min) är Cockcroft-Gaults metod.


Missad dos

Patienterna bör fortsätta med de återstående dagliga doserna av Pradaxa vid samma tid nästa dag.


Dosen ska inte dubblas för att kompensera för enstaka missade doser.


Utsättning av Pradaxa

Utsättning av behandling med Pradaxa ska endast ske efter medicinsk rådgivning. Patienter ska instrueras att kontakta den behandlande läkaren om de får gastrointestinala symtom såsom dyspepsi (se avsnitt Biverkningar).


Övergång mellan behandlingar

Från behandling med Pradaxa till parenteralt antikoagulantium:

Efter den sista dosen Pradaxa rekommenderas att vänta 24 timmar före byte till ett parenteralt antikoagulantium (se avsnitt Interaktioner).


Från parenterala antikoagulantia till Pradaxa:

Behandling med parenteralt antikoagulantium bör avbrytas och behandling med Pradaxa påbörjas 0 2 timmar innan nästa dos av den andra behandlingen skulle ha givits, eller vid tidpunkten för utsättning vid kontinuerlig behandling (till exempel intravenöst ofraktionerat heparin [UFH]) (se avsnitt Interaktioner).


Särskilda patientgrupper


Nedsatt njurfunktion

Behandling av patienter med svår njurfunktionsnedsättning (CrCL < 30 ml/min) med Pradaxa är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).


Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCL 30-50 ml/min) rekommenderas en dossänkning (se tabell 1 ovan samt avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).


Samtidig användning av Pradaxa och svaga till måttliga p-glykoprotein (P-gp-)hämmare, det vill säga amiodaron, kinidin eller verapamil

Doseringen ska reduceras såsom anges i tabell 1 (se även avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner). Pradaxa ska i detta fall tas vid samma tidpunkt som dessa läkemedel.


Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion som samtidigt behandlas med verapamil ska en dosreduktion av Pradaxa till 75 mg dagligen övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).


Äldre

För äldre patienter > 75 år rekommenderas en dossänkning (se tabell 1 ovan samt avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).


Vikt

Det finns mycket begränsad klinisk erfarenhet av patienter med kroppsvikt < 50 kg eller > 110 kg vid rekommenderad dosering. Tillgängliga kliniska och kinetiska data tyder inte på att någon justering är nödvändig (se avsnitt Farmakokinetik) men noggrann övervakning rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Kön

Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt Farmakokinetik).


Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Pradaxa för en pediatrisk population för indikationen primär profylax av venös tromboembolisk sjukdom hos patienter som genomgått elektiv total protesoperation i höft- eller knäled.


Prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer (NVAF) med en eller fler riskfaktorer (strokeprevention vid förmaksflimmer)

Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna (DVT/LE)


De rekommenderade doserna Pradaxa vid indikationerna strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT och LE visas i tabell 2.



Tabell 2: Dosrekommendationerna vid strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT och LE

Dosrekommendation

Prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke‑valvulärt förmaksflimmer (NVAF) med en eller fler riskfaktorer (strokeprevention vid förmaksflimmer)

300 mg Pradaxa som tas som en kapsel à 150 mg två gånger dagligen

Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna.

300 mg Pradaxa som tas som en kapsel à 150 mg två gånger dagligen efter behandling med ett parenteralt antikoagulantia i minst 5 dagar

Dossänkning rekommenderas


Patienter ≥80 år

daglig dos på 220 mg Pradaxa som tas som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen

Patienter som samtidigt använder verapamil

Dossänkning ska övervägas


Patienter 75‑80 år

daglig dos Pradaxa på 300 mg eller 220 mg bör väljas baserat på en individuell bedömning av tromboembolisk risk och blödningsrisk

Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCL 30‑50 ml/min)

Patienter med gastrit, esofagit eller gastroesofageal reflux

Andra patienter med ökad blödningsrisk

För DVT/LE är rekommendationen för användning av Pradaxa 220 mg, taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen, baserad på farmakokinetiska och farmakodynamiska analyser och har inte studerats i denna kliniska situation. Se längre ned i texten och avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner, Farmakodynamik och Farmakokinetik.


Ifall Pradaxa inte tolereras, bör patienter rådas att omedelbart konsultera behandlande läkare för att byta till alternativ acceptabel behandling för att förebygga förmaksflimmerassocierad stroke och systemisk embolism eller DVT/LE.


Bedömning av njurfunktion före insättning av och under behandling med Pradaxa

För alla patienter och särskilt hos äldre (>75 år), eftersom njurfunktionsnedsättning kan vara vanlig i denna åldersgrupp:

  • Njurfunktionen bör bedömas genom beräkning av kreatininclearance (CrCL) före behandlingsstart med Pradaxa för att utesluta patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning (det vill säga CrCL<30 ml/min) (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

  • Njurfunktionen bör också bedömas vid misstanke om minskande njurfunktion under behandlingen (till exempel vid hypovolemi, dehydrering och vid samtidig användning av vissa läkemedel).

Ytterligare krav för patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning och patienter över 75 år:

  • Njurfunktionen bör också bedömas minst en gång om året för patienter som behandlas med Pradaxa eller så ofta som det behövs i vissa kliniska situationer där det finns anledning att tro att njurfunktionen kan minska eller försämras (som hypovolemi, dehydrering och vid samtidig användning av vissa läkemedel).

Den metod som ska användas för bedömning av njurfunktionen (CrCL räknat i ml/min) är Cockcroft‑Gaults metod.


Behandlingstid

Behandlingstiden med Pradaxa för indikationerna strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT och LE visas i tabell 3.


Tabell 3: Behandlingstid för strokeprevention vid förmaksflimmer och DVT/LE

Indikation

Behandlingstid

Strokeprevention vid förmaksflimmer

Behandlingen är avsedd som långtidsbehandling

DVT/LE

Behandlingslängden ska anpassas individuellt efter noggrann bedömning av fördelarna med behandlingen jämfört med risken för blödning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kort behandlingstid (minst 3 månader) bör baseras på övergående riskfaktorer (t.ex. nyligen genomgången kirurgi, trauma, immobilisering) och längre behandlingstid bör baseras på permanenta riskfaktorer eller idiopatisk DVT eller LE.


Missad dos

En glömd dos Pradaxa kan tas upp till 6 timmar före nästa schemalagda dos. Om det är mindre än 6 timmar kvar till nästa dostillfälle, ska den missade dosen hoppas över.


Dosen ska inte dubblas för att kompensera för enstaka missade doser.


Utsättning av Pradaxa

Utsättning av behandling med Pradaxa ska endast ske efter medicinsk rådgivning. Patienter ska instrueras att kontakta den behandlande läkaren om de får gastrointestinala symtom såsom dyspepsi (se avsnitt Biverkningar).


Övergång mellan behandlingar


Från behandling med Pradaxa till parenteralt antikoagulantium:

Efter den sista dosen Pradaxa rekommenderas att vänta 12 timmar före byte till ett parenteralt antikoagulantium (se avsnitt Interaktioner).


Från parenterala antikoagulantia till Pradaxa:

Behandling med parenteralt antikoagulantium bör avbrytas och behandling med Pradaxa påbörjas 0-2 timmar innan nästa dos av den andra behandlingen skulle ha givits, eller vid tidpunkten för utsättning vid kontinuerlig behandling (till exempel intravenöst ofraktionerat heparin [UFH]) (se avsnitt Interaktioner).


Från behandling med Pradaxa till vitamin K antagonister (VKA):

Tid för behandlingsstart av VKA bör anpassas baserat på CrCL enligt följande:

  • CrCL ≥ 50 ml/min, VKA bör påbörjas 3 dagar före utsättning av Pradaxa.

  • CrCL ≥ 30‑< 50 ml/min, VKA bör påbörjas 2 dagar före utsättning av Pradaxa.

Eftersom Pradaxa kan påverka International Normalized Ratio (INR), återspeglar INR-test effekten av VKA först två dagar efter avslutad behandling med Pradaxa. Fram till dess ska INR-värden tolkas med försiktighet.


Från VKA till Pradaxa:

Avbryt behandlingen. Pradaxa kan ges så snart INR är <2,0.


Elkonvertering (strokeprevention vid förmaksflimmer)

Patienter kan fortsätta använda Pradaxa under elkonvertering.


Kateterablation vid förmaksflimmer (strokeprevention vid förmaksflimmer)

Det finns inga data tillgängliga för Pradaxabehandling 110 mg två gånger dagligen.


Perkutan koronarintervention (PCI) med stentning (strokeprevention vid förmaksflimmer)

Patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer som genomgår en PCI med stentning kan behandlas med Pradaxa i kombination med trombocytaggregationshämmare efter att hemostas har uppnåtts (se avsnitt Farmakodynamik).


Särskilda patientgrupper


Äldre

Se tabell 2 ovan för dosändringar i denna patientgrupp.


Patienter med blödningsrisk

Patienter med förhöjd blödningsrisk (se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner, Farmakodynamik och Farmakokinetik) bör övervakas tätt kliniskt (med uppmärksamhet på tecken på blödning eller anemi). Läkaren beslutar utifrån en individuell risk/nyttabedömning av patienten om eventuell dosjustering (se tabell 2 ovan). Ett koagulationstest (se avsnitt Varningar och försiktighet) kan vara av värde för att identifiera patienter med ökad blödningsrisk på grund av för hög dabigatranexponering. Om en för hög dabigatranexponering identifierats hos en patient med hög blödningsrisk, rekommenderas en reducerad dos på 220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen. I de fall kliniskt relevant blödning uppstår bör behandlingen avbrytas.


För patienter med gastrit, esofagit eller gastroesofageal reflux bör en dossänkning övervägas på grund av den förhöjda risken för större gastrointestinal blödning (se tabell 2 ovan och avsnitt Varningar och försiktighet).


Nedsatt njurfunktion

Vid svår njurfunktionsnedsättning (CrCL <30 ml/min) är behandling med Pradaxa kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).


Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild njurfunktionsnedsättning (CrCL 50- ≤ 80 ml/min). För patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL 30-50 ml/min) är den rekommenderade Pradaxadosen också 300 mg taget som en kapsel à 150 mg två gånger om dagen. Dock ska en dosreduktion, till 220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger om dagen, övervägas för patienter med hög blödningsrisk (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Noggrann klinisk övervakning rekommenderas för patienter med njurfunktionsnedsättning.


Samtidig användning av Pradaxa och svaga till måttliga P-glykoprotein (Pg-p-)hämmare, det vill säga amiodaron, kinidin eller verapamil

Ingen dosjustering är nödvändig vid samtidig användning av amiodaron eller kinidin (se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakokinetik).


Dossänkningar rekommenderas för patienter som får verapamil samtidigt (se tabell 2 ovan samt avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner). I dessa fall ska Pradaxa och verapamil tas vid samma tidpunkt.

Vikt

Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt Farmakokinetik) men noggrann klinisk övervakning av patienter med en kroppsvikt < 50 kg rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Kön

Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt Farmakokinetik).


Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Pradaxa för en pediatrisk population för indikationen prevention av stroke eller systemisk embolism hos patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF).


För indikationen DVT/LE har säkerhet och effekt för Pradaxa för barn från födseln till under 18 år ännu inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik men ingen dosrekommendation kan fastställas.


Administreringssätt

Pradaxa är avsett för oral användning.

Kapslarna kan tas med eller utan föda. Pradaxa ska sväljas hela med ett glas vatten, för att underlätta transport till magen.


Patienter bör instrueras att inte öppna kapseln, eftersom detta kan leda till ökad risk för blödning (se avsnitt Farmakokinetik och 6.6).


Varningar och försiktighet

Risk för blödning

Pradaxa bör användas med försiktighet vid tillstånd som innebär en ökad risk för blödning eller vid samtidig användning av läkemedel som påverkar hemostasen genom hämning av trombocytaggregation. Blödning kan uppstå var som helst vid behandling med Pradaxa. Sök efter blödningsställe vid oförklarad minskning av hemoglobin och/eller hematokrit eller blodtryck.


Det finns ett specifikt reverserande läkemedel (Praxbind, idarucizumab) tillgängligt när snabb reversering av dabigatrans antikoagulerande effekt krävs, exempelvis vid livshotande eller okontrollerad blödning (se avsnitt Överdosering).


I kliniska studier var Pradaxa förknippat med högre frekvens av större gastrointestinal blödning. En ökad risk sågs hos äldre (≥ 75 år) för dosregimen 150 mg två gånger dagligen. Ytterligare riskfaktorer (se även tabell 4) består av samtidig medicinering med trombocytaggregationshämmare såsom klopidogrel och acetylsalicylsyra (ASA) eller icke steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) samt vid förekomst av esofagit, gastrit eller gastroesofageal reflux.


Riskfaktorer

Tabell 4 summerar faktorer som kan öka risken för blödning.


Tabell 4: Faktorer som kan öka risken för blödning

Farmakodynamiska och kinetiska faktorer

Ålder ≥ 75 år


Faktorer som ökar plasmanivåer av dabigatran

Betydande:

  • Måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL 30-50 ml/min)

  • Starka P‑gp‑hämmare (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner)

  • Samtidig administrering med svaga till måttliga P-gp-hämmare (t.ex. amiodaron, verapamil, kinidin och tikagrelor, se avsnitt Interaktioner)

Mindre:

  • Låg kroppsvikt (< 50 kg)

Farmakodynamiska interaktioner (se avsnitt Interaktioner)

  • ASA och andra trombocytaggregationshämmare såsom klopidogrel

  • NSAID

  • SSRI eller SNRI

  • Andra läkemedel som kan påverka hemostas


Sjukdomar/ingrepp som innebär särskilda risker för blödning

  • Medfödda eller förvärvade koagulationsrubbningar

  • Trombocytopeni eller funktionella trombocytdefekter

  • Nyligen genomförd biopsi eller större trauma

  • Bakteriell endokardit

  • Esofagit, gastrit eller gastroesofageal reflux



Begränsade data finns tillgängliga avseende patienter < 50 kg (se avsnitt Farmakokinetik).


Försiktighetsåtgärder och hantering av blödningsrisken

För hantering av blödningskomplikationer, se även avsnitt Överdosering.


Nytta-riskbedömning

Förekomst av lesioner, tillstånd, procedurer och/eller farmakologisk behandling (såsom NSAID, trombocytaggregationshämmare, SSRI och SNRI, se avsnitt Interaktioner), vilka signifikant ökar risken för större blödning, kräver en noggrann risk nyttabedömning. Pradaxa bör enbart ges om fördelarna överväger blödningsriskerna.


