Aimovig är indicerat för migränprofylax hos vuxna som har minst 4 migrändagar per månad.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling ska initieras av läkare med erfarenhet av diagnostisering och behandling av migrän.

Dosering

Behandling är avsedd för patienter som har minst 4 migrändagar per månad när behandling med erenumab sätts in.

Den rekommenderade dosen är 70 mg var 4:e vecka. En del patienter kan ha nytta av en dos på 140 mg var 4:e vecka (se avsnitt Farmakodynamik).

Varje 140 mg-dos ges antingen som en subkutan injektion om 140 mg eller som två subkutana injektioner om 70 mg.

Kliniska studier har visat att majoriteten av patienterna, som svarade på behandlingen, erhöll kliniskt relevant behandlingssvar inom 3 månader. För patienter som inte har svarat efter 3 månaders behandling bör man överväga att avbryta behandlingen. Utvärdering av behovet av fortsatt behandling rekommenderas regelbundet därefter.

Särskilda populationer

Äldre (från 65 år)

Aimovig har inte studerats hos äldre patienter. Ingen dosjustering krävs eftersom erenumabs farmakokinetik inte påverkas av ålder.

Nedsatt njur-/leverfunktion

Dosen behöver inte justeras för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njur- eller leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Aimovig för barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Aimovig ska användas subkutant.

Aimovig är avsett för egenadministrering av patienten efter lämplig träning. Injektionerna kan också ges av annan person som har fått adekvata instruktioner. Injektionen kan ges i buken, låret eller överarmens utsida (område på armen ska endast användas om injektionen ges av annan person än patienten, se avsnitt Farmakokinetik). Patienten ska växla injektionsställe och injektioner ska inte ges i områden där huden är öm, röd eller hård, eller har blåmärken.

Förfylld spruta

Hela innehållet i den förfyllda sprutan med Aimovig ska injiceras. Varje förfylld spruta är endast avsedd för engångsbruk. Den är utformad så att allt innehåll ska avges och inga rester finnas kvar i sprutan.

Utförliga anvisningar om administrering finns i bruksanvisningen i bipacksedeln.

Förfylld injektionspenna

Hela innehållet i den förfyllda injektionspennan med Aimovig ska injiceras. Varje förfylld injektionspenna är endast avsedd för engångsbruk. Den är utformad så att allt innehåll ska avges och inga rester finnas kvar i pennan.

Utförliga anvisningar om administrering finns i bruksanvisningen i bipacksedeln.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Kardiovaskulära effekter

Patienter med vissa allvarliga hjärt- och kärlsjukdomar exkluderades från kliniska studier (se avsnitt Farmakodynamik). Inga säkerhetsuppgifter finns tillgängliga för dessa patienter.

Överkänslighetsreaktioner

Allvarliga överkänslighetsreaktioner inklusive utslag, angioödem samt anafylaktiska reaktioner har rapporterats med erenumab efter marknadsintroduktionen. Dessa reaktioner kan inträffa inom några minuter, även om vissa dock kan inträffa mer än en vecka efter behandling. Patienter bör därför varnas om symtomen som är associerade med överkänslighetsreaktioner. Om en allvarlig eller svår överkänslighetsreaktion inträffar ska lämplig behandling inledas och behandlingen med erenumab ska avbrytas (se avsnitt Kontraindikationer).

Förstoppning

Förstoppning är en vanlig biverkning av erenumab och är vanligtvis mild eller måttlig i intensitet. I majoriteten av fallen rapporterades förstoppning redan efter den första dosen av erenumab; patienter har emellertid även erfarit förstoppning senare under behandlingen. I de flesta fall upphörde förstoppningen inom tre månader. Efter marknadsgodkännandet har förstoppning med allvarliga komplikationer rapporterats med erenumab. I vissa av fallen krävdes sjukhusinläggning, inklusive fall där operation var nödvändig. Förstoppning i anamnesen eller samtidig användning av läkemedel som är förknippade med minskad gastrointestinal rörlighet kan öka risken för mer allvarlig förstoppning och potentialen för förstoppningsrelaterade komplikationer. Patienter bör varnas för risken för förstoppning och rådas att kontakta läkare om förstoppningen inte upphör eller om den förvärras. Patienter bör omedelbart söka vård om de utvecklar svår förstoppning. Förstoppning bör omgående hanteras på kliniskt lämpligt sätt. Vid svår förstoppning bör utsättande av behandlingen övervägas.

