FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Ultomiris

Alexion Pharma

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 300 mg
(Klar till genomskinlig, något vitaktig lösning med pH 7,0.)

Immunsuppressiva medel, selektiva immunsuppressiva medel

Aktiv substans:
ATC-kod: L04AA43
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Alexion Pharma omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 25 juni 2020.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Ultomiris är avsett för behandling av vuxna patienter med paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH):

  • hos patienter med hemolys med kliniska symtom som tyder på hög sjukdomsaktivitet

  • hos patienter som är kliniskt stabila efter att ha behandlats med eculizumab under minst de senaste 6 månaderna (se avsnitt Farmakodynamik).

Ultomiris är avsett för behandling av patienter med en kroppsvikt på 10 kg eller mer med atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS) som är behandlingsnaiva för komplementhämmare eller har fått behandling med eculizumab i minst 3 månader och som har visat behandlingssvar på eculizumab (se avsnitt Farmakodynamik).

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

  • Patienter med ej utläkt Neisseria meningitidis-infektion vid behandlingsstart (se avsnitt Varningar och försiktighet).

  • Patienter som för närvarande inte är vaccinerade mot Neisseria meningitidis såvida de inte får profylaktisk behandling med lämpliga antibiotika fram till 2 veckor efter vaccination (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosering

Ravulizumab måste administreras av hälso- och sjukvårdspersonal och under överinseende av en läkare med erfarenhet av att behandla patienter med hematologiska sjukdomar eller njursjukdomar.


Dosering


Vuxna patienter med PNH eller aHUS

Rekommenderad doseringsregim utgörs av en laddningsdos följt av underhållsdosering, administrerad genom intravenös infusion. Doseringen baseras på patientens kroppsvikt, så som visas i tabell 1. Till vuxna patienter (≥ 18 år), ska underhållsdoser ges var åttonde vecka, med början 2 veckor efter laddningsdosen.


Doseringsschemat kan vid enstaka tillfällen få variera med ± 7 dagar för den schemalagda infusionsdagen (utom för den första underhållsdosen av ravulizumab, men den påföljande dosen ska ges i enlighet med det ursprungliga schemat).


För patienter som går över från eculizumab till ravulizumab ska laddningsdosen av ravulizumab ges 2 veckor efter den sista infusionen av eculizumab, varefter underhållsdoser ges var åttonde vecka, med början 2 veckor efter laddningsdosen, så som visas i tabell 1.


Tabell 1: Viktbaserad doseringsregim för ravulizumab

Kroppsviktsintervall (kg)

Laddningsdos (mg)*

Underhållsdos (mg)*

Doseringsintervall

≥ 40 till < 60

2 400

3 000

Var 8:e vecka

≥ 60 till < 100

2 700

3 300

Var 8:e vecka

≥ 100

3 000

3 600

Var 8:e vecka

*Underhållsdosen ges 2 veckor efter laddningsdosen


Ravulizumab har inte studerats hos PNH-patienter som väger mindre än 40 kg.


Det finns inga erfarenheter av samtidig användning av PE/PI (plasmaferes eller plasmabyte, eller infusion med färskfryst plasma) och ravulizumab. Administrering av PE/PI kan minska ravulizumabnivåerna i serum.


PNH är en kronisk sjukdom och behandling med ravulizumab bör fortsätta under patientens hela livstid, såvida inte utsättning av ravulizumab är kliniskt indicerad (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Vid aHUS ska behandling med ravulizumab mot manifestationer av TMA (trombotisk mikroangiopati) pågå i minst 6 månader. Efterföljande behandlingslängd ska sedan bestämmas för varje enskild patient. Patienter som löper högre risk för TMA-recidiv, enligt behandlande läkares bedömning (eller på kliniska indikationer), kan behöva långtidsbehandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Särskilda populationer


Äldre population (> 65 år)

Ingen dosjustering krävs för patienter med PNH eller aHUS som är 65 år och äldre. Det finns ingen evidens som tyder på att några särskilda försiktighetsåtgärder krävs för behandling av en geriatrisk population även om erfarenheten av ravulizumab till äldre patienter är begränsad.


Nedsatt njurfunktion

I kliniska prövningar av aHUS inkluderades patienter med nedsatt njurfunktion, även patienter som stod på dialys. Ingen dosjustering krävs i denna population, se avsnitt Farmakokinetik.


Nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt för ravulizumab har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Farmakokinetiska data tyder emellertid på att inga dosjusteringar krävs för patienter med nedsatt leverfunktion.


Pediatrisk population

Behandling av pediatriska patienter med aHUS med en kroppsvikt på ≥ 40 kg ska följa doseringsrekommendationerna för vuxna. Viktbaserade doser och doseringsintervall för pediatriska patienter som väger ≥ 10 kg till < 40 kg visas i tabell 2.


Tabell 2: Viktbaserad doseringsregim av ravulizumab för pediatriska patienter som väger under 40 kg

Kroppsviktsintervall (kg)

Laddningsdos (mg)

Underhållsdos(mg)*

Doseringsintervall

≥ 10 till < 20

600

600

Var 4:e vecka

≥ 20 till < 30

900

2 100

Var 8:e vecka

≥ 30 till < 40

1 200

2 700

Var 8:e vecka

*Underhållsdosen ges 2 veckor efter laddningsdosen


Data till stöd för säkerhet och effekt för ravulizumab för patienter med en kroppsvikt på under 10 kg är begränsade. Tillgänglig information finns i avsnitt Biverkningar men ingen doseringsrekommendation kan fastställas för patienter med en kroppsvikt på under 10 kg.


Säkerhet och effekt för ravulizumab för barn med PNH i åldern 0 till < 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt


Endast för intravenös infusion.

Ultomiris måste spädas till en slutlig koncentration på 5 mg/ml.

Läkemedlet måste administreras genom ett filter på 0,2 µm och ska inte ges som en intravenös stötdos eller bolusinjektion.


Ultomiris måste spädas innan det administreras via intravenös infusion under minst 1,7 till 2,4 timmar beroende på kroppsvikt, se tabell 3 nedan.


Tabell 3: Dosadministreringshastighet

Kroppsvikts-intervall (kg)a

Laddningsdos (mg)

Minsta infusionstid

minuter (timmar)

Underhållsdos (mg)

Minsta infusionstid

minuter (timmar)

≥ 10 till < 20

600

113 (1,9)

600

113 (1,9)

≥ 20 till < 30

900

86 (1,5)

2 100

194 (3,3)

≥ 30 till < 40

1 200

77 (1,3)

2 700

167 (2,8)

≥ 40 till < 60

2 400

114 (1,9)

3 000

140 (2,4)

≥ 60 till < 100

2 700

102 (1,7)

3 300

120 (2,0)

≥ 100

3 000

108 (1,8)

3 600

132 (2,2)

aKroppsvikt vid tiden för behandling.


Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Varningar och försiktighet

Spårbarhet


För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.


Allvarlig meningokockinfektion


På grund av dess verkningsmekanism ökar användningen av ravulizumab patientens känslighet för meningokockinfektion/sepsis (Neisseria meningitidis). Meningokocksjukdom orsakad av vilken serogrupp som helst kan uppstå. För att minska denna risk för infektion måste alla patienter vaccineras mot meningokockinfektioner minst två veckor före insättning av ravulizumab såvida inte risken med att fördröja ravulizumabbehandlingen överväger risken för att utveckla en meningokockinfektion. Patienter som inleder behandling med ravulizumab mindre än 2 veckor efter att ha fått meningokockvaccin måste behandlas med lämpliga profylaktiska antibiotika fram till 2 veckor efter vaccinationen. Vacciner mot serogrupperna A, C, Y, W135 och B där de är tillgängliga, rekommenderas för att förebygga de allmänna patogena serogrupperna av meningokocker. Patienter måste vaccineras eller omvaccineras i enlighet med gällande nationella riktlinjer för vaccinering. Om patienten överförs från behandling med eculizumab, ska läkare verifiera att meningokockvaccinationen är aktuell i enlighet med nationella riktlinjer för vaccinering.