Noggrann klinisk övervakning

Noggrann observation beträffande tecken på blödning eller anemi rekommenderas under hela behandlingsperioden, särskilt vid förekomst av flera riskfaktorer (se tabell 4 ovan). Särskild försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering av Pradaxa och verapamil, amiodaron, kinidin eller klaritromycin (P-gp-hämmare), framför allt om blödning förekommer, i synnerhet hos patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning (se avsnitt Interaktioner).

Noggrann observation beträffande tecken på blödning rekommenderas hos patienter som samtidigt behandlas med NSAID (se avsnitt Interaktioner).


Utsättning av Pradaxa

Patienter som utvecklar akut njursvikt måste avbryta behandlingen med Pradaxa (se även avsnitt Kontraindikationer).


Om svåra blödningar uppstår måste behandlingen sättas ut, orsaken till blödningen undersökas och användning av det specifikt reverserande läkemedlet Praxbind (idarucizumab) kan övervägas (se avsnitt Överdosering Hantering av blödningskomplikationer).


Dossänkning

En dossänkning ska antingen övervägas eller rekommenderas såsom anges i avsnitt Dosering.


Användning av protonpumpshämmare

Administrering av protonpumpshämmare (PPI) kan övervägas för att förhindra gastrointestinal blödning.


Koagulationsparametrar på laboratorium

Även om Pradaxa i allmänhet inte kräver rutinmässig mätning av antikoagulationen kan det vara värdefullt att mäta dabigatranrelaterad antikoagulation för att påvisa överdrivet hög exponering av dabigatran i närvaro av andra riskfaktorer.

Test av utspädd trombintid (diluted thrombin time, dTT), koagulationstid för ecarin (ecarin clotting time, ECT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) kan bidra med användbar information, men resultaten bör tolkas med försiktighet på grund av variabilitet mellan tester (se avsnitt Farmakodynamik). INR‑testet (international normalised ratio) är inte tillförlitligt för patienter som använder Pradaxa, och falskt positiva INR‑stegringar har rapporterats. Därför bör INR‑test inte utföras.


Tabell 5 visar gränsvärden vid dalvärde för koagulationstest som kan vara förknippade med en ökad blödningsrisk (se avsnitt Farmakodynamik).


Tabell 5: Gränsvärden vid dalvärde för koagulationstest som kan vara förknippade med en ökad blödningsrisk

Test (dalvärde)

Indikation


Primär profylax av venös tromboembolisk sjukdom vid ortopedisk kirurgi

Strokeprevention vid förmaksflimmer och DVT/LE

dTT [ng/ml]

> 67

> 200

ECT [x-faldig övre gräns för normalvärde]

Inga data

> 3

aPTT [x-faldig övre gräns för normalvärde]

> 1,3

> 2

INR

Bör ej utföras

Bör ej utföras


Fibrinolytisk behandling av akut ischemisk stroke

Fibrinolytisk behandling av akut ischemisk stroke kan övervägas för patienter vars värden för dTT, ECT eller aPTT inte överskrider det lokala referensvärdets övre gräns för normalvärde (ULN).


Kirurgi och ingrepp

Patienter som behandlas med Pradaxa som genomgår kirurgi eller invasiva procedurer har en ökad blödningsrisk. Därför kan kirurgiska ingrepp kräva tillfällig utsättning av Pradaxa.


Patienter kan fortsätta använda Pradaxa under elkonvertering. Det finns inga data tillgängliga för Pradaxabehandling 110 mg två gånger dagligen hos patienter som genomgår kateterablation för förmaksflimmer (se avsnitt Dosering).


Försiktighet bör iakttas när behandlingen sätts ut tillfälligt inför ingrepp då antikoagulationsövervakning behövs. Dabigatranclearance hos patienter med nedsatt njurfunktion kan ta längre tid (se avsnitt Farmakokinetik). Detta bör beaktas före alla ingrepp. I sådana fall kan ett koagulationstest (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik) hjälpa till att avgöra om hemostasen fortfarande är nedsatt.


Akut kirurgi eller brådskande procedurer

Pradaxa bör sättas ut tillfälligt. Det finns ett specifikt reverserade läkemedel (Praxbind, idarucizumab) tillgängligt när snabb reversering av dabigatrans antikoagulerande effekt krävs.


Reversering av dabigatranbehandlingen utsätter patienterna för den risk för tromboembolism som är knuten till deras bakomliggande sjukdom. Pradaxabehandling kan återinsättas 24 timmar efter administrering av Praxbind (idarucizumab), om patienten är kliniskt stabil och adekvat hemostas har uppnåtts.


Subakut kirurgi/procedurer

Pradaxa bör sättas ut tillfälligt. Det kirurgiska ingreppet/proceduren bör om möjligt skjutas upp till minst 12 timmar efter senaste dosen. Om kirurgi inte kan senareläggas kan det föreligga en ökad blödningsrisk. Risken för blödning bör vägas mot hur brådskande proceduren är.


Elektiv kirurgi

Pradaxa bör om möjligt sättas ut minst 24 timmar före invasiva eller kirurgiska procedurer. Överväg att sätta ut Pradaxa 2-4 dagar före kirurgi hos patienter med förhöjd blödningsrisk eller vid större operationer där fullständig hemostas kan krävas.


Tabell 6 summerar riktlinjer för utsättning inför invasiva eller kirurgiska ingrepp.


Tabell 6: Riktlinjer för utsättning inför invasiva eller kirurgiska ingrepp

Njurfunktion

(CrCL, ml/min)

Uppskattad halveringstid

(timmar)

Pradaxa bör sättas ut inför elektiv kirurgi

Hög blödningsrisk eller omfattande kirurgi

Normal risk

≥ 80

~ 13

2 dagar före

24 timmar före

≥50- < 80

~ 15

2-3 dagar före

1-2 dagar före

≥ 30-< 50

~ 18

4 dagar före

2-3 dagar före (> 48 timmar)


Spinal anestesi/epidural anestesi/lumbalpunktion

Procedurer såsom spinalanestesi kan kräva fullständig hemostatisk funktion.


Risken för spinalt eller epiduralt hematom kan vara ökad vid traumatisk eller upprepad punktion samt vid förlängd användning av epiduralkatetrar. Efter att katetern tagits bort bör åtminstone 2 timmar förflyta innan den första dosen Pradaxa administreras. Täta observationer av neurologiska tecken och symtom på spinalt eller epiduralt hematom krävs för dessa patienter.

Postoperativ fas

Behandling med Pradaxa bör återupptas/påbörjas så snart som möjligt efter en invasiv procedur eller ett kirurgiskt ingrepp under förutsättning att den kliniska situationen tillåter det och adekvat hemostas har uppnåtts.


Patienter med blödningsrisk eller patienter som riskerar överexponering av dabigatran, i synnerhet patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL 30-50 ml/min), bör behandlas med försiktighet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).


Patienter för vilka kirurgi medför hög mortalitetsrisk och som har inneboende riskfaktorer för tromboemboliska händelser

Det finns begränsade data avseende effekt och säkerhet för Pradaxa vid användning till denna patientgrupp varför de ska behandlas med försiktighet.


Kirurgi vid höftfrakturer

Det finns inga data beträffande behandling med Pradaxa vid operation av höftfrakturer. Denna behandling rekommenderas därför inte.


Nedsatt leverfunktion

Patienter med förhöjda leverenzymer > 2 gånger övre gränsen för normalvärdet exkluderades i huvudstudierna. Ingen behandlingserfarenhet finns tillgänglig för denna undergrupp av patienter, varför behandling med Pradaxa inte rekommenderas till denna population. Nedsatt leverfunktion eller leversjukdom som förväntas ha påverkan på överlevnad är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).


Interaktion med P‑gp‑inducerare

Samtidig administrering av P-gp-inducerare förväntas minska plasmakoncentrationer av dabigatran och bör undvikas (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik).


Patienter med antifosfolipidsyndrom

Direktverkande orala antikoagulantia (DOAK) inräknat dabigatranetexilat rekommenderas inte till patienter med befintlig eller tidigare trombos som har fått diagnosen antifosfolipidsyndrom. Särskilt hos patienter som är trippelpositiva (för lupus antikoagulans, antikardiolipin-antikroppar och anti–beta 2-glykoprotein I-antikroppar) kan behandling med DOAK vara förknippad med ökad förekomst av nya trombotiska händelser jämfört med behandling med vitamin K-antagonister.


Hjärtinfarkt

I fas III-studien RE-LY (strokeprevention vid förmaksflimmer, se avsnitt Farmakodynamik) var den totala förekomsten av hjärtinfarkt 0,82 % per år för dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen, 0,81 % per år för dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen respektive 0,64 % per år för warfarin, en ökning av relativ risk för dabigatran på 29 % och 27 % jämfört med warfarin. Den största absoluta risken för hjärtinfarkt sågs i följande undergrupper med jämförbar relativ risk, oberoende av terapi: patienter med tidigare hjärtinfarkt, patienter ≥ 65 år med antingen diabetes eller hjärtkärlsjukdom, patienter med ejektionsfraktion i vänster kammare < 40 % och patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning. Vidare sågs en högre risk för hjärtinfarkt hos patienter som samtidigt behandlades med ASA plus klopidogrel eller enbart klopidogrel.


I de tre DVT/LE fas III-studierna med aktiv kontroll rapporterades en högre frekvens av hjärtinfarkt hos patienter som fick dabigatranetexilat än hos de som fick warfarin: 0,4% jämfört med 0,2% i korttidsstudierna RE-COVER och RE-COVER II; och 0,8% jämfört med 0,1% i långtidsstudien RE-MEDY. Ökningen var statistiskt signifikant i denna studie (p=0,022).


I RE-SONATE studien som jämförde dabigatranetexilat mot placebo var förekomsten av hjärtinfarkt 0,1% hos patienter som fick dabigatranetexilat och 0,2% hos patienter som fick placebo.


Patienter med aktiv cancer (DVT/LE)

Säkerhet och effekt har inte fastställts för DVT/LE patienter med aktiv cancer.


Interaktioner

Interaktion mellan läkemedels transport genom vävnaderna

Dabigatranetexilat är ett substrat för transportproteinet P-gp. Samtidig användning av P-gp-hämmare (se tabell 7) förväntas öka plasmakoncentrationer av dabigatran.


Noggrann klinisk övervakning (beträffande tecken på blödning eller anemi) krävs när dabigatran ges tillsammans med starka P-gp-hämmare, om inte annat angivits särskilt. I kombination med vissa P‑gp‑hämmare kan dossänkningar vara nödvändiga (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).


Tabell 7: Interaktion mellan läkemedels transport genom vävnaderna

P‑gp‑hämmare

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer)

Ketokonazol

Ketokonazol ökade dabigatrans totala AUC0-∞- och Cmax‑värden med 2,38 respektive 2,35 gånger efter en oral singeldos på 400 mg. Vid upprepad oral dosering med ketokonazol 400 mg en gång dagligen, ökade värdena 2,53- respektive 2,49‑gånger.

Dronedaron

När dabigatranetexilat och dronedaron gavs samtidigt ökade AUC0‑∞ och Cmax‑värden för dabigatran totalt med 2,4 respektive 2,3 gånger efter upprepade doser av dronedaron 400 mg två gånger dagligen och 2,1- respektive 1,9‑gånger efter en enstaka dos på 400 mg.

Itrakonazol, ciklosporin

Baserat på in vitro‑resultat kan en liknande effekt som med ketokonazol förväntas.

Glekaprevir/

pibrentasvir

Samtidig användning av dabigatranetexilat med den fasta doskombinationen av P-gp-hämmarna glekaprevir/pibrentasvir har visats öka exponeringen av dabigatran vilket kan öka risken för blödning.

Samtidig användning rekommenderas inte

Takrolimus

Takrolimus har in vitro visat en liknande nivå av hämmande effekt på P‑gp som den som visats för itrakonazol och ciklosporin. Dabigatranetexilat har inte studerats kliniskt tillsammans med takrolimus. Dock finns begränsade kliniska data för ett annat P‑gp substrat (everolimus) som tyder på att hämning av P‑gp med takrolimus är svagare än det som observerats med starka hämmare av P‑gp.

Försiktighet ska iakttas vid samtidig användning (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet)

Verapamil

När dabigatranetexilat (150 mg) administrerades samtidigt med oralt verapamil, ökade Cmax och AUC för dabigatran men storleken av ändringen skiftade beroende på tidpunkt för administrering och beredningen av verapamil (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).


Den största ökningen av dabigatranexponering sågs vid första dosen av verapamil i en beredning med omedelbar frisättning administrerat en timme före intag av dabigatranetexilat (ökning av Cmax med cirka 2,8 gånger och AUC med cirka 2,5 gånger). Denna effekt minskade vid administrering av en beredning med modifierad frisättning (ökning av Cmax med cirka 1,9 gånger och AUC med cirka 1,7 gånger) eller vid administrering av flera doser verapamil (ökning av Cmax med cirka 1,6 gånger och AUC med cirka 1,5 gånger).


Ingen betydelsefull interaktion sågs då verapamil gavs 2 timmar efter dabigatranetexilat (ökning av Cmax med cirka 1,1 gånger och AUC med cirka 1,2 gånger). Detta förklaras av att dabigatran absorberas fullständigt inom 2 timmar.

Amiodaron

När Pradaxa administrerades samtidigt med en oral singeldos av 600 mg amiodaron, var absorptionsgraden och absorptionshastigheten för amiodaron och dess aktiva metabolit DEA i stort sett oförändrade. AUC och Cmax för dabigatran ökade 1,6 gånger respektive 1,5 gånger. Med tanke på den långa halveringstiden för amiodaron kan risken för en interaktion kvarstå veckor efter utsättning av amiodaron (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Kinidin

Kinidin gavs i 200 mg‑doser varannan timme upp till en totaldos på 1 000 mg. Dabigatranetexilat gavs två gånger dagligen i tre dagar i rad, på den tredje dagen antingen med eller utan kinidin. AUCτ,ss och Cmax, ss för dabigatran ökade med i genomsnitt 1,53 gånger respektive 1,56 gånger med samtidig kinidindosering (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Klaritromycin

När klaritromycin (500 mg två gånger dagligen) administrerades tillsammans med dabigatranetexilat till friska frivilliga försökspersoner, sågs en ökning av AUC med cirka 1,19 gånger och Cmax med cirka 1,15 gånger.

