FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

EXPAREL

Pacira Ireland

Injektionsvätska, depotdispersion 13,3 mg/ml
(Tillhandahålls ej) (Vit till benvit vattenhaltig liposomal dispersion)

Anestetika, amider

Aktiv substans:
ATC-kod: N01BB01
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Pacira Ireland omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

Texten nedan gäller för:
EXPAREL injektionsvätska, depotdispersion 13,3 mg/ml och 13,3 mg/ml

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 16 Nov 2020.

Indikationer

EXPAREL liposomal är avsett för brakialplexusblockad eller femoralisblockad vid behandling av postoperativ smärta hos vuxna och infiltration i operationsområdet för behandling av somatisk postoperativ smärta från små till medelstora kirurgiska sår hos vuxna (se Farmakodynamik).

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll.

  • Överkänslighet mot lokala bedövningsmedel av amidtyp

  • Bedövning med obstetrisk paracervikalblockad på grund av risken för fosterbradykardi eller fosterdöd.

  • Intravaskulär administrering.

  • Intraartikulär administrering (se Varningar och försiktighet).

Dosering

EXPAREL liposomal ska administreras i en vårdsituation där utbildad personal och lämplig återupplivningsutrustning är tillgänglig för omedelbar behandling av patienter som visar tecken på neurologisk toxicitet eller kardiotoxicitet.


Dosering


Den rekommenderade dosen EXPAREL liposomal är baserad på följande faktorer:

  • Operationsområdets storlek

  • Volym som krävs för att täcka området

  • Individuella patientfaktorer

En maximal dosering på 266 mg (20 ml outspätt läkemedel) får inte överskridas.


Infiltration i operationsområdet (från små till medelstora kirurgiska sår)

  • Hos patienter som genomgått bunioektomi administrerades totalt 106 mg (8 ml) EXPAREL liposomal, 7 ml infiltrerades i de vävnader som omger osteotomin och 1 ml infiltrerades i den subkutana vävnaden.

  • Hos patienter som genomgått hemorrojdektomi injicerades totalt 266 mg (20 ml) EXPAREL liposomal spätt med 10 ml vanlig koksaltlösning, till en total volym på 30 ml. Injektionen delades upp i sex lika delar à 5 ml och genom att visualisera analsfinktern som en urtavla infiltrerades långsamt en del i var och en av de jämna siffrorna för att skapa en blockad av operationsområdet.


Perifer nervblockad (femoral- och brakialplexus)

  • Hos patienter som genomgått total knäledsplastik (TKA) administrerades total 266 mg (20 ml) EXPAREL liposomal som en femoralisblockad.

  • Hos patienter som genomgått total axelledsplastik eller reparation av rotatorkuffen administrerades totalt 133 mg (10 ml) EXPAREL liposomal spätt med 10 ml normal koksaltlösning, till en total volym på 20 ml, som en nervblockad i brakialplexus.


Samtidig administrering med andra lokalbedövningsmedel

De toxiska effekterna av lokalbedövningsmedel är additiva och samtidig administrering ska, med hänsyn tagen till dosen lokalbedövningsmedel och den utdragna farmakokinetiska profilen för EXPAREL liposomal, ske med försiktighet och inkludera övervakning av neurologiska och kardiovaskulära effekter relaterade till systemisk toxicitet av lokalbedövningsmedel, se avsnitt Interaktioner.


EXPAREL liposomal är en liposomal beredning och ska inte bytas ut mot andra beredningar av bupivakain. Bupivakainhydroklorid (beredningar med omedelbar frisättning) och EXPAREL liposomal kan administreras samtidigt i samma spruta så länge förhållandet mellan dosen av bupivakainlösning i milligram och EXPAREL liposomal inte överskrider 1:2. Vid beredning av en blandning ska den totala mängden bupivakain som används (EXPAREL liposomal + bupivakainhydroklorid) inte överstiga motsvarande 400 mg bupivakainhydroklorid. Mer information finns i avsnitt Varningar och försiktighet.


Särskilda populationer


Äldre patienter (65 år eller äldre)

Försiktighet ska iakttas vid val av dos av EXPAREL liposomal till äldre patienter eftersom det är känt att bupivakain i huvudsak utsöndras via njurarna och risken för toxiska reaktioner av bupivakain kan vara större hos patienter med nedsatt njurfunktion. Ingen dosjustering krävs, men högre känslighet hos vissa äldre individer kan inte uteslutas (se Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Risken för fall kan öka hos äldre patienter.


Nedsatt njurfunktion

Det är känt att bupivakain eller dess metaboliter i huvudsak utsöndras via njurarna och risken för toxiska reaktioner kan vara större hos patienter med nedsatt njurfunktion. Nedsatt njurfunktion ska beaktas vid val av dos av EXPAREL liposomal (se Varningar och försiktighet samt Farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion

Bupivakain metaboliseras via levern. Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh‑poäng 5‑6) eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh‑poäng 7‑9). Data för att rekommendera användning av EXPAREL liposomal till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh‑poäng ≥10) är otillräckliga (se Varningar och försiktighet samt Farmakokinetik).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för EXPAREL liposomal för barn i åldern 1 år till under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


EXPAREL liposomal ska inte ges till barn under 1 års ålder eftersom nyfödda barn och spädbarn har en nedsatt förmåga att metabolisera bedövningsmedel på grund ett outvecklat leversystem.


Administreringssätt


EXPAREL liposomal ska endast administreras som infiltration eller perineural användning.


EXPAREL liposomal är endast avsett för engångsadministrering


EXPAREL liposomal ska injiceras långsamt (generellt 1 till 2 ml per injektion) med frekvent aspiration när det är kliniskt lämpligt, för att kontrollera om det finns blod och minska risken för oavsiktlig intravaskulär injektion.


