Bylvay är avsett för behandling av progressiv familjär intrahepatisk kolestas (PFIC) hos patienter från 6 månaders ålder (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling måste inledas och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av PFIC.

Dosering

Den rekommenderade dosen av odevixibat är 40 mikrogram/kg administrerat oralt en gång dagligen på morgonen. Odevixibat kan tas med eller utan mat.

I tabell 1 visas den styrka och det antal kapslar som ska administreras dagligen baserat på kroppsvikten för att motsvara en dos om 40 mikrogram/kg/dag.

Tabell 1: Antal kapslar med Bylvay som krävs för att uppnå en nominell dos om 40 mikrogram/kg/dag

Kroppsvikt (kg)	Antal kapslar om 200 mikrogram		Antal kapslar om 400 mikrogram
4 till < 7,5	1	eller	Ej tillämpligt
7,5 till < 12,5	2	eller	1
12,5 till < 17,5	3	eller	Ej tillämpligt
17,5 till < 25,5	4	eller	2
25,5 till < 35,5	6	eller	3
35,5 till < 45,5	8	eller	4
45,5 till < 55,5	10	eller	5
≥ 55,5	12	eller	6

Kapselns styrka/antal i fet stil har rekommenderats utifrån hur lätt den beräknas vara att administrera.

Doshöjning

Förbättringen av klåda och minskningen av gallsyrevärden i serum kan ske gradvis hos vissa patienter efter inledd behandling med odevixibat. Om ett adekvat kliniskt svar inte har uppnåtts efter 3 månaders kontinuerlig behandling kan dosen ökas till 120 mikrogram/kg/dag (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I tabell 2 visas den styrka och det antal kapslar som ska administreras dagligen baserat på kroppsvikten för att motsvara en dos om 120 mikrogram/kg/dag, med en högsta daglig dos om 7 200 mikrogram per dag.

Tabell 2: Antal kapslar med Bylvay som krävs för att uppnå en nominell dos om 120 mikrogram/kg/dag

Kroppsvikt (kg)	Antal kapslar om 600 mikrogram		Antal kapslar om 1 200 mikrogram
4 till < 7,5	1	eller	Ej tillämpligt
7,5 till < 12,5	2	eller	1
12,5 till < 17,5	3	eller	Ej tillämpligt
17,5 till < 25,5	4	eller	2
25,5 till < 35,5	6	eller	3
35,5 till < 45,5	8	eller	4
45,5 till < 55,5	10	eller	5
≥ 55,5	12	eller	6

Kapselns styrka/antal i fet stil har rekommenderats utifrån hur lätt den beräknas vara att administrera.

Alternativ behandling bör övervägas för patienter där ingen behandlingsnytta kan fastställas efter 6 månaders kontinuerlig daglig behandling med odevixibat.

Glömda doser

Om patienten glömmer att ta en dos odevixibat ska den glömda dosen tas så snart som möjligt utan att en dos per dag överskrids.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Det finns inga tillgängliga kliniska uppgifter för användningen av odevixibat hos patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion eller kronisk njursvikt (ESRD) som kräver hemodialys (se avsnitt Farmakokinetik). På grund av den försumbara njurutsöndringen krävs dock ingen dosjustering för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik). Odevixibat har inte studerats tillräckligt hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C). På grund av minimal absorption krävs ingen dosjustering, men ytterligare övervakning av biverkningar kan vara motiverad hos dessa patienter när odevixibat administreras (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för odevixibat för barn under 6 månader har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Bylvay är avsett för oral användning. Bylvay ska tas på morgonen med eller utan mat (se avsnitt Farmakokinetik).

De större kapslarna om 200 mikrogram och 600 mikrogram är avsedda att öppnas och strös på maten eller i en dryck, men kan också sväljas hela.

De mindre kapslarna om 400 mikrogram och 1 200 mikrogram är avsedda att sväljas hela, men kan öppnas och strös på maten eller i en dryck.

Om kapseln ska sväljas hel bör patienten instrueras att ta den på morgonen med ett glas vatten.

Administrering i mjuk mat

För kapslar som ska öppnas och strös på mjuk mat bör patienten instrueras att:

• lägga upp en liten mängd (30 ml/2 matskedar) mjuk mat (yoghurt, äppelmos, havregrynsgröt, bananpuré, morotspuré, chokladpudding eller rispudding) i en skål. Maten ska vara vid eller under rumstemperatur.

• hålla kapseln vågrätt i båda ändarna, vrida i motsatta riktningar och dra isär den för att tömma granulaten i skålen med mjuk mat. Knacka försiktigt på kapseln så att alla granulat kommer ut.