Latexkänsliga personer

Det avtagbara nålskyddet på detta läkemedel innehåller latex. Kan ge allvarliga allergiska reaktioner.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Eftersom monoklonala antikroppar bryts ned på annat sätt än andra typer av läkemedel, förväntas behandling med Aimovig inte ge någon effekt på koncentrationen av andra läkemedel som tas samtidigt. Ingen interaktion med orala preventivmedel (etinylestradiol/norgestimat) eller sumatriptan observerades i studier med friska frivilliga.

Det finns begränsad mängd data från användning av erenumab till gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Aimovig under graviditet.

Det är okänt om erenumab utsöndras i bröstmjölk hos människa. Man vet att humant IgG utsöndras i bröstmjölk under de första dagarna efter födseln, vilket sjunker till låga koncentrationer kort därefter. En risk för det ammande spädbarnet kan därför inte uteslutas under denna korta period. Därefter kan användning av Aimovig övervägas under amning endast om kliniskt behov föreligger.

I djurstudier sågs ingen påverkan på fertiliteten hos hon- eller handjur (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Aimovig förväntas ha ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Totalt över 2 500 patienter (mer än 2 600 patientår) har behandlats med Aimovig i registreringsstudier. Av dessa exponerades över 1 300 patienter i mer än 12 månader och 218 patienter exponerades i 5 år. Den övergripande säkerhetsprofilen för Aimovig förblev oförändrad under 5 år med öppen långtidsbehandling.

De rapporterade biverkningarna för 70 mg och 140 mg var reaktioner vid injektionsstället (5,6 %/4,5 %), förstoppning (1,3 %/3,2 %), muskelkramper (0,1 %/2,0 %) och klåda (0,7 %/1,8 %). De flesta reaktionerna var av lindrig eller måttlig allvarlighetsgrad. Färre än 2 % av patienterna i dessa studier avbröt behandlingen på grund av biverkningar.

Tabell över biverkningar

I tabell 1 redovisas alla biverkningar som förekom hos de patienter som behandlades med Aimovig under de 12 veckor långa placebokontrollerade perioderna av studierna såväl som efter marknadsintroduktionen. Inom varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens med den oftast förekommande biverkningen först. Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad. Motsvarande frekvenskategori för varje biverkning baseras dessutom på följande princip: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1 Biverkningar

Organsystem	Biverkning	Frekvenskategori
Immunsystemet	Överkänslighetsreaktionera inklusive anafylaxi, angioödem, utslag, svullnad/ödem och urtikaria	Vanliga
Magtarmkanalen	Förstoppning	Vanliga
	Orala sårb	Ingen känd frekvens
Hud och subkutan vävnad	Klådac	Vanliga
	Alopeci Utslagd	Ingen känd frekvens
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Muskelkramper	Vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Reaktioner vid injektionsställeta	Vanliga
a Se avsnitt ”Beskrivning av vissa biverkningar” b Orala sår omfattar de rekommenderade termerna stomatit, munsår eller sår på munslemhinnan, blåsor i munslemhinnan. c Klåda omfattar de rekommenderade termerna generell klåda, klåda och hudutslag med klåda. d Utslag omfattar de rekommenderade termerna papulärt utslag, exfoliativa utslag, erytematösa utslag, urtikaria, blåsor.

Beskrivning av vissa biverkningar

Reaktioner vid injektionsstället

I den integrerade 12 veckor långa placebokontrollerade fasen av studierna var reaktioner vid injektionsstället lindriga och mestadels övergående. En patient som fått 70 mg-dosen avbröt behandlingen på grund av utslag vid injektionsstället. De vanligaste reaktionerna vid injektionsstället var lokal smärta, erytem och klåda. Smärtan vid injektionsstället försvann oftast inom 1 timme efter administrering.

Kutana reaktioner och överkänslighetsreaktioner

I den integrerade 12 veckor långa placebokontrollerade fasen av studierna observerades icke allvarliga fall av utslag, klåda och svullnad/ödem av vilka majoriteten av fall var lindriga och ledde inte till avbrytande av behandlingen.

Efter godkännande för försäljning observerades fall av anafylaxi och angioödem.