Tikagrelor

När en singeldos på 75 mg dabigatranetexilat gavs samtidigt med en laddningsdos på 180 mg tikagrelor ökade dabigatrans AUC och Cmax 1,73 gånger respektive 1,95 gånger. Efter upprepade doser av tikagrelor 90 mg två gånger dagligen är den ökade exponeringen av dabigatran 1,56 gånger respektive 1,46 gånger.


Samtidig administrering av en laddningsdos med 180 mg tikagrelor och 110 mg dabigatranetexilat (vid steady state) ökade AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran 1,49 gånger respektive 1,65 gånger i jämförelse med dabigatranetexilat givet ensamt. När en laddningsdos med 180 mg tikagrelor gavs 2 timmar efter 110 mg dabigatranetexilat (vid steady state), reducerades ökningen av AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran till 1,27 gånger respektive 1,23 gånger i jämförelse med dabigatranetexilat givet ensamt. Detta uppdelade intag är det som rekommenderas vid behandlingsstart med en laddningsdos tikagrelor.


Samtidig administrering med 90 mg tikagrelor två gånger dagligen (underhållsdos) och 110 mg dabigatranetexilat ökade de justerade AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran 1,26 gånger respektive 1,29 gånger i jämförelse med dabigatranetexilat givet ensamt.

Posakonazol

Posakonazol hämmar också P‑gp till viss del, men har inte studerats kliniskt. Försiktighet bör iakttas när Pradaxa administreras samtidigt med posakonazol.

Inducerare av P‑gp

Samtidig användning bör undvikas.

t.ex. rifampicin, johannesört (Hypericum perforatum), karbamazepin eller fenytoin

Samtidig administrering förväntas minska dabigatrankoncentrationer.

Premedicinering av induceraren rifampicin vid doser på 600 mg en gång dagligen i sju dagar minskade maximal plasmakoncentration och total exponering av dabigatran med 65,5 % respektive 67 %. Den inducerande effekten avklingade vilket resulterade i att dabigatranexponeringen var nära referensnivåer vid dag sju efter utsättning av rifampicin. Efter ytterligare sju dagar sågs ingen ytterligare ökning av biotillgängligheten.

Proteashämmare såsom ritonavir

Samtidig användning rekommenderas inte

t.ex. ritonavir och dess kombinationer med andra proteashämmare

De påverkar P‑gp (antingen som hämmare eller inducerare). Dessa har inte studerats tillsammans med Pradaxa, varför samtidig användning med Pradaxa inte rekommenderas.

P‑gp‑substrat

Digoxin

När Pradaxa gavs samtidigt med digoxin i en studie på 24 friska försökspersoner observerades inte några förändringar av digoxin och inga kliniskt relevanta skillnader i dabigatranexponeringen.


Antikoagulantia och trombocytaggregationshämmande läkemedel

Det finns ingen eller begränsad erfarenhet från följande behandlingar, som vid samtidig användning av Pradaxa kan öka risken för blödning: antikoagulantia såsom ofraktionerat heparin (UFH), lågmolekylärt heparin (LMWH), och heparinderivat (fondaparinux, desirudin), trombolytiska läkemedel och vitamin K antagonister, rivaroxaban eller andra perorala antikoagulantia (se avsnitt Kontraindikationer) och trombocytaggregationshämmande läkemedel såsom GPIIb/IIIa receptorantagonister, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran och sulfinpyrazon (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Från de data som samlades in i fas III studien RE-LY (se avsnitt Farmakodynamik) observerades att samtidig användning av andra orala eller parenterala antikoagulantia ökar risken för större blödning både för dabigatranetexilat och warfarin med ungefär 2,5 gånger, i huvudsak i samband med byte från ett antikoagulantium till ett annat (se avsnitt Kontraindikationer). Dessutom, samtidig användning av trombocytaggregationshämmande läkemedel, ASA eller klopidogrel ungefär fördubblade blödningsfrekvensen för både dabigatranetexilat och warfarin (se avsnitt Varningar och försiktighet).


UFH kan administreras i doser som krävs för att hålla en central venös eller arteriell kateter öppen eller under kateterablation vid förmaksflimmer (se avsnitt Kontraindikationer).

Tabell 8: Interaktioner med antikoagulantia och trombocytaggregationshämmande läkemedel

NSAID

NSAID givet som tillfällig analgesi har inte förknippats med någon ökad blödningsrisk tillsammans med dabigatranetexilat. I RE‑LY‑studien sågs kronisk användning av NSAID öka risken för blödning med ungefär 50 % för både dabigatranetexilat och warfarin.

Klopidogrel

Hos unga frivilliga män, resulterade samtidig administrering av dabigatranetexilat och klopidogrel inte till någon ytterligare förlängning av kapillär blödningstid jämfört med klopidogrel i monoterapi. Dessutom förblev AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran samt koagulationsparametrar (som effektmått för dabigatran) eller hämning på trombocytaggregation (som effektmått för klopidogrel) i huvudsak oförändrade när kombinationsbehandling jämfördes med respektive monoterapi. Med en laddningsdos på 300 mg eller 600 mg klopidogrel ökade AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran med omkring 30‑40 % (se avsnitt Varningar och försiktighet).

ASA

Samtidig administrering av ASA och 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen kan öka blödningsrisken från 12 % till 18 % med 81 mg ASA, respektive till 24 % med 325 mg ASA (se avsnitt Varningar och försiktighet).

LMWH

Samtidig användning av LMWH såsom enoxaparin och dabigatran har inte undersökts specifikt. Efter byte från tredagarsbehandling med 40 mg enoxaparin givet subkutant en gång dagligen, var dabigatranexponeringen något lägre 24 timmar efter sista enoxaparindosen än efter administrering av enbart dabigatranetexilat (singeldos på 220 mg). En högre anti-FXa/FIIA aktivitet observerades efter administrering av dabigatranetexilat efter förbehandling med enoxaparin jämfört med enbart dabigatranetexilatbehandling. Detta anses bero på en carry overeffekt vid enoxaparinbehandling och anses inte vara kliniskt relevant. Övriga dabigatranrelaterade antikoagulationstester ändrades inte signifikant av förbehandlingen med enoxaparin.


Övriga interaktioner


Tabell 9: Övriga interaktioner

Selektiva serotonin‑återupptagshämmare (SSRI) eller selektiva serotonin/noradrenalin‑återupptagshämmare (SNRI)

SSRI, SNRI

SSRI och SNRI ökade blödningsrisken i alla behandlingsgrupper i RE‑LY.

Substanser som påverkar pH i magsäcken

Pantoprazol

När Pradaxa administrerades samtidigt med pantoprazol, observerades en minskning av AUC för dabigatran med ca 30 %. Pantoprazol och andra protonpumpshämmare (PPI) administrerades samtidigt med Pradaxa i kliniska studier men samtidig PPI användning verkade inte minska Pradaxas effekt.

Ranitidin

Administrering av ranitidin samtidigt med Pradaxa ledde inte till några kliniskt relevanta effekter på absorptionsgraden för dabigatran.


Interaktioner som har samband med den metabola profilen för dabigatranetexilat och dabigatran

Dabigatranetexilat och dabigatran metaboliseras inte av cytokrom P450‑systemet och har ingen effekt in vitro på humana cytokrom P450enzymer. Därför förväntas inga relaterade läkemedelsinteraktioner med dabigatran.


Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Fertila kvinnor

Kvinnor i fertil ålder ska undvika att bli gravida under behandling med Pradaxa.


Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användningen av Pradaxa i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den eventuella risken för människa är okänd.


Gravida kvinnor ska inte behandlas med Pradaxa om det inte är helt nödvändigt.


Amning

Det finns inga kliniska data beträffande effekten av dabigatran på barn som ammas. Amning ska avbrytas under behandling med Pradaxa.


Fertilitet

Inga uppgifter för människa finns tillgängliga.


I djurstudier observerades en effekt på honors fertilitet i form av minskning av implantationer och en ökning av preimplantationförlust vid 70 mg/kg (motsvarande femfaldigt högre plasmanivåer jämfört med patienter). Inga övriga effekter på fertilitet hos honor observerades. Fertilitet hos hanar påverkades inte. Vid doser toxiska för mödrarna (motsvarande fem- till tiofaldigt högre plasmanivåer jämfört med patienter) sågs en minskning av fostervikt och embryofetal viabilitet vid sidan av en ökning av fetal variation observerades hos råtta och kanin. I den pre- och postnatala studien observerades en ökning av den fetala mortaliteten vid doser som var toxiska för mödrarna (vid doser motsvarande 4 gånger högre plasmakoncentration än den som setts hos patient).

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det finns inga kliniska data beträffande effekten av Pradaxa på barn som ammas.

Amningen ska avbrytas under behandling med Pradaxa.

Fertilitet

Inga uppgifter finns tillgängliga.


I djurstudier observerades en effekt på honors fertilitet i form av minskning av implantation och en ökning av pre-implantationförlust vid 70 mg/kg (motsvarande femfaldigt högre plasmanivåer jämfört med patienter). Inga övriga effekter på kvinnlig fertilitet observerades. Manlig fertilitet påverkades inte. Vid doser toxiska för mödrarna (motsvarande fem- till tiofaldigt högre plasmanivåer jämfört med patienter) sågs en minskning av fostervikt och embryofetal viabilitet vid sidan av en ökning av fetal variation observerades hos råtta och kanin. I den pre- och postnatala studien observerades en ökning av den fetala mortaliteten vid doser som var toxiska för mödrarna (vid doser motsvarande 4 gånger högre plasmakoncentration än den som setts hos patient).

Trafik

Pradaxa har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten för Pradaxa har utvärderats i 10 fas III‑studier inkluderade 23 393 patienter exponerade för Pradaxa (se tabell 10).


Tabell 10: Antal studerade patienter, maximal dygnsdos i fas III‑studier

Indikation

Antal patienter behandlade med Pradaxa

Maximal dygnsdos

Primär profylax av venös tromboembolisk sjukdom vid ortopedisk kirurgi

6 684

220 mg

Prevention av stroke och systemisk embolism hos patienter med förmaksflimmer

6 059

5 983

300 mg

220 mg

DVT/LE‑behandling (RE‑COVER, RE‑COVER II)

2 553

300 mg

DVT/LE-profylax (RE‑MEDY, RE‑SONATE)

2 114

300 mg

Totalt upplevde omkring 9 % av patienterna som behandlades efter elektiv höft- eller knäledsoperation (korttidsbehandling i upp till 42 dagar), 22 % av patienterna som fick preventiv behandling av stroke och systemisk embolism vid förmaksflimmer (långtidsbehandling i upp till tre år), 14 % av patienterna som behandlades för DVT/LE och 15 % av patienterna som behandlades förebyggande mot DVT/LE biverkningar.


De händelser som rapporterades oftast var blödningar som förekom hos ca 14 % av patienterna vid korttidsbehandling efter elektiv höft- eller knäprotesoperation, hos 16,6 % hos patienterna med förmaksflimmer som fick förebyggande långtidsbehandling mot stroke och systemisk embolism och hos 14,4 % av patienterna som behandlades för DVT/LE. Vidare förekom blödning hos 19,4% av patienterna i den DVT/LE-förebyggande studien, RE-MEDY, och hos 10,5% av patienterna i den DVT/LE-förebyggande RE-SONATE-studien.


Eftersom patientpopulationerna för de tre olika indikationerna inte är jämförbara och blödningshändelser drabbar olika organsystem, följer en summerande beskrivning, i tabeller 12‑16 nedan, av större blödning och blödning fördelat per indikation.


Större eller allvarlig blödning kan uppstå, även om frekvensen var låg i kliniska prövningar, och kan oberoende av lokalisering vara invalidiserande, livshotande eller till och med dödlig.


Tabell över biverkningar

Tabell 11 visar biverkningar som identifierats från studier och från uppföljning av läkemedlet efter godkännandet för indikationerna primär VTE profylax efter höft- eller knäprotesoperation, prevention av stroke och systemisk embolism hos patienter med hjärtflimmer, DVT/LE behandling och förebyggande av DVT/LE. De listas under olika rubriker för systemorganklass (SOC) och frekvens enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Tabell 11: Biverkningar

Frekvens

Organklass/föredragen term

Primär VTE-prevention efter höft- eller knäprotesoperation

Prevention av stroke och systemisk embolism hos patienter med förmaksflimmer

DVT/LE behandling och förebyggande av DVT/LE

Blodet och lymfsystemet


Anemi

Mindre vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Minskat hemoglobin

Vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Trombocytopeni

Sällsynta

Mindre vanliga

Sällsynta

Minskat hematokrit

Mindre vanliga

Sällsynta

Ingen känd frekvens

Neutropeni

Ingen känd frekvens

Ingen känd frekvens

Ingen känd frekvens

Agranulocytos

Ingen känd frekvens

Ingen känd frekvens

Ingen känd frekvens

Immunsystemet


Läkemedelsöverkänslighet

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Utslag

Sällsynta

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Pruritus

Sällsynta

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Anafylaktisk reaktion

Sällsynta

Sällsynta

Sällsynta

Angioödem

Sällsynta

Sällsynta

Sällsynta

Urtikaria

Sällsynta

Sällsynta

Sällsynta

Bronkialspasm

Ingen känd frekvens

Ingen känd frekvens

Ingen känd frekvens

Centrala och perifera nervsystemet


Intrakraniell blödning

Sällsynta

Mindre vanliga

Sällsynta

Blodkärl


Hematom

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Blödning

Sällsynta

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Sårblödning

Mindre vanliga

-


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum


Näsblödning

Mindre vanliga

Vanliga

Vanliga

Hemoptys

Sällsynta

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Magtarmkanalen


Gastrointestinal blödning

Mindre vanliga

Vanliga

Vanliga

Buksmärta

Sällsynta

Vanliga

Mindre vanliga

Diarré

Mindre vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Dyspepsi

Sällsynta

Vanliga

Vanliga

Illamående

Mindre vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Rektalblödning

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Vanliga

Hemorrojdblödning

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Magsår inklusive sår i esofagus

Sällsynta

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Gastroesofagit

Sällsynta

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Gastroesofageal refluxsjukdom