• upprepa det föregående steget om dosen kräver mer än en kapsel.

• blanda granulaten försiktigt med en sked ner i den mjuka maten.

• ta hela dosen omedelbart efter tillblandning. Spara inte blandningen för framtida användning.

• dricka ett glas vatten efter dosen.

• kasta alla tomma kapselskal.

Administrering i dryck (kräver användning av spruta för oral användning)

För kapslar som ska öppnas och strös i en dryck bör vårdaren instrueras att:

• hålla kapseln vågrätt i båda ändarna, vrida i motsatta riktningar och dra isär den för att tömma granulaten i en liten blandningskopp. Knacka försiktigt på kapseln så att alla granulat kommer ut.

• upprepa det föregående steget om dosen kräver mer än en kapsel.

• tillsätta 1 tesked (5 ml) av en åldersanpassad dryck (till exempel bröstmjölk, bröstmjölksersättning eller vatten). Låt granulaten ligga i drycken i cirka 5 minuter så att de blöts igenom väl (granulaten kommer inte lösas upp).

• placera spetsen på en spruta för oral användning i blandningskoppen efter 5 minuter. Dra försiktigt ut sprutans kolv för att långsamt dra upp blandningen av dryck/granulat i sprutan. Tryck försiktigt in sprutans kolv igen för att spruta tillbaka blandningen av dryck/granulat i blandningskoppen. Upprepa detta 2 till 3 gånger för att säkerställa att granulaten är väl blandade med vätskan (granulaten kommer inte lösas upp).

• dra upp allt innehåll i sprutan genom att dra ut kolven till sprutans ände.

• placera sprutans spets i den främre delen av barnets mun mellan tungan och insidan av kinden och tryck försiktigt in kolven för att spruta in blandningen av dryck/granulat mellan barnets tunga och insidan av kinden. Spruta inte in blandningen av dryck/granulat långt bak i munnen eftersom det kan leda till att barnet sätter i halsen eller kvävs.

• om det finns blandning av dryck/granulat kvar i koppen ska det föregående steget upprepas tills hela dosen har givits. Blandningen ska inte sparas för framtida användning.

• ge bröstmjölk, bröstmjölksersättning eller annan åldersanpassad dryck efter dosen.

• kasta alla tomma kapselskal.

Enterohepatisk cirkulation

Odevixibats verkningsmekanism kräver att den enterohepatiska cirkulationen av gallsyror och transporten av gallsalt in i gallkapillärerna upprätthålls. Sjukdomar, läkemedel eller kirurgiska ingrepp som skadar antingen gastrointestinal motilitet eller enterohepatisk cirkulation av gallsyror, inräknat transporten av gallsalt till gallkapillärerna, har potentialen att minska odevixibats effekt. Patienter med PFIC2 som fullständigt saknar eller har en bristande funktion hos proteinpumpen för utförsel av gallsalter (BSEP, Bile Salt Export Pump) (dvs. patienter med BSEP3-subtyp av PFIC2) svarar därför inte på odevixibat.

Det finns begränsade kliniska uppgifter om odevixibat vid andra PFIC-subtyper än 1 och 2.

Diarré

Diarré har rapporterats som en vanlig biverkning vid intag av odevixibat. Diarré kan leda till dehydrering. Patienterna bör övervakas regelbundet för att säkerställa adekvat hydrering under episoder av diarré (se avsnitt Biverkningar). Behandlingsavbrott eller utsättning av behandling kan behövas vid ihållande diarré.

Levermonitorering
Förhöjda halter av leverenzymer och bilirubin har observerats hos patienter som behandlats med odevixibat. Utvärdering av leverfunktionstester rekommenderas för alla patienter innan behandling med odevixibat påbörjas, med övervakning enligt klinisk standardpraxis.

För patienter med förhöjda leverfunktionstester och gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C), bör en tätare övervakning övervägas.

Absorption av fettlösliga vitaminer

Provtagning för bestämning av halterna av fettlösliga vitaminer (vitaminerna A, D, E) och INR (international normalised ratio) rekommenderas för alla patienter innan behandlingen med odevixibat inleds, med övervakning enligt klinisk standardpraxis. Om brist på fettlösliga vitaminer diagnostiseras bör vitamintillskott förskrivas.