EXPAREL liposomal ska administreras med en ihålig nål i storleken 25 gauge eller en större, för att bibehålla den strukturella integriteten hos de liposomala bupivakainpartiklarna.


Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Varningar och försiktighet

Effekt och säkerhet har inte fastställts vid stora buk-, blodkärls och thoraxoperationer.


Systemisk toxicitet av lokalbedövningsmedel (LAST)

Eftersom som det finns en eventuell risk för svåra livshotande biverkningar i samband med administrering av bupivakain, ska alla läkemedel som innehåller bupivakain administreras i en miljö med utbildad personal och utrustning tillgänglig för att snabbt behandla patienter som uppvisar tecken på neurologisk toxicitet eller kardiotoxicitet.


Noggrann och kontinuerlig övervakning av kardiovaskulära och respiratoriska (adekvat ventilation) vitala tecken och patientens medvetandegrad ska ske efter injektion av bupivakain. Rastlöshet, ångest, osammanhängande tal, ostadighetskänsla, domning och stickningar i munnen och på läpparna, metallsmak, tinnitus, yrsel, dimsyn, tremor, ryckningar, depression eller sömnighet kan vara tidiga varningssignaler på systemisk toxicitet i centrala nervsystemet.


Toxiska blodkoncentrationer av lokalbedövningsmedel hämmar hjärtats överledning och excitabilitet och kan leda till atrioventrikulärt block, ventrikulär arytmi och hjärtstillestånd, vilka kan vara dödliga. Dessutom hämmar toxiska blodkoncentrationer av lokalbedövningsmedel myokardkontraktion och orsaka perifer vasodilatation som leder till minskad hjärtminutvolym och arteriellt blodtryck.


Akuta situationer på grund av neurologisk eller kardiovaskulär toxicitet av lokala bedövningsmedel är generellt relaterade till höga plasmakoncentrationer som inträffat under terapeutisk användning av lokalbedövningsmedel eller på grund av oavsiktlig intravaskulär injektion av lokalbedövningsmedel (se Kontraindikationer och Överdosering).

Injektion av flera doser av bupivakain och andra läkemedel som innehåller amider kan orsaka signifikanta ökningar av plasmakoncentrationer vid varje upprepad dos. Detta på grund av långsam ackumulering av den aktiva substansen eller dess metaboliter eller på grund av långsam metabol nedbrytning. Tolerans mot förhöjda blodkoncentrationer varierar med patientens status.


Eventuella fall av LAST har observerats efter godkännande för försäljning. Även om majoriteten av fallen debuterade mindre än 1 timme efter administrering av EXPAREL liposomal, rapporterades ett litet antal med en tid till debut som översteg 24 timmar. Inget samband mellan fall av eventuell LAST och kirurgiskt ingrepp eller administreringsväg har setts med EXPAREL liposomal. Upprepad administrering av EXPAREL liposomal, överdosering eller samtidig användning med andra lokalbedövningsmedel kan öka risken för LAST (se Interaktioner).


Neurologiska effekter

Reaktioner i centrala nervsystemet kännetecknas av excitation och/eller depression. Rastlöshet, ångest, yrsel, tinnitus, dimsyn eller tremor kan uppkomma som eventuellt utvecklas till kramper. Excitation kan vara övergående eller frånvarande och depression kan vara första manifestationen på en biverkning. Detta kan snabbt följas av sömnighet som övergår till medvetslöshet och andningsstillestånd. Andra effekter på centrala nervsystemet kan inkludera illamående, kräkningar, frossa och pupillsammandragning. Incidensen av kramper som är associerade med användning av lokalbedövningsmedel varierar med det utförda ingreppet och den totalt administrerade dosen.


Neurologiska effekter efter infiltration i operationsområdet kan inkludera ihållande bedövning, parestesi, svaghet och förlamning, vilka samtliga innebär en långsam, ofullständig återhämtning eller ingen återhämtning.


Nedsatt kardiovaskulär funktion

Bupivakain ska också användas med försiktighet till patienter med nedsatt kardiovaskulär funktion. Detta då de kan ha sämre förmåga att kompensera för funktionella förändringar associerade med den förlängning av atrioventrikulär överledning som dessa läkemedel framkallar.


Nedsatt leverfunktion

Bupivakain metaboliseras via levern och ska således användas med försiktighet till patienter med leversjukdom. Patienter med svår leversjukdom löper större risk att utveckla toxiska plasmakoncentrationer på grund av oförmåga att metabolisera lokalbedövningsmedel på ett normalt sätt. Ökad övervakning av systemisk toxicitet av lokalbedövningsmedel ska övervägas hos patienter med måttlig till svår leversjukdom (se Dosering och Farmakokinetik).


Nedsatt njurfunktion

Endast 6 % av bupivakain utsöndras oförändrad i urinen. Det är känt att metaboliter av bupivakain i hög grad utsöndras via njurarna. Utsöndring i urinen påverkas av urinens perfusion och faktorer som påverkar urinens pH. Acidifiering av urinen påskyndar njurelimineringen av lokalbedövningsmedel. Olika farmakokinetiska parametrar hos lokalbedövningsmedlet kan förändras signifikant vid njursjukdom, faktorer som påverkar urinens pH och renalt blodflöde. Risken för toxiska reaktioner av detta läkemedel kan således vara högre hos patienter med nedsatt njurfunktion.


Allergiska reaktioner

Allergiliknande reaktioner kan i sällsynta fall uppkomma till följd av överkänslighet mot lokalbedövningsmedlet eller mot andra innehållsämnen i beredningen. Dessa reaktioner kännetecknas av tecken såsom urtikaria, klåda, erytem, angioneurotiskt ödem (inklusive struphuvudödem), takykardi, nysning, illamående, kräkningar, yrsel, svimning, kraftig svettning, förhöjd temperatur och eventuella anafylaktoidliknande symtom (inklusive svår hypotoni). Korskänslighet bland produkter i gruppen lokalbedövningsmedel av amidtyp har rapporterats. Allergiska symtom ska behandlas symtomatiskt.


