Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Leverette 21

Exeltis Sverige AB

Filmdragerad tablett 150 mikrogram/30 mikrogram
(Filmdragerade tabletter. Gul, rund tablett med 6 mm diameter och tjocklek mindre än cirka 4 mm.)

Gestagener och östrogener, fasta kombinationer

ATC-kod: G03AA07
Läkemedel från Exeltis Sverige AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2020-05-15.

Indikationer

Oral antikonception.


Vid beslut att förskriva Leverette 21 ska den enskilda kvinnans aktuella riskfaktorer beaktas, framför allt de för venös tromboembolism (VTE), och risken för VTE med Leverette 21 jämfört med andra kombinerade hormonella preventivmedel (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Kontraindikationer

Kombinerade hormonella preventivmedel ska inte användas vid följande tillstånd. Om något av tillstånden skulle uppträda för första gången under användningen av kombinerade hormonella preventivmedel ska behandlingen avslutas omedelbart.

  • Förekomst av eller risk för venös tromboembolism (VTE)

    • Venös tromboembolism – pågående VTE (på antikoagulantia) eller anamnes på VTE (t.ex. djup ventrombos [DVT] eller lungemboli [PE]).

    • Känd ärftlig eller förvärvad predisposition för venös tromboembolism, t.ex. APC-resistens (inklusive faktor V Leiden), antitrombin III-brist, protein C-brist, protein S-brist.

    • Större kirurgiskt ingrepp med långvarig immobilisering (se avsnitt Varningar och försiktighet).

    • Hög risk för venös tromboembolism på grund av förekomst av flera riskfaktorer (se avsnitt Varningar och försiktighet).

  • Förekomst av eller risk för arteriell tromboembolism (ATE)

    • Arteriell tromboembolism – pågående arteriell tromboembolism, anamnesarteriell tromboembolism (t.ex. hjärtinfarkt) eller prodromalsymtom (t.ex. angina pectoris).

    • Cerebrovaskulär sjukdom – pågående stroke, anamnesstroke eller prodromalsymtom (t.ex. transitorisk ischemisk attack, TIA).

    • Känd ärftlig eller förvärvad predisposition för arteriell tromboembolism, t.ex. hyperhomocysteinemi och antifosfolipidantikroppar (antikardiolipinantikroppar, lupus antikoagulant).

    • Migrän med fokala neurologiska symtom i anamnesen.

    • Hög risk för arteriell tromboembolism på grund av flera riskfaktorer (se avsnitt Varningar och försiktighet) eller på grund av förekomst av en allvarlig riskfaktor såsom:

      • diabetes mellitus med vaskulära symtom

      • svår hypertoni

      • svår dyslipoproteinemi.

  • Befintlig eller tidigare allvarlig leversjukdom, så länge leverfunktionsvärdena inte har normaliserats.

  • Befintlig eller tidigare levertumör (godartad eller malign).

  • Känt eller misstänkt malignt könshormonsberoende tillstånd (t.ex. i genitalier eller bröst).

  • Odiagnostiserad vaginalblödning.

  • Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Leverette 21 är kontraindicerat för samtidig användning med läkemedel som innehåller ombitasvir/paripretavir/ritonavir, dasabuvir, glekaprevir/pibrentasvir och

sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Dosering

Administreringsväg: oral användning


Dosering


Hur Leverette 21 ska tas

Tabletterna måste tas vid ungefär samma tid varje dag, vid behov med lite vätska.

En tablett ska tas dagligen 21 dagar i följd. Varje tablettkarta påbörjas efter 7 dagars tablettfritt intervall, under vilken en bortfallsblödning vanligtvis inträffar.

Bortfallsblödningen börjar vanligen på dag 2‑3 efter den sista tabletten och har eventuellt inte upphört innan nästa tablettkarta påbörjas.


Start av behandling med Leverette 21

• Om inget hormonellt preventivmedel har använts [under den senaste månaden]:

Första tabletten tas på dag 1 i kvinnans naturliga menstruationscykel (den första blödningsdagen). Behandlingen kan också påbörjas dag 2‑5, men i sådant fall ska en icke-hormonell preventivmetod (barriärmetod) användas under de första 7 behandlingsdagarna.


• Vid byte från ett annat kombinerat hormonellt preventivmedel (kombinerade p-piller, vaginalring eller transdermalt plåster):

Kvinnan bör helst ta den första tabletten av Leverette 21 dagen efter intaget av den sista tabletten med aktiva substanser av det föregående kombinerade p-pillret (eller efter avlägsnandet av ringen eller plåstret) och allra senast dagen efter det tablett-, ring- eller plåsterfria uppehållet eller efter intaget av den sista placebotabletten av det föregående hormonella preventivmedlet.


• Vid byte från en metod med enbart gestagen (minipiller, injektion, implantat) eller från ett gestagenfrisättande intrauterint inlägg:

Kvinnan kan byta från minipiller på valfri dag, byta från implantat eller intrauterint inlägg på dagen då implantatet/inlägget avlägsnas och byta från ett injicerbart preventivmedel vid tidpunkten då nästa injektion skulle ha givits. I alla dessa fall måste kvinnan använda en icke-hormonell preventivmetod (barriärmetod) under de första 7 dagarnas intag av Leverette 21.


• Efter abort i första trimestern:

Behandlingen med Leverette 21 kan påbörjas omedelbart. I detta fall behövs ingen ytterligare preventivmetod.


• Efter förlossning eller abort i andra trimestern:

Behandlingen påbörjas mellan dag 21 och 28 efter förlossning eller abort i andra trimestern. Om kvinnan börjar intaget senare ska hon dessutom använda en icke-hormonell preventivmetod (barriärmetod) under de första 7 dagarna. Har samlag redan ägt rum måste graviditet uteslutas innan användning av Leverette 21 påbörjas eller också måste kvinnan invänta sin första menstruation.


För ammande kvinnor, se avsnitt Graviditet och amning.


Hantering av glömda tabletter


Om en tablett glöms bort men tas innan det har gått 12 timmar sedan den ordinarie tidpunkten, är det preventiva skyddet inte nedsatt. Alla påföljande tabletter ska tas vid ordinarie tidpunkt.


Om det har gått mer än 12 timmar sedan tabletten skulle ha tagits kan fullständigt preventivt skydd inte längre garanteras. Följande två grundregler gäller vid glömd tablett:

1. Tablettuppehållet får aldrig vara längre än 7 dagar.

2. Tabletterna måste tas regelbundet i minst 7 dagar för att hypotalamus-hypofys-ovarie-axeln ska hämmas effektivt.


Om tabletter glöms bort ska därför följande tillvägagångssätt användas:


• Vecka 1


Den senast glömda tabletten ska tas så snart som möjligt, även om det innebär att två tabletter tas samma dag. Alla påföljande tabletter ska tas vid ordinarie tidpunkt. Dessutom ska en icke-hormonell preventivmetod, t.ex. kondom, användas under de följande 7 dagarna. Har samlag ägt rum under de föregående 7 dagarna måste möjligheten av en graviditet övervägas. Ju fler tabletter som har glömts och ju närmare tablettuppehållet tabletterna har glömts bort, desto större är risken för graviditet.