Sällsynta

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Kräkning

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Sväljsvårigheter

Sällsynta

Mindre vanliga

Sällsynta

Lever och gallvägar


Avvikande leverfunktioner/ leverfunktionstest

Vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Förhöjt ALAT

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Förhöjt ASAT

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Förhöjda leverenzymer

Mindre vanliga

Sällsynta

Mindre vanliga

Hyperbilirubinemi

Mindre vanliga

Sällsynta

Ingen känd frekvens

Hud och subkutan vävnad


Hudblödning

Mindre vanliga

Vanliga

Vanliga

Alopeci


Ingen känd frekvens

Ingen känd frekvens

Ingen känd frekvens

Muskuloskeletala systemet och bindväv


Hemartros

Mindre vanliga

Sällsynta

Mindre vanliga

Njurar och urinvägar


Urogenital blödning, inklusive hematuri

Mindre vanliga

Vanliga

Vanliga

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället


Blödning vid injektionsstället

Sällsynta

Sällsynta

Sällsynta

Blödning vid kateter

Sällsynta

Sällsynta

Sällsynta

Blodblandad flytning

Sällsynta

-


Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer


Traumatisk blödning

Mindre vanliga

Sällsynta

Mindre vanliga

Blödning vid incisionsstället

Sällsynta

Sällsynta

Sällsynta

Postoperativt hematom

Mindre vanliga

-

-

Postoperativ blödning

Mindre vanliga

-

-

Postoperativ anemi

Sällsynta

-

-

Sekretion efter ingrepp

Mindre vanliga

-

-

Sårsekretion

Mindre vanliga

-

-

Kirurgiska och medicinska åtgärder

-

Sårdränering

Sällsynta

-

-

Sårdränering efter ingrepp

Sällsynta

-

-


Beskrivning av utvalda biverkningar


Blödningsreaktioner

På grund av den farmakologiska verkningsmekanismen kan användning av Pradaxa vara förknippad med en ökad risk för ockult eller overt blödning från vävnader och organ. Tecknen, symtomen och svårighetsgraden (inklusive dödsfall) varierar enligt blödningens och/eller anemins lokalisering, allvarlighetsgrad och omfattning. I de kliniska prövningarna sågs slemhinneblödningar (t.ex. gastrointestinala, urogenitala) oftare under långtidsbehandling med Pradaxa jämfört med VKA‑behandling. Utöver adekvat klinisk övervakning är därmed testning av hemoglobin/hematokrit på laboratorium värdefullt för att påvisa okult blödning. Risken för blödningar kan vara högre i vissa patientgrupper, t.ex. patienter med måttligt nedsatt njurfunktion och/eller på samtidig behandling som påverkar hemostas eller starka P‑gp‑hämmare (se avsnitt Varningar och försiktighet Risk för blödning). Blödningskomplikationer kan manifesteras som svaghet, blekhet, yrsel, huvudvärk eller oförklarlig svullnad, dyspné och oförklarlig chock.


Kända blödningskomplikationer såsom kompartmentsyndrom och akut njursvikt på grund av hypoperfusion har rapporterats för Pradaxa. Risken för blödning ska därför beaktas vid utvärdering av tillståndet hos alla patienter som får antikoagulationsbehandling. Ett specifikt reverserande läkemedel för dabigatran, idarucizumab, finns tillgängligt i händelse av okontrollerad blödning (se avsnitt Överdosering).


Primär profylax av venös tromboembolisk sjukdom vid ortopedisk kirurgi

Tabell 12 visar antal (%) patienter som erfar blödningsbiverkning under den behandlingsperiod som de får profylaktisk behandling mot VTE i de två pivotala kliniska prövningarna, sorterat per dos.


Tabell 12: Antal (%) patienter som erfar blödningsbiverkning

Pradaxa
150 mg en gång dagligen

N (%)

Pradaxa
220 mg en gång dagligen

N (%)

Enoxaparin

N (%)

Behandlade

1 866 (100,0)

1 825 (100,0)

1 848 (100,0)

Större blödning

24 (1,3)

33 (1,8)

27 (1,5)

Blödning av något slag

258 (13,8)

251 (13,8)

247 (13,4)


Prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer (NVAF) med en eller flera riskfaktorer

Tabell 13 visar blödningshändelser fördelat på större blödning och blödning i den pivotala studien som utvärderade prevention av tromboembolisk stroke och systemisk embolism hos patienter med förmaksflimmer.


Tabell 13: Blödningshändelser i studierna som utvärderade prevention av tromboembolisk stroke och systemisk embolism hos patienter med förmaksflimmer

Pradaxa 110 mg två gånger dagligen

Pradaxa 150 mg två gånger dagligen

Warfarin

Antal randomiserade patienter

6 015

6 076

6 022

Större blödning

347 (2,92 %)

409 (3,40 %)

426 (3,61 %)

Intrakraniell blödning

27 (0,23 %)

39 (0,32 %)

91 (0,77 %)

Gastrointestinal blödning

134 (1,13 %)

192 (1,60 %)

128 (1,09 %)

Fatal blödning

26 (0,22 %)

30 (0,25 %)

42 (0,36 %)

Mindre blödning

1 566 (13,16 %)

1 787 (14,85%)

1 931 (16,37%)

Blödning av något slag

1 759 (14,78 %)

1 997 (16,60 %)

2 169 (18,39 %)


Försökspersoner randomiserade till Pradaxa 110 mg två gånger dagligen eller 150 mg två gånger dagligen hade signifikant lägre risk för livshotande blödning och intrakraniell blödning jämfört med warfarin [p < 0,05]. Båda dosstyrkorna av Pradaxa hade också en statistiskt signifikant lägre total blödningsfrekvens. Försökspersoner som randomiserades till Pradaxa 110 mg två gånger dagligen hade en signifikant lägre risk för större blödningar jämfört med warfarin (riskkvot 0,81 [p = 0,0027]). Försökspersoner som randomiserades till Pradaxa 150 mg två gånger dagligen hade signifikant högre risk för större gastrointestinala blödningar jämfört med warfarin (riskkvot 1,48 [p = 0,0005]. Denna effekt sågs framför allt hos patienter ≥ 75 år.

Den kliniska nyttan av dabigatran i avseendet prevention av stroke och systemisk embolism samt minskad risk för intrakraniell blödning jämfört med warfarin kvarstår för individuella undergrupper, till exempel njurfunktionsnedsättning, ålder, samtidig användning av trombocytaggregationshämmare eller P gp hämmare. Även om vissa patientundergrupper får ökad risk för allvarlig blödning på grund av behandling med ett antikoagulantium, så är den större blödningsrisken med dabigatran orsakad av gastrointestinal blödning, vilket vanligtvis uppstår inom de första 3 6 månaderna efter insättning av Pradaxa-behandling.


Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna

Tabell 14 visar blödningshändelser i de poolade pivotala studierna RE-COVER och RE-COVER II som utvärderade behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). I de poolade studierna var de primära säkerhetsmåtten större blödning, större eller kliniskt relevant blödning samt blödning av något slag, signifikant lägre än för warfarin vid en nominell alfanivå på 5 %.


Tabell 14: Blödningshändelser i studierna RE-COVER och RE-COVER II som utvärderade behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE).

Pradaxa 150 mg två gånger dagligen

Warfarin

Riskkvot i jämförelse med warfarin (95 % KI)

Patienter inkluderade i säkerhetsanalys

2 456

2 462


Större blödningshändelser

24 (1,0 %)

40 (1,6 %)

0,60 (0,36, 0,99)

Intrakraniell

Blödning

2 (0,1 %)

4 (0,2 %)

0,50 (0,09, 2,74)

Större gastrointestinal blödning

10 (0,4 %)

12 (0,5 %)

0,83 (0,36, 1,93)

Livshotande blödning

4 (0,2 %)

6 (0,2 %)

0,66 (0,19, 2,36)

Större blödningshändelser/kliniskt relevanta blödningar

109 (4,4 %)

189 (7,7 %)

0,56 (0,45, 0,71)

Blödning av något slag

354 (14,4 %)

503 (20,4 %)

0,67 (0,59, 0,77)

Gastrointestinal blödning av något slag

70 (2,9 %)

55 (2,2 %)

1,27 (0,90, 1,82)


Blödningshändelser för båda behandlingarna räknades från första intag av Pradaxa eller warfarin efter avslutad parenteral behandling (endast den orala behandlingsperioden). Detta inkluderar alla blödningshändelser som inträffade under Pradaxabehandling. Alla blödningshändelser som inträffade under warfarinbehandling inkluderades, utom de som inträffade under den period där warfarin- och parenteral behandling överlappade.


Tabell 15 visar blödningar i den pivotala RE-MEDY-studien som utvärderade förebyggande av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). Vissa blödningshändelser (större blödningshändelser/kliniskt relevanta blödningar; blödning av något slag) var signifikant lägre vid en nominell alfanivå på 5 % hos patienter som fått Pradaxa i jämförelse med de som fått warfarin.


Tabell 15: Blödningshändelser i RE-MEDY-studien som utvärderade förebyggande av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE).

Pradaxa

150 mg två gånger dagligen

Warfarin

Riskkvot i jämförelse med warfarin (95 % KI)

Behandlade patienter

1 430

1 426


Större blödningshändelser

13 (0,9 %)

25 (1,8 %)

0,54 (0,25, 1,16)

Intrakraniell blödning

2 (0,1 %)

4 (0,3 %)

Kan ej beräknas*

Större gastrointestinal blödning

4 (0,3%)

8 (0,5%)

Kan ej beräknas*

Livshotande blödning

1 (0,1 %)

3 (0,2 %)

Kan ej beräknas*

Större blödningshändelser/kliniskt relevanta blödningar

80 (5,6 %)

145 (10,2 %)

0,55 (0,41, 0,72)

Blödning av något slag

278 (19,4 %)

373 (26,2 %)

0,71 (0,61, 0,83)

Gastrointestinal blödning av något slag

45 (3,1%)

32 (2,2%)

1,39 (0,87, 2,20)

* Riskkvot kan inte uppskattas då händelse inte förekom i någon kohort eller behandling


Tabell 16 visar blödningshändelser i den pivotala studien RE-SONATE som utvärderade förebyggande av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). Frekvensen av kombinationen större blödningar/kliniskt relevanta blödningar samt frekvensen av blödning av något slag var signifikant lägre vid en nominell alfanivå på 5 % hos patienter som fått placebo i jämförelse med de som fått Pradaxa.


Tabell 16: Blödningshändelser i studien RE-SONATE som utvärderade förebyggande av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE).

Pradaxa

150 mg två gånger dagligen

Placebo

Riskkvot i jämförelse med placebo (95 % KI)

Behandlade patienter

684

659


Större blödningshändelser

2 (0,3 %)

0

Kan ej beräknas *

Intrakraniell blödning

0

0

Kan ej beräknas *

Större gastrointestinal blödning

2 (0,3%)

0

Kan ej beräknas *

Livshotande blödning

0

0

Kan ej beräknas *

Större blödningshändelser/kliniskt relevanta blödningar

36 (5,3 %)

13 (2,0 %)

2,69 (1,43, 5,07)

Blödning av något slag

72 (10,5 %)

40 (6,1 %)

1,77 (1,20, 2,61)

Gastrointestinal blödning av något slag

5 (0,7%)

2 (0,3%)

2,38 (0,46, 12,27)

* Riskkvot kan inte uppskattas då det inte fanns någon händelse i någon behandling


Agranulocytos och neutropeni

Agranulocytos och neutropeni har rapporterats i mycket sällsynta fall under användning av Praxada efter godkännandet för försäljning. Eftersom biverkningarna som rapporterats efter godkännandet för försäljning är från en population av obestämd storlek går det inte att fastställa frekvenserna på ett tillförlitligt sätt. Rapporteringsfrekvensen uppskattades som 7 händelser per 1 miljon patientår för agranulocytos och 5 händelser per 1 miljon patienterår för neutropeni.


Pediatrisk population (DVT/LE)

I den kliniska studien 1160.88 fick totalt 9 ungdomar (ålder 12 till < 18 år) med diagnosen primär VTE en initial oral dos dabigatranetexilat motsvarande 1,71 (± 10 %) mg/kg kroppsvikt. Baserat på dabigatrankoncentrationen, som bestämdes med testet för beräknad utspädd trombintid och klinisk bedömning, justerades dosen till måldosen 2,14 (± 10%) mg/kg kroppsvikt dabigatranetexilat. Under behandling upplevde 2 (22,1 %) patienter milda biverkningar (gastroesofageal reflux/buksmärta; obehag i buken) och 1 (11.1 %) patient fick en icke relaterad allvarlig biverkan (återkommande VTE i benet) under perioden efter behandlingen > 3 dagar efter avslutad dabigatranetexilatbehandling.



Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Högre doser av Pradaxa än de rekommenderade utsätter patienten för ökad blödningsrisk.


Vid misstanke om en överdosering kan koagulationstester vara av värde för att bedöma blödningsrisken (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik). Ett kalibrerat kvantitativt dTT-test eller upprepade dTT-mätningar gör det möjligt att förutsäga hur lång tid det tar tills en viss nivå av dabigatran nås (se avsnitt Farmakodynamik) även om ytterligare åtgärder initierats, exempelvis dialys.


Vid för hög nivå av antikoagulation kan behandlingsavbrott av Pradaxa krävas. Eftersom dabigatran huvudsakligen utsöndras via njurarna måste adekvat diures upprätthållas. Eftersom proteinbindningsgraden är låg kan dabigatran dialyseras; från de kliniska studierna finns begränsad klinisk erfarenhet som visar användbarheten av detta tillvägagångssätt (se avsnitt Farmakokinetik).


Hantering av blödningskomplikationer

Om blödningskomplikationer uppträder, måste behandlingen med Pradaxa sättas ut och orsaken till blödningen undersökas. Det är upp till läkaren att utifrån den kliniska situationen avgöra vilken stödjande behandling som är lämplig att sätta in, såsom kirurgisk hemostas och volymersättning. Vid situationer när snabb reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt krävs, finns ett specifikt reverserande läkemedel tillgängligt (Praxbind, idarucizumab) som motverkar Pradaxas farmakodynamiska effekt (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Koagulationsfaktorkoncentrat (aktiverat eller icke aktiverat) eller rekombinant faktor VIIa kan beaktas. Det finns vissa experimentella belägg för att dessa läkemedel skulle kunna användas för att reversera dabigatrans antikoagulationseffekt, men data som visar användbarheten i kliniska situationer eller möjlig risk för protrombotiska effekter är dock mycket begränsade. Koagulationstester kan bli otillförlitliga efter administrering av föreslagna koagulationsfaktorkoncentrat. Försiktighet bör iakttas vid tolkning av dessa tester. Administrering av trombocytkoncentrat bör övervägas vid konstaterad trombocytopeni eller då långtidsverkande trombocythämmande läkemedel har använts. All symtomatisk behandling bör ges enligt läkarens bedömning.