Kondrolys

Intraartikulära infusioner av lokalbedövningsmedel, inklusive EXPAREL liposomal, efter artroskopi och andra kirurgiska ingrepp är kontraindicerade (se Kontraindikationer). Det finns rapporter efter godkännandet för försäljning om kondrolys hos patienter som fått sådana infusioner.


Methemoglobinemi

Fall av methemoglobinemi har rapporterats i samband med användning av lokalbedövningsmedel. Även om alla patienter löper risk för methemoglobinemi är spädbarn under 6 månader och patienter med glukos‑6‑fosfatdehydrogenasbrist, medfödd eller idiopatisk methemoglobinemi, hjärt- eller lungproblem eller samtidig exponering för oxiderande läkemedel eller deras metaboliter (se Interaktioner) mer känsliga för att utveckla kliniska manifestationer på tillståndet. Om lokalbedövningsmedel måste användas hos dessa patienter rekommenderas noggrann övervakning av tecken och symtom på methemoglobinemi.


Tecken och symtom på methemoglobinemi kan uppkomma omedelbart eller kan vara fördröjda och uppkomma några timmar efter exponering och kännetecknas av en cyanotisk missfärgning av huden och onormal färg på blodet. Methemoglobinnivåer kan fortsätta att stiga och omedelbar behandling krävs således för att förhindra allvarligare biverkningar i centrala nervsystemet och det kardiovaskulära systemet, inklusive kramper, koma, arytmier och dödsfall. Bupivakain och andra oxiderande läkemedel ska sättas ut. Beroende på symtomens svårighetsgrad kan patienterna svara på stödjande vård (dvs. syrgasbehandling, hydrering). Svårare symtom kan kräva behandling med metylenblått, utbytestransfusion eller hyperbar syrgasbehandling.


Varningar och försiktighetsåtgärder specifika för EXPAREL liposomal

Olika beredningar av bupivakain är inte bioekvalenta även om milligramdosen är densamma. Därförär det inte möjligt att omvandla dosen från andra beredningar av bupivakain till EXPAREL liposomal eller tvärtom. Inga byten mot andra läkemedel som innehåller bupivakain ska göras.


Försiktighet rekommenderas vid samtidig administrering av EXPAREL liposomal och bupivakainhydroklorid, särskilt vid administrering i mycket kärlrika områden där hög systemisk absorption förväntas.


Användning av EXPAREL liposomal följt av andra bupivakainberedningar har inte studerats i kliniska studier. Baserat på den kliniska situationen kan dock bupivakainhydroklorid administreras om man tar hänsyn till relevanta farmakokinetiska profiler och den enskilda patienten. I likhet med alla lokalbedövningsmedel måste läkare bedöma den systemiska toxicitetsrisken av lokalbedövningsmedel baserat på total dos och administreringstidpunkt.


EXPAREL liposomal har inte utvärderats för följande användningar och rekommenderas därför inte för dessa typer av smärtlindringar eller administreringsvägar:

  • epidural

  • intratekal


EXPAREL liposomal rekommenderas inte för femoralisblockad om tidig mobilisering och gående är en del av patientens återhämtningsplan (se Trafik). Sensoriskt och/eller motoriskt bortfall kan uppkomma vid användning av EXPAREL liposomal. Detta är dock tillfälligt och graden av förlust och dess varaktighet varierar beroende på injektionsställe och administrerad dos. Kliniska studier har visat att tillfälligt sensoriskt och/eller motoriskt bortfall kan kvarstå i upp till 5 dagar.


Hjälpämnen med känd effekt


Natrium

Detta läkemedel innehåller 21 mg natrium per 10 ml injektionsflaska och 42 mg natrium per 20 ml injektionsflaska, motsvarade 1,1 % respektive 2,1 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Interaktioner

Användning av EXPAREL liposomal med andra lokalbedövningsmedel

Vid tillägg av lokalbedövningsmedel som administreras inom 96 timmar efter administrering av EXPAREL liposomal ska den totala exponeringen för bupivakain beaktas.


EXPAREL liposomal ska användas med försiktighet till patienter som får andra lokalbedövningsmedel eller aktiva substanser som är strukturellt relaterade till lokalbedövningsmedel av amidtyp, t.ex. vissa antiarytmika, såsom lidokain och mexiletin, eftersom de systemiska toxiska effekterna är additiva.


Andra läkemedel med bupivakain

Påverkan på farmakokinetiska och/eller fysikaliska‑kemiska egenskaper hos EXPAREL liposomal när det administreras samtidigt med bupivakainhydroklorid är koncentrationsberoende. Således kan bupivakainhydroklorid administreras samtidigt i samma spruta så länge förhållandet mellan dosen av bupivakainhydroklorid i milligram och EXPAREL liposomal inte överskrider 1:2. Den totala mängden bupivakainhydroklorid och EXPAREL liposomal som administreras samtidigt ska inte överstiga motsvarande 400 mg bupivakainhydroklorid (se Varningar och försiktighet samt Hållbarhet, förvaring och hantering).


Lokalbedövningsmedel som inte innehåller bupivakain

EXPAREL liposomal ska endast blandas med bupivakain eftersom blandning med antingen lidokain, ropivakain eller mepivakain har visat sig orsaka omedelbar frisättning av bupivakain från de multivesikulära liposomerna i läkemedlets administreringssystem. När EXPAREL liposomal blandas med lidokain binder lidokain till liposomerna, vilket leder till en omedelbar förskjutning och frisättning av bupivakain. Denna förskjutning kan förhindras genom att säkerställa att EXPAREL liposomal administreras minst 20 minuter efter administrering av lidokain. Det finns inga data som stöder administrering av andra lokalbedövningsmedel före administrering av EXPAREL liposomal.