Det finns risk att vaccinering inte räcker för att förhindra meningokockinfektion. Hänsyn bör tas till officiella riktlinjer angående lämplig användning av antibakteriella medel. Fall av allvarliga meningokockinfektioner/sepsis har rapporterats hos patienter som behandlats med ravulizumab. Fall av allvarliga eller dödliga meningokockinfektioner/sepsis har rapporterats för patienter som behandlats med andra terminala komplementhämmare. Alla patienter ska övervakas avseende tidiga tecken på meningokockinfektion och sepsis, utvärderas omedelbart om infektion misstänks, och behandlas med lämpliga antibiotika. Patienter ska informeras om dessa tecken och symtom och åtgärder ska vidtas för att omedelbart söka medicinsk vård. Läkare ska förse patienter med en patientinformationsbroschyr och ett patientsäkerhetskort.


Immunisering


Innan ravulizumab sätts in rekommenderas att patienter med PNH eller aHUS genomgår immunisering enligt gällande vaccinationsriktlinjer.


Vaccination kan aktivera komplement ytterligare. Som en följd kan patienter med komplementmedierade sjukdomar, däribland PNH och aHUS, få ökade tecken och symtom på sin bakomliggande sjukdom, såsom hemolys. Därför ska patienter övervakas noga avseende sjukdomssymtom efter rekommenderad vaccination.


Patienter under 18 år måste vaccineras mot Haemophilus influenzae och pneumokockinfektion och nationella vaccinationsrekommendationer för varje åldersgrupp måste följas noga.


Övriga systemiska infektioner


Ravulizumabbehandling ska ges med försiktighet till patienter med aktiva systemiska infektioner. Ravulizumab blockerar terminal komplementaktivering; därför kan patienter ha ökad känslighet för infektioner orsakade av Neisseria-arter och inkapslade bakterier. Allvarliga infektioner med Neisseria-arter (andra än Neisseria meningitidis), inklusive disseminerade gonokockinfektioner, har rapporterats.

Patienter ska förses med information från bipacksedeln för att öka deras medvetenhet om potentiella allvarliga infektioner samt tecken och symtom på sådana infektioner. Läkare ska informera patienterna om gonorréprevention.


Infusionsreaktioner


Administrering av ravulizumab kan leda till infusionsreaktioner. I kliniska studier på patienter med PNH och aHUS fick 4 av 296 patienter med PNH och 4 av 89 patienter med aHUS infusionsreaktioner som var lindriga och övergående (t.ex. smärta i ländryggen, blodtrycksfall, förhöjt blodtryck, besvär från extremiteterna, läkemedelsöverkänslighet [allergisk reaktion], och dysgeusi [smakförändring]). Vid en infusionsreaktion ska infusionen med ravulizumab avbrytas och lämpliga stödjande åtgärder sättas in om tecken på kardiovaskulär instabilitet eller respiratorisk nedsättning uppkommer.


Behandlingsutsättning vid PNH


Om patienter med PNH avslutar behandlingen med ravulizumab, ska de övervakas noga avseende tecken och symtom på allvarlig intravaskulär hemolys, vilket identifieras med förhöjda nivåer av LDH (laktatdehydrogenas) tillsammans med plötslig sänkning av PNH-klonstorlek eller hemoglobin, eller återkomst av symtom som utmattning, hemoglobinuri, buksmärta, andfåddhet (dyspné), större vaskulär händelse (inklusive trombos), dysfagi eller erektil dysfunktion. En patient som avslutar behandlingen med ravulizumab ska övervakas i minst 16 veckor avseende hemolys och andra reaktioner. Om tecken och symtom på hemolys uppkommer efter utsättning, inklusive förhöjt LDH, bör man överväga en omstart av behandlingen med ravulizumab.


Behandlingsutsättning vid aHUS


Det finns inga specifika data om utsättning av ravulizumab. I en prospektiv långsiktig observations­studie resulterade utsättning av behandling med komplement C5-hämmare (eculizumab) i 13,5 gånger högre frekvens av TMA-recidiv och visade en trend mot försämrad njurfunktion jämfört med patienter som fortsatte med behandlingen.

Om behandlingen med ravulizumab måste avbrytas, ska patienten löpande övervakas noga avseende tecken och symtom på TMA. Övervakning kan dock vara otillräckligt för att förutse eller förhindra allvarliga TMA-komplikationer.

