FASS logotyp

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Kaftrio

Vertex Pharmaceuticals Ireland

Filmdragerad tablett 75 mg/50 mg/100 mg
(Tillhandahålls ej) (Orange, kapselformad tablett, präglad med ”T100” på ena sidan och omärkt på den andra (mått 7,9 mm x 15,5 mm).)

Medel mot cystisk fibros

Aktiva substanser (i bokstavsordning):
ATC-kod: R07AX32
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Vertex Pharmaceuticals Ireland omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 08/2020.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Kaftrio är avsett för en kombinationsregim med ivakaftor 150 mg tabletter för behandling av cystisk fibros (CF) hos patienter 12 år och äldre som är homozygota för mutationen F508del i CFTR‑genen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) eller heterozygota för F508del i CFTR-genen med en minimal funktionsmutation (MF).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den (de) aktiva substansen (substanserna) eller mot något hjälpämne.

Dosering

Kaftrio ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av att behandla CF. Om patientens genotyp är okänd ska en noggrann och validerad genotypningsmetod användas för att bekräfta förekomsten av två F508del-mutationer eller förekomst av en F508del-mutation och en minimal funktionsmutation med användning av en genotypningsanalys.


Dosering


Rekommenderad dos är två tabletter (var och en innehållande ivakaftor 75 mg/tezakaftor 50 mg/elexakaftor 100 mg) som tas på morgonen, och en ivakaftor 150 mg tablett som tas på kvällen, med ungefär 12 timmars mellanrum (se Administreringssätt).


Glömd dos

Om 6 timmar eller mindre har förflutit sedan den glömda morgon- eller kvällsdosen, ska patienten ta den glömda dosen så snart som möjligt och sedan fortsätta enligt den planerade doseringen.


Om mer än 6 timmar har förflutit sedan:

  • den glömda morgondosen, ska patienten ta den glömda dosen så snart som möjligt och inte ta den glömda kvällsdosen. Nästa planerade morgondos ska tas vid den vanliga tidpunkten.

  • den glömda kvällsdosen, ska patienten inte ta den glömda dosen. Nästa planerade morgondos ska tas vid den vanliga tidpunkten.

Morgon- och kvällsdoserna ska inte tas vid samma tidpunkt.


Samtidig användning av CYP3A‑hämmare

Vid samtidig administrering av måttliga CYP3A‑hämmare (t.ex. flukonazol, erytromycin och verapamil) eller starka CYP3A‑hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromycin och klaritromycin) ska dosen minskas enligt tabell 1.

Tabell 1: Doseringsschema vid samtidig användning av måttliga och starka CYP3A-hämmare

Måttliga CYP3A-hämmare


Dag 1

Dag 2

Dag 3

Dag 4*

Morgon­dos

Två ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-tabletter

En ivakaftor-tablett

Två ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-tabletter

En ivakaftor-tablett

Kvälls­dos^

Ingen dos

* Fortsätt dosering med två ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor‑tabletter och en ivakaftor‑tablett varannan dag.

^ Kvällsdosen av tablett ivakaftor ska inte tas.


Starka CYP3A-hämmare


Dag 1

Dag 2

Dag 3

Dag 4#

Morgon­dos

Två ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-tabletter

Ingen dos

Ingen dos

Två ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-tabletter

Kvälls­dos^

Ingen dos

# Fortsätt dosering med två ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor‑tabletter två gånger i veckan med cirka 3 till 4 dagars mellanrum.

^ Kvällsdosen av tablett ivakaftor ska inte tas.










Särskilda patientgrupper


Äldre population

Ingen dosjustering rekommenderas för den äldre patientpopulationen.


Nedsatt leverfunktion

Behandling av patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass B) rekommenderas ej.

När det gäller patienter med måttligt nedsatt leverfunktion ska Kaftrio endast övervägas om det finns ett klart medicinskt behov och nyttan med behandlingen förväntas uppväga riskerna. Om det används ska det ske med försiktighet och med reducerad dos (se tabell 2).


Inga studier har utförts på patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C), men exponeringen förväntas vara högre än hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Patienter med svårt nedsatt leverfunktion ska inte behandlas med Kaftrio.


Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lindrigt (Child‑Pugh klass A) nedsatt leverfunktion (se tabell 2).

Tabell 2: Rekommendation vid användning till patienter med nedsatt leverfunktion


Lindrig (Child‑Pugh klass A)

Måttlig (Child‑Pugh klass B)*

Svår (Child‑Pugh klass C)

Morgon

Ingen dosjustering
(två ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-tabletter)

Rekommenderas ej*
Om Kaftrio används: två ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-tabletter omväxlande med en ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-tablett varannan dag

Ska ej användas

Kväll

Ingen dosjustering
(en ivakaftor-tablett)

Ingen ivakaftor-tablett

Ska ej användas

* När det gäller patienter med måttligt nedsatt leverfunktion ska Kaftrio endast övervägas om det finns ett klart medicinskt behov och nyttan med behandlingen förväntas uppväga riskerna.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lindrigt och måttligt nedsatt njurfunktion. Det finns ingen erfarenhet av användning av Kaftrio till patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet.


Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Kaftrio i kombination med ivakaftor för barn yngre än 12 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

För oral användning. Patienter ska instrueras att svälja tabletterna hela. Tabletterna får inte tuggas, krossas eller delas innan de sväljs. Eftersom det för närvarande saknas tillgängliga data som stöder andra administreringssätt rekommenderas inte att tabletterna tuggas eller krossas.


Kaftrio ska tas tillsammans med mat som innehåller fett. Exempel på måltider eller mellanmål som innehåller fett är sådana som tillagats med smör eller olja, eller som innehåller ägg, ost, nötter, standardmjölk eller kött.


Mat eller dryck som innehåller grapefrukt ska undvikas under behandlingen med Kaftrio.

Varningar och försiktighet

Effekt på leverfunktionsprover


Förhöjda transaminaser är vanliga hos patienter med CF och har observerats hos vissa patienter som behandlats med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor (IVA/TEZ/ELX) i kombination med ivakaftor. Kontroll av transaminaser (ALAT och ASAT) rekommenderas hos alla patienter innan insättning av behandling, var 3:e månad under det första året av behandlingen och därefter en gång per år. För patienter med en anamnes på transaminasförhöjningar ska mer frekvent övervakning övervägas. Vid ALAT eller ASAT >5 x den övre normalgränsen (ULN) eller ALAT eller ASAT >3 x ULN med bilirubin >2 x ULN ska doseringen avbrytas och laboratorieprover följas noga tills dess de avvikande nivåerna har normaliserats. När transaminasnivåerna sjunkit till normalnivå ska fördelarna och riskerna med att återuppta behandlingen övervägas.


Nedsatt leverfunktion


Behandling av patienter med måttligt nedsatt leverfunktion rekommenderas inte. När det gäller patienter med måttligt nedsatt leverfunktion ska behandling med IVA/TEZ/ELX endast övervägas om det finns ett klart medicinskt behov och nyttan med behandlingen förväntas uppväga riskerna. Om det används ska det ske med försiktighet och med reducerad dos (se tabell 2). Patienter med svårt nedsatt leverfunktion ska inte behandlas med IVA/TEZ/ELX.