Immunogenicitet

Under den dubbelblinda behandlingsfasen av de kliniska studierna var incidensen för utveckling av antikroppar mot erenumab 6,3 % (56/884) hos de deltagare som fick en 70 mg-dos erenumab (av vilka 3 hade neutraliserande aktivitet in vitro) och 2,6 % (13/504) hos de deltagare som fick 140 mg-dosen erenumab (av vilka ingen hade neutraliserande aktivitet in vitro). I en öppen studie med upp till 256 behandlingsveckor var incidensen för utveckling av antikroppar mot erenumab 11,0 % (25/225) hos de deltagare som enbart fick 70 mg eller 140 mg Aimovig genom hela studien (av vilka 2 hade neutraliserande aktivitet in vitro). Man såg ingen inverkan på effekten eller säkerheten för erenumab på grund av antikroppsutveckling mot erenumab.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Inget fall av överdosering har rapporterats i kliniska studier.

Doser upp till 280 mg har administrerats subkutant i kliniska studier, utan några tecken på dosbegränsande toxicitet.

I händelse av överdosering ska patienten behandlas symtomatiskt och stödjande åtgärder sättas in efter behov.

Verkningsmekanism

Erenumab är en human monoklonal antikropp som binder till receptorn för Calcitonin gene-related peptide (CGRP). CGRP-receptorn finns på ställen som har betydelse för patofysiologin vid migrän, t.ex. trigeminusgangliet. Erenumab binder kompetitivt med hög affinitet till samma yta på CGRP-receptorn som CGRP och hämmar därmed dess funktion utan någon signifikant aktivitet mot andra medlemmar i kalcitoninreceptorfamiljen.

CGRP är en neuropeptid som modulerar smärtsignaler och en vasodilator som har associerats med patofysiologin vid migrän. Till skillnad från andra neuropeptider har CGRP-nivån visats öka signifikant vid migrän och sedan återgå till normalvärdet när huvudvärken avtagit. Intravenös infusion av CGRP inducerar migränliknande huvudvärk hos patienter.

Hämning av CGRPs effekter skulle teoretiskt kunna dämpa kompensatorisk vasodilation vid ischemi-relaterade tillstånd. I en studie undersöktes effekten av en intravenös engångsdos om 140 mg Aimovig till försökspersoner med stabil angina under kontrollerad fysisk ansträngning. Den totala träningstiden (total excercise time) fram till ischemi-relaterade symptom var densamma för Aimovig som för placebo och ledde inte till förvärrad angina hos dessa patienter.

Klinisk effekt och säkerhet

Erenumab har undersökts som migränprofylax i två pivotala studier över hela migränspektrat (dvs. kronisk respektive episodisk migrän). I båda studierna hade deltagarna haft migrän i minst 12 månader (med eller utan aura) enligt diagnoskriterierna International Classification of Headache Disorders (ICHD-III). Följande patienter exkluderades från studierna: äldre patienter (>65 år), patienter med överanvändning av opiodläkemedel i kronisk migränstudie, patienter med överanvändning av läkemedel i episodisk migränstudie, samt patienter som haft hjärtinfarkt, stroke, transitorisk ischemisk attack, instabil angina, eller som genomgått bypassoperation eller annan revaskularisering inom 12 månader före screeningen. Patienter med svårkontrollerad hypertension eller BMI >40 exkluderades från studie 1.

Kronisk migrän

Studie 1

Monoterapi med erenumab undersöktes som profylax mot kronisk migrän i en randomiserad, multicenter, placebokontrollerad, dubbelblind studie som pågick i 12 veckor. Patienterna hade migrän med eller utan aura (≥15 huvudvärksdagar per månad varav ≥8 migrändagar).

667 patienter randomiserades i förhållandet 3:2:2 till att få placebo (n = 286) eller 70 mg (n = 191) eller 140 mg (n = 190) erenumab, stratifierat efter överanvändning av akut vid behovs-medicinering (förekom hos 41 % av det totala patientantalet).

Patienterna tilläts använda läkemedel för akut behandling av huvudvärk under studien.

Demografi och sjukdomskarakteristika vid studiestart var balanserade och jämförbara mellan studiegrupperna. Medianåldern var 43 år, 83 % var kvinnor och 94 % var av kaukasiskt ursprung. Genomsnittlig migränfrekvens vid studiestart var cirka 18 migrändagar per månad. Totalt hade 68 % sviktat på en eller flera tidigare förebyggande läkemedelsbehandlingar på grund av utebliven effekt eller dålig tolerabilitet, och 49 % hade sviktat på två eller fler tidigare förebyggande läkemedelsbehandlingar på grund av bristande effekt eller dålig tolerabilitet. Totalt genomförde 366 patienter (96 %) i erenumabgrupperna och 265 patienter (93 %) i placebogruppen hela studien (dvs. deltog i slutvärderingen vid vecka 12).