• Vecka 2


Den senast glömda tabletten ska tas så snart som möjligt, även om det innebär att två tabletter tas samma dag. Alla påföljande tabletter ska tas vid ordinarie tidpunkt. Förutsatt att tabletterna togs vid rätt tidpunkt under de 7 dagarna närmast före den första glömda tabletten behövs inga ytterligare preventivmedel. Om så inte är fallet, eller om kvinnan har glömt fler än en tablett, ska hon rådas att använda kompletterande preventivmedel under de närmaste 7 dagarna.


• Vecka 3


Risken för minskad tillförlitlighet är överhängande med tanke på det kommande tablettuppehållet. Genom att justera schemat för tablettintaget går det emellertid att hindra att skyddseffekten minskar. Om kvinnan följer något av de två alternativen nedan behövs därför inget ytterligare preventivmedel, förutsatt att alla tabletterna togs vid rätt tidpunkt under de 7 dagarna närmast före den första glömda tabletten. Om så inte är fallet ska det första alternativet följas och ytterligare preventivmedel användas under de kommande 7 dagarna:


1. Den senast glömda tabletten ska tas så snart som möjligt, även om detta innebär att två tabletter tas samtidigt. Därefter tas tabletterna på ordinarie tidpunkt. Nästa tablettkarta måste påbörjas så snart den pågående tablettkartan har tagit slut, d.v.s. inget tablettuppehåll mellan tablettkartorna. Kvinnan kommer troligtvis inte få någon bortfallsblödning förrän den andra tablettkartan är slut, men stänkblödningar eller genombrottsblödning kan förekomma under de dagar då tabletter tas.

2. Ett alternativ är att avbryta tablettintaget från den aktuella tablettkartan. Därefter måste kvinnan göra ett tablettfritt uppehåll på 7 dagar, inklusive de dagar hon glömt tabletter, och därefter fortsätta med nästa tablettkarta.

Om kvinnan har glömt flera tabletter och sedan inte får någon bortfallsblödning under det första normala tablettuppehållet, ska möjligheten av en graviditet övervägas.


Råd vid störningar i magtarmkanalen


Vid kraftiga störningar i magtarmkanalen (kräkningar eller diarré) kan absorptionen av de aktiva innehållsämnena vara ofullständig varför ytterligare preventivmedel ska användas.

Vid kräkningar eller kraftig diarré inom 3‑4 timmar efter tablettintaget ska en ny tablett tas så snart som möjligt. Den nya tabletten ska om möjligt tas inom 12 timmar från den ordinarie tidpunkten för tablettintag. Om det går mer än 12 timmar ska kvinnan följa de råd som gäller vid glömda tabletter. Om kvinnan inte vill ändra sitt ordinarie schema för intag av tabletter, måste de extra tabletterna tas från en annan tablettkarta.


Ändra startdag för bortfallsblödning eller skjuta upp bortfallsblödning


Om kvinnan vill skjuta upp bortfallsblödningen ska hon fortsätta med nästa tablettkarta utan att göra något tablettuppehåll. Bortfallsblödningen kan skjutas upp så länge kvinnan önskar men inte längre än till att den andra tablettkartan är slut. Under denna tid kan genombrottsblödning eller stänkblödningar förekomma. Normalt intag av Leverette 21 återupptas sedan efter det vanliga uppehållet på 7 dagar.

Om kvinnan vill flytta bortfallsblödningen till en annan veckodag, kan hon förkorta nästa tablettfria period med önskat antal dagar. Ju kortare uppehåll, desto större är risken att bortfallsblödningen uteblir och att kvinnan får genombrottsblödning och stänkblödningar under intag av tabletter från den efterföljande kartan (på samma sätt som när bortfallsblödningen skjuts upp).

Varningar och försiktighet

Varningar

Vid förekomst av någon av nedan angivna riskfaktorer eller tillstånd ska lämpligheten av att använda Leverette 21 diskuteras med kvinnan.

Om någon av dessa riskfaktorer eller sjukdomar förvärras eller uppträder för första gången, ska kvinnan rekommenderas att kontakta sin läkare/barnmorska. Läkare/barnmorska ska då avgöra om användningen av Leverette 21 ska avbrytas.


Risk för venös tromboembolism (VTE)

Användning av ett kombinerat hormonellt preventivmedel ökar risken för venös tromboembolism (VTE) jämfört med icke-användning. Produkter som innehåller levonorgestrel, som Leverette 21, norgestimat eller noretisteron är förenade med den lägsta risken för VTE. Beslutet att använda Leverette 21 ska fattas efter en diskussion med kvinnan för att säkerställa att hon känner till den risk för VTE som Leverette 21 medför, hur hennes befintliga riskfaktorer påverkar denna risk och att risken för VTE är störst under det första behandlingsåret. Det finns också vissa belägg för att risken är högre när behandling med ett kombinerat hormonellt preventivmedel återupptas efter ett uppehåll på 4 veckor eller längre.


Bland kvinnor som inte använder ett kombinerat hormonellt preventivmedel och som inte är gravida kommer cirka 2 av 10 000 att utveckla en VTE under en 1-årsperiod. Hos en enskild kvinna kan dock risken vara betydligt högre beroende på hennes underliggande riskfaktorer (se nedan).

Av 10 000 kvinnor som använder ett kombinerat hormonellt preventivmedel som innehåller levonorgestrel kommer cirka 61 att utveckla en VTE under ett år.

Detta antal VTE per år är färre än det antal som förväntas hos kvinnor under graviditet eller postpartumperioden.

VTE kan vara dödligt i 1‑2 % av fallen.


1 Genomsnittsintervallet är på 5-7 per 10 000 kvinnoår, baserat på en relativ risk för kombinerade hormonella preventivmedel som innehåller levonorgestrel jämfört med en icke användning på cirka 2,3 till 3,6


Antal VTE-händelser per 10 000 kvinnor under ett år

Bild 1


I extremt sällsynta fall har trombos i andra blodkärl rapporterats hos användare av kombinerade hormonella preventivmedel t.ex. i hepatiska, mesenteriska, renala, cerebrala eller retinala vener och artärer.


Riskfaktorer för VTE

Risken för venösa tromboemboliska komplikationer hos användare av kombinerade hormonella preventivmedel kan öka betydligt hos kvinnor med ytterligare riskfaktorer, särskilt om flera riskfaktorer föreligger (se tabell).

Leverette 21 är kontraindicerat om en kvinna har flera riskfaktorer som innebär att hon löper hög risk för venös trombos (se avsnitt Kontraindikationer). Om en kvinna har fler än en riskfaktor är det möjligt att risken är större än summan av de enskilda faktorerna – i detta fall ska hennes totala risk för VTE beaktas. Om nytta-riskförhållandet bedöms som negativt ska ett kombinerat hormonellt preventivmedel inte förskrivas (se avsnitt Kontraindikationer).


Tabell: Riskfaktorer för VTE

Riskfaktor

Kommentar

Fetma (BMI över 30 kg/m2)

Risken ökar betydligt med ökande BMI.

Detta är särskilt viktigt att beakta om det även finns andra riskfaktorer.