Vid större blödningar bör koagulationsexpert konsulteras, om sådan finns tillgänglig.


Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Dabigatranetexilat är en liten pro drug-molekyl utan farmakologisk aktivitet. Efter oral administrering absorberas dabigatranetexilat snabbt och konverteras till dabigatran genom esteraskatalyserad hydrolys i plasma och lever. Dabigatran är en potent, kompetitiv, reversibel direkt trombinhämmare och står för den huvudsakliga aktiviteten i plasma.

Eftersom trombin (serinproteas) möjliggör omvandlingen av fibrinogen till fibrin i koagulationskaskaden, leder hämning av trombin till att utvecklingen av tromboser förhindras. Dabigatran hämmar fritt trombin, fibrinbundet trombin och trombininducerad trombocytaggregation.


Farmakodynamisk effekt


Djurstudier in vivo och ex vivo har visat antitrombotisk effekt och antikoagulerande aktivitet av dabigatran efter intravenös administrering och av dabigatranetexilat efter oral administrering i olika trombosmodeller på djur.


Det finns ett klart samband mellan plasmakoncentration av dabigatran och graden av antikoagulationseffekt baserat på fas II-studier. Dabigatran förlänger trombintid (TT), ECT och aPTT.


Det kalibrerade kvantitativa testet för utspädd trombintid (dTT) ger en uppskattning av plasmakoncentrationen för dabigatran som kan jämföras mot förväntade plasmakoncentrationer av dabigatran. När det kalibrerade dTT testet ger en plasmakoncentration av dabigatran vid eller under kvantifieringsgränsen, ska ytterligare koagulationstest som TT, ECT eller aPTT, övervägas.


ECT kan erbjuda en direkt mätning av aktiviteten hos direkta trombinhämmare.


aPTT-testet finns allmänt tillgängligt och erbjuder ett ungefärligt utslag på hur kraftig antikoagulationseffekt som uppnåtts med dabigatran. Dock har aPTT-testet begränsad känslighet och är inte lämpat för exakt kvantifiering av antikoagulationseffekt, framför allt inte vid höga plasmakoncentrationer av dabigatran. Även om höga aPTT-värden bör tolkas försiktigt tyder ett högt aPTT-värde på en antikoagulationseffekt hos patienten.


Ett allmänt antagande är att dessa mått på antikoagulationsaktivitet kan spegla dabigatrannivåer och kan erbjuda vägledning för bedömning av blödningsrisken, det vill säga att överskridande av den 90:e percentilen av dalvärden för dabigatran eller en koagulationsanalys såsom aPTT uppmätt vid dalvärde anses vara förknippat med en ökad risk för blödning (gränsvärde för aPTT, se avsnitt Varningar och försiktighet, tabell 5).


Primär profylax av venös tromboembolisk sjukdom vid ortopedisk kirurgi

Geometriskt medeltoppvärde för dabigatrankoncentration i plasma vid steady state (efter dag 3), uppmätt omkring 2 timmar efter administrering av 220 mg dabigatranetexilat, var 70,8 ng/ml, med spridning från 35,2-162 ng/ml (mellan 25:e och 75:e percentilen). Det geometriska medelvärdet för dalkoncentration av dabigatran i plasma, mätt i slutet av doseringsintervallet (24 timmar efter en dos på 220 mg dabigatran), var i genomsnitt 22,0 ng/ml, från 13,0-35,7 ng/ml (mellan 25:e och 75:e percentilen).


I en särskild studie där enbart patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance, CrCL 30-50 ml/min) behandlades med 150 mg dabigatranetexilat en gång dagligen, var det geometriska medelvärdet för dalkoncentration av dabigatran i plasma 47,5 ng/ml, mätt i slutet av doseringsintervallet, med en spridning från 29,6-72,2 ng/ml (mellan 25:e och 75:e percentilen).


Hos patienter som behandlas med 220 mg dabigatranetexilat en gång dagligen vid profylax mot venös tromboembolisk sjukdom efter protesoperation i höft- eller knäled

  • var den 90:e percentilen av plasmakoncentrationen för dabigatran 67 ng/ml, uppmätt vid dalvärde (20-28 timmar efter senaste dos) (se avsnitt Varningar och försiktighet och Överdosering)

  • var den 90:e percentilen av aPTT vid dalvärde (20-28 timmar efter senaste dos) 51 sekunder, vilket skulle vara 1,3 gånger den övre gränsen för normalvärdet.

ECT mättes inte hos patienter som behandlas med 220 mg dabigatranetexilat en gång dagligen vid profylax mot venös tromboembolisk sjukdom efter protesoperation i höft- eller knäled.


Prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer (NVAF) med en eller fler riskfaktorer (strokeprevention vid förmaksflimmer)


Geometriskt medeltoppvärde för dabigatrankoncentration i plasma vid steady state mätt omkring 2 timmar efter 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen, var 175 ng/ml med en spridning från 117-275 ng/ml (mellan 25:e till 75:e percentilen). Det geometriska medelvärdet för dalkoncentrationen av dabigatran, mätt mot slutet av doseringsintervallet på morgonen (det vill säga 12 timmar efter en kvällsdos på 150 mg dabigatran) var i genomsnitt 91,0 ng/ml, med spridning från 61,0-143 ng/ml (mellan 25:e till 75:e percentilen).


För patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) som behandlades med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen för prevention av stroke och systemisk embolism

  • var plasmakoncentrationer av dabigatran uppmätt vid dalvärde (10-16 timmar efter senaste dos) omkring 200 ng/ml för den 90:e percentilen

  • motsvarade en ECT-förlängning på 103 sekunder vid dalvärde (10-16 timmar efter senaste dos) ungefär en trefaldig förhöjning mot övre gräns för normalvärde vid den 90:e percentilen

  • motsvarade en aPTT-kvot större än tvåfaldig övre gräns för normalvärde (aPTT-förlängning på omkring 80 sekunder) vid dalvärde (10-16 timmar efter senaste dos) observationer vid den 90:e percentilen

Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna.


Hos patienter som behandlades mot DVT och LE med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen, var det geometriska medelvärdet för dalkoncentrationen av dabigatran, mätt inom 10-16 timmar efter dosering, vid slutet av doseringsintervallet (dvs. 12 timmar efter kvällsdosen av 150 mg dabigatran) 59,7 ng/ml med en spridning från 38,6-94,5 ng/ml (25:e 75:e percentilen). För behandling av DVT och LE med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen,

  • var plasmakoncentrationen av dabigatran uppmätt vid dalvärdet (10-16 timmar efter senaste dos) omkring 146 ng/ml för den 90:e percentilen

  • motsvarade en ECT-förlängning på 74 sekunder vid dalvärdet (10-16 timmar efter senaste dos) ungefär 2,3 gångers förhöjning jämfört med utgångsvärdet vid den 90:e percentilen,

  • var aPTT vid dalvärdet (10-16 timmar efter senaste dos) 62 sekunder vid den 90:e percentilen vilket motsvarar 1,8 gånger jämfört med utgångsvärdet.

Hos patienter som behandlades för förebyggande av återkommande DVT och LE med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen finns inga farmakokinetiska data tillgängliga.


Klinisk effekt och säkerhet


Etniskt ursprung


Inga kliniskt relevanta etniska skillnader har observerats mellan kaukasier, afroamerikaner, latinamerikaner, japaner eller kineser.


Kliniska studier av profylax av venös tromboembolisk sjukdom (VTE) efter större protesoperation i leder


I två stora randomiserade studier, med dubbelblinda parallella grupper och med dosbekräftande design, fick patienter som genomgått elektiv större protesoperation (i ena studien kirurgiskt byte av knäled och i den andra kirurgiskt byte av höftled) 75 mg eller 110 mg Pradaxa inom 1-4 timmar efter operation följt av 150 mg eller 220 mg en gång per dag därefter, vid säkerställd hemostas, eller enoxaparin 40 mg dagen före operation och dagligen därefter. I RE-MODEL-studien (knäprotes) var behandlingstiden 6-10 dagar och i RE-NOVATE-studien (höftprotes) 28-35 dagar. Totalt behandlades 2 076 patienter (knä) och 3 494 patienter (höft).


Primärt effektmått för båda studierna var en kombination av total VTE (inklusive lungemboli samt proximal och distal djup ventrombos (DVT), oberoende av om den var symtomatisk eller asymtomatisk och funnen genom rutinmässig venografi) och mortalitet av alla orsaker. Sekundärt effektmått, som bedöms ha bättre klinisk relevans, var en kombination av större VTE (inklusive lungemboli samt proximal DVT, oberoende av om den var symtomatisk eller asymtomatisk och funnen genom rutinmässig venografi) samt VTE relaterad mortalitet.


Resultatet av båda studierna visade att den antitrombotiska effekten av Pradaxa 220 mg och 150 mg var statistiskt icke underlägsen (non inferior) mot enoxaparin avseende total VTE och mortalitet av alla orsaker. Punktestimatet för incidens av större VTE och VTE-relaterad mortalitet för dosen 150 mg var något sämre än för enoxaparin (tabell 17). Bättre resultat sågs med dosen 220 mg för vilken punktestimatet av större VTE var något bättre än för enoxaparin (tabell 17).


De kliniska studierna har genomförts i en patientpopulation med medelålder >65 år.


I de kliniska fas 3-studierna var det ingen skillnad mellan män och kvinnor beträffande effekt och säkerhet.


I patientpopulationen som studerades i RE-MODEL och RE-NOVATE (5 539 behandlade patienter), hade 51% samtidig hypertension, 9% samtidig diabetes, 9% samtidig koronar artärsjukdom och 20 % hade tidigare haft venös insufficiens. Ingen av dessa sjukdomar visade någon påverkan på effekten av dabigatran avseende VTE-prevention eller förekomst av blödningar.


Data för effektmåttet större VTE och VTE relaterad mortalitet var likvärdiga beträffande primärt effektmått och visas i tabell 17.


Data för effektmåttet total VTE och mortalitet av alla orsaker visas i tabell 18.


Data för effektmåttet blödningar som bedöms vara större visas i tabell 19 nedan.

Tabell 17: Analys av större VTE och VTE-relaterad mortalitet under behandlingsperioden i de ortopediska operationsstudierna RE-MODEL och RE-NOVATE.

Studie

Pradaxa

220 mg en gång

dagligen

Pradaxa

150 mg en gång

dagligen

Enoxaparin

40 mg

RE-NOVATE (höft)

N

909

888

917

Incidens (%)

28 (3,1)

38 (4,3)

36 (3,9)

Riskkvot över enoxaparin

0,78

1,09

 

95 % konfidensintervall

0,48, 1,27

0,70, 1,70

 

RE-MODEL (knä)

N

506

527

511

Incidens (%)

13 (2,6)

20 (3,8)

18 (3,5)

Riskkvot över

enoxaparin

0,73

1,08

 

95 % konfidensintervall

0,36, 1,47

0,58, 2,01

 
Tabell 18: Analys av total VTE och mortalitet av alla orsaker under behandlingsperioden i de ortopediska operationsstudierna RE-NOVATE och RE-MODEL.

Studie

Pradaxa

220 mg en gång

dagligen

Pradaxa

150 mg en gång dagligen

Enoxaparin

40 mg

RE-NOVATE (höft)

N

880

874

897

- Incidens (%)

53 (6,0)

75 (8,6)

60 (6,7)

- Riskkvot över enoxaparin (%)

0,9

1,28

 

- 95 % konfidensintervall

(0,63, 1,29)

(0,93, 1,78)

 

RE-MODEL (knä)

- N

503

526

512

- Incidens (%)

183 (36,4)

213 (40,5)

193 (37,7)

- Riskkvot över enoxaparin (%)

0,97

1,07

 

- 95 % konfidensintervall

(0,82, 1,13)

(0,92, 1,25)

 
Tabell 19: Större blödningshändelser fördelade på behandling i studierna RE-MODEL och RE-NOVATE.

Studie

Pradaxa

220 mg en gång

dagligen

Pradaxa

150 mg en gång

dagligen

Enoxaparin

40 mg

RE-NOVATE (höft)

Behandlade patienter N

1 146

1 163

1 154

Antal större blödningar N (%)

23 (2,0)

15 (1,3)

18 (1,6)

RE-MODEL (knä)

Behandlade patienter N

679

703

694

Antal större blödningar N (%)

10 (1,5)

9 (1,3)

9 (1,3)


Prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer (NVAF) med en eller flera riskfaktorer


Klinisk evidens för dabigatrans effekt härrör från RE-LY studien (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy), som var en multicenter, multinationell, randomiserad parallellgruppstudie med två blindade doseringar av dabigatranetexilat (110 mg och 150 mg två gånger dagligen) jämfört med en öppen studie av warfarin hos förmaksflimmerpatienter med måttlig till hög risk för stroke och systemisk embolism. Det främsta syftet med studien var att avgöra om dabigatranetexilat var icke underlägsen warfarin för att minska förekomsten av det sammansatta effektmåttet stroke och systemisk embolism. Statistisk överlägsenhet analyserades också.


I RE-LY-studien randomiserades totalt 18 113 patienter med en medelålder på 71,5 år och genomsnittlig CHADS2 poäng 2,1. Patientpopulationen var till 64 % män; 70 % var kaukasier och 16 % asiater. För patienter som randomiserats till warfarin var den genomsnittliga procentuella tiden inom terapeutiskt intervall (TTR) (INR 2 3) 64,4 % (median TTR 67 %).


RE-LY-studien visade att dabigatranetexilat vid dosen 110 mg två gånger dagligen var icke-underlägsen warfarin för prevention av stroke och systemisk embolism hos patienter med förmaksflimmer, med en minskad risk för intrakraniell blödning, total blödning och större blödning. Dosen 150 mg två gånger dagligen reducerade risk för ischemisk och hemorragisk stroke, vaskulär död, intrakraniell blödning och total blödning signifikant jämfört med warfarin. Frekvensen större blödning med denna dos var jämförbar med warfarin. Frekvensen för hjärtinfarkt var något ökad med dabigatranetexilat 110 mg eller 150 mg två gånger dagligen jämfört med warfarin (riskkvot 1,29; p=0,0929 respektive 1,27; p=0,1240). Med förbättrad INR-monitorering sågs en minskning av Pradaxas fördelar jämfört med warfarin.