Transportörmedierade interaktioner

Odevixibat är ett substrat för effluxtransportören P-glykoprotein (P-gp). Vid samtidig administrering av den kraftiga P-gp-hämmaren itrakonazol till vuxna friska försökspersoner ökade plasmaexponeringen av en singeldos odevixibat 7 200 mikrogram med cirka 50–60 procent. Denna ökning anses inte vara kliniskt relevant. Inga andra potentiellt relevanta transportörmedierade interaktioner identifierades in vitro (se avsnitt Farmakokinetik).

Cytokrom P450-medierade interaktioner

Odevixibat inducerade inte CYP-enzymer in vitro (se avsnitt Farmakokinetik).

I in vitro-studier visade sig odevixibat vara en hämmare av CYP3A4/5 (se avsnitt Farmakokinetik).

Hos vuxna friska försökspersoner minskade samtidig användning av odevixibat arean under kurvan (AUC) för oralt midazolam (ett CYP3A4-substrat) med 30 procent och 1-OH-midazolam-exponering med mindre än 20 procent, vilket inte anses vara kliniskt relevant.

Inga interaktionsstudier har utförts med UDCA och rifampicin.

I en interaktionsstudie med ett lipofilt kombinerat p-piller innehållande etinylestradiol (EE) (0,03 mg) och levonorgestrel (LVN) (0,15 mg) utförd på vuxna friska kvinnor hade samtidig användning av odevixibat ingen effekt på AUC för LVN och minskade AUC för EE med 17 procent, vilket inte anses ha någon klinisk betydelse. Interaktionsstudier med andra lipofila läkemedel har inte utförts och således kan en effekt på absorptionen av andra fettlösliga läkemedel inte uteslutas.

I kliniska prövningar sågs sänkta halter av fettlösliga vitaminer hos vissa patienter som fick odevixibat. Halterna av fettlösliga vitaminer bör övervakas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Inga interaktionsstudier har utförts på pediatriska patienter. Inga skillnader förväntas mellan den vuxna och den pediatriska populationen.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av odevixibat hos gravida kvinnor. Data från djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Odevixibat rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder bör använda en effektiv preventivmetod när de behandlas med Bylvay.

Det är okänt om odevixibat/metaboliter från odevixibat utsöndras i bröstmjölk. Det finns inte tillräckligt med information om odevixibat utsöndras i mjölk från djur (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med odevixibat efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan.

Det finns inga data om fertilitet hos människa. Djurstudier tyder inte på några direkta eller indirekta effekter på fertilitet eller reproduktion (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Odevixibat har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den vanligast rapporterade biverkningen var diarré (32,2 %). Andra rapporterade biverkningar var liten till måttlig ökning av bilirubin i blodet (24,8 %), ALAT (14 %) och ASAT (9,1 %), kräkningar (16,5 %), buksmärta (11,6 %) samt en minskning av vitamin D- (11 %) och E-nivåer (5 %).

Biverkningslista i tabellform

I tabellen anges biverkningar som identifierats i kliniska prövningar hos patienter med PFIC i en ålder mellan 4 månader och 25 år (medianålder 3 år och 7 månader).

Biverkningar rankas enligt organsystemklass, med följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 3: Biverkningsfrekvens hos PFIC-patienter

Organsystem enligt MedDRA	Frekvens	Biverkningar
Magtarmkanalen	Mycket vanliga	diarréa kräkningar buksmärtab
Lever och gallvägar	Mycket vanliga	förhöjt bilirubin i blodet förhöjt ALAT
	Vanliga	hepatomegali förhöjt ASAT
Metabolism och nutrition	Mycket vanliga	D-vitaminbrist
	Vanliga	E-vitaminbrist

^a Baserat på den kombinerade frekvensen av diarré, blodig diarré och mjuk avföring

^b Inkluderar högt och lågt sittande buksmärta

ALAT = alaninaminotransferas

ASAT = aspartataminotransferas

Beskrivning av utvalda biverkningar

Gastrointestinala biverkningar

I kliniska prövningar var diarré den vanligaste gastrointestinala biverkningen. Biverkningarna diarré, hemorragisk diarré och mjuk avföring var kortvariga, de flesta varade ≤ 5 dagar. De flesta fall av diarré var lätta till måttliga i svårighetsgrad och icke-allvarliga. Dosreduktion, behandlingsavbrott och utsättning på grund av diarré rapporterades med få patienter som behövde intravenös eller oral hydrering på grund av diarré (se Varningar och försiktighet). Andra vanliga rapporterade gastrointestinala biverkningar var kräkningar och buksmärta (inklusive högt och lågt sittande buksmärta), alla icke allvarliga, milda till måttliga och krävde i allmänhet inte dosanpassning.