TMA-komplikationer efter utsatt behandling kan identifieras genom något av följande:

(i) Minst två av följande laboratorieresultat ses samtidigt: minskning av antalet trombocyter med 25 % eller mer jämfört med antingen baslinjevärdet eller det högsta trombocytvärdet under ravulizumabbehandlingen; ökning av serumkreatinin med 25 % eller mer jämfört med baslinjevärdet eller lägsta värdet under ravulizumabbehandlingen; eller en ökning av serum-LDH med 25 % eller mer jämfört med baslinjevärdet eller lägsta värdet under ravulizumabbehandlingen (resultaten ska bekräftas genom ytterligare en mätning)

eller

(ii) något av följande symtom på TMA: förändring av psykiskt status eller krampanfall eller andra extrarenala manifestationer av TMA, såsom kardiovaskulära avvikelser, perikardit, gastrointestinala symtom/diarré; eller trombos.

Om TMA-komplikationer uppkommer efter utsättning av ravulizumab, överväg att åter sätta in ravulizumab med den laddningsdos och underhållsdos som beskrivs i avsnitt Dosering.


Natriuminnehåll


När detta läkemedel är spätt med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning för injektion innehåller det 2,65 g natrium per 720 ml vid maximal dos, vilket motsvarar 133 % av WHO:s rekommenderade maximala dagliga intag på 2 g natrium för vuxna.

Interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts.

Kronisk behandling med intravenöst humant immunglobulin (IVIg) kan störa den endosomala neonatala Fc-receptorns (FcRn) recycling-mekanism för monoklonala antikroppar såsom ravulizumab och därmed sänka ravulizumabs serumkoncentrationer.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:2.

Fertila kvinnor


Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandling och i upp till 8 månader efter avslutad behandling.


Graviditet


Det finns inga kliniska data från användning av ravulizumab till gravida kvinnor.

Icke-kliniska studier avseende reproduktionstoxikologiska effekter har inte utförts med ravulizumab (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Studier avseende reproduktionstoxikologiska effekter har utförts på möss med användning av den murina surrogatmolekylen BBFarmakodynamik, där man bedömde effekten av C5-blockad på reproduktionssystemet. Inga specifika reproduktionstoxiciteter relaterade till testprodukten kunde identifieras i dessa studier. Det är känt att humant IgG passerar den humana placentabarriären, och därmed kan ravulizumab potentiellt orsaka terminal komplementhämning i fostercirkulationen. Djurstudier är otillräckliga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).


För gravida kvinnor kan användningen av ravulizumab övervägas efter en bedömning av risker och nytta.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om ravulizumab utsöndras i bröstmjölk. Icke-kliniska studier avseende reproduktionstoxikologiska effekter som utfördes på möss med den murina surrogatmolekylen BBFarmakodynamik identifierade inga skadliga effekter på avkomma till följd av konsumtion av mjölk från behandlade honor.


En risk för spädbarn kan inte uteslutas.

Eftersom många läkemedel och immunglobuliner utsöndras i modersmjölk, och på grund av risken för allvarliga skadliga reaktioner hos ammade spädbarn, ska amning avbrytas under behandling med ravulizumab och i upp till 8 månader efter behandling.

Fertilitet

Fertila kvinnor


Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandling och i upp till 8 månader efter avslutad behandling.


Fertilitet


Ingen specifik icke-klinisk studie av fertilitet har utförts med ravulizumab.

Icke-kliniska studier avseende reproduktionstoxikologiska effekter som utfördes på möss med en murin surrogatmolekyl (BBFarmakodynamik) identifierade inga skadliga effekter på fertiliteten hos de behandlade honorna och hanarna.

Trafik

Ultomiris har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen


De vanligaste läkemedelsbiverkningarna (med frekvensen mycket vanliga) är diarré, illamående, kräkningar, nasofaryngit och huvudvärk. De allvarligaste biverkningarna hos patienter i kliniska studier är meningokockinfektion och meningokocksepsis (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Tabell över biverkningar


I tabell 4 anges biverkningarna som observerats i kliniska studier av PNH och aHUS.

Biverkningar listas enligt MedDRA:s klassificering av organsystem (SOC) och frekvens, med användning av följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningar i fallande allvarlighetsgrad.