Minskning av genomsnittligt antal migrändagar per månad jämfört med placebo observerades i en månatlig analys från och med månad 1. I en uppföljande veckoanalys sågs de första effekterna av erenumab från och med den första administreringsveckan.

Figur 1 Förändring av antalet migrändagar per månad över tid jämfört med utgångsvärdet vid studiestart i studie 1 (inkluderar primärt effektmått månad 3)

Tabell 2 Förändring av effekt och patientrapporterat resultat vid vecka 12 jämfört med utgångsvärdet vid studiestart i studie 1

	Aimovig (erenumab) 140 mg (n = 187)	Aimovig (erenumab) 70 mg (n = 188)	Placebo (n = 281)	Behandlings- skillnad (95 % CI)	p‑värde
Effektresultat
MMD Genomsn.förändr. (95 % CI) Utgångsvärde (SD)	‑6,6 (‑7,5; ‑5,8) 17,8 (4,7)	‑6,6 (‑7,5; ‑5,8) 17,9 (4,4)	‑4,2 (‑4,9; ‑3,5) 18,2 (4,7)	Båda ‑2,5 (‑3,5; ‑1,4)	Båda <0,001
≥50 % MMD responders Andel [%]	41,2 %	39,9 %	23,5 %	Ej relevant	Båda <0,001 a,d
≥75 % MMD responders Andel [%]	20,9 %	17,0 %	7,8 %	Ej relevant	Ej relevantb
Dagar med akut migränspecifik behandling per månad Genomsn. förändr. (95 % CI)	‑4,1 (‑4,7; ‑3,6)	‑3,5 (‑4,0; ‑2,9)	‑1,6 (‑2,1; ‑1,1)	70 mg: ‑1,9 (‑2,6; ‑1,1) 140 mg: ‑2,6 (‑3,3; ‑1,8)	Båda <0,001 a
Utgångsvärde (SD)	9,7 (7,0)	8,8 (7,2)	9,5 (7,6)
Patientrapporterat resultat
HIT‑6 Genomsn. förändr.c (95 % CI)	‑5,6 (‑6,5; ‑4,6)	‑5,6 (‑6,5; ‑4,6)	‑3,1 (‑3,9; ‑2,3)	70 mg: ‑2,5 (‑3,7; ‑1,2) 140 mg: ‑2,5 (‑3,7; ‑1,2)	Ej relevantb
MIDAS totalt  Genomsn. förändr.c (95 % CI)	‑19,8 (‑25,6;‑14,0)	‑19,4 (‑25,2; ‑13,6)	‑7,5 (‑12,4; ‑2,7)	70 mg: ‑11,9 (‑19,3; ‑4,4) 140 mg: ‑12,2 (‑19,7; ‑4,8)	Ej relevantb
CI = konfidensintervall; MMD = migrändagar per månad; HIT‑6 = Headache Impact Test; MIDAS = Migraine Disability Assessment a För de sekundära effektmåtten rapporteras samtliga p‑värden som ej justerade p‑värden och är statistiskt signifikanta efter korrigering för multipla jämförelser. b Inget p-värde visas för explorativa effektmått. c För HIT-6: Förändring och minskning från utgångsvärdet vid studiestart utvärderades de sista 4 veckorna i den 12 veckor långa dubbelblinda behandlingsfasen. För MIDAS: Förändring och minskning från utgångsvärdet vid studiestart utvärderades under 12 veckor. För datainsamling har en återkallningsperiod på 3 månader använts. d p-värde har beräknats baserat på oddskvoterna.

Hos patienter som tidigare sviktat på en eller fler förebyggande läkemedelsbehandlingar var behandlingsskillnaden som sågs avseende minskning av migrändagar per månad (MMD) mellan erenumab 140 mg och placebo ‑3,3 dagar (95 % CI: ‑4,6; ‑2,1) och mellan erenumab 70 mg och placebo ‑2,5 dagar (95 % CI: ‑3,8; ‑1,2). Hos patienter som tidigare sviktat på två eller fler förebyggande läkemedelsbehandlingar var behandlingsskillnaden ‑4,3 dagar (95 % CI: ‑5,8; ‑2,8) mellan erenumab 140 mg och placebo och ‑2.7 dagar (95 % CI: ‑4,2; ‑1,2) mellan erenumab 70 mg och placebo. Det var också en större andel av deltagarna som behandlats med erenumab som uppnådde minst 50 % minskning av MMD jämfört med placebo hos patienterna som sviktat på en eller fler förebyggande läkemedelsbehandlingar (40,8 % för 140 mg, 34,7 % för 70 mg jämfört med 17,3 % för placebo), med en oddskvot på 3,3 (95 % CI: 2,0; 5,5) för 140 mg och 2,6 (95 % CI: 1,6; 4,5) för 70 mg. Hos patienter som tidigare sviktat på två eller fler förebyggande läkemedelsbehandlingar var andelen 41,3 % för 140 mg och 35,6 % för 70 mg jämfört med 14,2 % för placebo, med en oddskvot på 4,2 (95 % CI: 2,2; 7,9) respektive 3,5 (95 % CI: 1,8; 6,6).

