1 LÄKEMEDLETS NAMN

Filsuvez gel

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 g gel innehåller 100 mg extrakt (som torrt extrakt, raffinerat) från Betula pendula Roth, Betula pubescens Ehrh. samt hybrider av båda arterna, cortex (motsvarande 0,5‑1,0 g björkbark), varav triterpener utgör 84‑95 mg beräknat som summan av betulin, betulinsyra, erytrodiol, lupeol och oleanolsyra. Extraktionsmedel: n‑heptan.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Gel

Färglös till svagt gul, opaliserande, ej vattenhaltig gel.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av delhudssår vid dystrofisk och junktional epidermolysis bullosa (EB) hos patienter från 6 månaders ålder.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Gelen ska appliceras på sårytan i ett cirka 1 mm tjockt skikt och täckas med ett sterilt, ej självhäftande, förband, alternativt appliceras på förbandet så att gelen kommer i direkt kontakt med såret. Gelen ska inte appliceras sparsamt. Den ska inte gnidas in. Ny gel ska appliceras vid varje förbandsbyte. Den största totala såryta som behandlats i kliniska studier var 5 300 cm², och medianen för total såryta var 735 cm². Om symtomen kvarstår eller förvärras efter användningen, eller om sårkomplikationer uppstår, ska patientens tillstånd utvärderas kliniskt innan behandlingen fortsätter och därefter bedömas med jämna mellanrum.

Särskilda populationer

Nedsatt njur‑ eller leverfunktion

Inga studier av Filsuvez har utförts på patienter med nedsatt njur‑ eller leverfunktion. Ingen dosjustering och inga särskilda överväganden förväntas vara nödvändiga för patienter med nedsatt njur‑ eller leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Äldre

Ingen dosjustering behövs.

Pediatrisk population

Doseringen till pediatriska patienter (från 6 månaders ålder) är densamma som till vuxna. Säkerhet och effekt för Filsuvez för barn yngre än 6 månader har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Endast för kutan applicering.

Filsuvez ska appliceras på rengjorda sår. Detta läkemedel är inte avsett för oftalmisk användning och ska inte appliceras på slemhinnor.

Tuben är endast avsedd för engångsbruk. Tuben ska kastas efter användning.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Överkänslighet

Överkänslighet har förekommit hos patienter som behandlats med Filsuvez (se avsnitt 4.8). Vid tecken och symtom på lokal eller systemisk överkänslighet ska Filsuvez omedelbart sättas ut och lämplig behandling inledas.

Sårinfektion

Gelen är steril. Sårinfektion är en viktig och allvarlig komplikation som kan uppkomma under sårläkning. Behandlingen bör avbrytas vid infektion. Annan rutinmässig behandling kan behövas (se avsnitt 4.5). Behandlingen kan återupptas när infektionen har gett med sig.

Skivepitelkarcinom och andra maligna hudsjukdomar

Patienter med dystrofisk EB (DEB) och junktional EB (JEB) kan löpa ökad risk att utveckla skivepitelkarcinom. Ingen ökad risk för maligna hudsjukdomar associerade med Filsuvez har hittills observerats, men en teoretiskt ökad risk för maligna hudsjukdomar vid användning av Filsuvez kan inte uteslutas. Om skivepitelkarcinom eller andra hudmaligniteter konstateras ska behandlingen av det berörda hudområdet avbrytas.

Användning vid dominant dystrofisk EB (DDEB) och junktional EB (JEB)

Kliniska data om användning av Filsuvez till patienter med DDEB och JEB är begränsade (se avsnitt 5.1). Patientens tillstånd ska kontrolleras med jämna mellanrum för bedömning av nyttan med fortsatt behandling.

Björkpollenallergi

Filsuvez är säkert att använda för personer med allergi mot björkpollen, eftersom inga sådana allergener finns i detta läkemedel.

Oavsiktlig kontakt med ögonen

Om gelen kommer i kontakt med ögonen ska den sköljas bort.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts. Eftersom den systemiska exponeringen för huvudkomponenten betulin är försumbar efter kutan applicering, förväntas inga interaktioner med systemiska behandlingar. Interaktioner med topikala produkter har inte undersökts i kliniska prövningar. Andra topikala produkter ska inte användas samtidigt med Filsuvez, utan läkemedlen ska användas efter varandra eller omväxlande, beroende på kliniskt behov.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från användningen av Filsuvez hos gravida kvinnor. Data från djurstudier visar inga direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Inga effekter förväntas under graviditet eftersom systemexponering av Filsuvez är försumbar. Filsuvez kan användas under graviditet.

Amning

Det är okänt om björkbarksextrakt/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Inga effekter förväntas på ammade nyfödda/spädbarn eftersom systemexponering hos den ammande kvinnan av Filsuvez är försumbar. Filsuvez kan användas under amning, under förutsättning att det inte är området runt bröstkorgen som behandlas.