Oxiderande läkemedel

Patienter som får lokalbedövningsmedel kan löpa ökad risk att utveckla methemoglobinemi vid samtidig exponering för följande oxiderande läkemedel:

Nitrater/nitriter – nitroglycerin, nitroprussid, kväveoxid, lustgas
Lokalbedövningsmedel - bensokain, lidokain, bupivakain, mepivakain, tetrakain, prilokain, prokain, artikain, ropivakain
Cellgifter – cyklofosfamid, flutamid, rasburikas, isofamid, hydroxiurea
Antibiotika – dapson, sulfonamider, nitrofurantoin, para‑aminosalicylsyra
Antimalariamedel – klorokin, primakin
Antikonvulsiva medel – fenytoin, natriumvalproat, fenobarbital
Andra läkemedel – acetaminofen, metoklopramid, läkemedel som innehåller sulfa (t.ex. sulfasalazin), kinin


Övriga läkemedel

När ett lokalt antiseptikum såsom povidonjod appliceras ska området få torka innan EXPAREL liposomal administreras i samma område. EXPAREL liposomal ska inte komma i kontakt med antiseptika såsom povidonjod i lösning (se även avsnitt 6.2).

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av bupivakain hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se Prekliniska uppgifter). EXPAREL liposomal rekommenderas inte under graviditet och till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  III.

Bupivakain och dess metabolit pipecolylxylidin finns i små mängder i bröstmjölk. Det finns ingen tillgänglig information om läkemedlets effekter på ammande barn eller mjölkproduktion. På grund av risken för allvarliga biverkningar hos ammande spädbarn måste ett beslut fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med EXPAREL liposomal efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Det finns inga kliniska data om effekterna av EXPAREL liposomal på fertilitet.

Trafik

Bupivakain kan ha påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter ska i förväg informeras om att bupivakain liposomal dispersion kan leda till tillfälligt sensoriskt eller motoriskt bortfall. Risken för sensoriskt och/eller motoriskt bortfall efter behandling med EXPAREL liposomal är tillfällig och varierar i omfattning och varaktighet beroende på injektionsstället, administreringsväg (dvs. infiltration i operationsområdet eller nervblockad) och administrerad dos och kan kvarstå i upp till 5 dagar, vilket har setts i kliniska studier.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna (≥5 %) som associerades med EXPAREL liposomal i kliniska studier var dysgeusi (6,0 %) och oral hypoestesi (6,5 %).


De allvarligaste biverkningarna som associerades med EXPAREL liposomal var systemtoxiska reaktioner. Systemtoxiska reaktioner uppkommer vanligtvis kort efter administreringen av bupivakain men kan i vissa fall vara fördröjd. Svår toxicitet i centrala nervsystemet av EXPAREL liposomal kan resultera i kramper (< 0,001 % data efter godkännandet för försäljning). Svåra kardiotoxiska reaktioner av EXPAREL liposomal kan leda till allvarliga hjärtrytmrubbningar (0,7 % i kliniska studier), allvarlig hypotoni (0,7 % i kliniska studier) och/eller hjärtstillestånd (< 0,001 % data efter godkännandet för försäljning).


Tabell med lista över biverkningar

De biverkningar som är associerade med EXPAREL liposomal från kliniska studier och data efter godkännandet för försäljning presenteras i tabell 1 enligt MedDRA:s klassificering av organsystem och frekvens. Frekvenser definieras som: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.


Tabell 1 Tabell med läkemedelsbiverkningar

Organsystem

Frekvens

Läkemedelsbiverkning

Immunsystemet

Ingen känd frekvens

Överkänslighet

Psykiatriska störningar

Sällsynta

Förvirringstillstånd, ångest

Centrala och perifera nervsystemet:

Vanliga

Dysgeusi

Mindre vanliga

Motorisk dysfunktion, sensorisk förlust, yrsel, somnolens, hypoestesi, brännande känsla, huvudvärk

Sällsynta

Synkope, monoplegi, presynkopi, letargi

Ingen känd frekvens

Kramp, förlamning

Ögon

Sällsynta

Synnedsättning, dimsyn

Öron och balansorgan

Sällsynta

Diplakusis

Hjärtat

Mindre vanliga

Bradykardi, takykardi

Sällsynta

Förmaksflimmer, takyarytmi, sinustakykardi

Ingen känd frekvens

Hjärtstillestånd

Blodkärl

Mindre vanliga

Hypotoni

Sällsynta

Hypertoni, blodvallning

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Sällsynta

Apné, hypoxi, atelektas, dyspné, orofaryngeal smärta

Magtarmkanalen

Vanliga

Kräkningar, förstoppning, oral hypoestesi, illamående

Sällsynta

Hematochezi, dysfagi, utspänd buk, obehag i buken, smärta i övre delen av buken, diarré, kraftig salivutsöndring, muntorrhet, dyspepsi, oral klåda, oral parestesi

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga

Urtikaria, generaliserad kåda, klåda, hudirritation

Sällsynta

Läkemedelsutslag, hyperhidros, erytem, utslag, missfärgade naglar

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mindre vanliga

Nedsatt rörlighet, muskelsvaghet, muskelspasmer, muskelryckning, artralgi

Sällsynta

Ledsvullnad, ljumsksmärta, ledstelhet, muskuloskeletal bröstsmärta, extremitetssmärta

Njurar och urinvägar

Ingen känd frekvens

Urinretention

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mindre vanliga

Feber

Sällsynta

Perifer svullnad, icke‑kardiell bröstsmärta, frossa, värmekänsla, smärta vid injektionsstället, smärta

Ingen känd frekvens

Avsaknad av effekt

Undersökningar

Mindre vanliga

Förhöjt blodkreatinin, förhöjt alaninaminotransferas, förhöjt aspartataminotransferas

Sällsynta

ST‑segmentökning på EKG, förhöjt leverenzym, ökat antal vita blodkroppar

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Mindre vanliga

Kontusion, ödem efter ingrepp, fall

Sällsynta

Muskelskada, serom, sårkomplikationer, erytem vid incisionsstället, procedurrelaterad smärta

Ingen känd frekvens

Systemisk toxicitet av lokalbedövningsmedel (LAST)


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Klinisk presentation

Det finns sällsynta rapporter om överdosering med EXPAREL liposomal ensamt eller i kombination med andra lokalbedövningsmedel. Systemtoxiska reaktioner som primärt involverar centrala nervsystemet och det kardiovaskulära systemet kan uppkomma efter höga blodkoncentrationer av lokalbedövningsmedel. Cirka 30 % av rapporterna om överdosering var associerade med biverkningar.