Lever och gallvägar

De vanligaste leverbiverkningarna var förhöjt bilirubin i blodet, ASAT och ALAT. Majoriteten av dessa var milda till måttliga i svårighetsgrad. Behandlingsavbrott på grund av förhöjda leverfunktionstester noterades hos patienter med PFIC som behandlats med odevixibat. De flesta avvikelser i ALAT-, ASAT- och bilirubinvärden berodde också på den underliggande sjukdomen, såväl som på intermittenta samtidiga virala sjukdomar eller infektionssjukdomar som är vanliga vid patienternas ålder. Därför rekommenderas övervakning av leverfunktionstester (se Varningar och försiktighet).

Metabolism och nutrition

På grund av minskad frisättning av gallsyror i tarmen och malabsorption löper patienter med PFIC risk för brist på fettlösliga vitaminer (se Varningar och försiktighet). Minskade vitaminnivåer observerades under långtidsbehandling med odevixibat. Majoriteten av dessa patienter svarade på lämpligt vitamintillskott. Dessa händelser var milda i intensitet och ledde inte till utsättning av odevixibat.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering kan resultera i symtom orsakade av en förstärkning av läkemedlets kända farmakodynamiska effekter, främst diarré och gastrointestinala effekter.

Den högsta dos som administrerats till friska försökspersoner i kliniska prövningar var odevixibat 10 000 mikrogram som enkeldos, utan några biverkningar.

Vid en överdosering ska patienten behandlas symtomatiskt och stödjande åtgärder vidtas vid behov.

Verkningsmekanism

Odevixibat är en reversibel, potent, selektiv hämmare av ileums gallsyretransportör (IBAT).

Farmakodynamisk effekt

Odevixibat verkar lokalt i distala ileum där det minskar återupptaget av gallsyror och ökar clearance av gallsyror genom kolon, vilket minskar koncentrationen av gallsyror i serum. Omfattningen av reduceringen av gallsyror i serum överensstämmer inte med systemisk farmakokinetik.

Klinisk effekt

Bylvays effekt hos patienter med PFIC utvärderades i två fas 3-studier och i en dosbestämmande fas 2-studie (A4250-003) hos pediatriska patienter med kolestatisk leversjukdom, inklusive PFIC. Studie A4250-005 var en 24-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som utfördes på 62 patienter med bekräftad PFIC-diagnos av typ 1 eller typ 2. Patienterna randomiserades 1:1:1 till placebo, eller 40 eller 120 mikrogram odevixibat/kg/dag och stratifierades efter PFIC-typ (1 eller 2) och ålder (6 månader till 5 år, 6 till 12 år, samt 13 till ≤ 18 år). Patienter med patologiska variationer av ABCB11-genen som kodar för fullständig avsaknad av BSEP-proteinet och de med ALAT > 10 × ULN eller bilirubin > 10 × ULN uteslöts. Av patienterna hade 13 procent tidigare opererats för avledning av galla. Patienter som slutfört studie A4250-005 uppfyllde kriterierna för att inkluderas i studie A4250-008, en 72-veckors öppen förlängningsstudie. Totalt inkluderades 116 patienter i studie A4250-008, inklusive 37 patienter som fick odevixibat i studie A4250-005 och 79 patienter som var tidigare obehandlade. Resultaten analyserades för studie A4250-005 och slogs samman för studierna A4250-005 och A4250-008, vilket representerar 96 veckors behandling av patienter som slutförde behandlingen med odevixibat i båda studierna. Primärt effektmått i studierna A4250-005 och A4250-008 var andelen patienter med minst 70 procent reducering av gallsyrevärden i serum vid fasta eller som uppnådde en nivå på ≤ 70 µmol/l vid vecka 24.

Andelen positiva bedömningar av klåda på patientnivå under den 24 veckor långa behandlingsperioden baserat på ett instrument för observatörsrapporterat resultat (ObsRO) var ett sekundärt effektmått. En positiv bedömning av klåda motsvarade en poäng på ≤ 1 eller minst 1 poängs förbättring från baslinjen. Bedömning av klåda utfördes morgon och kväll med hjälp av en 5-poängskala (0–4). Andra sekundära effektmått var förändring från baslinjen till slutet av behandlingen av tillväxt, sömnparametrar (enligt ObsRO) samt ALAT.