Fertilitet

Inga negativa effekter på fertiliteten observerades hos han‑ eller honråttor som behandlades med björkbarksextrakt. Inga effekter på fertilitet hos människa förväntas, eftersom systemexponeringen är försumbar.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Filsuvez har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna var sårkomplikation (hos 11,6 % av EB‑patienterna och 2,9 % av patienterna med andra delhudssår), reaktion på appliceringsstället (hos 5,8 % av EB‑patienterna), sårinfektion (hos 4,0 % av EB‑patienterna), klåda (hos 3,1 % av EB‑patienterna och 1,3 % av patienterna med andra delhudssår), smärtor i huden (hos 2,5 % av patienterna med andra delhudssår) och överkänslighetsreaktioner (hos 1,3 % av EB‑patienterna). Inga kliniskt relevanta skillnader mellan biverkningarna hos EB‑patienter och patienter med andra delhudssår rapporterades.

Tabell över biverkningar

I följande tabell redovisas biverkningar efter organsystem och rekommenderad term enligt MedDRA. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Biverkningsfrekvensen definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

I tabell 1 listas de biverkningar som rapporterats i kliniska studier.

Tabell1:     Biverkningar

*Se ”Beskrivning av vissa biverkningar”

^a Biverkningar observerade i studier av patienter med brännskador av grad 2a eller delhudstransplantat

Beskrivning av vissa biverkningar

Överkänslighet

Överkänslighetsliknande reaktioner har varit vanligt förekommande i kliniska prövningar på EB‑patienter. Dessa reaktioner inkluderar hudutslag, urtikaria och eksem och var lindriga hos 1,3 % av patienterna och allvarliga hos 0,4 % av patienterna. Specifika rekommendationer finns i avsnitt 4.4.

Reaktioner vid appliceringsstället

Lindriga eller måttliga reaktioner vid appliceringsstället är vanliga och inkluderar smärta respektive klåda vid appliceringsstället.

Sårkomplikation

I studier av EB‑patienter utgjordes sårkomplikationer av olika typer av lokala komplikationer, t.ex. ökad sårstorlek, såröppning, sårsmärta och sårblödning.

I studier av patienter med brännskador eller delhudstransplantat utgjordes sårkomplikationer av olika typer av lokala komplikationer, t.ex. komplikationer efter ingreppet, sårnekros, vätskande sår, försämrad läkning eller inflammation i såret.

Pediatrisk population

70 % (n = 156) av patienterna som randomiserades i den pivotala studien (se avsnitt 5.1) var yngre än 18 år och medianåldern var 12 år. 8 % (n = 17) av patienterna var yngre än 4 år och 2 patienter var under 1 år. I den pediatriska populationen observerades liknande biverkningar som i den totala populationen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Överdosering av Filsuvez är osannolik. Inget fall av överdosering rapporterades när en största mängd på 69 g användes dagligen i mer än 90 dagar.

Data saknas för att fastställa effekten av oavsiktligt intag av Filsuvez. Fortsatt hantering ska baseras på kliniskt behov.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: medel vid sår‑ och brännskador, övriga medel vid sår‑ och brännskador ATC‑kod: D03AX13.

Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt

Cellodlingsanalyser av humana primära keratinocyter och fibroblaster samt ex vivo‑studier av grishud visar att extraktet, med huvudkomponenten betulin, förändrar inflammatoriska mediatorer och är förknippat med aktivering av intracellulära signalvägar som man vet är involverade vid differentiering och migrering av keratinocyter, vid sårläkning och vid sårslutning.

Filsuvez exakta verkningsmekanism vid sårläkning är inte känd.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekt och säkerhet för Filsuvez vid behandling av delhudssår associerade med ärftlig EB har utvärderats i en pivotal, global, randomiserad, dubbelblind, kontrollerad fas 3‑studie på vuxna och barn (studie BEB‑13; EASE). Patienter med DEB och JEB randomiserades i förhållandet 1:1 till att få Filsuvez (n = 109) eller en blindad kontrollgel (bestående av raffinerad solrosolja, gult bivax och karnaubavax) (n = 114) och instruerades att applicera studieprodukten i ett skikt med en tjocklek på ca 1 mm på alla sår vid varje byte av förband (varje till var 4:e dag) i 90 dagar. Vid randomiseringen valde prövaren ut ett sår som mål för utvärderingen (målsår) av det primära effektmåttet. Målsåret definierades som ett delhudssår med en yta på 10‑50 cm², som funnits i mellan 21 dagar och 9 månader före screeningen. Primärt effektmått var andelen patienter med en första fullständig sårslutning av målsåret dag 45 i den 90 dagar långa dubbelblinda fasen av studien. Efter den dubbelblinda fasen inleddes en 24 månader lång öppen fas i studien, under vilken samtliga sår behandlades med Filsuvez.