Tecken och symtom på överdosering kan inkludera CNS‑symtom (perioral parestesi, yrsel, dysartri, förvirring, sänkt medvetandegrad, sensoriska störningar och synstörningar och slutligen kramper) och kardiovaskulära effekter (kan variera från hypertoni och takykardi till myokarddepression, hypotension, bradykardi och asystole).


Behandling av överdosering av lokalbedövningsmedel

Vid det första tecknet på överdosering av lokalbedövningsmedel ska syrgas administreras.


Det första steget vid behandling av kramper, samt hypoventilation eller apné, består av att omedelbart upprätthålla öppna luftvägar och ge assisterad och kontrollerad ventilation med syrgas och ett administreringssystem för omedelbar behandling med positivt luftvägstryck med mask. Omedelbart efter insättning av dessa ventilationsåtgärder ska en utvärdering ske om huruvida cirkulationen är adekvat. Hänsyn ska tas till att läkemedel som används för att behandla kramper ibland hämmar cirkulationen vid intravenös administrering. Om kramperna kvarstår trots adekvat andningsstöd, och om cirkulationsstatus medger, kan ultrakortverkande barbiturater (t.ex. tiopental eller tiamylat) eller en bensodiazepin (t.ex. diazepam) administreras intravenöst i små steg. Stödjade behandling vid cirkulationsdepression kan kräva administrering av intravenösa vätskor och, om tillämpligt en vasopressor, beroende på den kliniska situationen (t.ex. efedrin för att förbättra myokardkontraktion).


Om inte både kramper och kardiovaskulär depression behandlas omedelbart kan de leda till hypoxi, acidos, bradykardi, dysrytmier och hjärtstillestånd. Om hjärtstillestånd uppkommer ska sedvanliga åtgärder för kardiopulmonell återupplivning sättas in.


Endotrakeal intubering och användning av läkemedel kan vara indicerat efter initial administrering av syrgas med mask om problem tillstöter för att upprätthålla öppna luftvägar eller om långvarigt ventilationsstöd (assisterat eller kontrollerat) är indicerat.


Lipidemulsion har använts för att behandla vissa fall av överdosering efter godkännandet för försäljning.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Bupivakain är kemiskt och farmakologiskt relaterat till lokalbedövningsmedel av amidtyp. Det är en homolog till mepivakain och är kemiskt relaterat till lidokain.


Lokalbedövningsmedel blockerar uppkomsten och överföringen av nervimpulser, troligtvis genom att öka tröskeln för elektrisk excitation i nerven, fördröja fortplantningen av nervimpulsen och minska ökningstakten hos aktionspotentialen.


Farmakodynamiska effekter

Systemisk absorption av lokalbedövningsmedel ger effekter på det kardiovaskulära systemet och centrala nervsystemet. Vid blodkoncentrationer som uppnås med normala terapeutiska doser och administreringsväg är förändringar av hjärtats överledning, excitabilitet, refraktäritet, kontraktion och perifer vaskulär resistens minimala. Toxiska blodkoncentrationer av lokalbedövningsmedel hämmar dock hjärtats överledning och excitabilitet och kan leda till atrioventrikulär block, ventrikulär arytmi och hjärtstillestånd, vilka kan vara dödliga. Dessutom kan toxiska blodkoncentrationer av lokalbedövningsmedel hämma myokardkontraktion och orsaka perifer vasodilatation som leder till minskning av hjärtminutvolym och arteriellt blodtryck.


Plasmanivåer av bupivakain som associeras med toxicitet kan variera. Även om koncentrationer på 2 000 till 4 000 ng/ml har rapporterats framkalla tidiga subjektiva CNS‑symtom på bupivakaintoxicitet har symtom på toxicitet rapporterats vid så låga nivåer som 800 ng/ml.


Klinisk effekt och säkerhet


Kliniska studier som bekräftar effekt

Effekten av EXPAREL liposomal har utvärderats i fyra dubbelblinda, kontrollerade studier med 703 patienter med måttlig till svår akut smärta (smärtintensitet på ≥ 4 på en 0‑10‑gradig skala). Akut smärta bedömdes 24 timmar efter bunioektomi, 48 timmar efter total axelledsplastik/reparation av rotatorkuff och 72 timmar efter hemorrojdektomi och total knäledsplastik. Av de 703 patienterna fick 352 behandling med EXPAREL liposomal och 351 fick placebo. Patienterna hade lämpligt kön för typen av kirurgi (kvoten män/kvinnor 329/374), genomsnittsåldern var 53,4 år (intervall 18‑88 år, [23,2 % (n=163) var >=65 år och 6,3 % (n=44) var >=75 år (dvs. äldre)]), BMI 27,9 kg/m2 (intervall 18,7‑43,9) och deras etnicitet var i huvudsak vit (82,9 %). Primärt effektmått för alla pivotala studier var arean under kurvan (AUC) för smärtintensitetspoäng. Akut smärtbehandling var tillgänglig i alla studier och var skräddarsydd efter typen av kirurgi och klinisk praxis vid tidpunkten för studiens utförande.