Nedsatt njurfunktion


Det finns ingen erfarenhet av användning till patienter med svårt nedsatt njurfunktion/njursjukdom i slutstadiet, varför försiktighet rekommenderas i denna population.


Patienter efter organtransplantation


IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor har inte studerats hos patienter med CF som har genomgått organtransplantation. Användning till transplanterade patienter rekommenderas därför inte. Se avsnitt om interaktioner för interaktioner med ofta använda immunsuppressiva läkemedel.


Hudutslag


Hudutslag förekom oftare hos kvinnor än hos män, särskilt hos kvinnor som använde hormonella preventivmedel. Hormonella preventivmedel som bidragande orsak till utslagen kan inte uteslutas. Man ska överväga att avbryta behandlingen med IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor och hormonella preventivmedel hos patienter som använder hormonella preventivmedel och får hudutslag. När utslaget försvunnit ska man överväga om det är lämpligt att återuppta IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor utan hormonella preventivmedel. Om utslaget inte kommer tillbaka kan återupptagen användning av hormonella preventivmedel övervägas.


Äldre population


I kliniska studier av IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor deltog inte patienter som var över 59 år. Dosrekommendationerna baseras på den farmakokinetiska profilen och resultat från studier med tezakaftor/ivakaftor i kombination med ivakaftor och ivakaftor som monoterapi.


Läkemedelsinteraktioner


CYP3A-inducerare

Exponeringen för ivakaftor är signifikant lägre och exponeringen för elexakaftor och tezakaftor förväntas minska vid samtidig användning av CYP3A‑inducerare, vilket eventuellt leder till minskad effekt av IVA/TEZ/ELX och ivakaftor; samtidig administrering av starka CYP3A‑inducerare rekommenderas därför inte.


CYP3A-hämmare

Exponeringen för elexakaftor, tezakaftor och ivakaftor är högre vid samtidig administrering av starka eller måttliga CYP3A-hämmare. Dosen av IVA/TEZ/ELX och ivakaftor ska justeras vid samtidig användning av starka eller måttliga CYP3A-hämmare.


Katarakter

Fall av icke medfödda linsgrumlingar utan påverkan på synen har rapporterats hos pediatriska patienter som behandlats med ivakaftorinnehållande regimer. Även om det i vissa fall fanns andra riskfaktorer (såsom användning av kortikosteroider och exponering för strålning) kan en möjlig risk i samband med behandling med ivakaftor inte uteslutas. Oftalmologiska undersökningar rekommenderas hos pediatriska patienter vid behandlingsstart med IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor och som uppföljningskontroll.


Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Interaktioner

Läkemedel som påverkar farmakokinetiken för elexakaftor, tezakaftor och/eller ivakaftor


CYP3A‑inducerare

Elexakaftor, tezakaftor och ivakaftor är CYP3A‑substrat (ivakaftor är ett känsligt CYP3A‑substrat). Samtidig användning av starka CYP3A‑inducerare kan resultera i minskade exponeringar och därmed minskad effekt av IVA/TEZ/ELX. När ivakaftor administrerades samtidigt med rifampicin, en stark CYP3A‑inducerare, minskade arean under kurvan (AUC) för ivakaftor signifikant med 89 %. Exponeringar för elexakaftor och tezakaftor förväntas också minska under samtidig administrering av starka CYP3A‑inducerare. Samtidig administrering av starka CYP3A‑inducerare rekommenderas därför inte.


Exempel på starka CYP3‑inducerare är:

  • rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin och johannesört (Hypericum perforatum).


CYP3A-hämmare

Samtidig administrering av itrakonazol, en stark CYP3A‑hämmare, ökade AUC för elexakaftor 2,8 gånger och AUC för tezakaftor 4,0‑4,5 gånger. Vid samtidig administrering av itrakonazol och ketokonazol ökade AUC för ivakaftor 15,6 gånger respektive 8,5 gånger. Dosen av IVA/TEZ/ELX och ivakaftor ska minskas vid samtidig användning av starka CYP3A‑hämmare.


Exempel på starka CYP3A‑hämmare är:

  • ketokonazol, itrakonazol, posakonazol och vorikonazol

  • telitromycin och klaritromycin.

Simuleringar har visat att samtidig administrering av måttliga CYP3A‑hämmare, flukonazol, erytromycin och verapamil kan leda till en 1,9–2,3‑faldig ökning av AUC för elexakaftor och tezakaftor. Samtidig administrering av flukonazol ökade AUC för ivakaftor 2,9 gånger. Dosen av IVA/TEZ/ELX och ivakaftor ska minskas vid samtidig användning av måttliga CYP3A‑hämmare.


Exempel på måttliga CYP3A‑hämmare är:

  • flukonazol

  • erytromycin.

Samtidig administrering av grapefruktjuice, som innehåller en eller flera komponenter som måttligt hämmar CYP3A, kan öka exponeringen för elexakaftor, tezakaftor och ivakaftor. Mat eller dryck som innehåller grapefrukt ska därför undvikas under behandling med IVA/TEZ/ELX och ivakaftor.


Risk för interaktion med transportörer

In vitro-studier visade att elexakaftor är ett substrat för effluxtransportörerna P‑gp och bröstcancerresistensprotein (BCRP) men inte substrat för OATP1B3 eller OATP1B3. Exponeringen för elexakaftor förväntas inte påverkas signifikant av samtidig användning av hämmare av P-gp eller BCRP till följd av dess höga inre permeabilitet och låga sannolikhet att utsöndras intakt.


In vitro-studier visade att tezakaftor är ett substrat för upptagstransportören OATP1B1 och effluxtransportörerna P‑gp och BCRP. Tezakaftor är inte ett substrat för OATP1B3. Exponeringen för tezakaftor förväntas inte påverkas markant av samtidiga hämmare av OATP1B1, P‑gp eller BCRP till följd av dess höga inre permeabilitet och låga sannolikhet att utsöndras intakt. Exponeringen för M2-TEZ (en tezakaftormetabolit) kan emellertid ökas av hämmare av P‑gp. När hämmare av P‑gp (t.ex. ciklosporin) används tillsammans med IVA/TEZ/ELX ska det därför göras med försiktighet.


In vitro-studier visade att ivakaftor inte är ett substrat för OATP1B1, OATP1B3 eller P‑gp. Ivakaftor och dess metaboliter är BCRP‑substrat in vitro. Till följd av dess höga inre permeabilitet och låga sannolikhet att utsöndras intakt, förväntas samtidig administrering av BCRP‑hämmare inte påverka exponeringen för ivakaftor och M1‑IVA, och potentiella förändringar i M6‑IVA-exponeringar förväntas inte vara kliniskt relevanta.


Läkemedel som påverkas av elexakaftor, tezakaftor och/eller ivakaftor


CYP2C9‑substrat

Eftersom ivakaftor kan hämma CYP2C9 rekommenderas att internationell normaliserad kvot (International Normalised Ratio, INR) följs under samtidig administrering av warfarin, IVA/TEZ/ELX och ivakaftor. Andra läkemedel för vilka exponeringen kan öka är glimepirid och glipizid. Dessa läkemedel ska användas med försiktighet.