Tabeller 20-22 visar i detalj huvudresultaten i den övergripande populationen:

Tabell 20: Analys av första stroke eller systemisk embolism (primära effektmått) under RE-LY-studietiden.

Pradaxa

110 mg två gånger

dagligen

Pradaxa

150 mg två gånger

dagligen

Warfarin

Antal randomiserade

patienter

6 015

6 076

6 022

Stroke och/eller

systemisk embolism

- Incidenser (%)

183 (1,54)

135 (1,12)

203 (1,72)

- Riskkvot i jämförelse med warfarin (95% KI)

0,89 (0,73; 1,09)

0,65 (0,52; 0,81)

 

-p-värde för överlägsenhet

p=0,2721

p=0,0001

 

% refererar till årlig händelsefrekvens


Tabell 21: Analys av första händelse av ischemisk eller hemorragisk stroke under RE-LY-studietiden.

Pradaxa 110 mg

två gånger dagligen

Pradaxa 150 mg

två gånger dagligen

Warfarin

Antal randomiserade patienter

6 015

6 076

6 022

Stroke

- Incidenser (%)

171 (1,44)

123 (1,02)

187 (1,59)

- Riskkvot i jämförelse med warfarin (95 % KI)

0,91 (0,74; 1,12)

0,64 (0,51; 0,81)

-

- p-värde

0,3553

0,0001

-

Systemisk embolism

- Incidenser (%)

15 (0,13)

13 (0,11)

21 (0,18)

- Riskkvot i jämförelse med warfarin (95 % KI)

0,71 (0,37; 1,38)

0,61 (0,30; 1,21)

-

- p-värde

0,3099

0,1582

-

Ischemisk stroke

- Incidenser (%)

152 (1,28)

104 (0,86)

134 (1,14)

- Riskkvot i jämförelse med warfarin (95 % KI)

1,13 (0,89; 1,42)

0,76 (0,59; 0,98)

-

- p-värde

0,3138

0,0351

-

Hemorragisk stroke

- Incidenser (%)

14 (0,12)

12 (0,10)

45 (0,38)

- Riskkvot i jämförelse med warfarin (95 % KI)

0,31 (0,17; 0,56)

0,26 (0,14; 0,49)

-

- p-värde

0,0001

<0,0001

-

% refererar till årlig händelsefrekvens


Tabell 22: Analys av mortalitet av alla orsaker och kardiovaskulär överlevnad under RE-LY-studietiden.

Pradaxa 110 mg

två gånger dagligen

Pradaxa 150 mg

två gånger dagligen

Warfarin

Antal randomiserade patienter

6 015

6 076

6 022

Mortalitet av alla orsaker

- Incidenser (%)

446 (3,75)

438 (3,64)

487 (4,13)

- Riskkvot i jämförelse med warfarin (95 % KI)

0,91 (0,80; 1,03)

0,88 (0,77; 1,00)

-

-p-värde

0,1308

0,0517

-

Vaskulär mortalitet

- Incidenser (%)

289 (2,43)

274 (2,28)

317 (2,69)

- Riskkvot i jämförelse med warfarin (95 % KI)

0,90 (0,77; 1,06)

0,85 (0,72; 0,99)

-

- p-värde

0,2081

0,0430

-

% refererar till årlig händelsefrekvens

Tabell 23-25 visar resultat av primärt effekt- och säkerhetsmått i relevanta undergrupper:


För de primära effektmåtten stroke och systemisk embolism, identifierades inga undergrupper (det vill säga ålder, vikt, kön, njurfunktion, etnicitet etc.) med en avvikande riskkvot jämfört med warfarin.

Tabell 23: Riskkvot och 95% konfidensintervall för stroke/systemisk embolism fördelat på undergrupper.

Effektmått

Pradaxa 110 mg två gånger dagligen mot warfarin

Pradaxa 150 mg två gånger dagligen mot warfarin

Ålder (år)

<65

1,10 (0,64; 1,87)

0,51 (0,26; 0,98)

65≤ och <75

0,86 (0,62; 1,19)

0,67 (0,47; 0,95)

≥75

0,88 (0,66; 1,17)

0,68 (0,50; 0,92)

≥80

0,68 (0,44; 1,05)

0,67 (0,44; 1,02)

CrCL (ml/min)

30≤ och <50

0,89 (0,61; 1,31)

0,48 (0,31; 0,76)

50≤ och <80

0,91 (0,68; 1,20)

0,65 (0,47; 0,88)

≥80

0,81 (0,51; 1,28)

0,69 (0,43; 1,12)

För det primära säkerhetsmåttet större blödning fanns en interaktion mellan behandlingseffekt och ålder. Den relativa blödningsrisken för dabigatran i jämförelse med warfarin ökade med åldern. Den relativa risken var högst för patienter ≥75 år. Samtidig användning av trombocytaggregationshämmarna ASA eller klopidogrel ungefär fördubblar frekvensen av större blödningshändelse för både dabigatranetexilat och warfarin. Det fanns ingen signifikant påverkan på behandlingseffekt för undergrupperna njurfunktion och CHADS2-poäng.

Tabell 24: Riskkvot och 95 % KI för större blödning fördelat på undergrupper.

Effektmått

Pradaxa 110 mg två gånger dagligen mot warfarin

Pradaxa 150 mg två gånger dagligen mot warfarin

Ålder (år)

<65

0,32 (0,18; 0,57)

0,35 (0,20; 0,61)

65≤ och <75

0,71 (0,56; 0,89)

0,82 (0,66; 1,03)

≥75

1,01 (0,84; 1,23)

1,19 (0,99; 1,43)

≥80

1,14 (0,86; 1,51)

1,35 (1,03; 1,76)

CrCL (ml/min)

30≤ och <50

1,02 (0,79; 1,32)

0,94 (0,73; 1,22)

50≤ och <80

0,75 (0,61; 0,92)

0,90 (0,74; 1,09)

≥80

0,59 (0,43; 0,82)

0,87 (0,65; 1,17)

Användning av ASA

0,84 (0,69; 1,03)

0,97 (0,79; 1,18)

Användning av klopidogrel

0,89 (0,55; 1,45)

0,92 (0,57; 1,48)

RELY-ABLE (en multicenter, långtids- och förlängningsstudie med dabigatranbehandling hos patienter med förmaksflimmer som slutförde RE-LY studien)

Förlängningen av RE-LY studien (RELY-ABLE) gav ytterligare säkerhetsinformation för en kohort av patienter som fortsatte med samma dosering av dabigatranetexilat som i RE-LY studien. Patienter var lämpliga för RELY-ABLE studien om de inte avbrutit behandlingen med studieläkemedlet permanent vid det sista besöket i RE-LY studien. De inkluderade patienterna fortsatte att få samma dubbelblindade dos av dabigatranetexilat som de randomiserats till i RE-LY, i upp till 43 månaders uppföljning efter RE-LY (totalt medelvärde för uppföljning RE-LY + RELY-ABLE var 4,5 år). 5 897 patienter inkluderades, vilket motsvarar 49 % av patienterna som ursprungligen randomiserats till att få dabigatranetexilat i RE-LY-studien och 86 % av alla valbara patienter till RELY-ABLE studien.

Under de ytterligare 2,5 åren av behandling i RELY-ABLE, med en maximal exponering på över 6 år (total exponering i RE-LY + RELY-ABLE), bekräftades den långsiktiga säkerhetsprofilen för de båda testade doserna av dabigatranetexilat, 110 mg och 150 mg två gånger dagligen. Inga nya säkerhetsfynd observerades.

Frekvensen av händelser, inklusive större blödning och andra blödningshändelser, var överensstämmande med de som sågs i RE-LY.


Data från icke‑interventionsstudier

I en icke‑interventionsstudie (GLORIA‑AF) samlades data avseende säkerhet och effekt in prospektivt (i studiens andra fas) hos patienter nyligen diagnostiserade med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) som fick dabigatranetexilat i en verklig miljö. Studien inkluderade 4 859 patienter som fick dabigatranetexilat (55 % behandlade med 150 mg två gånger dagligen, 43 % behandlade med 110 mg två gånger dagligen och 2 % behandlade med 75 mg två gånger dagligen). Patienter följdes upp under 2 år. Genomsnittliga CHADS2- och HAS‑BLED‑poäng var 1,9 respektive 1,2. Genomsnittlig uppföljningstid under behandling var 18,3 månader. Större blödning uppkom hos 0,97 per 100 patientår. Livshotande blödning rapporterades hos 0,46 per 100 patientår, intrakraniell blödning hos 0,17 per 100 patientår och gastrointestinal blödning hos 0,60 per 100 patientår. Stroke uppkom hos 0,65 per 100 patientår.


Dessutom var dabigatranetexilat i en icke‑interventionsstudie [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157‑164] på över 134 000 äldre patienter med NVAF i USA (som gav över 37 500 patientårs uppföljningstid under behandling) (84 % av patienterna behandlade med 150 mg två gånger per dag, 16 % av patienterna behandlade med 75 mg två gånger per dag) associerat med en minskad risk för ischemisk stroke (riskkvot 0,80, 95 % konfidensintervall [KI] 0,67‑0,96), intrakraniell blödning (riskkvot 0,34, KI 0,26‑0,46) och mortalitet (riskkvot 0,86, KI 0,77‑0,96) och ökad risk för gastrointestinal blödning (riskkvot 1,28, KI 1,14‑1,44) jämfört med warfarin. Ingen skillnad påvisades för större blödning (riskkvot 0,97, KI 0,88‑1,07).


Dessa observationer i verkliga miljöer överensstämmer med den fastställda säkerhets- och effektprofilen för dabigatranetexilat i RE‑LY‑studien för denna indikation.


Patienter som genomgått perkutan koronarintervention (PCI) med stentning


En prospektiv, randomiserad, öppen studie med blindat effektmått (PROBE) (fas IIIb) för att utvärdera dubbelterapi med dabigatranetexilat (110 mg eller 150 mg två gånger dagligen) plus klopidogrel eller tikagrelor (P2Y12‑antagonist) jämfört med trippelterapi med warfarin (justerad till INR 2,0‑3,0) plus klopidogrel eller tikagrelor och acetylsalicylsyra genomfördes på 2 725 patienter med icke valvulärt förmaksflimmer som genomgått en PCI med stentning (RE‑DUAL PCI). Patienter randomiserades till dubbelterapi med dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen, dubbelterapi med dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen eller trippelterapi med warfarin. Äldre patienter utanför USA (≥80 år för samtliga länder, ≥70 år för Japan) randomiserades till gruppen som fick dubbelterapi med dabigatranetexilat 110 mg eller till gruppen som fick trippelterapi med warfarin. Det primära effektmåttet var ett kombinerat effektmått för större blödningar enligt ISTH:s definition eller kliniskt relevant icke‑större blödningshändelse.


Incidensen av det primära effektmåttet var 15,4 % (151 patienter) i gruppen som fick dubbelterapi med dabigatranetexilat 110 mg jämfört med 26,9 % (264 patienter) i gruppen som fick trippelterapi med warfarin (riskkvot 0,52; 95 % KI 0,42, 0,63; p<0,0001 för icke‑underlägsenhet [non‑inferiority] och p<0,0001 för överlägsenhet) och 20,2 % (154 patienter) i gruppen som fick dubbelterapi med dabigatranetexilat 150 mg jämfört med 25,7 % (196 patienter) i motsvarande grupp som fick trippelterapi med warfarin (riskkvot 0,72; 95 % KI 0,58, 0,88; p<0,0001 för icke‑underlägsenhet och p=0,002 för överlägsenhet). Som del av den deskriptiva analysen var större blödningshändelser enligt TIMI‑skalan (Thrombolysis In Myocardial Infarction) lägre i båda grupperna som fick dubbelterapi med dabigatranetexilat än i gruppen som fick trippelterapi med warfarin: 14 händelser (1,4 %) i gruppen som fick dubbelterapi med dabigatranetexilat 110 mg jämfört med 37 händelser (3,8 %) i gruppen som fick trippelterapi med warfarin (riskkvot 0,37; 95 % KI 0,20, 0,68; p=0,002) och 16 händelser (2,1 %) i gruppen som fick dubbelterapi med dabigatranetexilat 150 mg jämfört med 30 händelser (3,9 %) i motsvarande grupp som fick trippelterapi med warfarin (riskkvot 0,51; 95 % KI 0,28, 0,93; p=0,03). Båda grupperna som fick dubbelterapi med dabigatranetexilat hade lägre frekvens av intrakraniell blödning än motsvarande grupp som fick trippelterapi med warfarin: 3 händelser (0,3 %) i gruppen som fick dubbelterapi med 110 mg dabigatranetexilat jämfört med 10 händelser (1,0 %) i gruppen som fick trippelterapi med warfarin (riskkvot 0,30; 95 % KI 0,08, 1,07; p=0,06) och 1 händelse (0,1 %) i gruppen som fick dubbelterapi med 150 mg dabigatranetexilat jämfört med 8 händelser (1,0 %) i motsvarande grupp som fick trippelterapi med warfarin (riskkvot 0,12; 95 % KI 0,02, 0,98; p=0,047). Incidensen av effektmåttet som var en kombination av dödsfall, tromboemboliska händelser (hjärtinfarkt, stroke eller systemisk embolism) eller oplanerad revaskularisering i de två grupperna som fick dubbelterapi med dabigatranetexilat tillsammans var icke‑underlägsna jämfört med gruppen som fick trippelbehandling med warfarin (13,7 % jämfört med 13,4 %; riskkvot 1,04; 95 % KI: 0,84, 1,29; p=0,0047 för icke‑underlägsenhet). Inga statistiska skillnader sågs mellan de enskilda komponenterna i effektmåtten mellan grupperna som fick dubbelterapi med dabigatranetexilat respektive trippelterapi med warfarin.

Denna studie visade att dubbelterapi med dabigatranetexilat och en P2Y12‑antagonist signifikant minskar risken för blödning jämfört med trippelbehandling med warfarin, med icke‑underlägsenhet för en kombination av tromboemboliska händelser, hos patienter med förmaksflimmer som genomgått en PCI med stentning.



Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE) hos vuxna (DVT/LE-behandling)


Effekt och säkerhet undersöktes i två multicenter, randomiserade, dubbelblinda, upprepade, parallellgruppstudier RE-COVER och RE-COVER II. Dessa studier jämförde dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen mot warfarin (mål-INR 2,0-3,0) hos patienter med akut DVT och/eller LE. Det främsta syftet med studien var att avgöra om dabigatranetexilat var icke-underlägsen (non-inferior) warfarin på att minska förekomsten av det primära effektmåttet som var en kombination av återkommande symtomatisk DVT och/eller LE samt relaterade dödsfall inom den 6 månader långa behandlingstiden.


I de poolade RE-COVER och RE-COVER II studierna randomiserades totalt 5 153 patienter och 5 107 behandlades.


Behandlingstiden med fast dos av dabigatran var 174,0 dagar utan övervakning av koagulationen. För patienter som randomiserats till warfarin var mediantiden inom det terapeutiska intervallet (INR 2,0-3,0) 60,6 %.

Studierna visade att behandling med dabigatranetexilat, 150 mg två gånger dagligen, var icke-underlägsen (non-inferior) warfarin (non-inferiority marginal för RE-COVER och RE-COVER II: 3,6 för skillnad i risk och 2,75 för riskkvot).

Tabell 25: Analys av primära och sekundära effektmått (VTE är en kombination av DVT och/eller LE) fram till slutet av perioden efter behandling för de poolade studierna RE-COVER och RE-COVER II.

Pradaxa 150 mg två gånger dagligen

Warfarin

Behandlade patienter

2 553

2 554

Återkommande symtomatisk VTE och VTE-relaterade dödsfall

68 (2,7%)

62 (2,4%)

Riskkvot i jämförelse med warfarin (95 % konfidensintervall)

1,09 (0,77; 1,54)

 

Sekundära effektmått

  

Återkommande symtomatisk VTE och dödsfall av alla orsaker

109 (4,3%)

104 (4,1%)

95 % konfidensintervall

3,52, 5,13

3,34, 4,91

Symtomatisk DVT

45 (1,8 %)

39 (1,5 %)

95 % konfidensintervall

1,29, 2,35

1,09, 2,08

Symtomatisk LE

27 (1,1 %)

26 (1,0 %)

95 % konfidensintervall

0,70, 1,54

0,67, 1,49

VTE-relaterade dödsfall

4 (0,2%)

3 (0,1%)

95 % konfidensintervall

0,04, 0,40

0,02, 0,34

Dödsfall av alla orsaker

51 (2,0%)

52 (2,0%)

95 % konfidensintervall

1,49, 2,62

1,52, 2,66


Förebyggande av återkommande djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE) hos vuxna (förebyggande av DVT/LE)


Två randomiserade, dubbelblinda parallellgruppstudier utfördes med patienter som tidigare fått antikoagulationsbehandling. I RE-MEDY, en warfarinkontrollerad studie, inkluderades patienter som redan behandlats i 3 till 12 månader som hade behov av fortsatt antikoagulationsbehandling och i RE-SONATE, en placebokontrollerad studie, inkluderades patienter som redan behandlats i 6 till 18 månader med vitamin K-hämmare.

Syftet med RE-MEDY studien var att jämföra säkerhet och effekt hos oralt dabigatranetexilat (150 mg två gånger dagligen) med warfarin (mål-INR 2,0-3,0) för långtidsbehandling och förebyggande av återkommande, symtomatisk DVT och/eller LE. Totalt randomiserades 2 866 patienter och 2 856 patienter behandlades. Behandlingstiden med dabigatranetexilat var mellan 6 och 36 månader (median 534,0 dagar). För patienter som randomiserats till warfarin var mediantiden inom det terapeutiska intervallet (INR 2,0-3,0) 64,9%.


RE-MEDY studien visade att behandling med dabigatranetexilat, 150 mg två gånger dagligen, var icke-underlägsen warfarin (non-inferiority marginal: 2,85 för riskkvot och 2,8 för skillnad i risk).

Tabell 26: Analys av primära och sekundära effektmått (VTE är en kombination av DVT och/eller LE) fram till slutet av perioden efter behandling för RE-MEDY studien.

Pradaxa 150 mg två gånger dagligen

Warfarin

Behandlade patienter

1 430

1 426

Återkommande symtomatisk VTE och VTE-relaterade dödsfall

26 (1,8%)

18 (1,3%)

Riskkvot i jämförelse med warfarin (95 % konfidensintervall)

1,44

(0,78; 2,64)

 

non-inferiority marginal

2,85

 

Patienter med händelse vid 18 månader

22

17

Kumulativ risk vid 18 månader (%)

1,7

1,4

Riskskillnad i jämförelse med warfarin (%)

0,4

 

95% konfidensintervall

  

non-inferiority marginal

2,8

 

Sekundära effektmått

  

Återkommande symtomatisk VTE och dödsfall av alla orsaker

42 (2,9%)

36 (2,5%)

95 % konfidensintervall

2,12; 3,95

1,77; 3,48

Symtomatisk DVT

17 (1,2%)

13 (0,9%)

95 % konfidensintervall

0,69; 1,90

0,49; 1,55

Symtomatisk LE

10 (0,7%)

5 (0,4%)

95% konfidensintervall

0,34; 1,28

0,11; 0,82

VTE-relaterade dödsfall

1 (0,1%)

1 (0,1%)

95 % konfidensintervall

0,00, 0,39

0,00, 0,39

Dödsfall av alla orsaker

17 (1,2 %)

19 (1,3 %)

95% konfidensintervall

0,69; 1,90

0,80; 2,07

Syftet med RE-SONATE-studien var att utvärdera om dabigatranetexilat var överlägset placebo på att förbygga återkommande symtomatisk DVT och/eller LE hos patienter som redan fullföljt 6 till 18 månaders behandling med VKA. Den avsedda behandlingen var 6 månader med dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen utan behov av kontroll.


RE-SONATE-studien visade att dabigatranetexilat var överlägset placebo på att förbygga återkommande symtomatisk DVT/LE inklusive oförklarlig död, med en riskreduktion från 5,6% till 0,4% (relativ riskreduktion på 92% baserat på riskkvot) under behandlingsperioden (p<0,0001). Samtliga sekundära och känslighetsanalyser av det primära effektmåttet och alla sekundära effektmått visade att dabigatranetexilat var överlägset placebo.


Studien innefattade observationsuppföljning under 12 månader efter avslutad behandling. Efter avslutad behandling med studieläkemedlet kvarstod effekten till uppföljningsperiodens slut, vilket tyder på att den initiala behandlingseffekten av dabigatranetexilat bibehölls. Ingen rebound-effekt observerades. Vid uppföljningsperiodens slut var frekvensen VTE händelser hos patienter som behandlats med dabigatranetexilat 6,9% jämfört med 10,7% i placebogruppen (riskkvot 0,61 (95% KI 0,42, 0,88), p=0,0082).

Tabell 27 Analys av primära och sekundära effektmått (VTE är en kombination av DVT och/eller LE) fram till slutet av perioden efter behandling för RE-SONATE studien.

Pradaxa 150 mg två gånger dagligen

Placebo

Behandlade patienter

681

662

Återkommande symtomatisk VTE och VTE-relaterade dödsfall

3 (0,4%)

37 (5,6%)

Riskkvot i jämförelse med placebo (95 % konfidensintervall)

0,08 (0,02; 0,25)

 

p-värde för överlägsenhet

< 0,0001

 

Sekundära effektmått

  

Återkommande symtomatisk VTE och dödsfall av alla orsaker

3 (0,4%)

37 (5,6%)

95 % konfidensintervall

0,09; 1,28

3,97; 7,62

Symtomatisk DVT

2 (0,3%)

23 (3,5%)

95 % konfidensintervall

0,04; 1,06

2,21; 5,17

Symtomatisk LE

1 (0,1%)

14 (2,1%)

95 % konfidensintervall

0,00; 0,82

1,16; 3,52

VTE-relaterade dödsfall

0 (0)

0 (0)

95 % konfidensintervall

0,00; 0,54

0,00; 0,56

Oförklarliga dödsfall

0 (0)

2 (0,3%)

95 % konfidensintervall

0,00; 0,54

0,04; 1,09

Dödsfall av alla orsaker

0 (0)

2 (0,3%)

95 % konfidensintervall

0,00; 0,54

0,04; 1,09


Kliniska studier av profylax av tromboembolism hos patienter med hjärtklaffproteser

I en fas-II-studie undersöktes dabigatranetexilat och warfarin på totalt 252 patienter som nyligen genomgått kirurgiskt byte till mekanisk hjärtklaff (det vill säga under den aktuella sjukhusvistelsen) och patienter som för mer än tre månader sedan erhållit en mekanisk hjärtklaff. Fler tromboemboliska händelser (framför allt stroke och symtomatiska/asymtomatiska klaffprotestromboser) och fler blödningshändelser observerades med dabigatranetexilat än med warfarin. Hos patienter i tidig postoperativ fas förekom större blödning framför allt som hemorragisk perikardiell utgjutning, speciellt hos patienter som påbörjade dabigatranbehandling tidigt efter hjärtklaffsbytet (det vill säga på tredje dagen) (se avsnitt Kontraindikationer).


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Pradaxa för alla grupper av den pediatriska populationen för de godkända indikationerna (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).


Farmakokinetiken och farmakodynamiken för dabigatranetexilat administrerat två gånger dagligen under tre dagar i rad (totalt 6 doser) vid slutet av standard antikoagulationsbehandling utvärderades i en öppen säkerhets- och toleransstudie med 9 stabila ungdomar (12 till < 18 år). Alla patienter fick en initial oral dos av dabigatranetexilat 1,71 (± 10 %) mg/kg (80 % av vuxendosen, 150 mg/70 kg justerad för patientens vikt). Baserat på dabigatrankoncentrationen och klinisk bedömning modifierades sedan dosen till måldosen 2,14 (± 10 %) mg/kg dabigatranetexilat (100 % av vuxendosen, justerad för patientens vikt). Inom detta begränsade antal ungdomar tolererades dabigatranetexilatkapslarna uppenbarligen, med endast tre fall av mild och övergående gastrointestinal biverkning, rapporterat av två patienter. I överenstämmelse med den relativt låga exponeringen var koagulationen efter 72 timmar (uppskattad dalnivå för dabigatran vid eller nära steady state) endast något förlängd med ökningar motsvarande 1,60 gånger för aPTT vid maximum, 1,86 gånger för ECT respektive 1,36 gånger för Hemoclot® TT (Anti-FIIa). Plasmakoncentrationerna av dabigatran som observerades efter 72 timmar var relativt låga, mellan 32,9 ng/ml och 97,2 ng/ml, vid slutliga doser på mellan 100 mg och 150 mg (geometriskt medelvärde för dosnormaliserad total plasmakoncentration av dabigatran var 0,493 ng/ml/mg).


Farmakokinetik

Efter oral administrering omvandlas dabigatranetexilat snabbt och fullständigt till dabigatran, som är den aktiva formen i plasma. Klyvning av dabigatranetexilat (pro drug) genom esteraskatalyserad hydrolys till den aktiva formen dabigatran är den dominerande metabola reaktionen. Absolut biologisk tillgänglighet av dabigatran efter oral tillförsel av Pradaxa var ca 6,5%.

Efter oral administrering av Pradaxa till friska frivilliga försökspersoner, karaktäriseras den farmakokinetiska profilen av dabigatran i plasma av en snabb ökning av plasmakoncentrationen och Cmax uppnåddes inom 0,5 till 2,0 timmar efter administrering.


Absorption

En studie som utvärderade post-operativ absorption av dabigatranetexilat, 1-3 timmar efter operation, visade relativt långsam absorption jämfört med friska frivilliga försökspersoner samt en jämn plasmakoncentration-tid-profil utan höga maximala plasmakoncentrationer. Maximal plasmakoncentration uppnåddes 6 timmar efter administrering under en postoperativ period på grund av bidragande faktorer såsom anestesi, gastrointestinal pares och kirurgiska effekter oberoende av läkemedlets orala beredningsform. Ytterligare en studie visade att långsam och fördröjd absorption vanligen endast förekommer på operationsdagen. Påföljande dagar var absorptionen av dabigatran snabb med maximal plasmakoncentration 2 timmar efter administrering.


Föda påverkar inte den biologiska tillgängligheten av dabigatranetexilat, men fördröjer tiden till maximal plasmakoncentration med 2 timmar.


Cmax och AUC var proportionella mot dosen.


När pellets tas utan kapselhöljet kan den orala biotillgängligheten öka med 75% efter en singeldos och med 37 % vid steady state jämfört med att ta läkemedlet i kapseln av hydroxypropylmetylcellulosa (HPMC). För att undvika oavsiktlig ökning av biotillgängligheten av dabigatranetexilat, ska HPMC-kapslar inte öppnas vid klinisk användning (se avsnitt Dosering).


Distribution

Låg (34-35 %) koncentrationsoberoende bindning till humana plasmaproteiner observerades. Distributionsvolymen för dabigatran, 60-70 l, överstiger den totala mängden kroppsvätska, vilket tyder på måttlig distribution av dabigatran till vävnaderna.


Metabolism

Metabolism och utsöndring av dabigatran studerades efter en intravenös singeldos av radioaktivt märkt dabigatran till friska frivilliga manliga försökspersoner. Efter en intravenös dos, eliminerades den radioaktivitet som härrörde från dabigatran framförallt via urinen (85 %). Utsöndring via faeces motsvarade 6 % av den administrerade dosen. Totalt återfanns 88-94 % av radioaktiviteten från den givna dosen 168 timmar efter dosering.

Dabigatran konjugeras till farmakologiskt aktiva acylglukuronider. Fyra positionsisomerer, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglukuronid förekommer, var och en motsvarar mindre än 10% av total dabigatran i plasma. Spår av andra metaboliter kunde endast detekteras med höggradigt känsliga analysmetoder. Dabigatran elimineras främst i oförändrad form i urin, med en hastighet av ca 100 ml/min vilket motsvarar den glomerulära filtrationshastigheten.


Eliminering

Plasmakoncentrationen av dabigatran uppvisade en biexponentiell nedgång med en genomsnittlig terminal halveringstid på 11 timmar hos friska äldre försökspersoner. Efter upprepade doser observerades en terminal halveringstid på omkring 12‑14 timmar. Halveringstiden var oberoende av dosen. Halveringstiden är förlängd om njurfunktionen är nedsatt vilket framgår av tabell 28.