Medianåldern (intervall) för patienterna i studie A4250-005 var 3,2 (0,5 till 15,9) år; 50 procent var män och 84 procent var vita. Av patienterna hade 27 procent PFIC av typ 1 och 73 procent hade PFIC av typ 2. Vid baslinjen behandlades 81 procent av patienterna med UDCA, 66 procent med rifampicin, och 89 procent med UDCA och/eller rifampicin. Den nedsatta leverfunktionen vid baslinjen enligt Child-Pugh-klassificering var lätt hos 66 procent och måttlig hos 34 procent av patienterna. Medelvärdet vid baslinjen (SD) eGFR var 164 (30,6) ml/min/1,73 m². Medelvärdet vid baslinjen (SD) ALAT, ASAT och bilirubinhalterna var 99 (116,8) E/l, 101 (69,8) E/l, respektive 3,2 (3,57) mg/dl. Medelvärdet vid baslinjen (SD) poäng för klåda (intervall: 0–4) och halterna av gallsyra i serum var liknande hos odevixibat-behandlade patienter (2,9 [0,089] respektive 252,1 [103,0] µmol/l) och placebobehandlade patienter (3,0 [0,143] respektive 247,5 [101,1] µmol/l. Demografiska egenskaper och baslinjeegenskaper för den sammanslagna fas 3-populationen överensstämde i allmänhet med populationen i studie A4250-005. 36 (30 %) av patienterna hade PFIC typ 1, 70 (58 %) hade PFIC typ 2, 7 (6 %) hade PFIC typ 3, 4 (3 %) hade den episodiska formen av PFIC och 2 (2 %) hade vardera PFIC typ 4 och PFIC typ 6.

I tabell 4 visas resultaten av jämförelsen av de centrala effektresultaten i studie A4250-005 mellan odevixibat och placebo. Dessa data visas grafiskt under den 24 veckor långa behandlingsperioden i figur 1 (gallsyror i serum) och figur 2 (poäng för klåda).

Tabell 4: Jämförelse av centrala effektresultat för odevixibat mot placebo under den 24 veckor långa behandlingsperioden hos patienter med PFIC i studie A4250-005

Effektmått	Placebo (N=20)	Odevixibat
		40 mikrogram/kg/dag (N=23)	120 mikrogram/kg/dag (N=19)	Totalt (N=42)
Andel patienter med reducering av gallsyror i serum vid slutet av behandlingen (svarandea)
n (%) (95 % KI)	0 (0,00, 16,84)	10 (43,5) (23,19, 65,51)	4 (21,1) (6,05, 45,57)	14 (33,3) (19,57, 49,55)
Skillnad i andel mot placebo (95 % KI)		0,44 (0,22, 0,66)	0,21 (0,02, 0,46)	0,33 (0,09, 0,50)
Ensidigt p-värdeb		0,0015	0,0174	0,0015
Andel positiva bedömningar av klåda under behandlingsperioden
Andel	28,74	58,31	47,69	53,51
Skillnad i andel (SE) mot placebo (95 % KI)c		28,23 (9,18) (9,83, 46,64)	21,71 (9,89) (1,87, 41,54)	24,97 (8,24) (8,45, 41,49)

^aSvarande definierades som minst 70 % minskning av koncentrationen av gallsyror i serum från baslinjen eller som nådde en nivå ≤ 70 µmol/l.

^bBaserat på Cochran Mantel Haenszel-test stratifierat efter PFIC-typ. P-värden för dosgrupperna har justerats för multiplicitet.

^cBaserat på minsta kvadratmedeltal från en analys av kovariansmodell med poäng för klåda på dagen och på natten vid baslinjen som kovariater och behandlingsgrupp och stratifieringsfaktorer (PFIC-typ och ålderskategori) som fasta effekter.

Figur 1: Medeltal (±SE) för förändring från baslinjen i koncentrationen av gallsyra i serum (µmol/l) över tid

Figur 2: Medeltal (±SE) för förändring från baslinjen vid svårighetsgradspoäng för klåda över tid

I överensstämmelse med resultaten för reducering av klåda minskade odevixibat den procentuella andelen dagar då patienten behövde lugnas, och patienterna behövde mindre ofta hjälp att somna och hade färre dagar då de behövde sova med en vårdare. Behandling med odevixibat ledde också till förbättringar från baslinjen i resultaten av leverfunktionstester (tabell 5). Odevixibats effekt på tillväxtparametrar under 24 veckor visas också.