Cirka 41 % av patienterna i studien hade överanvändning av akut vid behovs-medicinering. Behandlingsskillnaden mellan erenumab 140 mg och placebo och mellan erenumab 70 mg och placebo avseende minskning av MMD för dessa patienter var ‑3,1 dagar (95 % CI: ‑4,8, ‑1,4) i båda fallen och för minskning av antal dagar med akut migränspecifik behandling ‑2,8 (95 % CI: ‑4,2, ‑1,4) för 140 mg och ‑3,3 (95 % CI: ‑4,7; ‑1,9) för 70 mg. Det var en större andel av patienterna i gruppen som fick erenumab som uppnådde minst 50 % minskning av MMD jämfört med placebo (34,6 % för 140 mg, 36,4 % för 70 mg jämfört med 17,7 % för placebo), med en oddskvot på 2,5 (95 % CI: 1,3; 4,9) respektive 2,7 (95 % CI: 1,4; 5.2).

Effekten höll i sig i upp till 1 år i den öppna förlängningen av studie 1, i vilken patienter fick 70 mg och/eller 140 mg erenumab. 74,1 % av patienterna genomförde den 52 veckor långa förlängningen. Efter poolning av data från de två doserna sågs en minskning om ‑9,3 MMD efter 52 veckor jämfört med utgångsvärdet i grundstudien. 59 % av patienterna som genomförde studien hade uppnått ett svar på 50 % under den sista månaden i studien.

Episodisk migrän

Studie 2

Monoterapi med erenumab undersöktes som profylax mot episodisk migrän i en randomiserad, multicenter, placebokontrollerad, dubbelblind studie som pågick i 24 veckor. Patienterna hade migrän med eller utan aura (4–14 migrändagar per månad).

955 patienter randomiserades i förhållandet 1:1:1 till att få 140 mg (n = 319) eller 70 mg (n = 317) erenumab eller placebo (n = 319). Patienterna tilläts använda läkemedel för akut behandling av huvudvärk under studien.

Demografi och sjukdomskarakteristika vid studiestart var balanserade och jämförbara mellan studiegrupperna. Medianåldern var 42 år, 85 % var kvinnor och 89 % var av kaukasiskt ursprung. Genomsnittlig migränfrekvens vid studiestart var cirka 8 migrändagar per månad. 39 % av samtliga patienter hade sviktat på en eller fler tidigare profylaktiska läkemedelsbehandlingar på grund av utebliven effekt eller dålig tolerabilitet. Totalt genomförde 294 patienter (92 %) med 140 mg, 287 patienter (91 %) med 70 mg och 284 patienter (89 %) i placebogruppen den dubbelblinda fasen.

Patienterna som behandlades med erenumab fick en kliniskt relevant och statistiskt signifikant minskning från utgångsvärdet av frekvensen migrändagar från månad 4 till 6 (figur 2) jämfört med patienterna som fick placebo. Skillnader jämfört med placebo sågs från och med månad 1.

Figur 2 Förändring av antalet migrändagar per månad över tid jämfört med utgångsvärdet vid studiestart i studie 2 (inkluderar primärt effektmått under månad 4, 5 och 6)

Tabell 3 Förändring av effekt och patientrapporterat resultat vid vecka 13‑24 jämfört med utgångsvärdet vid studiestart i studie 2