Tabell 2 Sammanfattning av viktiga resultat för effektmått för smärta i fas 3‑studier

Studie/typ av kirurgi

EXPAREL liposomal dos (n) / kontroll (n)

Primärt effektmått

Behandlingsskillnad (95 % KI)

P-värdea

Sammanfattning av viktiga resultat för effektmått för smärta vid studier av lokal smärtlindring

Infiltration i operationsområdet/hemorrojdektomi

266 mg (94) / Placebo (93)

AUC NRS-R0-72

-61 (-90, -31)

<0,0001

Infiltration i operationsområdet/
bunioektomi

106 mg (97) / Placebo (96)

AUC NRS-R0-24

-22 (-35, -10)

0,0005

Sammanfattning av viktiga resultat för effektmått för smärta vid studier av regional smärtlindring

Femoralis blockad /
TKAb

266 mg (92) / Placebo (91)

AUC NRS-R0-72

-96,5 (-144, -49)

<0,0001

Nervblockad av brakialplexus / TSA/RCR

133 mg (69) / Placebo (71)

AUC VAS0-48

-118 (-151, -84)

<0,0001

a: non-inferiority p-värde; b: TKA‑studien var en kombinerad studie av fas 2 (del 1) och fas 3 (del 2); endast resultat för fas 3 visas här.
AUC: area under kurvan; NRS-R: numerisk skattningsskala i vila; TKA: total knäledsplastik;; VAS: visuell analog skala; TSA: total axelledsplastik; RCR: reparation av rotatorkuff; (n): antal patienter.


Tabell 3 Sammanfattning av viktiga resultat för effektmått för opioider i fas 3‑studier

Typ av blockad /
Typ av kirurgi

EXPAREL liposomal dos / kontroll

Användning av akuta
opioidläkemedel

Opioidfria patienter

Sammanfattning av viktiga opioidrelaterade resultat för effektmått vid studier av lokal smärtlindring

Infiltration i operationsområdet/hemorrojdektomi

266 mg / Placebo

Geometrisk LS mean: 9,9 mot 18,2 MME


(45 % minskning av kvoten geometriskt LS mean under 72 timmar; p=0,0006)

Opioidfria under 72 timmar:


(26/94) i EXPAREL liposomal‑armen mot (9/93) i placeboarmen (p=0,0007)

Infiltration i operationsområdet/
bunioektomi

106 mg / Placebo

LS mean 3,8 mot 4,7 tabletter


(19 % minskning av genomsnittlig antal Percocet tabletter [5 mg oxikodon/325 mg paracetamol] som använts under 24 timmar ; p=0,0077)

Opioidfria under 24 timmar:


(7/97) i EXPAREL liposomal ‑armen mot (1/96) i placeboarmen (p=0,040)

Sammanfattning av viktiga opioidrelaterade resultat för effektmått vid studier av regional smärtlindring

Femoralisblockada /
TKA

266 mg / Placebo

Geometriskt LS mean 93,2 mot 122,1 MME


(26 % minskning av kvoten geometriskt LS mean under 72 timmar ; p=0,0016)

Inga patienter opiodfria vid 72 timmar i någon grupp

Nervblockad av brakialplexus / TSA/RCR

133 mg / Placebo

LS mean: 25,0 mot 109,7 MME


(77 % minskning av kvoten geometriskt LS mean under 48 timmar; p=0,0001)

Opioidfria vid 48 timmar:


(9/69) i EXPAREL liposomal‑armen mot (1/71) i placeboarmen (p=0,008)

a: TKA-studien var en kombinerad studie av fas 2 (del 1) och fas 3 (del 2).
TKA: total knäledsplastik; TSA: total axelledsplastik; RCR: reparation av rotatorkuff; MME = momentmetod; LS mean = minstakvadratmedelvärde.


Av de 1 645 patienterna i de kliniska studierna med EXPAREL liposomal infiltration i operationsområdet och perifer nervblockad var 469 patienter 65 år eller äldre och 122 patienter var 75 år eller äldre.


Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för EXPAREL liposomal för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för smärtlindring efter kirurgi (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

EXPAREL liposomal är bupivakain inkapslad i det multivesikulära liposomala administreringssystemet. Vid administrering frisätts bupivakain långsamt från lipsomerna under en längre tidsperiod.


Absorption

Administrering av EXPAREL liposomal leder till detekterbara systemiska plasmanivåer av bupivakain under 96 timmar efter lokal infiltration och under 120 timmar efter nervblockad. I allmänhet har perifera nervblockader visat systemiska plasmanivåer av bupivakain med förlängd varaktighet vid jämförelse med lokal infiltration. Systemiska plasmanivåer av bupivakain efter administrering av EXPAREL liposomal har inget samband med lokal effekt. Frekvensen av systemisk absorption av bupivakain är beroende av den totala dosen administrerat läkemedel, administreringsväg och vaskulariteten vid administreringsstället.


Deskriptiv statistik av farmakokinetiska parametrarar av representativa doser av EXPAREL liposomal vid infiltration i operationsområdet och perifer nervblockad anges i tabell 4 respektive tabell 5.


Tabell 4 Sammanfattning av farmakokinetiska parametrar för bupivakain efter administrering av en engångdos av EXPAREL liposomal via infiltration i operationsområdet

Parametrar

Kirurgiskt administreringsställe

Bunioektomi
106 mg (8 ml)

Hemorrojdektomi
266 mg (20 ml)

(N=26)

(N=25)

Cmax (ng/ml)

166 (92,7)

867 (353)

Tmax (h)

2 (0,5‑24)

0,5 (0,25‑36)

AUC(0-t) (h•ng/ml)

5864 (2 038)

16 867 (7868)

AUC(inf) (h•ng/ml)

7105 (2283)

18 289 (7569)

t½ (h)

34 (17)

24 (39)

AUC0-t = area under plasmakoncentration‑tidskurva från tiden 0 till tidpunkten för den senaste kvantifierbara koncentrationen; AUCinf = area under plasmakoncentration‑tidskurvan från tidpunktenen 0 extrapolerad till oändlighet;
Cmax = maximal plasmakoncentration; Tmax = tid att nå Cmax; t1/2 = skenbar terminal elimineringshalveringstid.