Tabell 5: Jämförelse av effektresultat för tillväxt och hepatiska biokemiska parametrar för odevixibat mot placebo under den 24 veckor långa behandlingsperioden hos patienter med PFIC i studie A4250-005

Effektmått	Placebo (N=20)	Odevixibat
		40 mikrogram/kg/dag (N=23)	120 mikrogram/kg/dag (N=19)	Totalt (N=42)
Alaninaminotransferas (E/l) (medeltal [SE])
Baslinje	76,9 (12,57)	127,7 (34,57)	89,1 (19,95)	110,2 (20,96)
Förändring till vecka 24	3,7 (4,95)	-27,9 (17,97)	-25,3 (22,47)	-26,7 (13,98)
Medeldifferens mot placebo (95 % KI)a		-14,8 (16,63)  (-48,3, 18,7)	-14,9 (17,25)  (-49,6, 19,9)	-14,8 (15,05)  (-45,1, 15,4)
Aspartataminotransferas (E/l) (medeltal [SE])
Baslinje	90,2 (11,59)	114,2 (17,24)	96,0 (16,13)	106,0 (11,87)
Förändring till vecka 24	4,7 (5,84)	-36,7 (12,21)	-27,0 (19,42)	-32,1 (11,02)
Totalt bilirubin (µmol/l) (medeltal [SE])
Baslinje	53,3 (12,97)	52,2 (10,13)	57,0 (18,05)	54,4 (9,75)
Förändring till vecka 24	-9,6 (15,16)	-23,7 (9,23)	-19,3 (13,62)	-21,7 (7,92)
Längd z-poäng (medeltal [SE])
Baslinje	-2,26 (0,34)	-1,45 (0,27)	-2,09 (0,37)	-1,74 (0,23)
Förändring till vecka 24	-0,16 (0,10)	0,05 (0,11)	0,00 (0,16)	0,03 (0,09)
Medeldifferens mot placebo (95 % KI)a		0,32 (0,16) (0,00, 0,65)	0,15 (0,17)  (-0,18, 0,48)	0,24 (0,14)  (-0,05, 0,53)
Vikt z-poäng (medeltal [SE])
Baslinje	-1,52 (0,32)	-0,74 (0,27)	-1,19 (0,35)	-0,94 (0,21)
Förändring till vecka 24	0,10 (0,10)	0,29 (0,11)	0,15 (0,12)	0,22 (0,08)
Medeldifferens mot placebo (95 % KI)a		0,28 (0,14)  (-0,01, 0,57)	0,08 (0,15)  (-0,22, 0,37)	0,18 (0,13)  (-0,08, 0,44)

^aBaserat på minsta kvadratmedeltal från en blandad modell för upprepade mått (mixed model for repeated measures, MMRM) med baslinjevärdet som kovariat, och behandlingsgrupp, besök, behandling-vid-besök-interaktion, behandling-vid-baslinje-interaktion och stratifieringsfaktorer (PFIC-typ och ålderskategori) som fasta effekter.

I den sammanslagna fas 3-analysen var medianexponeringstiden för de 121 patienter som fått minst en dos odevixibat 102,0 veckor. 87 (72 %) av de 121 patienterna fick ≥72 veckors behandling med odevixibat.

Vid vecka 24 svarade 36 % av patienterna på gallsyra i serum (N=112); denna effekt bibehölls vid vecka 72 när 44 % svarade på gallsyra i serum (N=85). Klåda förbättrades på ett konsekvent sätt med  63,5 % vid vecka 24 (N=102) och 72,3 % vid vecka 72 (N=76). Frekvensen av svarande för gallsyra i serum vid vecka 72 för patienter med PFIC1 var 25 % (7 av 28 patienter), 49 % (22 av 45) för PFIC2 och 67 % (8 av 12) för patienter med andra typer av PFIC. Positiva bedömningar för klåda på patientnivå under 72 veckor var likartade hos patienter med PFIC1 (n=24) och PFIC2 (n=43), med svarsfrekvenser på 69 % respektive 70 %. I undergruppen av patienter med andra typer av PFIC (PFIC3, PFIC4, PFIC6 och episodisk PFIC, n=9) svarade 91 %.

Genomsnittliga (SD) förändringar från baslinjen vid vecka 72 i ALAT, ASAT och totalt bilirubin i den sammanslagna fas 3-gruppen var -25,88 (119,18) E/l (n=78), -9,38 (69,279) E/l (N=79) och -25,65 (120,708) µmol/l (1,50 mg/dl) (n=79). Resultaten för GGT var varierande. Konsekvent och betydande förbättring av tillväxten observerades under långtidsbehandling med odevixibat. Genomsnittlig z-poäng för längd och vikt förbättrades till -1,26 respektive -0,75 vid vecka 72, vilket representerar genomsnittliga (SD) förändringar på 0,44 (0,705) (n=76) respektive 0,42 (0,762) (n=77).