Långvarig immobilisering, större kirurgiskt ingrepp, alla operationer i ben eller bäcken, neurokirurgi eller större trauma

Observera: Tillfällig immobilisering, t.ex. flygresor på >4 timmar, kan också vara en riskfaktor för VTE, särskilt hos kvinnor med andra riskfaktorer

I dessa situationer är det lämpligt att göra ett uppehåll i användningen av p-pillret (vid elektiv kirurgi minst fyra veckor i förväg) och inte återuppta användningen förrän två veckor efter fullständig remobilisering. En annan preventivmetod bör användas för att undvika oavsiktlig graviditet.

Antitrombotisk behandling ska övervägas om Leverette 21 inte har satts ut i förväg.

Positiv familjeanamnes (venös tromboembolism hos ett syskon eller förälder, särskilt i relativt unga år, t.ex. före 50 års ålder)

Vid misstanke om hereditär predisposition ska kvinnan remitteras till specialist för rådgivning innan hon beslutar sig för att använda någon form av kombinerade hormonella preventivmedel.

Andra medicinska tillstånd som har samband med VTE

Cancer, systemisk lupus erythematosus, hemolytiskt uremiskt syndrom, kronisk inflammatorisk tarmsjukdom (Crohns sjukdom eller ulcerös kolit) och sicklecellsjukdom.

Stigande ålder

Framförallt kvinnor över 35 år.

Det råder inte enighet om vilken betydelse varicer och ytlig tromboflebit kan ha för uppkomst eller progression av venös trombos.

Den ökade risken för tromboembolism vid graviditet, och framför allt 6-veckorsperioden i puerperiet, måste beaktas (för information om ”Fertilitet, graviditet och amning” se avsnitt Graviditet).


Symtom på VTE (djup ventrombos och lungemboli)

Vid symtom ska kvinnan rådas att omedelbart söka läkare och informera vårdpersonalen om att hon tar kombinerade hormonella preventivmedel.


Symtom på djup ventrombos (DVT) kan vara:

  • unilateral svullnad av ben och/eller fot eller längs en ven i benet

  • smärta eller ömhet i benet som eventuellt bara känns vid stående eller gående

  • ökad värme i det drabbade benet med rodnad eller missfärgad hud på benet.

Symtom på lungemboli (PE) kan vara:

  • plötslig debut av oförklarlig andfåddhet eller snabb andning

  • plötslig hosta som kan åtföljas av hemoptys

  • kraftig bröstsmärta

  • kraftig ostadighetskänsla eller yrsel

  • snabba eller oregelbundna hjärtslag.

En del av dessa symtom (t.ex. andfåddhet och hosta) är ospecifika och kan feltolkas som vanligare eller mindre allvarliga händelser (t.ex. luftvägsinfektioner).

Andra tecken på vaskulär ocklusion kan vara plötslig smärta, svullnad och lätt blåaktig missfärgning av en extremitet.

Om ocklusionen uppkommer i ögonen kan symtomen variera, från smärtfri dimsyn till utveckling av synförlust. Ibland kan synförlust uppkomma nästan omedelbart.


Risk för arteriell tromboembolism (ATE)

Epidemiologiska studier har också visat på samband mellan användning av kombinerade hormonella preventivmedel och en ökad risk för arteriell tromboembolism (hjärtinfarkt) eller cerebrovaskulär händelse (t.ex. transitorisk ischemisk attack, stroke). Arteriella tromboemboliska händelser kan vara dödliga.


Riskfaktorer för ATE

Risken för arteriella tromboemboliska komplikationer eller för en cerebrovaskulär händelse hos användare av kombinerade hormonella preventivmedel ökar hos kvinnor med riskfaktorer (se tabell). Leverette 21 är kontraindicerat om en kvinna har en allvarlig eller flera riskfaktorer för ATE som innebär att hon löper hög risk för arteriell trombos (se avsnitt Kontraindikationer). Om en kvinna har fler än en riskfaktor är det möjligt att risken är större än summan av de enskilda faktorerna – i detta fall ska hennes totala risk beaktas. Om nytta-riskförhållandet bedöms som negativt ska ett kombinerat hormonellt preventivmedel inte förskrivas (se avsnitt Kontraindiktioner).


Tabell: Riskfaktorer för ATE

Riskfaktor

Kommentar

Stigande ålder

Framförallt kvinnor över 35 år

Rökning

Kvinnor ska rekommenderas att inte röka om de vill använda ett kombinerat hormonellt preventivmedel. Kvinnor över 35 år som fortsätter att röka ska starkt rekommenderas att använda en annan preventivmetod.

Hypertoni


Fetma (BMI över 30 kg/m2)

Risken ökar betydligt med ökande BMI.

Detta är särskilt viktigt för kvinnor med ytterligare riskfaktorer

Positiv familjeanamnes (arteriell tromboembolism hos ett syskon eller förälder, särskilt i relativt unga år, t.ex. före 50 års ålder).

Vid misstanke om hereditär predisposition ska kvinnan remitteras till specialist för rådgivning innan hon beslutar sig för att använda någon form av kombinerade hormonella preventivmedel.

Migrän

Ökad frekvens eller svårighetsgrad av migrän vid användning av kombinerade hormonella preventivmedel (vilket kan vara prodromalsymtom på en cerebrovaskulär händelse) kan vara skäl till omedelbar utsättning.

Andra medicinska tillstånd som har samband med negativa vaskulära händelser

Diabetes mellitus, hyperhomocysteinemi, hjärtklaffssjukdom och förmaksflimmer, dyslipoproteinemi och systemisk lupus erythematosus.


Symtom på ATE

Vid symtom ska kvinnan rådas att omedelbart söka läkare och informera vårdpersonalen om att hon tar ett kombinerat hormonellt preventivmedel.


Symtom på en cerebrovaskulär händelse kan vara:

  • plötslig domning eller svaghet i ansikte, arm eller ben, särskilt på en sida av kroppen

  • plötsliga problem med att gå, yrsel, förlorad balans eller koordination

  • plötslig förvirring, svårigheter att tala eller förstå

  • plötsliga synproblem i ett eller båda ögonen

  • plötslig, svår eller långvarig huvudvärk utan känd orsak

  • medvetslöshet eller svimning med eller utan anfall.


Tillfälliga symtom tyder på att det handlar om en transitorisk ischemisk attack (TIA).


Symtom på hjärtinfarkt kan vara:

  • smärta, obehag, tryck, tyngdkänsla, tryck eller fyllnadskänsla i bröstet, armen eller nedanför bröstbenet

  • obehag som strålar ut mot ryggen, käken, halsen, armen, magen

  • mättnadskänsla, matsmältningsbesvär eller kvävningskänsla

  • svettning, illamående, kräkning eller yrsel

  • extrem svaghet, ångest eller andfåddhet

  • snabba eller oregelbundna hjärtslag.


Förhöjt ALAT

I kliniska studier med patienter som behandlades för hepatit C-virusinfektioner (HCV) med läkemedel som innehåller ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir, med eller utan ribavirin, sågs en transaminasstegring (ALAT) till mer än 5 gånger över den normala övre gränsen. Transaminasstegringen inträffade signifikant oftare hos kvinnor som använde etinylestradiolinnehållande läkemedel, såsom kombinerade hormonella preventivmedel. ALAT-stegringar har också observerats med HCV antivirala läkemedel som innehåller glekaprevir/pibrentasvir och

sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).