Risk för interaktion med transportörer

Vid samtidig administrering av ivakaftor eller tezakaftor/ivakaftor och digoxin, ett känsligt P‑gp-substrat, ökade AUC för digoxin 1,3‑faldigt, som överensstämde med svag hämning av P‑gp orsakad av ivakaftor. Administrering av IVA/TEZ/ELX och ivakaftor kan öka systemisk exponering av läkemedel som är känsliga P‑gp‑substrat, vilket i sin tur kan öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar. Vid samtidig användning av digoxin eller andra P‑gp‑substrat med ett smalt terapeutiskt index, såsom ciklosporin, everolimus, sirolimus och takrolimus, ska detta ske med försiktighet och lämplig övervakning.


Elexakaftor och M23‑ELX hämmar upptagningsförmågan hos OATP1B1 och OATP1B3 in vitro. Tezakaftor/ivakaftor ökade AUC för pitavastatin, ett OATP1B1-substrat, med 1,2 gånger. Samtidig administrering av IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor kan öka exponeringen för läkemedel som är substrat till dessa transportörer, t.ex. statiner, glyburid, nateglinid och repaglinid. Vid användning samtidigt med substrat till OATP1B1 eller OATP1B3 ska detta ske med försiktighet och under lämplig övervakning. Bilirubin är substrat till OATP1B1 och OATP1B3. I studie 445‑102 observerades en lätt ökning av genomsnittligt totalt bilirubin (en förändring på upp till 4,0 µmol/l från baslinjen). Detta fynd stämmer överens med den hämning in vitro av bilirubintransportörerna OATP1B1 och OATP1B3 som orsakas av elexakaftor och M23‑ELX.


Elexakaftor och ivakaftor hämmar BCRP. Samtidig administrering av IVA/TEZ/ELX och ivakaftor kan öka exponeringen för läkemedel som är substrat till BCRP, t.ex. rosuvastatin. Samtidig användning av BCRP-substrat ska ske under lämplig övervakning.


Hormonella preventivmedel


IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor har studerats tillsammans med etinylestradiol/levonorgestrel men någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för p‑pillret kunde inte ses. IVA/TEZ/ELX och ivakaftor väntas inte påverka effekten av orala preventivmedel.


Pediatrisk population


Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:1.


Det finns inga eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användningen av elexakaftor, tezakaftor eller ivakaftor hos gravida kvinnor.Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter. Som en försiktighetsåtgärd ska man undvika användning av IVA/TEZ/ELX under graviditet.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om elexakaftor, tezakaftor, ivakaftor eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakokinetiska/toxikologiska djurdata har visat att elexakaftor, tezakaftor och ivakaftor utsöndras i mjölken hos lakterande honråttor. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med IVA/TEZ/ELX efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Det finns inga tillgängliga data om effekten av elexakaftor, tezakaftor eller ivakaftor på fertiliteten hos människa. Tezakaftor hade inga effekter på index för fertilitet och reproduktionsförmåga hos han- eller honråttor vid kliniskt relevanta exponeringar. Elexakaftor och ivakaftor påverkade fertiliteten hos råtta.

Trafik

IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor har en mindre effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Yrsel har rapporterats hos patienter som fått IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor, tezakaftor/ivakaftor i kombination med ivakaftor samt ivakaftor som monoterapi. Patienter som får yrsel ska därför informeras om att inte framföra fordon eller använda maskiner förrän symtomen avklingat.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen


De vanligaste biverkningarna hos patienter 12 år och äldre som fick IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor var huvudvärk (17,3 %), diarré (12,9 %) och övre luftvägsinfektion (11,9 %).


Allvarliga biverkningar i form av hudutslag rapporterades hos 3 patienter (1,5 %) som behandlades med IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor, jämfört med hos 1 patient (0,5 %) av dem som fick placebo.


Tabell över biverkningar


I tabell 3 redovisas de biverkningar som observerats med IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor, tezakaftor/ivakaftor i kombination med ivakaftor samt ivakaftor som monoterapi. Biverkningarna anges enligt MedDRA‑klassificeringen av organsystem och frekvenskategorier: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 3: Biverkningar

MedDRA-klassificering av organsystem

Biverkningar

Frekvens

Infektioner och infestationer

Övre luftvägsinfektion*, nasofaryngit

mycket vanliga

Rinit*, influensa*

vanliga

Metabolism och nutrition

Hypoglykemi*

vanliga

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk*, yrsel*

mycket vanliga

Öron och balansorgan

Öronvärk, öronbesvär, tinnitus, hyperemi i trumhinnan, vestibulära besvär

vanliga

Täppta hörselgångar

mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Orofaryngeal smärta, nästäppa*

mycket vanliga

Rinorré*, täppta bihålor, svalgrodnad, onormal andning*

vanliga

Väsande andning*

mindre vanliga

Magtarmkanalen

Diarré*, buksmärta*

mycket vanliga

Illamående, övre buksmärta*, flatulens*

vanliga

Lever och gallvägar

Förhöjda transaminaser

mycket vanliga

Förhöjt alaninaminotransferas*, förhöjt aspartataminotransferas*

vanliga

Hud och subkutan vävnad

Utslag*

mycket vanliga

Akne*, pruritus*

vanliga

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Knöl i bröstet

vanliga

Bröstkörtelinflammation, gynekomasti, bröstvårtsbesvär, smärta i bröstvårtorna

mindre vanliga

Undersökningar

Bakterier i sputum

mycket vanliga

Förhöjt kreatinfosfokinas i blodet*

vanliga

Förhöjt blodtryck*

mindre vanliga

*Biverkningar som observerades i kliniska studier med IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor.

Säkerhetsdata från följande studier stämde överens med säkerhetsdata observerade i studie 445‑102.

  • En 4 veckor lång randomiserad, dubbelblind studie med aktiv kontroll där 107 patienter deltog (studie 445‑103).

  • En 96 veckor lång öppen säkerhets- och effektstudie (studie 445‑105) med patienter som gick över från studie 445‑102 och 445‑103, med interimsanalys utförd på 510 patienter varav 271 patienter hade fått ≥48 veckors sammantagen behandling med IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor.


Beskrivning av utvalda biverkningar


Transaminasförhöjningar

I studie 445‑102 var incidensen för maximalt transaminas (ALAT eller ASAT) >8, >5 eller >3 x ULN 1,5 %, 2,5 % respektive 7,9 % hos patienter som behandlades med IVA/TEZ/ELX och 1,0 %, 1,5 % respektive 5,5 % hos placebobehandlade patienter. Incidensen för biverkningar i form av förhöjda transaminaser var 10,9 % hos patienter som behandlades med IVA/TEZ/ELX och 4,0 % hos placebobehandlade patienter. Inga patienter som behandlades med IVA/TEZ/ELX avbröt behandlingen på grund av förhöjda transaminaser.