Godkännande i undantagsfall

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”godkännande i undantagsfall”. Detta innebär att det inte har varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel eftersom sjukdomen är sällsynt. Europeiska läkemedelsmyndigheten går varje år igenom eventuell ny information och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Absorption

Odevixibat absorberas minimalt efter oral administrering; det finns inga data för absolut biotillgänglighet hos människa och den beräknade relativa biotillgängligheten är < 1 procent. Högsta plasmakoncentration av odevixibat (C_max) uppnås inom 1 till 5 timmar. Simulerade C_max-värden i en pediatrisk PFIC-patientpopulation för doserna 40 och 120 mikrogram/kg/dag är 0,211 ng/ml respektive 0,623 ng/ml, och AUC-värdena var 2,26 ng × timme/ml respektive 5,99 ng × timme/ml. Minimal ackumulering av odevixibat sker efter dosering en gång dagligen.

Effekt av föda

Systemisk exponering av odevixibat förutser inte effekten. Därför anses ingen dosjustering för effekter av föda vara nödvändiga. Samtidig administrering av en fettrik måltid (800–1 000 kalorier med cirka 50 procent av måltidens totala kaloriinnehåll från fett) resulterade i minskningar på cirka 72 procent och 62 procent av C_max respektive AUC_0–24, jämfört med administrering i fastande tillstånd. När odevixibat ströddes på äppelmos sågs minskningar på cirka 39 procent och 36 procent av C_max respektive AUC_0–24, jämfört med administrering i fastande tillstånd. Med beaktande av bristen på ett PK/PD-förhållande och att innehållet i odevixibat-kapseln måste strös på maten för mindre barn kan odevixibat administreras med mat.

Distribution

Odevixibat binds till mer än 99 procent till humana plasmaproteiner. Genomsnittliga kroppsviktsjusterade skenbara distributionsvolymer (V/F) hos pediatriska patienter för doseringsschemana 40 och 120 mikrogram/kg/dag är 40,3 respektive 43,7 l/kg.

Metabolism

Odevixibat genomgår minimal metabolisering hos människa.

Eliminering

Efter administrering av en oral singeldos om 3 000 mikrogram radiomärkt odevixibat till friska vuxna återfanns den administrerade dosen i genomsnitt till 82,9 procent i avföringen; mindre än 0,002 procent fanns i urinen. Över 97 procent av radioaktivitet i avföringen bestämdes vara oförändrat odevixibat.

Genomsnittliga kroppsviktsnormaliserade skenbara totala clearances CL/F hos pediatriska patienter för doseringsschemana 40 och 120 mikrogram/kg/dag är 26,4 respektive 23,0 l/kg/timme, och genomsnittlig halveringstid är cirka 2,5 timmar.

Linjäritet/icke-linjäritet

C_max och AUC_0–t stiger med ökande doser på ett dosproportionellt sätt; men på grund av den höga interindividuella variabiliteten på cirka 40 procent är det inte möjligt att göra en exakt beräkning av dosproportionaliteten.

Farmakokinetiskt (Farmakokinetiska)/farmakodynamiskt (farmakodynamiska) förhållande(n)

I överensstämmelse med odevixibats verkningsmekanism och verkningsställe i mag-tarmkanalen sågs inget förhållande mellan systemisk exponering och kliniska effekter. Inget förhållande mellan dos och svar kunde heller fastställas för det undersökta dosintervallet 10–200 mikrogram/kg/dag och PD-parametrarna C4 och FGF19.

Särskilda populationer

Inga kliniskt signifikanta skillnader sågs i farmakokinetiken för odevixibat baserat på ålder, kön eller etnisk folkgrupp.

Nedsatt leverfunktion

De flesta patienter med PFIC inkom med någon grad av nedsatt leverfunktion på grund av sjukdomen. Metabolism av odevixibat i levern är ingen större del av odevixibats eliminering. Analys av data från en placebokontrollerad studie av patienter med PFIC av typerna 1 och 2 visade inte att en lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A) hade någon kliniskt betydelsefull inverkan på odevixibats farmakokinetik. Även om kroppsviktsjusterade CL/F-värden var lägre och kroppsviktsjusterade V/F -värden var större hos pediatriska PFIC-patienter med Child-Pugh B jämfört med friska försökspersoner var säkerhetsprofilen jämförbar mellan patientgrupperna. Patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) har inte studerats.

Nedsatt njurfunktion

Det finns inga kliniska uppgifter om patienter med nedsatt njurfunktion, men inverkan av nedsatt njurfunktion förväntas vara liten till följd av låg systemisk exponering och odevixibat utsöndras inte i urinen.