Tabell 4: Biverkningar

MedDRA:s klassificering av organsystem

Mycket vanliga

(≥ 1/10)

Vanliga

(≥ 1/100, < 1/10)

Mindre vanliga

(≥ 1/1 000, < 1/100)

Infektioner och infestationer

Övre luftvägsinfektion,

Nasofaryngit

Meningokockinfektion*

Meningokockinfektion*

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Yrsel


Magtarmkanalen

Diarré

Illamående

Buksmärta

Kräkning

Dyspepsi


Hud och subkutan vävnad


Hudutslag,

Klåda


Muskuloskeletala systemet och bindväv


Artralgi

Ryggsmärta,

Myalgi

Muskelkramper


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Pyrexi

Trötthet

Influensaliknande sjukdom

Asteni

Frossa

* Meningokockinfektion inkluderar de rekommenderade termerna meningokockinfektion och meningokocksepsis


Beskrivning av utvalda biverkningar


Meningokockinfektion/sepsis

Vaccination minskar, men eliminerar inte, risken för meningokockinfektioner. I kliniska studier fick 3 av 261 PNH-patienter allvarliga meningokockinfektioner/sepsis medan de behandlades med ravulizumab; alla 3 hade vaccinerats. Alla 3 tillfrisknade under fortsatt behandling med ravulizumab. I studier på aHUS-patienter fick ingen av 89 patienter som behandlades med ravulizumab meningokockinfektion. Se avsnitt Varningar och försiktighet för information om prevention och behandling av misstänkt meningokockinfektion. Meningokockinfektioner hos patienter som behandlas med ravulizumab visade sig som meningokocksepsis. Patienter ska informeras om tecknen och symtomen på meningokocksepsis och uppmanas att söka medicinsk vård omedelbart.


Immungenicitet

Behandling med ett terapeutiskt protein kan inducera ett immunsvar. I studier på PNH-patienter (N = 261) och aHUS-patienter (N = 89) har endast 2 (0,57 %) fall med behandlingsutlöst utveckling av antikroppar mot läkemedlet rapporterats för ravulizumab. Dessa läkemedelsantikroppar var av övergående natur med låg titer och hade inget samband med kliniskt svar eller biverkningar.


Pediatrisk population

Hos pediatriska patienter med symtom på aHUS (i åldern 10 månader till 18 år) som deltog i studien ALXN1210‑aHUS‑312, verkade säkerhetsprofilen för ravulizumab vara densamma som hos vuxna patienter med symtom på aHUS. Säkerhetsprofilen i de olika pediatriska åldersgrupperna verkar vara densamma. Säkerhetsdata för patienter under 2 år är begränsade till fyra patienter. Den vanligaste biverkningen hos pediatriska patienter var pyrexi.


Säkerheten för ravulizumab för barn med PNH i åldern 0 till < 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Inget fall av överdosering har rapporterats hittills.

Om en patient får en överdos ska infusionen avbrytas omedelbart och patienten ska övervakas noga.

Farmakodynamik


Verkningsmekanism


Ravulizumab är en monoklonal antikropp, IgG2/4K, som specifikt binder till komplementproteinet C5, och därmed hämmar dess klyvning till C5a (proinflammatoriskt anafylatoxin) och C5b (den initierande subenheten hos det terminala komplementkomplexet [C5b‑9]) och förhindrar genereringen av C5b‑9. Ravulizumab bevarar de tidiga komponenterna för komplementaktivering som är väsentliga för opsonisering av mikroorganismer och clearance av immunkomplex.


Farmakodynamisk effekt


Efter behandling med ravulizumab observerades, hos både komplementinhibitornaiva patienter och eculizumaberfarna patienter med PNH i fas 3-studier, omedelbar och fullständig hämning av fritt C5 i serum (koncentration på < 0,5 µg/ml) efter den första infusionen, och detta kvarstod under hela behandlingsperioden på 26 veckor hos alla patienter. Omedelbar och fullständig hämning av fritt C5 i serum sågs även hos vuxna och pediatriska patienter med aHUS efter den första infusionen och under hela behandlingsperioden på 26 veckor.

Den farmakodynamiska responsens omfattning och varaktighet hos patienter med PNH och aHUS var beroende av exponeringen för ravulizumab. Fria C5-nivåer lägre än 0,5 µg/ml korrelerade med maximal intravaskulär hemolyskontroll och fullständig terminal komplementhämning.