Hudutslag

I studie 445‑102 var incidensen för hudutslag (t.ex. utslag, pruritiskt utslag) 10,9 % hos patienter som behandlades med IVA/TEZ/ELX och 6,5 % hos placebobehandlade patienter. Utslagen var oftast lindriga till måttliga i svårighetsgrad. Incidensen för hudutslag per kön var 5,8 % hos män och 16,3 % hos kvinnor som behandlades med IVA/TEZ/ELX och 4,8 % hos män och 8,3 % hos kvinnor som behandlades med placebo. Hos patienter som behandlades med IVA/TEZ/ELX var incidensen för hudutslag 20,5 % hos kvinnor som använde hormonella preventivmedel och 13,6 % hos kvinnor som inte använde hormonella preventivmedel.


Förhöjt kreatinfosfokinas

I studie 445‑102 var incidensen för maximal kreatinfosfokinas >5 x the ULN 10,4 % hos patienter som behandlades med IVA/TEZ/ELX och 5,0 % hos placebobehandlade patienter. Den observerade ökningen av kreatinfosfokinas var oftast övergående och asymtomatisk och föregicks i många fall av fysisk aktivitet. Inga patienter som behandlades med IVA/TEZ/ELX avbröt behandlingen på grund av förhöjd kreatinfosfokinas.


Förhöjt blodtryck

I studie 445‑102 var den maximala ökningen av genomsnittligt systoliskt och diastoliskt blodtryck från baslinjen 3,5 mmHg respektive 1,9 mmHg hos patienter som behandlades med IVA/TEZ/ELX (baslinjevärde: systoliskt 113 mmHg och diastoliskt 69 mmHg), och 0,9 mmHg respektive 0,5 mmHg för placebobehandlade patienter (baslinjevärde: systoliskt 114 mmHg och diastoliskt 70 mmHg).


Andelen patienter som vid minst två tillfällen hade ett systoliskt blodtryck på >140 mmHg eller diastoliskt blodtryck på >90 mmHg var 5,0 % respektive 3,0 % hos patienter som behandlades med IVA/TEZ/ELX, jämfört med 3,5 % respektive 3,5 % hos placebobehandlade patienter.


Pediatrisk population


Säkerhetsdata för IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor har utvärderats hos 72 patienter mellan 12 och 18 års ålder. Säkerhetsprofilen är i allmänhet överensstämmande hos ungdomar och vuxna.


Andra särskilda patientgrupper


Med undantag av skillnader mellan könen vad gäller hudutslag, var säkerhetsprofilen för IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor i allmänhet likartad för alla undergrupper av patienter, inklusive analys enligt ålder, procentuell förväntad forcerad utandningsvolym under en sekund (ppFEV1) vid baslinjen, samt geografiskt område.



Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns ingen specifik antidot tillgänglig mot överdosering av IVA/TEZ/ELX. Behandlingen av överdosering består av allmänna stödåtgärder, däribland övervakning av vitala parametrar och observation av patientens kliniska status.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism


Elexakaftor och tezakaftor är CFTR‑korrigerare som binder till olika platser på CFTR-proteinet och har en additiv effekt genom att underlätta de cellulära processerna och transporterna av F508del‑CFTR att öka mängden CFTR‑protein som överförs till cellytan jämfört med varje molekyl var för sig. Ivakaftor ökar sannolikheten för öppen kanal (eller grind) hos CFTR-proteinet på cellytan.


Den kombinerade effekten av elexakaftor, tezakaftor och ivakaftor är en ökad mängd och förstärkt funktion av F508del-CFTR på cellytan, vilket leder till ökad CFTR-aktivitet uppmätt som CFTR‑medierad kloridtransport. Beträffande MF‑CFTR‑varianten (MF: minimal funktion) har det inte klarlagts om och i vilken utsträckning kombinationen av elexakaftor, tezakaftor och ivakaftor även ökar mängden muterad MF‑CFTR‑variant på cellytan och ökar sannolikheten för öppen kanal (eller grind).


Farmakodynamisk effekt


Effekter på svettklorid

I studie 445‑102 (patienter med en F508del-mutation i en allel och en mutation i den andra allelen som predikerar antingen avsaknad av produktion av CFTR-protein eller ett CFTR-protein som inte reagerar på ivakaftor och tezakaftor/ivakaftor in vitro), sågs en minskning av svettklorid från baslinjen vid vecka 4 som kvarstod under den 24 veckor långa behandlingsperioden. Behandlingsskillnaden mellan IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor och placebo i genomsnittlig absolut förändring i svettklorid från baslinjen till och med vecka 24 var −41,8 mmol/l (95 % KI: −44,4; −39,3; P<0,0001).


I studie 445‑103 (patienter homozygota för mutationen F508del) var behandlingsskillnaden mellan IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor och tezakaftor/ivakaftor i genomsnittlig absolut förändring i svettklorid från baslinjen vid vecka 4 −45,1 mmol/l (95 % KI: −50,1; −40,1; P<0,0001).


Kardiovaskulära effekter


Effekt på QT-intervallet

Vid doser på upp till 2 gånger maximal rekommenderad dos av elexakaftor och 3 gånger maximal rekommendera dos av tezakaftor och ivakaftor förlängdes inte QT/QTc-intervallet hos friska försökspersoner i någon kliniskt relevant omfattning.


Hjärtfrekvens

I studie 445‑102 observerades en genomsnittlig sänkning av hjärtfrekvensen på 3,7 till 5,8 slag per minut (bpm) från baslinjen (76 bpm) hos patienterna som behandlades med IVA/TEZ/ELX.


Klinisk effekt och säkerhet


Effekten av IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor hos patienter med CF påvisades i två fas 3‑studier. Studie 445‑102 var en studie på patienter som hade en F508del-mutation och en andra minimal funktionsmutation (MF). En MF-mutation definieras som en som antingen leder till avsaknad av produktion av CFTR-protein (t.ex. klass I) eller ett CFTR-protein som inte fungerar för att transportera klorid och sannolikt inte svarar på andra CFTR-modulatorer (TEZ, IVA eller TEZ/IVA). Studie 445‑103 var en studie på patienter som var homozygota för F508del-mutationen. Alla CF-genotyper har dock inte kliniskt utvärderats med IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor. Till dags dato finns endast kliniska data för genotyperna F/MF och F/F.


Studie 445‑102 var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie under 24 veckor på patienter som hade an F508del-mutation på en allel och en MF-mutation på den andra allelen. CF-patienter som var lämpliga för denna studie måste ha mutationer i klass I som predikerade avsaknad av produktion av CFTR-protein (inklusive meningslösa mutationer, kanoniska skarvmutationer och inskotts-/deletions-frameshift-mutationer, både små [≤3 nukleotida] och icke-små [>3 nukleotida]) samt missensmutationer, vilka resulterar i CFTR-protein som inte transporterar klorid och inte svarar på ivakaftor och tezakaftor/ivakaftor in vitro. De mest frekventa allelerna med minimal funktion som bedömdes i studien var G542X, W1282X, R553X och R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A och 1898+1G→A; 3659delC och 394delTT; CFTRdele2,3; och N1303K, I507del, G85E, R347P och R560T. Alla genotyper bedömdes inte i studien. Totalt 403 patienter 12 år och äldre (medelålder 26,2 år) randomiserades och fick antingen IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor eller placebo. Patienter hade en ppFEV1 vid screening på 40‑90 %. Genomsnittlig ppFEV1 vid baslinjen var 61,4 % (intervall: 32,3 % till 97,1 %).