Särskilda patientgrupper


Njurinsufficiens


I fas I-studier var exponeringen (AUC) för dabigatran efter oral administrering av Pradaxa ca 2,7 gånger högre hos försökspersoner med måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance mellan 30 och 50 ml/min) än hos de utan njurinsufficiens.


Hos ett mindre antal försökspersoner med svår njurinsufficiens (kreatininclearance mellan 10 och 30 ml/min) var exponeringen (AUC) för dabigatran ca 6 gånger högre och halveringstiden ca 2 gånger längre än hos en population utan njurinsufficiens (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Tabell 28: Halveringstid av total dabigatran hos friska försökspersoner och försökspersoner med nedsatt njurfunktion.

Glomerulär filtrationshastighet

(CrCL)

[ml/min]

gMedel (gCV%; intervall)

halveringstid

[h]

≥80

13,4 (25,7%; 11,0-21,6)

≥50 - <80

15,3 (42,7%;11,7-34,1)

≥30 - <50

18,4 (18,5%;13,3-23,0)

<30

27,2 (15,3%;21,6-35,0)

Dessutom utvärderades dabigatranexponering (vid dalvärde och toppvärde) i en prospektiv öppen, randomiserad farmakokinetisk studie på patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer (NVAF) och svårt nedsatt njurfunktion (definierad som kreatininclearance [CrCL] 15‑30 ml/min) som fick dabigatranetexilat 75 mg två gånger dagligen. Denna regim ledde till ett geometriskt medelvärde för dalkoncentrationen på 155 ng/ml (gCV på 76,9 %), mätt omedelbart före administrering av nästa dos och till ett geometriskt medeltoppvärde på 202 ng/ml (gCV på 70,6 %) mätt två timmar efter administrering av den senaste dosen.


Dabigatranclearance via hemodialys undersöktes hos 7 patienter med terminal njursvikt (ESRD) utan förmaksflimmer. Dialysen utfördes med dialyshastigheten 700 ml/min under fyra timmar och med blodflöden på antingen 200 ml/min eller 350-390 ml/min. Detta ledde till att 50 % respektive 60 % av dabigatrankoncentrationerna avlägsnades. Mängden substans som avlägsnas genom dialys är proportionell mot blodflödet upp till en blodflödeshastighet på 300 ml/min. Dabigatrans antikoagulerande aktivitet minskade med minskande plasmakoncentrationer och PK/PD förhållandet påverkades inte av denna procedur.


Median CrCL i RE-LY-studien var 68,4 ml/min. Nära hälften (45,8%) av patienterna i RE-LY hade CrCL >50-<80 ml/min. Patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL mellan 30 och 50 ml/min) hade plasmakoncentrationer av dabigatran som var i genomsnitt 2,29 och 1,81 gånger högre före respektive efter dos jämfört med patienter utan njurfunktionsnedsättning (CrCL ≥80 ml/min).


Median CrCL i RE-COVER-studien var 100,4 ml/min. 21,7% av patienterna hade mild njurfunktionsnedsättning (CrCL >50 -< 80 ml/min) och 4,5% hade måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL mellan 30 och 50 ml/min). Patienter med mild och måttlig njurfunktionsnedsättning hade vid steady state i medel 1,8 respektive 3,6 gånger högre plasmakoncentrationer av dabigatran före dos jämfört med patienter med CrCL >80 ml/min. I RE-COVER II fanns liknande värden för CrCL.

Median CrCL var 99,0 ml/min respektive 99,7 ml/min i RE-MEDY och RE-SONATE studierna. 22,9% respektive 22,5% av patienterna hade CrCL >50-<80 ml/min och 4,1% respektive 4,8% hade CrCL mellan 30 och 50 ml/min i RE-MEDY och RE-SONATE studierna.


Äldre patienter


Specifika farmakokinetiska fas-I-studier av äldre personer visade ökad AUC med 40-60% och ökad Cmax med mer än 25% jämfört med unga personer. Ålderns påverkan på dabigatranexponering bekräftades i RE-LY-studien med en omkring 31% högre dalkoncentration för patienter ≥75 år och med omkring 22% lägre dalnivå för patienter <65 år jämfört med patienter mellan 65 och 75 år (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).


Nedsatt leverfunktion


Det var ingen skillnad i exponering för dabigatran hos 12 personer med måttlig leverinsufficiens (Child Pugh B) jämfört med 12 kontroller (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).


Kroppsvikt

Dalvärden för dabigatrankoncentrationer var omkring 20 % lägre hos patienter med en kroppsvikt på > 100 kg jämfört med 50-100 kg. Majoriteten (80,8 %) av försökspersonerna låg i intervallet ≥ 50 kg och < 100 kg där ingen klar skillnad observerades (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet). Begränsade kliniska data för patienter < 50 kg är tillgängliga


Kön

Exponeringen för den aktiva substansen i de primära VTE-preventionsstudierna var ca 40-50 % högre hos kvinnliga patienter, ingen dosjustering rekommenderas. För kvinnliga förmaksflimmerpatienter var dalvärden och koncentrationer efter dos i genomsnitt 30 % högre. Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt Dosering).


Etniskt ursprung

Inga kliniskt relevanta etniska skillnader mellan kaukasiska, afroamerikanska, latinamerikanska, japanska eller kinesiska patienter observerades med avseende på dabigatrans farmakokinetik och farmakodynamik.


Farmakokinetiska interaktioner

Interaktionsstudier in vitro visade inte någon hämning eller induktion av de viktigaste isoenzymerna i cytokrom P450. Detta har bekräftats genom in vivo-studier med friska frivilliga försökspersoner, som inte visade någon interaktion mellan dabigatran och följande aktiva substanser: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (P-gp transportinteraktion) och diklofenak (CYP2C9).


Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. De effekter som observerades i allmäntoxicitetsstudierna orsakades av förstärkta farmakodynamiska effekter av dabigatran.


En effekt på fertiliteten hos honorna observerades som minskat antal implantationer och ökat antal preimplantationsförluster vid 70 mg/kg (5 gånger högre nivå än plasmaexponering hos patienter). Vid doser som var toxiska för mödrarna (5-10 gånger högre nivå än plasmaexponering hos patienter), minskade fostrens kroppsvikt och livsduglighet samtidigt som ett ökat antal variationer hos fostren observerades hos råtta och kanin. I pre- och post-natalstudien observerades ökad fostermortalitet vid doser som var toxiska för mödrarna (vid en dos motsvarande 4 gånger högre plasmaexponering än vad som observerats hos patienter).


I livslånga toxikologistudier på råtta och mus fanns det ingen evidens för någon karcinogen potential vid dabigatrandoser upp till maximalt 200 mg/kg.


Dabigatran, den aktiva delen av dabigatranetexilatmesilat, är svårnedbrytbart i miljön

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje hård kapsel innehåller 110 mg dabigatranetexilat (som mesilat).


Förteckning över hjälpämnen

Innehåll i kapseln

•Vinsyra

•Akaciagummi

•Hypromellos

•Dimetikon 350

•Talk

•Hydroxipropylcellulosa


Kapselhölje

•Karragenan

•Kaliumklorid

•Titandioxid

•Indigokarmin (E 132)

•Hypromellos


Svart tryckfärg

•Shellack

•Svart järnoxid (E 172)

•Kaliumhydroxid

Blandbarhet

Ej relevant.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Dabigatran

Miljörisk: Användning av dabigatran har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Dabigatran bryts ned i miljön.
Bioackumulering: Dabigatran har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/ (365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A (100-R) = 0.13 μg/L

Where:

A =932.8 kg Dabigatran (corresponding to 1431.8 kg Dabigatran etexilate mesilate, total sold amount API in Sweden year 2016, data from QuintilesIMS)

R = 0 % removal rate.

P = number of inhabitants in Sweden = 10 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (I)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (I)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

PNEC = 100 μg/L

The PNEC has been derived from the lowest NOEC of 1.0 mg/L in crustaceans (Daphnia magna, 21d, mortality). An assessment factor of 10 is used based on the availability of three long-term NOEC values in crustaceans in accordance with ECHA Guidelines (I).

Algae (Green algae, Scenedesmus subspicatus) (OECD 201)(II):

NOEC 72h (growth inhibition) = 10.4 mg/L (solubility limit)

Crustacean (Water flea, Daphnia magna):

Chronic toxicity (OECD 211)(II)

NOEC 21d (mortality) = 1.0 mg/L

LOEC 21d (mortality) = 3.1 mg/L

Fish (Zebrafish, Danio rerio)(OECD 210, GLP) (II):

Chronic toxicity (OECD 210)

NOEC 35d (survival of larvae and juvenile fish) = 3.5 mg/L

LOEC 35d (survival of larvae and juvenile fish) = 10.5 mg/L

Other ecotoxicity data

No inhibition of activated sludge was observed at concentrations up to 1000 mg/L (OECD 209) (II).


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.13/100 = 1.3 * 10-3, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase “Use of Dabigatran etexilate has been considered to result in insignificant environmental risk”.


Degradation

Biotic degradation

Ready degradability:

Based on structural similarities to other compounds (“read-across”), Dabigatran is not expected to readily biodegrade (II)

Inherent degradability:

No data

Simulation studies:

The result of an OECD 308 study on Dabigatran indicated that the substance will disappear rapidly from aerobic aquatic systems (river and pond), mainly via binding to sediment and formation of several minor metabolites (III). Within 14 days, the amount of radioactivity in the water phase decreased to 17.8% and 19.7% for river and pond, respectively. At the end of incubation, 101 days, the corresponding values were 3.9% and 5.8%, respectively, of the applied radioactivity. DT50 values of 3.65 and 3.19 days were calculated for the river and the pond system, respectively. Once in the sediment, Dabigatran slowly degraded into minor metabolites. After extraction using acetonitrile/water (8:2 v/v) the level of Dabigatran in the sediment extracts was low, ranging from 3.4 - 6.4% in the river system and 1.3 – 2.9% in the pond system, respectively, throughout the 101 day incubation period. Thereafter it further declined and after 101 days Dabigatran was no longer extractable from the pond sediment and accounted for only 3.1% in the river sediment. The amount of non-extractable radioactivity was very high for both test system. Due to the very low amounts of extractable Dabigatran

present in the sediment, its half-life could not be calculated for this compartment. Using harsh acidic extraction (acetonitrile/0.1M HCL; 1;1 v/v) under reflux conditions the level of extractable Dabigatran increased from 5% (river) and 1% (pond) on day 1 to 37% and 20.5%, respectively, on day 101.

Abiotic degradation

Hydrolysis: In a Boehringer Ingelheim standardized in-house method Dabigatran in aqueous solutions at various pH values and at elevated temperatures (60°C) underwent substantial hydrolytic decomposition. Hydrolysis was pH dependent and occurred in acidic and basic solutions whereas under neutral conditions the hydrolysis was much reduced (II).

Photolysis: After 22 hours of light irradiation (320-800 nm at 250 W/m2) in a suntest according to ICH the total amount of impurities was 8.2% (II).

Justification of chosen degradation phrase:

Dabigatran lacks data on biotic degradation however QSAR data suggest that Dabigatran is not readily biodegradable. Data on abiotic degradation suggest that the substance does not undergo substantial hydrolysis at neutral pH or photolysis. However, an OECD Guideline 308 study showed, in accordance with FASS criteria (IV), 50% dissipation times (DT50) of ≤ 32days, where Dabigatran rapidly and strongly binds to sediment. Extraction with acetonitrile/water did not significantly affect the amount of extractable substance, though extraction with acetonitrile/HCL under reflux conditions did increase the amount of extractable substance, however this is not considered environmentally relevant. Based on these data Dabigatran etexilate is considered “degraded in the environment”.


Bioaccumulation

Partitioning coefficient:

A log Kow of < -2.2 at pH 7 was determined for Dabigatran in an OECD 107 study with no pH dependency between pH 5 to 9 (II).

Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Based on the data showing an n-octanol/water partition coefficient of < -2.2 Dabigatran etexilate is considered to have “low potential for bioaccumulation”.


Excretion (metabolism)

A human ADME study using 14C-labelled Dabigatran etexilate demonstrated that following oral exposure Dabigatran etexilate is rapidly and almost completely metabolized to its active form Dabigatran (II). Dabigatran is by far the dominant form excreted in urine and faeces with only minor amounts of metabolites found.


PBT/vPvB assessment

Dabigatran etexilate is considered not to fulfil the criteria for PBT or vPvB.


References

I. European Chemicals Agency (ECHA), 2008. Guidance on information requirements and chemical safety assessment. Chapter R.10: Characterization of dose[concentration]-response for environment.

II. Boehringer Ingelheim Environmental Assessment Dabigatran Etexilate

http://echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r10_en.pdf

III. Boehringer Ingelheim Internal Report U06-0223.

IV. FASS (2012). Environmental classification of pharmaceuticals at www.fass.se, Guidance for pharmaceutical companies.

http://www.fass.se/pdf/Environmental_classification_of_pharmaceuticals-120816.pdf

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

Blister och burk

3 år


Efter att burken öppnats, måste läkemedlet användas inom 4 månader.


Särskilda förvaringsanvisningar

Blister

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.


Burk

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Tillslut burken väl.


Särskilda anvisningar för destruktion

Observera följande anvisningar när Pradaxa kapslar tas ut ur blisterkartan:

  • Riv loss en blisterruta från blisterkartan genom att riva av längs perforeringen.

  • Dra bort blisterfolien så att kapseln kan tas ut.

  • Tryck inte de hårda kapslarna genom blisterfolien.

  • Dra inte bort blisterfolien förrän en hård kapsel behövs.


Observera följande anvisningar när en hård kapsel tas ut ur burken:

  • Tryck och vrid för att öppna locket.

  • När kapseln har tagits ut ur burken, ska locket omedelbart sättas på igen och stängas ordentligt.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


Förpackningsinformation

Kapsel, hård 110 mg Ljusblå ogenomskinlig överdel och ljusblå, ogenomskinlig underdel, fyllda med gulaktiga pellets. Överdel märkt med företagssymbol, underdel med R110.
10 x 1 kapsel/kapslar blister, 145:74, F
60 x 1 kapsel/kapslar blister, 655:19, F
3 x 60 x 1 kapsel/kapslar blister, 1873:07, F
30 x 1 kapsel/kapslar blister, tillhandahålls ej

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Kapsel, hård 110 mg

Hitta direkt i texten
Av