Tabell 5 Sammanfattning av farmakokinetiska parametrar för bupivakain efter administrering av en engångdos av EXPAREL liposomal via perifer nervblockad

Parametrar

Perifer nervblockad (kirurgi)

Femoralisblockad

(total knäledsplastik)

Nervblockad av brakialplexus

(total axelledsplastik)

133 mg (10 ml)

266 mg (20 ml)

133 mg (10 ml)

266 mg (20 ml)

(N=19)

(N=21)

(N=32)

(N=32)

Cmax (ng/ml)

282 (127)

577 (289)

209,35 (121)

460,93 (188)

Tmax (h)

72

72

48

49

AUC(0-t) (h•ng/ml)

11 878 (7 870)

22 099 (11 137)

11 426,28 (7 855)

28 669,07 (13 205)

AUC(inf) (h•ng/ml)

18 452 (12 092)

34 491 (5 297)

12 654,57 (8 031)

28 774,03 (13 275)

t½ (h)

29,0 (24)

18,2 (6)

11 (4)

15 (6)

AUC0-t = area under plasmakoncentration‑ tidskurva från tiden 0 till tidpunkten för den senaste kvantifierbara koncentrationen; AUCinf = area under plasmakoncentration‑tidskruvar från tiden 0 extrapolerad till oändlighet;
Cmax = maximal plasmakoncentration; Tmax = tid att nå Cmax; t1/2 = skenbar terminal elimineringshalveringstid.


Distribution

Med EXPAREL liposomal frisätts bupivakain från den liposamala matrixen via en komplex mekanism som omfattar omorganisering av de skyddande lipidmembranen och efterföljande diffusion av läkemedlet under en längre tidsperiod. Efter att bupivakain har frisatts från EXPAREL liposomal och absorberats systemiskt förväntas distribution av bupivakain vara densamma som för alla beredningar med bupivakainhydrokloridlösning.

Bupivakain distribueras i viss omfattning till alla kroppsvävnader och höga koncentrationer återfinns i organ med hög perfusion, såsom lever, lungor, hjärta och hjärna. Frekvensen och graden av diffusion styrs av graden av plasmaproteinbindning, graden av jonisering och graden av lipidlöslighet. Bupivakain har en hög proteinbindningskapacitet (95 %) i huvudsak till surt α1‑glykoprotein och även till albumin vid högre koncentrationer. Plasmaproteinbindningen av bupivakain är koncentrationsberoende. En hepatisk extraktionskvot på 0,37 har rapporterats för bupivakain i litteraturen efter i.v. administrering. En distributionsvolym vid steady state på 73 l har rapporterats för bupivakain.


Metabolism

Lokalbedövningsmedel av amidtyp, som bupivakain, metaboliseras primärt i levern via konjugering med glukuronsyra. Bupivakain metaboliseras i stor utsträckning vilket den minimala mängden modersubstans i urinen visar. Pipecolylxylidin (PPX) är huvudmetaboliten för bupivakain och cirka 5 % av bupivakain omvandlas till PPX. Det primära leverenzymet vid bildande av PPX har visat sig vara CYP3A4 med användning av levermikrosomer, även om CYP2C19 och CYP2D6 kan spela en mindre roll. Hydroxylering av den aromatiska ringen är också en huvudväg för metabolism och resulterar i mindre metaboliter. Lipidkomponenterna i liposomen antas genomgå liknande metabolismvägar som naturligt förekommande lipider.


Eliminering

Njurarna är det huvudsakliga utsöndringsorganet för de flesta lokala bedövningsmedel och deras metaboliter. Endast 6 % av bupivakain utsöndras oförändrat i urinen. Olika farmakokinetiska parametrar för lokalbedövningsmedel kan förändras signifikant vid njursjukdom, faktorer som påverkar urinens pH och blodflöde i njurarna. Baserat på denna kunskap ska läkare iaktta försiktighet vid administrering av lokalbedövningsmedel till patienter med njursjukdom, inklusive EXPAREL liposomal. Populationsfarmakokinetiska modeller baserade på kliniska studier med EXPAREL liposomal har visat att skenbar clearance ligger mellan 22,9 l/timme vid sårinfiltrationsstudier och 10,6 l/tim vid regional smärtlindring och på grund av flip‑flop‑kinetiken speglar den absorptionshastigheten.


Särskilda populationer


Äldre

I populationsfarmakokinetiska modeller baserade på kliniska studier av nervblockad och sårinfiltration observerades cirka 29 % minskning av clearance hos äldre patienter, vilket inte ansågs vara kliniskt relevant.


Nedsatt leverfunktion

Olika farmakokinetiska parametrar för lokalbedövningsmedel kan vara signifikant förändrade vid en leversjukdom. En studie av administrering av EXPAREL liposomal till patienter med lätt till måttlig leversjukdom visade att dosjustering inte krävs till dessa patienter. Baserat på vad som är känt om lokalbedövningsmedel av amidtyp såsom bupivakain, bör dock läkare beakta att patienter med leversjukdom, särskilt de med svår leversjukdom, kan vara mer känsliga för eventuella toxiciteter av lokalbedövningsmedel av amidtyp.


Nedsatt njurfunktion

En farmakokinetisk populationsanalys av kliniska studiedata för EXPAREL liposomal vid nervblockad visade ingen effekt vid lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. EXPAREL liposomal har inte studerats på försökspersoner med gravt nedsatt njurfunktion.