Studie 445‑103 var en 4 veckor lång, randomiserad, dubbelblind studie med aktiv kontroll på patienter som är homozygota för mutationen F508del. Totalt fick 107 patienter 12 år och äldre (medelålder 28,4 år) tezakaftor/ivakaftor och ivakaftor-regimen (tezakaftor/ivakaftor) under en 4 veckors öppen inkörningsperiod och randomiserades och behandlades sedan med IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor eller tezakaftor/ivakaftor under en 4 veckors dubbelblind behandlingsperiod. Patienter hade en ppFEV1 vid screening på 40‑90 %. Genomsnittlig ppFEV1 vid baslinjen efter inkörningsperioden på tezakaftor/ivakaftor var 60,9% (intervall: 35,0 % till 89,0 %).


Patienter i studie 445‑102 och 445‑103 fortsatte med sina behandlingar för CF (t.ex. bronkdilaterare, antibiotika i inhalationsform, dornas alfa och hyperton natriumklorid) men avbröt all tidigare CTFR-modifierande behandling. Patienterna hade en bekräftad CF-diagnos.


Patienter som hade en lunginfektion av organismer förknippade med en snabbare försämring av lungstatus, bland annat Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa eller Mycobacterium abscessus, eller som hade onormala leverfunktionsprover vid screening (ALAT, ASAT, ALP eller GT ≥3 x ULN eller totalt bilirubin ≥2 x ULN) exkluderades. Patienterna i studie 445‑102 och 445‑103 kunde gå över till en 96 veckor lång öppen förlängningsstudie.


Studie 445‑102

I studie 445‑102 var det primära effektmåttet genomsnittlig absolut förändring av ppFEV1 från baslinjen till och med vecka 24. Behandling med IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor jämfört med placebo resulterade i en statistiskt signifikant förbättring av ppFEV1 på 14,3 procentenheter (95 % KI: 12,7; 15,8; P<0,0001) (tabell 4). Genomsnittlig förbättring av ppFEV1 observerades vid den första bedömningen på dag 15 och kvarstod under behandlingsperioden på 24 veckor. Förbättringar i ppFEV1 observerades oavsett ålder, ppFEV1 vid baslinjen, kön och geografiskt område.

Totalt hade 18 patienter som fick IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor en ppFEV1 på <40 procentenheter vid baslinjen. Säkerheten och effekten i denna undergrupp var densamma som för den totala populationen. Den genomsnittliga behandlingsskillnaden mellan IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor och placebobehandlade patienter avseende absolut förändring av ppFEV1 till och med vecka 24 i denna undergrupp var 18,4 procentenheter (95 % KI: 11,5; 25,3).


Se tabell 4 för sammanfattning av primära och huvudsakliga sekundära resultat.


Tabell 4: Analys av primära och huvudsakliga sekundära effektmått, fullständigt analysset (studie 445‑102)

Analys

Statistik

Placebo

N=203

IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor

N=200

Primära

ppFEV1 vid baslinjen (procentenheter)

Medelvärde (SD)

61,3 (15,5)

61,6 (15,0)

Absolut förändring av ppFEV1 från baslinjen t.o.m. vecka 24 (procentenheter)

Behandlingsskillnad (95 % KI)

P-värde

Förändring inom gruppen (SE)

Ej tillämpl.

Ej tillämpl.

-0,4 (0,5)

14,3 (12,7; 15,8)

P<0,0001

13,9 (0,6)

Huvudsakliga sekundära

Absolut förändring av ppFEV1 från baslinjen vid vecka 4 (procentenheter)

Behandlingsskillnad (95 % KI)

P-värde

Förändring inom gruppen (SE)

Ej tillämpl.

Ej tillämpl.

-0,2 (0,6)

13,7 (12,0; 15,3)

P<0,0001

13,5 (0,6)

Antal pulmonella exacerbationer från baslinjen t.o.m. vecka 24^

Antal händelser (händelsefrekvens per år­­**)

Frekvenskvot (95% KI)

P-värde

113 (0,98)

Ej tillämpl.

Ej tillämpl.

41 (0,37)

0,37 (0,25; 0,55)

P<0,0001

Svettklorid vid baslinjen (mmol/l)

Medelvärde (SD)

102,9 (9,8)

102,3 (11,9)

Absolut förändring av svettklorid från baslinjen t.o.m. vecka 24 (mmol/l)

Behandlingsskillnad (95 % KI)

P-värde

Förändring inom gruppen (SE)

Ej tillämpl.

Ej tillämpl.

‑0,4 (0,9)

‑41,8 (‑44,4; ‑39,3)

P<0,0001

‑42,2 (0,9)

Absolut förändring av svettklorid från baslinjen vid vecka 4 (mmol/l)

Behandlingsskillnad (95 % KI)

P-värde

Förändring inom gruppen (SE)

Ej tillämpl.

Ej tillämpl.

0,1 (1,0)

‑41,2 (‑44,0; ‑38,5)

P<0,0001

‑41,2 (1,0)

Poäng på reviderat frågeformulär för CF vid baslinjen (CFQ-R) för andningsfunktion

Medelvärde (SD)

70,0 (17,8)

68,3 (16,9)

Absolut förändring av CFQ‑R för andningsfunktion från baslinjen t.o.m. vecka 24 (poäng)

Behandlingsskillnad (95 % KI)

P-värde

Förändring inom gruppen (SE)

Ej tillämpl.

Ej tillämpl.

‑2,7 (1,0)

20,2 (17,5; 23,0)

P<0,0001

17,5 (1,0)

Absolut förändring av CFQ‑R för andningsfunktion från baslinjen vid vecka 4 (poäng)

Behandlingsskillnad (95 % KI)

P-värde

Förändring inom gruppen (SE)

Ej tillämpl.

Ej tillämpl.

‑1,9 (1,1)

20,1 (16,9; 23,2)

P<0,0001

18,1 (1,1)

BMI vid baslinjen (kg/m2)

Medelvärde (SD)

21,31 (3,14)

21,49 (3,07)

Absolut förändring av BMI från baslinjen vid vecka 24 (kg/m2)

Behandlingsskillnad (95 % KI)

P-värde

Förändring inom gruppen (SE)

Ej tillämpl.

Ej tillämpl.

0,09 (0,07)

1,04 (0,85; 1,23)

P<0,0001

1,13 (0,07)

ppFEV1: procentuell förväntad forcerad utandningsvolym under 1 sekund; KI: konfidensintervall; SD: standardavvikelse; SE: standardfel; CFQ‑R: Cystic Fibrosis Questionnaire‑Revised (reviderat frågeformulär om cystisk fibros); BMI: kroppsmasseindex.