Tumörer

Vissa epidemiologiska studier har rapporterat en ökad risk för cervixcancer vid långvarig användning av kombinerade p-piller men det råder fortfarande oenighet om i vilken omfattning detta kan tillskrivas andra faktorer, såsom sexuellt beteende och humant papillomvirus (HPV).


En metaanalys av 54 epidemiologiska studier visade att kvinnor som använde kombinerade p-piller löpte en något ökad relativ risk (RR = 1,24) att få bröstcancer diagnostiserad. Den ökade risken försvinner gradvis inom loppet av tio år efter avslutad användning. Eftersom bröstcancer är ovanligt hos kvinnor under 40 års ålder är det ökade antalet bröstcancerdiagnoser hos användare och före detta användare av kombinerade p-piller litet i jämförelse med den generella risken för bröstcancer. Dessa studier visar inte på något kausalt samband.


Den ökade risken kan bero på att bröstcancer diagnostiseras tidigare hos kvinnor som använder kombinerade p-piller, på de biologiska effekterna av kombinerade p-piller eller på en kombination av dessa faktorer. Bröstcancer som diagnostiseras hos kvinnor som någon gång använt p-piller tenderar att vara mindre kliniskt avancerad jämfört med cancer hos dem som aldrig använt p-piller.


I sällsynta fall har godartade levertumörer och, ännu mer sällan, maligna levertumörer rapporterats hos användare av kombinerade p-piller. I enstaka fall har dessa tumörer lett till livshotande intraabdominella blödningar. Levertumör bör övervägas som differentialdiagnos vid svår smärta i övre buken, leverförstoring eller tecken på intraabdominell blödning hos kvinnor som använder kombinerade p-piller.


Övriga tillstånd


Kvinnor med hypertriglyceridemi eller sådan i familjeanamnesen kan ha en förhöjd risk för pankreatit vid användning av kombinerade p-piller.


Även om små blodtryckshöjningar har observerats hos många kvinnor som använder kombinerade p-piller, är kliniskt relevanta höjningar sällsynta. Endast i dessa sällsynta fall finns det skäl att omedelbart avbryta användningen av kombinerade p-piller. Vid ett konstant högt blodtryck eller en kliniskt signifikant blodtrycksökning som inte svarar tillräckligt på blodtryckssänkande behandling hos kvinnor som redan har hypertoni, måste det kombinerade p-pillret sättas ut. När så anses lämpligt kan användningen av ett kombinerat p-piller återupptas om normala blodtrycksvärden uppnås med blodtryckssänkande behandling.


Följande tillstånd har rapporterats förekomma eller förvärras både i samband med graviditet och användning av kombinerade p-piller, men det finns ingen konklusiv evidens för ett samband med användning av kombinerade p-piller: gulsot och/eller klåda relaterad till kolestas, gallsten, porfyri, systemisk lupus erythematosus, hemolytiskt uremiskt syndrom, Sydenhams korea, herpes gestationis och otosklerosrelaterad hörselnedsättning.


Exogena östrogener kan inducera eller förvärra symtom av ärftligt eller förvärvat angioödem.

Akuta eller kroniska leverfunktionsrubbningar kan göra det nödvändigt att avbryta användningen av kombinerade p-piller tills leverfunktionsvärdena har normaliserats. Recidiverande kolestatisk gulsot och/eller kolestasrelaterad klåda som har uppträtt för första gången under graviditet eller vid tidigare användning av könshormoner gör det nödvändigt att sätta ut kombinerade p-piller.


Även om kombinerade p-piller kan påverka den perifera insulinresistensen och glukostoleransen brukar inte doseringen behöva ändras hos diabetiker som använder lågdos-kombinationspiller (<50 mikrogram etinylestradiol). Kvinnor med diabetes ska dock stå under noggrann kontroll när de tar kombinerade p-piller, särskilt under den första behandlingstiden.


Försämring av endogen depression, epilepsi, Crohns sjukdom samt ulcerös kolit har rapporterats under användning av kombinerade p-piller.


Kloasma kan förekomma, särskilt hos kvinnor som haft kloasma under graviditet. Kvinnor med benägenhet för kloasma bör undvika solexponering eller exponering för ultraviolett ljus under användning av kombinerade p-piller.


Nedstämdhet och depression är välkända biverkningar vid användning av hormonella preventivmedel (se avsnitt Biverkningar). Depressioner kan vara allvarliga och är en välkänd riskfaktor för självmordsbeteende och självmord. Kvinnor ska rådas att kontakta läkare vid humörförändringar och depressiva symtom, även kort efter behandlingsstart.


Medicinsk undersökning/läkarbesök


Innan användning av Leverette 21 påbörjas eller återupptas ska en fullständig anamnes (inklusive familjeanamnes) tas upp och graviditet måste uteslutas. Blodtrycket ska mätas och en läkarundersökning utföras med utgångspunkt från kontraindikationerna (se avsnitt Kontraindikationer) och varningarna (se avsnitt Varningar och försiktighet). Det är viktigt att upplysa kvinnan om venösa och arteriella tromboser samt risken med Leverette 21 jämfört med andra kombinerade hormonella preventivmedel, symtomen på VTE och ATE, kända riskfaktorer och vad hon ska göra i händelse av en misstänkt trombos.


Kvinnan ska också uppmanas att noga läsa bipacksedeln och följa anvisningarna. Frekvensen och typen av undersökningar ska baseras på fastställda kliniska riktlinjer och anpassas individuellt till varje kvinna.

Kvinnan ska informeras om att hormonella preventivmedel inte skyddar mot hiv-infektioner (AIDS) och andra sexuellt överförbara sjukdomar.


Minskad effekt

Effekten av det kombinerade p-pillret Leverette 21 kan försämras

  • vid glömda tabletter (se avsnitt Dosering)

  • vid störningar i magtarmkanalen (se avsnitt Dosering.)

  • vid samtidigt intag av vissa andra läkemedel (se avsnitt Interaktioner).


Försämrad cykelkontroll


Som vid användning av alla kombinerade p-piller kan oregelbundna blödningar (stänkblödning eller genombrottsblödning) förekomma, särskilt under de första månaderna. Utvärdering av eventuella oregelbundna blödningar är därför endast meningsfull efter en anpassningstid på cirka tre cykler.


Kvarstår de oregelbundna blödningarna eller om de uppträder efter tidigare regelbundna cykler ska icke-hormonella orsaker övervägas och adekvata diagnostiska åtgärder vidtas för att utesluta malignitet eller graviditet. Sådana åtgärder kan inkludera skrapning.


Hos vissa kvinnor kan bortfallsblödningen utebli under det tablettfria intervallet. Om det kombinerade p-pillret har tagits enligt anvisningarna i avsnitt Dosering är det osannolikt att kvinnan är gravid. Om det kombinerade p-pillret inte har tagits enligt anvisningarna före den första uteblivna bortfallsblödningen, eller om två bortfallsblödningar har uteblivit, måste graviditet uteslutas innan kvinnan fortsätter att använda kombinerade p-piller.


Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Interaktioner

Observera: Förskrivningsinformation för samtidigt använda läkemedel ska konsulteras för identifiering av eventuella interaktioner.


  • Andra läkemedels effekter på Leverette 21


Interaktioner kan förekomma med läkemedel som inducerar mikrosomala enzymer, vilket kan resultera i ökad clearance av könshormoner och i sin tur försämra den preventiva effekten och/eller leda till genombrottsblödningar och/eller utebliven preventiv effekt.


Hantering

Enzyminduktion kan observeras redan efter några dagars behandling. Maximal enzyminduktion ses vanligtvis inom några veckor. Efter avslutad behandling kan enzyminduktionen kvarstå under cirka 4 veckor.


Korttidsbehandling


Kvinnor som behandlas med enzyminducerande läkemedel ska tillfälligt använda en barriärmetod eller annan preventivmetod som tillägg till det kombinerade p-pillret. Barriärmetoden måste användas under hela den samtidiga läkemedelsbehandlingen och i 28 dagar efter avslutad behandling.

Om läkemedelsbehandlingen pågår längre än tabletterna i tablettkartan räcker, ska en ny tablettkarta påbörjas direkt utan det vanliga tablettfria intervallet.


Långtidsbehandling


Kvinnor som står på långtidsbehandling med enzyminducerande aktiva substanser rekommenderas att använda en annan tillförlitlig icke-hormonell preventivmetod.


Följande interaktioner har rapporterats i litteraturen.


Substanser som ökar clearance av kombinerade p-piller (minskar effekten av kombinerade p-piller genom enzyminduktion), t.ex.:


Barbiturater, bosentan, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin och hiv-läkemedlen ritonavir, nevirapin och efavirenz och möjligen även felbamat, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramat samt produkter som innehåller johannesört (Hypericum perforatum).


Substanser med varierande effekt på clearance av kombinerade p-piller


Vid samtidig administrering med kombinerade p-piller kan många kombinationer av hiv-proteashämmare och icke-nukleosida omvänt transkriptashämmare, inklusive kombinationer med HCV-hämmare, öka eller minska plasmakoncentrationen av östrogen eller progestin. Nettoeffekten av dessa förändringar kan i vissa fall vara kliniskt relevant.

Förskrivningsinformationen för samtidiga hiv/HCV-läkemedel ska läsas för identifiering av potentiella interaktioner och rekommendationer om dessa. Vid tveksamhet ska kvinnor som står på proteashämmare eller icke-nukleosida omvänt transkriptashämmare även använda en barriärmetod.


Substanser som minskar clearance av kombinerade p-piller (enzymhämmare)

Den kliniska betydelsen av eventuella interaktioner med enzymhämmare är ännu inte känd.

Samtidig administrering av starka CYP3A4-hämmare kan öka plasmakoncetrationen av östrogen eller progestin eller båda.


Etoricoxibdoser på 60‑120 mg/dag har visats öka plasmakoncentrationen av etinylestradiol 1,4‑ respektive 1,6-faldigt vid intag samtidigt med ett kombinerat hormonellt preventivmedel som innehåller 35 mikrogram etinylestradiol.


  • Effekter av Leverette 21 på andra läkemedel

P-piller kan påverka metabolismen av andra aktiva substanser. Koncentrationen i plasma och vävnader kan således antingen öka (t.ex. ciklosporin) eller minska (t.ex. lamotrigin).


Kliniska data tyder på att etinylestradiol hämmar clearance av CYP1A2-substrat vilket leder till en liten (t.ex. teofyllin) eller måttlig (t.ex. tizanidin) ökning av deras plasmakoncentration.


  • Farmakodynamiska interaktioner

Samtidig användning av läkemedel som innehåller ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir, med eller utan ribavirin, glekaprevir/pibrentasvir och sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, kan öka risken för förhöjning av ALAT (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). Kvinnor som använder Leverette 21 måste därför byta till en annan preventivmetod (t.ex. med enbart gestagen eller en icke-hormonell metod) innan dessa behandlingar påbörjas. Leverette 21 kan sättas in på nytt 2 veckor efter att dessa behandlingar avslutats.


  • Laboratorieprover

Användning av kontraceptiva steroider kan påverka resultaten av vissa laboratorieprover, inklusive biokemiska parametrar för lever-, sköldkörtel-, binjure- och njurfunktion, plasmanivåer av (bärar-) proteiner (t.ex. kortikosteroidbindande globulin och lipid/lipoproteinfraktioner), parametrar för kolhydratmetabolism och parametrar för koagulation och fibrinolys. Förändringarna ligger vanligtvis inom normala laboratorievärden.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:1.

Leverette 21 ska inte användas under graviditet.


Om graviditet inträffar under användning av Leverette 21 ska behandlingen omedelbart avslutas.

De flesta epidemiologiska studierna har dock inte visat på en förhöjd risk för medfödda missbildningar hos barn födda av kvinnor som använt kombinerade p-piller före graviditeten, eller på fosterskadande effekter när kombinerade p-piller oavsiktligt använts under tidig graviditet.

Den ökade risken för VTE under postpartumperioden ska beaktas vid återinsättning av Leverette 21 (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  III.

Amning kan påverkas av p-piller eftersom dessa kan minska mängden bröstmjölk och ändra dess sammansättning. Användning av kombinerade p-piller rekommenderas därför vanligtvis inte förrän kvinnan har slutat att amma. Små mängder av de kontraceptiva steroiderna och/eller deras metaboliter kan utsöndras i bröstmjölken. Dessa mängder kan påverka barnet.

Trafik

Leverette 21 har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Följande biverkningar har observerats vid användning av kombinerade p-piller innehållande etinylestradiol/levonorgestrel:

Organsystem

Biverkningar rapporterade i kliniska studier


Vanliga

(≥ 1/100, <1/10)

Mindre vanliga

(≥ 1/1 000, <1/100)

Sällsynta

(≥1/10 000, <1/1 000)

Ögon



Kontaktlinsintolerans

Magtarmkanalen

Illamående

Buksmärtor

Kräkningar

Diarré


Immunsystemet



Överkänslighet

Undersökningar

Viktökning


Viktminskning

Metabolism och nutrition


Vätskeretention


Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Migrän


Blodkärl



Venös tromboembolism (VTE)

Arteriell tromboembolism (ATE)

Psykiska störningar

Nedstämdhet

Humörförändringar

Minskad libido

Ökad libido

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Ömmande bröst

Bröstsmärta

Bröstförstoring

Bröstsekretion

Vaginala flytningar

Hud och subkutan vävnad


Hudutslag

Urtikaria

Erythema nodosum

Erythema multiforme


Beskrivning av utvalda biverkningar

En ökad risk för arteriella och venösa trombotiska och tromboemboliska händelser, inklusive hjärtinfarkt, stroke, transitorisk ischemisk attack, venös trombos och lungemboli har observerats hos kvinnor som använder kombinerade hormonella preventivmedel, vilket diskuteras mer ingående i avsnitt Varningar och försiktighet.