	Aimovig (erenumab) 140 mg (n = 318)	Aimovig (erenumab) 70 mg (n = 312)	Placebo (n = 316)	Behandlingsskillnad (95 % CI)	p‑värde
Effektresultat
MMD Genomsn. förändr. (95 % CI) Utgångsvärde (SD)	‑3,7 (‑4,0; ‑3,3) 8,3 (2,5)	‑3,2 (‑3,6; ‑2,9) 8,3 (2,5)	‑1,8 (‑2,2; ‑1,5) 8,2 (2,5)	70 mg: ‑1,4 (‑1,9; ‑0,9) 140 mg: ‑1,9 (‑2,3; ‑1,4)	Båda <0,001a
≥50 % MMD responders Andel [%]	50,0 %	43,3 %	26,6 %	Ej relevant	Båda <0,001a,d
≥75 % MMD responders Andel [%]	22,0 %	20,8 %	7,9 %	Ej relevant	Ej relevantb
Dagar med akut migränspecifik behandling per månad Genomsn. förändr. (95 % CI)	‑1,6 (‑1,8; ‑1,4)	‑1,1 (‑1,3; ‑0,9)	‑0,2 (‑0,4; 0,0)	70 mg: ‑0,9 (‑1,2; ‑0,6) 140 mg: ‑1,4 (‑1,7; ‑1;1)	Båda <0,001a
Utgångsvärde (SD)	3,4 (3,5)	3,2 (3,4)	3,4 (3,4)
Patientrapporterat resultat
HIT‑6 Genomsn. förändr.c (95 % CI)	‑6,9 (‑7,6; ‑6,3)	‑6,7 (‑7,4; ‑6,0)	‑4,6 (‑5,3; ‑4,0)	70 mg: ‑2,1 (‑3,0; ‑1,1) 140 mg: ‑2,3 (‑3.2; ‑1,3)	Ej relevantb
MIDAS (modifierad) totalt Genomsn. förändr.c (95 % CI)	‑7,5 (‑8,3; ‑6,6)	‑6,7 (‑7,6; ‑5,9)	‑4,6 (‑5,5; ‑3,8)	70 mg: ‑2,1 (‑3,3; ‑0,9) 140 mg: ‑2,8 (‑4,0; ‑1,7)	Ej relevantb
CI = konfidensintervall; MMD = migrändagar per månad; HIT‑6 = Headache Impact Test; MIDAS = Migraine Disability Assessment a För de sekundära effektmåtten rapporteras samtliga p‑värden som ej justerade p‑värden och är statistiskt signifikanta efter korrigering för multipla jämförelser. b Inget p-värde visas för explorativa effektmått. c För HIT-6: Förändring och minskning från utgångsvärdet vid studiestart utvärderades de sista 4 veckorna i den 12 veckor långa dubbelblinda behandlingsfasen. För MIDAS: Förändring och minskning från utgångsvärdet vid studiestart utvärderades under 24 veckor. För datainsamling har en återkallningsperiod på 1 månad använts. d p-värde har beräknats baserat på oddskvoterna.

Hos patienter som tidigare sviktat på en eller fler förebyggande läkemedelsbehandlingar var behandlingsskillnaden som sågs avseende minskning av MMD mellan erenumab 140 mg och placebo ‑2,5 (95 % CI: ‑3,4; ‑1,7) och mellan erenumab 70 mg och placebo ‑2,0 (95 % CI: ‑2,8; ‑1,2). Det var också en större andel av deltagarna som behandlats med erenumab som uppnådde minst 50 % minskning av MMD jämfört med placebo (39,7 % för 140 mg och 38,6% för 70 mg, med en oddskvot på 3,1 [95 % CI: 1,7; 5,5] respektive 2,9 [95 % CI: 1,6; 5,3]).

Effekten höll i sig i upp till 1 år i den aktiva re-randomiseringsdelen av studie 2. Patienter re-randomiserades i den aktiva behandlingsfasen (active treatment phase, ATP) till 70 mg eller 140 mg erenumab. 79,8 % genomförde hela studien till och med 52 veckor. Minskningen av migrändagar per månad från utgångsvärdet till vecka 52 var ‑4,22 i 70 mg ATP-gruppen och ‑4,64 dagar i 140 mg ATP-gruppen. Andel deltagare som uppnådde en ≥50 % minskning av MMD vid vecka 52 jämfört med utgångsvärdet var 61,0 % i 70 mg ATP-gruppen och 64,9 % i 140 mg ATP-gruppen.