^ En pulmonell exacerbation definierades som en förändring av antibiotikabehandling (i.v., inhalerad eller peroral) på grund av 4 eller fler av 12 förspecificerade sinopulmonella tecken/symtom

**­­ Uppskattad händelsefrekvens per år beräknades baserat på 48 veckor per år.

Studie 445‑103

I studie 445‑103 var det primära effektmåttet genomsnittlig absolut förändring av ppFEV1 från baslinjen vid vecka 4 i den dubbelblinda behandlingsperioden. Behandling med IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor jämfört med tezakaftor/ivakaftor och ivakaftor-regimen (tezakaftor/ivakaftor) resulterade i en statistiskt signifikant förbättring av ppFEV1 på 10,0 procentenheter (95 % KI: 7,4; 12,6; P<0,0001) (tabell 5). Förbättringar i ppFEV1 observerades oavsett ålder, kön, ppFEV1 vid baslinjen och geografiskt område.


Se tabell 5 för sammanfattning av primära och huvudsakliga sekundära resultat i den totala studiepopulationen.


I en post hoc‑analys av patienter med (N=66) och utan (N=41) nyligen genomgången behandling med CFTR‑modulator sågs en förbättring av ppFEV1 på 7,8 procentenheter (95 % KI: 4,8; 10,8) respektive 13,2 procentenheter (95 % KI: 8,5; 17,9).

Tabell 5: Analys av primära och huvudsakliga sekundära effektmått, fullständigt analysset (studie 445‑103)

Analys*

Statistik

Tezakaftor/ivakaftor#

N=52

IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor

N=55

Primära

ppFEV1 vid baslinjen (procentenheter)

Medelvärde (SD)

60,2 (14,4)

61,6 (15,4)

Genomsnittlig absolut förändring av ppFEV1 från baslinjen vid vecka 4 (procentenheter)

Behandlingsskillnad (95 % KI)

P-värde

Förändring inom gruppen (SE)

Ej tillämpl.

Ej tillämpl.

0,4 (0,9)

10,0 (7,4; 12,6)

P<0,0001

10,4 (0,9)

Huvudsakliga sekundära

Svettklorid vid baslinjen (mmol/l)

Medelvärde (SD)

90,0 (12,3)

91,4 (11,0)

Genomsnittlig absolut förändring av svettklorid från baslinjen vid vecka 4 (mmol/l)

Behandlingsskillnad (95 % KI)

P-värde

Förändring inom gruppen (SE)

Ej tillämpl.

Ej tillämpl.

1,7 (1,8)

‑45,1 (‑50,1; ‑40,1)

P<0,0001

‑43,4 (1,7)

Poäng på reviderat frågeformulär för CF vid baslinjen (CFQ-R) för andningsfunktion

Medelvärde (SD)

72,6 (17,9)

70,6 (16,2)

Absolut förändring av CFQ‑R för andningsfunktion från baslinjen vid vecka 4 (poäng)

Behandlingsskillnad (95 % KI)

P-värde

Förändring inom gruppen (SE)

Ej tillämpl.

Ej tillämpl.

‑1,4 (2,0)

17,4 (11,8; 23,0)

P<0,0001

16,0 (2,0)

ppFEV1: procentuell förväntad forcerad utandningsvolym under 1 sekund; KI: konfidensintervall; SD: standardavvikelse; SE: standardfel; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire‑Revised (reviderat frågeformulär om cystisk fibros).

* Baslinjen för primära och huvudsakliga sekundära effektmått definieras som slutet av den 4 veckor långa inkörningsperioden med tezakaftor/ivakaftor och ivakaftor.

# Regim med tezakaftor/ivakaftor och ivakaftor

Studie 445‑105

En öppen förlängningsstudie under 96 veckor för att utvärdera säkerhet och effekt vid långvarig behandling med IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor pågår på patienter som gått över från studie 445‑102 och 445‑103. I denna öppna förlängningsstudie fick alla patienter IVA/TEZ/ELX. En interimsanalys av effekten hos patienter som gått över från studie 445‑102 (N=400) och 445‑103 (N=107) utfördes när dessa varit på besöket vecka 24 i studie 445‑105.


Patienter som var homozygota för mutationen F508del och fick IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor i studie 445‑103 och fortsatte med samma behandling i studie 445‑105 uppvisade kvarstående förbättringar av ppFEV1-poäng på skalan för respiratorisk funktion enligt CFQ‑R, samt svettklorid, för den 28 veckor långa totala behandlingstiden (dvs. till och med vecka 24 i studie 445‑105). Resultaten för årsberäknad pulmonell exacerbationsfrekvens för den 28 veckor långa totala behandlingstiden (dvs. till och med vecka 24 i studie 445‑105), samt BMI och BMI‑z‑poäng för den 28 veckor långa totala behandlingstiden (vid vecka 24 i studie 445 105) överensstämde med de värden som setts hos patienter med de genotyper som studerades i studie 445 102.


Pediatrisk population


Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för cystisk fibros.

Farmakokinetik

Farmakokinetiken för elexakaftor, tezakaftor och ivakaftor är likartad hos friska, vuxna försökspersoner och CF‑patienter. Efter insättning av dosering en gång dagligen av elexakaftor och tezakaftor och dosering två gånger dagligen av ivakaftor uppnår plasmakoncentrationerna av elexakaftor, tezakaftor och ivakaftor steady state inom cirka 7 dagar för elexakaftor, inom 8 dagar för tezakaftor och inom 3‑5 dagar för ivakaftor. När IVA/TEZ/ELX nått steady state är ackumuleringsnivån ungefär 3,6 för elexakaftor, 2,8 för tezakaftor och 4,7 för ivakaftor. Huvudsakliga farmakokinetiska parametrar för elexakaftor, tezakaftor och ivakaftor vid steady state hos CF-patienter 12 år och äldre visas i tabell 6.


Tabell 6: Genomsnittliga (SD) farmakokinetiska parametrar för elexakaftor, tezakaftor och ivakaftor vid steady state hos CF-patienter 12 år och äldre


Aktiv substans

Cmax (mcg/ml)

AUC0‑24h eller AUC0‑12h

(mcg*h/ml)*

Ivakaftor 150 mg var 12:e timme/tezakaftor 100 mg och elexakaftor 200 mg en gång dagligen

Elexakaftor

9,15 (2,09)

162 (47,5)

Tezakaftor

7,67 (1,68)

89,3 (23,2)

Ivakaftor

1,24 (0,34)

11,7 (4,01)

*AUC0‑24h för elexakaftor och tezakaftor och AUC0‑12h för ivakaftor
SD: standardavvikelse; Cmax: maximal observerad koncentration; AUC: arean under kurvan för koncentration–tid

Absorption


Den absoluta biotillgängligheten för elexakaftor när det ges peroralt med föda är cirka 80 %. Elexakaftor absorberas med en mediantid (intervall) till maximal koncentration (tmax) på ungefär 6 timmar (4 till 12 timmar), medan median (intervall) tmax för tezakaftor och ivakaftor är ungefär 3 timmar (2 till 4 timmar) respektive 4 timmar (3 till 6 timmar).