Biverkningar med mycket låg frekvens eller med fördröjd symtomdebut som anses vara relaterade till kombinerade p-piller är listade nedan (se även avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet):


Tumörer

  • Frekvensen av diagnostiserad bröstcancer är något förhöjd hos kvinnor som använder p-piller. Eftersom bröstcancer är ovanligt hos kvinnor under 40 års ålder är det ökade antalet litet i jämförelse med den generella risken för bröstcancer. Sambandet med kombinerade p-piller är okänt. För mer information, se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet.

  • Levertumörer (benigna och maligna).

Övriga tillstånd

  • Ökad risk för pankreatit hos kvinnor med hypertriglyceridemi.

  • Hypertoni.

  • Tillstånd som kan uppstå eller förvärras och där sambandet med kombinerade p-piller inte är säkerställt: gulsot och/eller kolestasrelaterad pruritus, gallsten, porfyri, systemisk lupus erythematosus, hemolytiskt uremiskt syndrom, Sydenhams korea, herpes gestationis och hörselnedsättning relaterad till otoskleros.

  • Exogena östrogener kan inducera eller förvärra symtom av ärftligt eller förvärvat angioödem.

  • Leverfunktionsrubbningar.

  • Förändrad glukostolerans eller påverkan på perifer insulinresistens.

  • Crohns sjukdom, ulcerös kolit.

  • Kloasma.


Interaktioner

Genombrottsblödning och/eller utebliven preventiv effekt kan uppstå på grund av interaktioner med andra läkemedel (enzyminducerare) (se avsnitt Interaktioner).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Inga allvarliga biverkningar orsakade av överdosering har rapporterats. Symtom som kan uppträda vid överdosering av kombinerade p-piller kan vara: illamående, kräkningar; hos ungdomar kan en liten vaginal blödning förekomma. Det finns ingen specifik antidot. Behandlingen ska vara symtomatisk.

Farmakodynamik

Samlat Pearl-index (metodsvikt + patientsvikt): 0,59 (övre tvåsidig 95-procentig konfidensgräns: 0,85).


Den preventiva effekten av kombinerade p-piller bygger på interaktion av flera faktorer, varav de viktigaste är ovulationshämning och förändringar i cervixsekretet.

Farmakokinetik

Etinylestradiol


Absorption


Oralt administrerat etinylestradiol absorberas snabbt och fullständigt.

Efter intag av 30 mikrogram etinylestradiol uppnås maximal serumkoncentration på cirka 100 pg/ml inom 1‑1,5 timmar. Under absorption och förstapassage-metabolism i levern genomgår etinylestradiol en omfattande metabolism, vilket resulterar i en genomsnittlig oral biotillgänglighet på cirka 40‑60 % (interindividuell variation).


Distribution


Etinylestradiol binds i hög grad (cirka 98 %) men ospecifikt till serumalbumin och inducerar en ökning av serumkoncentrationen av könshormonbindande globulin (SHBG). Den absoluta distributionsvolymen av etinylestradiol är 5 l/kg.


Metabolism


Etinylestradiol genomgår betydande metabolism i tarmen och under förstapassage i levern. Etinylestradiol och dess oxidativa metaboliter konjugeras främst med glukuronid eller sulfat. Clearancehastigheten har rapporterats vara cirka 2,3‑7 ml/min/kg.

In vitro är etinylestradiol en reversibel hämmare av CYP2C19, CYP1A1 och CYP1A2, liksom en mekanismbaserad hämmare av CYP3A4/5, CYP2C8 och CYP2J2.


Eliminering


Serumkoncentrationen av etinylestradiol avtar i två faser karaktäriserade av halveringstider på cirka 1‑2 timmar respektive cirka 20 timmar. Etinylestradiol utsöndras inte i oförändrad form. Metaboliterna utsöndras i urin och galla i förhållandet 4:6. Halveringstiden i elimineringsfasen är cirka 1 dygn.


Steady-state


Serumkoncentrationen av etinylestradiol ökar med cirka 40 % efter kontinuerlig användning av tabletter som innehåller 150 mikrogram levonorgestrel och 30 mikrogram etinylestradiol. På grund av den variabla halveringstiden i den terminala fasen av serumclearance och den dagliga administreringen uppnås steady-state efter cirka 5 dagars intag.


Levonorgestrel


Absorption


Oralt administrerat levonorgestrel absorberas snabbt och fullständigt. Efter intag av 150 mikrogram levonorgestrel uppnås maximal serumkoncentration på cirka 3 ng/ml inom cirka 1 timme. Levonorgestrels biotillgänglighet efter oral administrering är i det närmaste 100 %.


Distribution


Levonorgestrel binds till serumalbumin och till könshormonbindande globulin (SHBG). Endast 1,5 % av den totala serumkoncentrationen föreligger som fri steroid, ungefär 65 % är specifikt bundet till SHBG och ungefär 35 % är ospecifikt bundet till albumin. Den etinylestradiolinducerade ökningen av SHBG påverkar den relativa distributionen av levonorgestrel till olika proteinfraktioner. Induktion av det bindande proteinet orsakar en ökning av den SHBG-bundna fraktionen och minskar den albuminbundna fraktionen.

Metabolism


Levonorgestrel metaboliseras fullständigt. De viktigaste metabola vägarna är reduktion av Δ4-3-oxo-gruppen och hydroxylering vid positionerna 2α, 1β och 16β, följd av konjugering. Vidare deltar CYP3A i den oxidativa metabolismen av LNG men in vitro-data tyder på att denna metabola väg är mindre viktig än reduktion och konjugering. Den metabola clearancehastigheten från serum är cirka 1,0 ml/min/kg.


Eliminering


Serumkoncentrationen av levonorgestrel avtar i två faser. Den terminala fasen karakteriseras av en halveringstid på cirka 1 timme respektive cirka 20 timmar. Levonorgestrel metaboliseras innan det utsöndras. Metaboliterna utsöndras i urin och galla (feces) i ett ungefärligt förhållande på 1:1. Halveringstiden i elimineringsfasen är cirka 1 dygn.


Steady-state


Under kontinuerligt intag av Leverette 21 ökar serumkoncentrationen av levonorgestrel fyrfaldigt och når steady-state under den andra halvan av behandlingscykeln. Levonorgestrels farmakokinetik påverkas av SHBG-nivåerna i serum, som ökar 1,7-faldigt efter dagligt intag av ett estradiolinnehållande kombinerat p-piller. Denna effekt medför en minskning av clearancehastigheten till cirka 0,7 ml/min/kg vid steady-state.

Prekliniska uppgifter

Prekliniska data för etinylestradiol och levonorgestrel från gängse studier av allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogen potential och reproduktionstoxicitet har inte visat några andra effekter än de som kan förklaras på basis av den kända hormonprofilen för etinylestradiol och levonorgestrel. Det är dock viktigt att ha i åtanke att könshormoner kan stimulera tillväxten av vissa hormonberoende vävnader och tumörer.

Innehåll


Leverette 21 tabletter innehåller:

150 mikrogram levonorgestrel och 30 mikrogram etinylestradiol


Varje tablett innehåller 84 mg laktosmonohydrat.