Långtidsuppföljningsstudie

Efter en placebokontrollerad studie fortsatte 383 patienter i en öppen behandlingsfas under 5 år och fick initialt 70 mg erenumab (median exponering: 2,0 år), av vilka 250 patienter ökade sin dos till 140 mg (median exponering: 2,7 år). 214 avslutade den öppna behandlingsfasen på 5 år. Av de 383 patienterna avbröt 168 (43,9 %) där de vanligaste orsakerna var begäran av patienten (84 patienter; 21,9 %), biverkningar (19 patienter; 5,0 %), förlorade för uppföljning (14 patienter; 3,7 %) och bristande effekt (12 patienter; 3,1 %). Resultaten indikerar att effekten bibehölls i upp till 5 år i den öppna behandlingsfasen av studien.

Studie 3: Studie på patienter som tidigare sviktat på eller inte varit lämpade för 2 till 4 förebyggande läkemedelsbehandlingar mot migrän

246 vuxna patienter med episodisk migrän randomiserades i förhållandet 1:1 till att få antingen erenumab 140 mg (n = 121) eller placebo (n = 125) i 12 veckor. Tre patienter (erenumab: 2, placebo: 1) exkluderades från den primära analysen på grund av att de inte hade fått studiebehandling. Under de sista 4 veckorna i den dubbelblinda behandlingen uppnådde 30,3 % (36/119) av patienterna i gruppen som fick erenumab en minskning av MMD med minst 50 % från baslinjen jämfört med 13,7 % (17/124) i gruppen som fått placebo (p = 0,002).

Studie 4: Studie för att bedöma tolerabilitet (primärt effektmått) och effekt jämfört med topiramat

777 vuxna patienter med episodisk eller kronisk migrän randomiserades i förhållandet 1:1 till att få antingen erenumab (70 mg eller 140 mg, n = 389) eller topiramat 50 till 100 mg (n = 388) i 24 veckor (dubbelblind behandlingsfas). Säkerhet- och effektdata var poolat för patienter som fått doserna 70 mg och 140 mg erenumab jämfört med patienter som fått topiramat.

Erenumab visade överlägsen tolerabilitet jämfört med topiramat baserat på graden av avbrytande av behandling på grund av biverkningar (erenumab: 10,5 %, topiramat: 38,9 %; p<0,001; primärt effektmått). Dessutom uppnådde 55,4 % av patienterna i gruppen som fick erenumab en minskning av MMD med minst 50 % från baslinjen under de sista 3 månaderna av studien jämfört med 31,2 % i gruppen som fått topiramat (p<0,001).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Aimovig för förebyggande av migränhuvudvärk för en eller flera grupper av den pediatriska populationen (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Erenumab uppvisar icke‑linjär kinetik på grund av bindningen till CGRP‑R-receptorn. Vid terapeutiskt relevanta doser är erenumabs farmakokinetik efter subkutan dosering var 4:e vecka emellertid huvudsakligen linjär eftersom bindningen till CGRP-R mättas. Subkutan administrering av 140 mg en gång per månad och 70 mg en gång per månad till friska frivilliga personer resulterade i en genomsnittlig C_max (standardavvikelse [SD]) på 15,8 (4,8) µg/ml respektive 6,1 (2,1) µg/ml, och genomsnittligt AUC_last (SD) på 505 (139) dagar*µg/ml respektive 159 (58) dagar*µg/ml.

Vad gäller dalvärdena för serumkoncentrationen efter 140 mg-doser som administrerats subkutant var 4:e vecka sågs en mindre än 2‑faldig ackumulering. Dalvärde för serumkoncentrationerna nådde steady state efter 12 veckors dosering.

Absorption

Efter en engångsdos om 140 mg eller 70 mg erenumab administrerat till friska vuxna uppnåddes genomsnittliga maximala serumkoncentrationer på 4 till 6 dagar. Beräknad absolut biotillgänglighet var 82 %.

Distribution

Efter en intravenös engångsdos om 140 mg beräknades genomsnittlig (SD) distributionsvolym i terminalfasen (Vz) till 3,86 (0,77) l.

Metabolism / Eliminering

Två elimineringsfaser har observerats för erenumab. Vid låga koncentrationer sker elimineringen huvudsakligen genom mättningsbar bindning till målet (CGRP‑R), medan den vid högre koncentrationer främst sker genom icke-specifik proteolys. Under hela behandlingsperioden elimineras erenumab främst via icke-specifik proteolys med en effektiv halveringstid på 28 dagar.

Särskilda populationer

Patienter med nedsatt njurfunktion

Patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) har inte studerats. En populationsfarmakokinetisk analys av integrerade data från de kliniska studierna av Aimovig visade inte på några skillnader i farmakokinetik för erenumab hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion och patienter med normal njurfunktion (se avsnitt Dosering).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Inga studier har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion. Erenumab, i egenskap av en human monoklonal antikropp, metaboliseras inte av cytokrom P450‑enzymer och leverclearance inte är en betydande elimineringsväg för erenumab (se avsnitt Dosering).