Exponering (AUC) för elexakaftor ökar med ungefär 1,9‑2,5 gånger vid administrering med måltid som innehåller en måttlig mängd fett jämfört med vid fasta. Exponeringen för ivakaftor ökar ungefär 2,5‑4 gånger när det administreras tillsammans med en måltid som innehåller fett jämfört med vid fasta. Exponeringen för tezakaftor påverkas inte av födointag.


Distribution


Elexakaftor är till >99 % bundet till plasmaproteiner och tezakaftor är till cirka 99 % bundet till plasmaproteiner, båda främst till albumin. Ivakaftor är till cirka 99 % bundet till plasmaproteiner, främst till albumin, och även till surt alfa-1‑ glykoprotein och humant gammaglobulin. Efter oral administrering av Kaftrio i kombination med ivakaftor var genomsnittet (± SD) för skenbar distributionsvolym för elexakaftor, tezakaftor och ivakaftor 53,7 l (17,7), 82,0 l (22,3) respektive 293 l (89,8). Varken elexakaftor, tezakaftor eller ivakaftor fördelas framförallt till röda blodkroppar hos människa.


Metabolism


Elexakaftor metaboliseras i hög grad hos människa, främst av CYP3A4/5. Efter oral administrering av en engångsdos på 200 mg 14C‑elexakaftor till friska manliga försökspersoner var M23-ELX den enda viktiga cirkulerande metaboliten. M23-ELX har likvärdig styrka som elexakaftor och anses vara farmakologiskt aktiv.

Tezakaftor metaboliseras i hög grad hos människa, främst av CYP3A4/5. Efter oral administrering av en engångsdos på 100 mg 14C‑tezakaftor till friska manliga försökspersoner var M1‑TEZ, M2‑TEZ och M5‑TEZ de 3 främsta cirkulerande metaboliterna av tezakaftor hos människa. M1‑TEZ har likvärdig styrka som tezakaftor och anses vara farmakologiskt aktiv. M2‑TEZ är mycket mindre farmakologiskt aktiv än tezakaftor eller M1‑TEZ. M5‑TEZ anses inte vara farmakologiskt aktiv. En annan mindre cirkulerande metabolit, M3‑TEZ, bildas av direkt glukuronidering av tezakaftor.


Ivakaftor metaboliseras också i hög grad hos människa. In vitro- och in vivo-data indicerar att ivakaftor främst metaboliseras av CYP3A4/5. M1‑IVA och M6‑IVA är de två främsta metaboliterna av ivakaftor hos människa. M1‑IVA har cirka en sjättedel av styrkan hos ivakaftor och anses vara farmakologiskt aktiv. M6‑IVA anses inte farmakologiskt aktiv.


Effekten av den heterozygota genotypen CYP3A4*22 på tezakaftor-, ivakaftor- och elexakaftorexponeringen stämmer överens med effekten av en samtidigt administrerad svag CYP3A4-hämmare och är inte kliniskt relevant. Inga dosjusteringar av tezakaftor, ivakaftor eller elexakaftor anses nödvändiga. Effekten hos patienter homozygota för CYP3A4*22 förväntas vara starkare, dock saknas data om dessa patienter.


Eliminering


Efter flera doser tagna efter födointag var genomsnittliga (± SD) skenbara clearancevärden för elexakaftor, tezakaftor och ivakaftor vid steady state 1,18 (0,29) l/h, 0,79 (0,10) l/h respektive 10,2 (3,13) l/h. Genomsnittlig (SD) terminal halveringstid för elexakaftor, tezakaftor och ivakaftor efter administrering av ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor‑tabletter med fast doskombination är ungefär 24,7 (4,87) timmar, 60,3 (15,7) timmar respektive 13,1 (2,98) timmar. Genomsnittlig (SD) effektiv halveringstid för tezakaftor efter administrering av ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor‑tabletter med fast doskombination är 11,9 (3,79) timmar.


Efter oral administrering av endast 14C‑elexakaftor utsöndrades den största delen av elexakaftor (87,3 %) i faeces, primärt som metaboliter.


Efter oral administrering av endast 14C‑tezakaftor utsöndrades den största delen av dosen (72 %) i faeces (oförändrat eller som M2‑TEZ) och cirka 14 % återfanns i urinen (det mesta som M2‑TEZ), vilket resulterade i ett totalt medelåterfinnande på 86 % upp till 26 dagar efter dosen.


Efter oral administrering av endast 14C -ivakaftor eliminerades majoriteten av ivakaftor (87,8 %) i faeces efter metabolisk omvandling.


Utsöndring av elexakaftor, tezakaftor och ivakaftor i urinen som oförändrat läkemedel var försumbar.


Nedsatt leverfunktion


Elexakaftor givet enbart eller i kombination med tezakaftor och ivakaftor har inte studerats hos försökspersoner med svårt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C, poäng 10‑15). Efter flera doser av elexakaftor, tezakaftor och ivakaftor under 10 dagar hade försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass B, poäng 7‑9) ungefär 25 % högre AUC och 12 % högre Cmax för elexakaftor, 73 % högre AUC och 70 % högre Cmax för M23‑ELX, 20 % högre AUC men oförändrat Cmax for tezakaftor, 22 % lägre AUC och 20 % lägre Cmax för M1‑TEZ samt 1,5 gånger högre AUC och 10 % högre Cmax för ivakaftor jämfört med friska försökspersoner med matchande demografi. Effekten av måttligt nedsatt leverfunktion på den totala exponeringen (baserat på summerade värden för elexakaftor och dess M23‑ELX‑metabolit) var 36 % högre AUC och 24 % högre Cmax jämfört med friska försökspersoner med matchande demografi.


Tezakaftor och ivakaftor

Efter flera doser av tezakaftor och ivakaftor under 10 dagar hade försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion cirka 36 % högre AUC och 10 % högre Cmax för tezakaftor och 1,5 gånger högre AUC men oförändrat Cmax för ivakaftor jämfört med friska försökspersoner med matchande demografi.


Ivakaftor

I en studie på enbart ivakaftor hade försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion samma Cmax för ivakaftor, men ungefär 2,0 gånger högre AUC0‑∞ för ivakaftor jämfört med friska försökspersoner med matchande demografi.


Nedsatt njurfunktion


Elexakaftor enbart eller i kombination med tezakaftor och ivakaftor har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (eGFR mindre än 30 ml/min) eller hos patienter med njursjukdom i slutstadiet.


I farmakokinetiska studier på människa av elexakaftor, tezakaftor och ivakaftor sågs minimal eliminering av elexakaftor, tezakaftor och ivakaftor i urinen (endast 0,23 %, 13,7 % [0,79 % som oförändrat läkemedel] respektive 6,6 % av total radioaktivitet).


Baserat på en populationsfarmakokinetisk (PK) analys var exponeringen för elexakaftor likartad hos personer med lindrigt nedsatt njurfunktion (N=75, eGFR 60 till mindre än 90 ml/min) jämfört med hos personer med normal njurfunktion (N=341, eGFR 90 ml/min eller mer).


I en populationsfarmakokinetisk analys av 817 patienter som fick enbart tezakaftor eller tezakaftor i kombination med ivakaftor i fas 2- eller fas 3-studier visades att lindrigt nedsatt njurfunktion (N=172, eGFR 60 till mindre än 90 ml/min) och måttligt nedsatt njurfunktion (N=8, eGFR 30 till mindre än 60 ml/min) inte ledde till någon signifikant påverkan på clearance av tezakaftor.