 

Tablettkärna:

Laktosmonohydrat

Povidon

Krospovidon

Magnesiumstearat


Dragering:

Polyvinylalkohol, delvis hydrolyserad

Titandioxid (E171)

Makrogol

Talk (E553b)

Gul järnoxid (E172)

Blandbarhet

Ej relevant.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Miljöinformationen för etinylestradiol är framtagen av företaget MSD för Circlet, Desolett®, Desolett® 28, Mercilon®, Mercilon® 28, NuvaRing®, Restovar®, Trimiron® 28

Miljörisk: Användning av etinylestradiol har bedömts medföra medelhög risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Etinylestradiol bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Etinylestradiol har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation


Detailed background information


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)


PEC is calculated according to the following formula:


PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10–6*A(100-R)


PEC = 0.4 ng/L


Where:

A = 2.7 kg (total sold amount API in Sweden year 2018, data from IQVIA) (Ref. I)

R = 0 % removal rate (worst case assumption)

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref. II)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref. II)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)


Ecotoxicological studies


Algae (Pseudokirchneriella subcapitata) (OECD 201) (Ref. III):

EC50 72hr (growth) > 6700 μg/L

NOEC 72hr (growth) = 6700 μg/L


Crustacean, water flea (Daphnia magna) (OECD 211) (Ref. IV):

NOEC 21d (survival) = 750 μg/L
LOEC 21d (survival) = 1600 μg/L


Fish, fathead minnow (Pimephales promelas) (OECD 210) (Ref. V):

NOEC 35d (total length and dry weight) = 0.010 μg/L

LOEC 35d (total length and dry weight) = 0.025 μg/L


(Non-guideline full life-cycle) (Ref. VI):

NOEC 301d (increased vitellogenin and lack of sexual differentiation F1 males) = 1 ng/L


PNEC = 0.1 ng/L (1 ng/L/ 10 based on the most sensitive NOEC for the fathead minnow and an assessment factor (AF) of 10)


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.4/0.1 = 4.1, i.e. 1 < PEC/PNEC < 10 which justifies the phrase "Use of ethinylestradiol has been considered to result in moderate environmental risk."


Biotic degradation

Ready Biodegradation (OECD 301B) (Ref. VII):

Not readily biodegradable


Sediment Transformation (OECD 308) (Ref. VIII):

DT50 (total system) = 46 to 75 days


At each sampling interval, duplicate incubation vessels per sediment/water system were removed from incubation chamber and water layers were separated from sediment layers. Two layers were analyzed separately for [14C]ethinyl estradiol and degradates. The sediment was then extracted once with acetonitrile, once with acetonitrile:purified reagent water (80:20, v:v) and once with acetonitrile:purified reagent water:trifluoroacetic acid (80:20:0.1, v:v:v) for a total of three extractions. The water and sediment extracts were radioassayed by LSC and then analyzed by high performance liquid chromatography with radiochemical detection (HPLC/RAM) to quantify [14C]ethinyl estradiol and degradation products in the fractions. Radioactivity in the post extracted solids (sediment bound) was quantified by

combustion analysis and the liquid volatile organic traps were radioassayed by LSC.


The transformation of ethinyl estradiol in sediments and natural water was assessed in two different aerobic water/sediment systems at a temperature of 20 ± 2 °C continuously in the dark for 100 days. Average material balance ranged from 87.9 to 94.9% AR over the course of the 100-day study. The DT50 (half-life) of ethinyl estradiol in the water phase was 15 and 5 days for the Taunton River and Weweantic River aerobic test systems, respectively. The DT50 (half-life) of [14C]ethinyl estradiol in the total water/sediment test systems ranged from 46 to 75 days for the aerobic test systems. Evidence of primary biodegradation was observed for [14C]ethinyl estradiol in the aerobic water/sediment test systems. Several minor peaks were observed in some of the chromatograms for the Taunton River and Weweantic River test samples, including a peak at a polar region and retention times of approximately 10, 14, 16 and 18 minutes. In all cases, these minor peaks represented less than 10% AR in the water and sediment extracts and were not considered further. Ultimate biodegradation of [14C]ethinyl estradiol was observed in the aerobic samples with evolution of 14CO2 reaching an average maximum of 1.5 and 4.1% AR for the Taunton River and Weweantic River aerobic test samples, respectively, at Day 100. Radioactivity was not detected in the volatile organic compound traps for the aerobic test systems accumulatively at Day 100.


Justification of chosen degradation phrase:

Ethinylestradiol has a DT50 for the total system of ≤120 days. Thus, the phrase “Ethinylestradiol is slowly degraded in the environment” is chosen.


Bioaccumulation

Partition Coefficient

Several studies conducted (unknown methods) showed the log Kow value for ethinylestradiol to range from 3.67 to 4.15. (Ref. IX, Ref. X, Ref. XI)


Bioaccumulation Study (OECD 305) (Ref. XII):

Flow through study with Bluegill sunfish (Lepomis macrochirus)

Lipid normalized kinetic BCF = 248 to 264


Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since log Kow < 4 and BCF < 500, ethinylestradiol has low potential for bioaccumulation


References


  1. Data from IQVIA ”Consumption assessment in kg for input to environmental classification - updated 2019 (data 2018)”.

  2.  ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment.
    http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

  3. Smithers Viscient, 2012. ORG 224: 72-Hour Growth Inhibition Test with a Freshwater Green Alga, Pseudokirchneriella subcapitata, Based on OECD Guideline 201.

  4. Smithers Viscient, 2012. ORG 224: Full Life-Cycle Toxicity Test with Water Fleas, Daphnia magna, Under Static Renewal Conditions Based on OECD Guideline 211.

  5. Smithers Viscient, 2012. "ORG 224: Early Life-Stage Toxicity Test with Fathead Minnow, Pimephales promelas, Based on OECD Guideline 210.

  6. Länge, R. et al., 2001. Effects of the Synthetic Estrogen 17α-ethinylestradiol on the Life-Cycle of the Fathead Minnow (Pimephales promelas), Environ. Toxicol. Chem. 2001, 20: 1216-1227.

  7. Wildlife International, 2011. ORG 224: Determination of Ready Biodegradability by the Carbon Dioxide Evolution Test Method.

  8. Smithers Viscient, 2014. "[14C]Ethinyl Estradiol: Aerobic Transformation in Aquatic Sediment Systems following OECD Guideline 308," Study No. 359.6753, Smithers Viscient, Wareham, MA, USA, 27 May 2014.

  9. Lai, K.M. et al., 2000. Binding of Waterborne Steroid Estrogens to Solid Phases in River and Estuarine Systems, Environ. Sci. Technol. 2000, 34: 3890-3894.

  10. Keenan, H.E. et al., 2008. Environmental Fate and Partition Co-Efficient of Oestrogenic Compounds in Sewage Treatment Process, Environmental Research 2008, 106: 313-318.

  11. Yu, Z. et al., 2004. Sorption of Steroid Estrogens to Soils and Sediments, Environ. Toxicol. Chem. 2004, 23: 531-539

  12. Smithers Viscient, 2014. "{14C]-Ethinyl Estradiol: Flow-through Bioconcentration and Metabolism Study with Bluegill Sunfish, (Lepomis macrochirus)" Study No., 359.6751, SV, Wareham, MA, USA, 23 April 2014.