In vitro-studier

I in vitro-studier hämmade inte odevixibat CYPs 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 eller 2D6 vid kliniskt relevanta koncentrationer, men visades vara en hämmare av CYP3A4/5.

Odevixibat hämmar inte transportörerna P-gp, bröstcancerresistensprotein (BCRP), organisk anjontransportör (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), organisk katjontransportör (OCT2), ”multidrug and toxin extrusion transporter” (MATE1 eller MATE2-K).

Odevixibat är inte ett BCRP-substrat.

Följande effekter har inte setts hos människa, men har setts hos djur i exponeringar nära klinisk exponering och bedöms därför ha möjlig klinisk relevans:

Reproduktions- och utvecklingstoxicitet

Hos dräktiga New Zealand White-kaniner sågs för tidig födsel/missfall hos två kaniner som fick odevixibat under fosterorganogenesen vid en exponeringsmultipel på ≥ 2,3 av den förväntade kliniska exponeringen (baserat på total plasmaodevixibat AUC_0–24). Minskningar av maternell kroppsvikt och födointag noterades i alla dosgrupper (övergående vid exponeringsmultipeln 1,1 av den förväntade dosen).

Med början i exponeringsmultipeln 1,1 av klinisk mänsklig exponering (baserat på total plasmaodevixibat AUC_0–24) befanns 7 foster (1,3 procent av alla foster från odevixibatexponerade doser) i alla dosgrupper ha kardiovaskulära defekter (dvs. ventrikulär divertikel, liten ventrikel och dilaterad aortabåge). Inga sådana missbildningar sågs när odevixibat administrerades till dräktiga råttor. På grund av fynden hos kaniner kan inte odevixibats effekt på kardiovaskulär utveckling uteslutas.

Odevixibat hade ingen effekt på fortplantning, fertilitet, embryofetal utveckling, eller prenatal/postnatal utveckling i studier på råttor vid exponeringsmultipeln 133 av förväntad klinisk exponering (baserat på total plasmaodevixibat AUC_0–24), däribland juvenila (exponeringsmultipel 63 av förväntad mänskliga exponering).

Det finns otillräcklig information om utsöndring av odevixibat i mjölk hos djur.

Förekomsten av odevixibat i bröstmjölk uppmättes inte i djurstudier. Exponering påvisades hos lakterande moderdjurs ungar i den pre- och postnatala studien av utvecklingstoxicitet med råttor (3,2–52,1 procent av odevixibats plasmakoncentration hos lakterande moderdjur). Det är därför möjligt att odevixibat förekommer i bröstmjölk.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Bylvay 200 mikrogram hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller odevixibatseskvihydrat motsvarande 200 mikrogram odevixibat

Bylvay 400 mikrogram hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller odevixibatseskvihydrat motsvarande 400 mikrogram odevixibat

Bylvay 600 mikrogram hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller odevixibatseskvihydrat motsvarande 600 mikrogram odevixibat

Bylvay 1 200 mikrogram hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller odevixibatseskvihydrat motsvarande 1 200 mikrogram odevixibat

Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Mikrokristallin cellulosa

Hypromellos Ph.Eur

Kapselns skal

Bylvay 200 mikrogram och 600 mikrogram hårda kapslar

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Bylvay 400 mikrogram och 1 200 mikrogram hårda kapslar

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Tryckfärger

Shellack

Propylenglykol

Svart järnoxid (E172)

Ej relevant.

Hållbarhet

4 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Förvaras vid högst 25 °C.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Hård kapsel

Bylvay 200 mikrogram hårda kapslar

Kapsel i storlek 0 (21,7 mm × 7,64 mm) med elfenbensfärgad, ogenomskinlig överdel och vit, ogenomskinlig underdel; märkt med ”A200” tryckt i svart färg.

Bylvay 400 mikrogram hårda kapslar

Kapsel i storlek 3 (15,9 mm × 5,82 mm) med orange, ogenomskinlig överdel och vit, ogenomskinlig underdel; märkt med ”A400” tryckt i svart färg.

Bylvay 600 mikrogram hårda kapslar

Kapsel i storlek 0 (21,7 mm × 7,64 mm) med elfenbensfärgad, ogenomskinlig överdel och underdel; märkt med ”A600” tryckt i svart färg.

Bylvay 1 200 mikrogram hårda kapslar

Kapsel i storlek 3 (15,9 mm × 5,82 mm) med orange, ogenomskinlig överdel och underdel; märkt med ”A1200” tryckt i svart färg.