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Inga karcinogenitetsstudier har utförts med erenumab. Erenumab är inte farmakologiskt aktivt hos gnagare. Det har biologisk aktivitet hos cynomolgusapor, men denna art är inte en lämplig modell för utvärdering av den cancerogena risken. Erenumabs mutagena potential har inte utvärderats. Dock förväntas inte monoklonala antikroppar förändra DNA eller kromosomer.

I toxikologistudier med upprepade doser sågs inga biverkningar hos könsmogna apor som fick doser upp till 150 mg/kg subkutant två gånger i veckan i upp till 6 månader med systemiska exponeringar som var 123 gånger respektive 146 gånger högre än den kliniska dosen på 140 mg respektive 70 mg var 4:e vecka, baserat på AUC i serum. Inte heller sågs några biverkningar på surrogatmarkörer för fertilitet (anatomiska eller histopatologiska förändringar av fortplantningsorganen) i dessa studier.

I en reproduktionsstudie på cynomolgusapor sågs inte några effekter på dräktighet, embryofetal eller postnatal utveckling (upp till 6 månaders ålder) när erenumab gavs under hela dräktigheten med exponeringsnivåer som var cirka 17 gånger respektive 34 gånger högre än hos patienter som får erenumab 140 mg respektive 70 mg var 4:e vecka, baserat på AUC. De nyfödda aporna hade mätbara koncentrationer av erenumab i serum, vilket visar att erenumab, liksom andra IgG-antikroppar, passerar placentabarriären.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Aimovig 70 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta

En förfylld spruta innehåller 70 mg erenumab.

Aimovig 140 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta

En förfylld spruta innehåller 140 mg erenumab.

Aimovig 70 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

En förfylld injektionspenna innehåller 70 mg erenumab.

Aimovig 140 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

En förfylld injektionspenna innehåller 140 mg erenumab.

Erenumab är en helt human monoklonal IgG2‑antikropp som framställs med hjälp av rekombinant DNA-teknik i CHO-celler (cellinje från äggstockar från kinesisk hamster).

Förteckning över hjälpämnen

Sackaros

Polysorbat 80

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Koncentrerad ättiksyra

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Erenumab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förfylld spruta

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Får ej frysas.

Förvara den förfyllda sprutan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

När Aimovig tagits ut ur kylskåpet måste det användas inom 7 dagar när det förvarats vid rumstemperatur (högst 25 °C) eller kasseras. Om det har förvarats vid en högre temperatur eller under en längre tidsperiod måste det kasseras.

Förfylld injektionspenna

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Får ej frysas.

Förvara den förfyllda injektionspennan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

När Aimovig tagits ut ur kylskåpet måste det användas inom 7 dagar när det förvarats vid rumstemperatur (högst 25 °C) eller kasseras. Om det har förvarats vid en högre temperatur eller under en längre tidsperiod måste det kasseras.

Särskilda anvisningar för destruktion

Före administrering ska lösningen inspekteras visuellt. Lösningen ska inte injiceras om den är grumlig, tydligt gul, eller innehåller flagor eller partiklar.

Förfylld spruta

Låt den förfyllda sprutan/de förfyllda sprutorna ligga framme i rumstemperatur (högst 25 °C) i minst 30 minuter innan du tar injektionen för att minska obehag på injektionsstället. Den ska också skyddas mot direkt solljus. Allt innehåll i den förfyllda sprutan/de förfyllda sprutorna måste injiceras. Sprutan/sprutorna får inte värmas upp av en värmekälla som t.ex. varmt vatten eller mikrovågsugn. Den/de får inte heller skakas.

Förfylld injektionspenna

Låt den förfyllda injektionspennan/de förfyllda injektionspennorna ligga framme i rumstemperatur (högst 25 °C) i minst 30 minuter innan du tar injektionen för att minska obehag på injektionsstället. Den ska också skyddas mot direkt solljus. Allt innehåll i den förfyllda injektionspennan/de förfyllda injektionspennorna måste injiceras. Pennan/pennorna får inte värmas upp av en värmekälla som t.ex. varmt vatten eller mikrovågsugn. Den/de får inte heller skakas.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektionsvätska, lösning (injektionsvätska)

Lösningen är klar till opalskimrande, färglös till svagt gul.