Miljöinformationen för levonorgestrel är framtagen av företaget Bayer för Jadelle®, Jaydess, Kyleena, Luadei, Miranova, Miranova 28, Mirena, Neovletta®, Neovletta® 28, Trionetta®, Trionetta® 28

Miljörisk: Användning av levonorgestrel har bedömts medföra hög risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Levonorgestrel är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Levonorgestrel har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification

Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A(100-R)

PEC = 0,0014 μg/L

Where:

A = 9,178 kg (total sold amount API in Sweden year 2019, data from IQVIA).
R = 0 % removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available.

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106 

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default (1))

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default (1))


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies

Algae (Desmodesmus subspicatus):

EC50 /72 h (growth inhibition, growth rate) = 25.3 µg/L
NOEC/72 h = 5.6 µg/L (guideline OECD 201) (2)

Crustacean (waterflea Daphnia magna):

Chronic toxicity

NOEC /21 days (reproduction) = ≥ 729 μg/L (guideline OECD 211) (3)

Fish:

Chronic toxicity (fathead minnow Pimephales promelas)

NOEC 21 days (fish reproduction test; fecundity, sexual reversal) = 0.0001 μg/L (EC10) (OECD 229) (4) 

NOEC 126 days (fish partial life-cycle test, endpoints: mortality, growth, sexual development, fecundity) = 0,00047 µg/L, LOEC 0,00164 µg/L (fertilization rate, sex ratio) (5)

PNEC = 0.00001 μg/L (Lowest chronic NOEC fish = 0,0001 µg/L; AF 10)

Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC ratio: 0.0014/0.00001 = 141, i.e. PEC/PNEC >10 which justifies the phrase Use of levonorgestrel has been considered to result in high environmental risk.


Degradation

Biotic degradation

Ready degradability: not readily biodegradable

Levonorgestrel was studied for aerobic biodegradability in water in a manometric respiration test according to guideline OECD 301F (6). Levonorgestrel was introduced into the test system at a concentration of 200 mg/L as theoretically oxidizable carbon. It was not degraded after 28 days. Hence, it is not readily biodegradable.

A study on transformation in aquatic/sediment systems according to test guideline OECD 308 was conducted (7). The transformation of [14C] levonorgestrel in sediments and natural water was assessed in two different aerobic sediment/water systems. Levonorgestrel was incubated in glass vessels containing sediment and overlaying water over 100 days. The results of the study indicate that levonorgestrel is distributed to the sediment compartment, however, relevant amounts remained in the water phase (22 and 43% for the fine and coarse sediment, respectively). The degradation rate was 6-7% at the end of the incubation period. The DT50 (disappearance half-life from the water phase) for parent compound in water was estimated with 2.5 and 3.2 days for the fine and coarse sediment, respectively.

The overall disappearance half-life from the system exceeded the threshold of 120d described in the FASS guidance. Therefore, levonorgestrel can be classified as being potentially persistent.

Abiotic degradation

Hydrolysis:

Levonorgestrel is hydrolytically stable (pH 7, 25ºC) (FDA TAD 3.09) (8)


Bioaccumulation

Partitioning coefficient:

Log POW 3.55 (Shake flask method, FDA TAD 3.02) (9)

A bioaccumulation study of the bioaccumulation potential in fish was conducted according to OECD 305. (10)

Fish (bluegill sunfish Lepomis macrochirus) were exposed in two treatment groups to 14C-labeled levonorgestrel for 28 days followed by a depuration phase of 14 days (11). The mean measured concentration of levonorgestrel (based on 14C analysis) was 6.1 and 42.1 ng/L for the low and high concentration, respectively, during the exposure phase. The BCFss (bioconcentration factor at steady state) was 250 and 119 for group 2 and 3, respectively, calculated based on the mean measured water concentration and the steady-state fish tissue concentration. Based on lipid normalized (6%) values, the BCFss was 227 and 108 for group 2 and 3, respectively. The concentration of 14C in fish tissue decreased rapidly during the exposure phase most likely due to increased metabolization and subsequent rapid excretion.

Justification of chosen bioaccumulation phrase:

According to the BCF of 119 to 250, levonorgestrel has low potential for bioaccumulation. 


Excretion (metabolism)

Systemically available levonorgestrel is mainly excreted in the hydroxylated and to a lesser extent, in a conjugated form. Only a small fraction is released unchanged (11).


PBT/vPvB assessment

Levonorgestrel is not PBT/vPvB, because the threshold of a BCF of 2000 was not exceeded.


References

(1) ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment.

http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

(2) Growth inhibition test of levonorgestrel (BAY 86-5028) on the green algae Desmodesmus subspicatus. Nonclinical Drug Safety, Bayer Pharma AG, study no. TOXT2082435, report no. A52865 (2011)

(3) Reproduction study of levonorgestrel (ZK18206) in Daphnia magna. Nonclinical Drug Safety, Bayer Pharma AG, study no. TOXT6081124, report no. A49686 (2011)

(4) Short-term reproduction tests with levonorgestrel (ZK 18206) on the fathead minnow (Pimephales promelas). Nonclinical Drug Safety, Bayer Schering Pharma AG,study no TOXT4078685, report no. A39905 (2011)

(5) Zebrafish (Danio rerio) Partial life stage test, Flow through conditions. Drug Discovery, Bayer AG, study no. T103549-2, report no. R-12907 (2019)

(6) Study on the biodegradability of Levonorgestrel (ZK 18206) in the manometric respiration test. Nonclinical Drug Safety, Bayer Schering Pharma AG, study no. TOXT2082138, report no. A51399 (2011)

(7) Levonorgestrel (BAY 86-5028): Aerobic Transformation in Aquatic Sediment Systems. Nonclinical Drug Safety, Bayer Healthcare AG, study no.T5081646EXT, report no. A56339 (2011)

(8) Levonorgestrel, ZK18206, Report on physicochemical properties, Rate of hydrolysis. General Physical Chemistry, Schering AG, study no. APC 94/158, report no. LD06EY10 (1999)

(9) The octanol/water partition coefficient of levonorgestrel (ZK18206). General Physical Chemistry, Schering AG, study no. APC 93/103a, report no. LD16 (1998)

(10) Bioconcentration flow-through fish test with levonorgestrel [BAY 86-5028 (14-C)], Nonclinical Drug Safety, Bayer HealthCare AG, study no. TOXT9082441, report no. A53418 (2011)

(11) Stancyk, F., Roy, S.: Metabolism of levonorgestrel, norethindrone, and structurally related contraceptive steroids. Contraception 42, 67-96 (1990)


Hållbarhet, förvaring och hantering

2 år


Förvaras vid högst 30 ºC.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Egenskaper hos läkemedelsformen


Filmdragerade tabletter. Gul, rund tablett med 6 mm diameter och tjocklek mindre än 4 mm.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 150 mikrogram/30 mikrogram Filmdragerade tabletter. Gul, rund tablett med 6 mm diameter och tjocklek mindre än cirka 4 mm.
3 x 21 tablett(er) blister, 69:61, F, Övriga förskrivare: barnmorska
13 x 21 tablett(er) blister, 214:30, F, Övriga förskrivare: barnmorska

Hitta direkt i texten
Av