Populationsfarmakokinetik

Basterat på den populationsfarmakokinetiska analysen för perifer nervblockad hade ålder, kön och etnicitet ingen kliniskt betydande effekt på farmakokinetiken för EXPAREL liposomal.

Prekliniska uppgifter

Långvariga studier på djur för att bedöma den karcinogena potentialen för bupivakain har inte utförts. Den mutagena potentialen för bupivakain har inte fastställts.


Bupivakain passerar placenta. Bupivakain ledde till utvecklingstoxicitet vid subkutan administrering till dräktiga råttor och kaniner i kliniskt relevanta doser. En ökning av embryofetala dödsfall hos kaniner och minskad överlevnad hos avkomman till råttor har observerats. Bupivakains effekt på fertilitet har inte fastställts.

Innehåll

Varje ml innehåller 13,3 mg bupivakain i en multivesikulär liposomal dispersion.


Varje injektionsflaska med 10 ml injektionsvätska, depotdispersion innehåller 133 mg bupivakain.


Varje injektionsflaska med 20 ml injektionsvätska, depotdispersion innehåller 266 mg bupivakain.


Hjälpämne(n) med känd effekt

  • Varje 10 ml injektionsflaska innehåller 21 mg natrium.

  • Varje 20 ml injektionsflaska innehåller 42 mg natrium.


Förteckning över hjälpämnen

Dierukoylfosfatidylkolin (DEPC)

Dipalmitoylfosfatidylglycerol (DPPG)

Kolesterol för parenteral användning

Tricaprylin

Natriumklorid

Fosforsyra

Vatten för injektionsvätskor

Blandbarhet

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.


EXPAREL liposomal får inte spädas med vatten eller andra hypotona lösningar eftersom det leder till att de liposomala partiklarna förstörs.


Lokala antiseptika, såsom povidonjod, visade en kraftig interaktion med EXPAREL liposomal när lösningarna blandades. Detta beror på de ytaktiva egenskaperna hos antiseptika som interagerer med lipider. Om lokala antiseptika appliceras på hudytan och får torka före lokal administrering av EXPAREL liposomal förväntas dock inga interaktioner i vanlig klinisk praxis.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

Oöppnade injektionsflaskor: 2 år.


Särskilda förvaringsanvisningar

Oöppnade injektionsflaskor: Förvaras i kylskåp (2 °C till 8 °C). Får ej frysas.


Oöppnade injektionsflaskor kan också förvaras vid rumstemperatur (högst 25 °C) i upp till 30 dagar. Injektionsflaskor ska inte läggas tillbaka i kylskåp.


Efter första öppnandet

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning av EXPAREL liposomal som dragits upp från injektionsflaskor och överförts till polypropensprutor har påvisats för 48 timmar vid förvaring i kylskåp (2 °C till 8 °C) eller 6 timmar vid förvaring i rumstemperatur (högst 25 °C).


Ur mikrobiologisk synvinkel ska läkemedlet användas omedelbart. Om det inte används omedelbart är förvaringstider och förhållanden före användning användarens ansvar och ska inte överstiga 24 timmar vid 2 °C till 8 °C om inte öppning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.


Efter spädning

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning av EXPAREL liposomal vid blandning med andra beredningar av bupivakain har påvisats för 24 timmar i rumstemperatur (högst 25 °C). Vid blandning med 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid eller lakterad Ringerlösning, har kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning påvisats för 4 timmar vid förvaring i kylskåp (2 °C till 8 °C) eller i rumstemperatur (högst 25 °C). Ur mikrobiologisk synvinkel ska läkemedlet, om inte spädningsmetoden utesluter risken för mikrobiell kontaminering, användas omedelbart. Om det inte används omedelbart är förvaringstider och förhållanden före användning användarens ansvar.


EXPAREL liposomal injektionsflaskor är endast avsett för engångsbruk.


EXPAREL liposomal injektionsflaskor ska inspekteras visuellt före administrering. De ska vändas försiktigt flera gånger för att återsuspendera partiklarna i dispersionen omedelbart före uppdragning från injektionsflaskan.


EXPAREL liposomal ska administreras med en ihålig nål i storleken 25 gauge eller en större för att bibehålla den strukturella integriteten hos de liposomala bupivakinpartiklarna.


EXPAREL liposomal kan administreras i den bruksfärdiga dispersionen eller spädas till en koncentration på upp till 0,89 mg/ml (dvs. 1:14 spädning per volym) med 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid eller lakterad Ringerlösning.


Bupivakainhydroklorid (beredningar med omedelbar frisättning) kan administreras samtidigt i samma spruta så länge förhållandet mellan dosen av bupivakainhydrokloridlösning i milligram och EXPAREL inte överskrider 1:2. Den totala mängden bupivakainhydroklorid och EXPAREL liposomal som administreras samtidigt ska inte överstiga motsvarande 400 mg bupivakainhydroklorid. Mängden bupivakain i EXPAREL liposomal anges som den fria basen av bupivakain, vid beräkning av den totala dosen bupivakain för samtidig administrering ska mängden bupivakain från EXPAREL liposomal omvandlas till motsvarande bupivakainhydroklorid genom att multiplicera dosen av EXPAREL liposomal med en faktor på 1,128.


Vid beredning av EXPAREL liposomal med bupivakain eller koksaltlösning eller båda spelar det ingen roll i vilken ordning komponenterna kombineras.


Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Injektionsvätska, depotdispersion 13,3 mg/ml Vit till benvit vattenhaltig liposomal dispersion
10 x 10 milliliter injektionsflaska (fri prissättning), tillhandahålls ej
Injektionsvätska, depotdispersion 13,3 mg/ml Vit till benvit vattenhaltig liposomal dispersion
10 x 20 milliliter injektionsflaska (fri prissättning), tillhandahålls ej

Hitta direkt i texten
Av