Medianåldern hos de 223 randomiserade patienterna var 12 år (intervall: 6 månader till 81 år), 70 % var yngre än 18 år och 8 % av patienterna var yngre än 4 år. 60 % av de randomiserade patienterna var män. Av dessa 223 patienter hade 195 DEB och av dessa hade 175 patienter recessiv DEB (RDEB) och 20 hade dominant DEB (DDEB); i tillägg var det 26 patienter med JEB. Under den dubbelblinda fasen applicerade majoriteten av patienterna studiebehandling på samtliga sår, antingen dagligen eller varannan dag (mellan 70 och 78 %). Det finns begränsad information vad gäller afrikanska och asiatiska patienter.

Resultaten och primärt effektmått presenteras i tabell 2.

Tabell 2:     Effektresultat (studie BEB‑13; 90 dagars dubbelblind fas, hela analysgruppen)

*Sekundärt huvudeffektmått

Medianvärdet för daglig exponering hos samtliga patienter i den dubbelblinda och öppna fasen sammantaget redovisas i tabell 3. Medianduration för Filsuvez‑behandling hos samtliga patienter i den dubbelblinda och öppna fasen är 733 dagar med ett maxvärde på 931 dagar.

Tabell 3:     Medianexponering, daglig och kumulativ, och antalet använda tuber per månad i dubbelblind och öppen fas sammantaget – samtliga patienter och per åldersgrupp.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Den systemiska exponeringen för huvudkomponenten betulin bedömdes vid baslinjen och med jämna mellanrum under BEB‑13 med bioanalytiskt test på torkat blod (dried blood spot test). Koncentrationen av betulin i venöst blod låg under kvantifieringsgränsen (10 ng/ml) hos majoriteten av studiedeltagarna. Endast hos en minoritet av studiedeltagarna var betulinkoncentrationen mätbar i venöst blod, vilket tyder på en minimal absorption av topikalt administrerat betulin. Koncentrationerna i venöst blod var som mest 207 ng/ml och motsvarade de koncentrationer som uppnås vid intag av föda som innehåller betulin.

Distribution

Plasmaproteinbindningen för betulin är > 99,9 %.

Metabolism

Nedbrytningen av betulin in vitro har analyserats i en suspension av humana hepatocyter, där 99 % var fullständigt metaboliserat efter fem timmar. Den vanligaste metaboliten in vitro bildades genom oxidering, metylering och sulfatering. Tre andra metaboliter bildades genom sulfatering eller glukuronidering. När det gäller den totala metabolismen av betulin i levern förväntas andra nedbrytningsvägar än via CYP‑enzymer vara de dominerande (75 %), medan CYP‑medierade nedbrytningsvägar (25 %) i huvudsak drivs av CYP3A4/5‑isoenzym.

Betulin uppvisade en direkt hämning av CYP2C8 (testsubstrat amodiakvin) och CYP3A (testsubstrat testosteron och midazolam) med IC₅₀‑värden på 0,60 µM (266 ng/ml), 0,17 µM (75 ng/ml) respektive 0,62 µM (275 ng/ml), i humana hepatocyter. Betulin gav dessutom upphov till en mycket svag induktion av CYP3A4‑mRNA (2,7‑faldig). Med tanke på den försumbara systemiska exponeringen förväntas dock ingen interaktion med systemiska behandlingar.

Eliminering

Inga in vivo‑studier av elimineringen har utförts.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling, samt fototoxicitet, visade inte några särskilda risker för människa.

Efter 4 veckors topikal behandling med Filsuvez gel observeras flera reaktioner vid administreringsstället hos minigris, såsom inflammatoriska effekter, lymfohistiocytinfiltration och epitelial hyperplasi. Efter 9 månaders topikal behandling av minigris observerades epidermal hyperplasi, ortokeratotisk hyperkeratos, dermal lymfocyt‑ och/eller neutrofilinfiltration, samt pustler i stratum corneum hos vissa av djuren.

In vitro‑studier av gentoxicitet var negativa. Inga ytterligare studier av gentoxicitet eller karcinogenicitet har utförts.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Solrosolja, raffinerad.

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

4 år.

Efter öppnandet ska läkemedlet användas omedelbart och rester kasseras efter användningen.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Vit, hopklämbar tub av aluminium, på insidan belagd med epoxifenollack och med förseglande material i den vikta änden. Tuben har ett manipuleringssäkert membran av aluminium och ett vitt skruvlock av polypropen. Tuben är förpackad i en kartong.

Förpackningsstorlekar:

1, 10, och 30 tuber om 23,4 g gel.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A

43122 Parma

Italien

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Filsuvez gel, 23,4 g tub

EU/1/22/1652/002

EU/1/22/1652/004

EU/1/22/1652/005

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 2022-06-21

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2024-08-05

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.