Kön


De farmakokinetiska parametrarna för elexakaftor (jämförelse mellan 244 män och 174 kvinnor), tezakaftor och ivakaftor är likartade hos män och kvinnor.


Etnicitet


Etnicitet hade ingen kliniskt betydelsefull effekt på exponeringen för elexakaftor baserat på en populationsfarmakokinetisk analys på vita (N=373) och icke-vita (N=45). I gruppen med icke-vit etnicitet ingick 30 svarta eller afroamerikaner, 1 person med blandad etnisk bakgrund och 14 med annan etnisk bakgrund (ingen asiatisk).


Mycket begränsade PK-data tyder på jämförbar exponering av tezakaftor hos vita (N=652) och icke‑vita (N=8). I gruppen med icke-vit etnicitet ingick 5 svarta eller afroamerikaner och 3 infödda hawaiianer eller personer från andra Stillahavsöar.


Etnicitet hade ingen kliniskt betydelsefull effekt på PK för ivakaftor hos vita (N=379) och icke-vita (N=29) baserat på en populationsfarmakokinetisk analys. I gruppen med icke-vit etnicitet ingick 27 afroamerikaner och 2 asiater.


Äldre


I kliniska prövningar på IVA/TEZ/ELX i kombination med ivakaftor deltog inte några patienter över 59 år, varför ingen bedömning kan göras av om responsen hos dessa patienter skiljer sig från den hos yngre vuxna.


Pediatrisk population


I tabell 7 redovisas exponering per åldersgrupp för elexakaftor, tezakaftor och ivakaftor som observerats i fas 3-studier och bestämts med hjälp av populationsfarmakokinetisk analys. Exponeringen för elexakaftor, tezakaftor och ivakaftor hos patienter 12 till under 18 år är jämförbar med den hos vuxna patienter.



Tabell 7. Genomsnittlig (SD) exponering för elexakaftor, tezakaftor och ivakaftor per åldersgrupp

Åldersgrupp

Dos

Elexakaftor

AUC0-24h,ss (mcg*h/ml)

Tezakaftor

AUC0-24h,ss (mcg*h/ml)

Ivakaftor

AUC0-12h,ss (mcg*h/ml)

Ungdomar
(12 till <18 år) (N=72)

ivakaftor 150 mg var 12:e timme/tezakaftor 100 mg 1 g dagl./elexakaftor 200 mg 1g dagl.

147 (36,8)

88,8 (21,8)

10,6 (3,35)

Vuxna (≥18 år) (N=179)

168 (49,9)

89,5 (23,7)

12,1 (4,17)

SD: standardavvikelse; AUC: arean under kurvan för koncentration–tid vid steady state


Prekliniska uppgifter

Elexakaftor


Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Undersökning av elexakaftors karcinogena potential pågår för närvarande.


Fertilitet och graviditet

Den högsta dos som inte gav biverkningar (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level) på fertiliteten var 55 mg/kg/dag (dubbla maximala rekommenderade dosen till människa [MRHD]) baserat på summan av AUC för elexakaftor och dess metabolit) hos hanråttor och 25 mg/kg/dag (4 gånger MRHD baserat på summan av AUC för elexakaftor och dess metabolit) hos honråttor. Vid doser överstigande maximal tolererad dos (MTD) är degeneration och atrofi av sädeskanaler kopplad till oligo-/aspermi och cellrester i epididymis hos råtta. I testiklar hos hund sågs minimal eller lindrig bilateral degeneration/atrofi av sädeskanalerna hos hanhundar som fått elexakaftor 14 mg/kg/dag (14 gånger MRHD baserat på summan av AUC för elexakaftor och dess metabolit). Detta gick inte tillbaka under återhämtningsperioden, dock utan några följdtillstånd. Vilken relevans dessa resultat har för människa är okänt.


Elexakaftor var inte teratogent hos råtta i dosen 40 mg/kg/dag och hos kanin i dosen 125 mg/kg/dag (ungefär 9 respektive 4 gånger MRHD baserat på summan av AUC för elexakaftor och dess metaboliter [för råtta] och AUC för elexakaftor [för kanin]) med påverkan på utvecklingen endast i form av en sänkt genomsnittlig kroppsvikt hos fostren på ≥25 mg/kg/dag.

Hos dräktiga råttor passerade elexakaftor placenta


Tezakaftor


Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Överföring via placenta av tezakaftor observerades hos dräktiga råttor.


Ivakaftor


Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.


Fertilitet och graviditet

NOAEL för påverkan på fertiliteten var 100 mg/kg/dag (5 gånger MRHD baserat på summan av AUC för ivakaftor och dess metaboliter) hos hanråttor och 100 mg/kg/dag (3 gånger MRHD baserat på summan av AUC för ivakaftor och dess metaboliter) hos honråttor.


I den pre- och postnatala studien av ivakaftor minskade index för överlevnad och laktering och orsakade en reduktion av ungarnas kroppsvikt. NOAEL för livskraftighet och tillväxt hos avkomman ger en exponeringsnivå på ungefär 3 gånger den systemiska exponeringen för ivakaftor och dess metaboliter hos vuxna personer vid MRHD. Överföring via placenta av ivakaftor observerades hos dräktiga råttor och kaniner.


Juvenila djur

Kataraktfynd sågs hos juvenila råttor som doserades från postnatal dag 7 till 35 vid exponeringsnivåer av ivakaftor på 0,21 gånger MRHD baserat på systemisk exponering för ivakaftor och dess metaboliter. Detta fynd har inte observerats hos foster från råtthonor som behandlades med ivakaftor på gestationsdag 7 till 17, hos råttungar som exponerades för ivakaftor via mjölkintag upp till postnatal dag 20, hos 7 veckor gamla råttor och inte heller hos 3,5 till 5 månader gamla hundar som behandlades med ivakaftor. Det är okänt vilken potentiell relevans dessa fynd har hos människa.


Ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor


Kombinationsstudier av upprepad dos till råttor och hundar med samtidig administrering av elexakaftor, tezakaftor och ivakaftor för att utvärdera potentialen för additiv och/eller synergistisk toxicitet gav inte upphov till några oväntade toxiciteter eller interaktioner. Potentialen för synergistisk toxicitet på den manliga reproduktionsförmågan har inte analyserats.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller 75 mg ivakaftor, 50 mg tezakaftor och 100 mg elexakaftor.


Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Hypromellos (E464), hypromellosacetatsuccinat, natriumlaurilsulfat (E487), kroskarmellosnatrium (E468), mikrokristallin cellulosa (E460(i)), magnesiumstearat (E470b).


Filmdragering

Hypromellos (E464), hydroxipropylcellulosa (E463), titandioxid (E171), talk (E553b), gul järnoxid (E172), röd järnoxid (E172).

Blandbarhet

Ej relevant.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

2 år


Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.


Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Förpackningsinformation

Information om förpackningar saknas för denna produkt

Hitta direkt i texten
Av