Klinisk effekt och säkerhet


Paroxysmal nattlig hemoglobinuri

Säkerhet och effekt för ravulizumab hos patienter med PNH bedömdes i två öppna, randomiserade, aktivt kontrollerade fas 3-studier:

  • en studie med vuxna komplementinhibitornaiva patienter med PNH som var naiva för behandling med komplementinhibitor

  • en studie på eculizumaberfarna patienter med PNH som var kliniskt stabila efter att ha behandlats med eculizumab under åtminstone de föregående 6 månaderna.

Ravulizumab doserades i enlighet med den rekommenderade dosering som beskrivs i avsnitt Dosering (4 infusioner av ravulizumab under 26 veckor) medan eculizumab administrerades i enlighet med den godkända dosregimen för eculizumab på 600 mg varje vecka under de första 4 veckorna och 900 mg varannan vecka (15 infusioner under 26 veckor).

Patienter vaccinerades mot meningokockinfektion före eller vid tiden för insättning av behandling med ravulizumab eller eculizumab, eller fick profylaktisk behandling med lämpliga antibiotika fram till 2 veckor efter vaccination.

Det fanns inga skillnader värda att notera i demografi eller baslinjekarakteristika mellan ravulizumab- och eculizumabbehandlingsgrupperna i någon av fas 3‑studierna. Tolvmånaderstransfusionshistoriken var likartad mellan ravulizumab- och eculizumabbehandlingsgrupperna inom var och en av fas 3-studierna.


Studie på komplementinhibitornaiva patienter med PNH


Studien på komplementinhibitornaiva patienter var en 26‑veckors, multicenter, öppen, randomiserad, aktivt kontrollerad fas 3-studie som utfördes på 246 patienter som var naiva för behandling med komplementinhibitor innan de skrevs in i studien. Lämpliga patienter för att delta i denna studie behövde påvisa hög sjukdomsaktivitet, definierad som LDH-nivå ≥ 1,5 × övre normalgränsen (ULN) vid screening tillsammans med förekomst av 1 eller flera av följande PNH-relaterade tecken eller symtom inom 3 månader före screening: trötthet, hemoglobinuri, buksmärta, andfåddhet (dyspné), anemi (hemoglobin < 10 g/dl), större vaskulär händelse i anamnesen (inklusive trombos), dysfagi eller erektil dysfunktion; eller tidigare transfusion av packade röda blodceller (pRBC) på grund av PNH.


Över 80 % av patienterna i båda behandlingsgrupperna hade fått en transfusion inom 12 månader före inskrivningen i studien. Majoriteten av populationen i studien på komplementinhibitornaiva patienter var höggradigt hemolytiska vid baslinjen; 86,2 % av de rekryterade patienterna uppvisade förhöjt LDH ≥ 3 × ULN, vilket är ett direkt mått på intravaskulär hemolys, vid PNH.


I tabell 5 presenteras baslinjekarakteristika för PNH-patienterna som rekryterats till studien på komplementinhibitornaiva patienter, där inga uppenbara kliniskt betydelsefulla skillnader observerades mellan behandlingsarmarna.


Tabell 5: Baslinjekarakteristika i studien på komplementinhibitornaiva patienter

Parameter

Statistik

Ravulizumab
(N = 125)

Eculizumab
(N = 121)

Ålder (år) vid PNH-diagnos

Medelvärde (SD)

Medianvärde

Min.; max.

37,9 (14,90)

34,0

15; 81

39,6 (16,65)

36,5

13; 82

Ålder (år) vid första infusion i studien

Medelvärde (SD)

Medianvärde

Min.; max.

44,8 (15,16)

43,0

18; 83

46,2 (16,24)

45,0

18; 86

Kön (n, %)

Man

Kvinna

65 (52,0)

60 (48,0)

69 (57,0)

52 (43,0)

LDH-nivåer före behandling

Medelvärde (SD)

1 633,5 (778,75)

1 578,3 (727,06)

Medianvärde

1 513,5

1 445,0

Antal patienter med transfusioner av packade röda blodceller (pRBC) inom 12 månader före första dos

n (%)

103 (82,4)


100 (82,6)

Enheter av pRBC som transfunderats inom 12 månader före första dos

Totalt

925

861

Medelvärde (SD)

9,0 (7,74)

8,6 (7,90)

Medianvärde

6,0

6,0

Total PNH RBC-klonstorlek

Medianvärde

33,6

34,2

Total PNH granulocytklonstorlek

Medianvärde

93,8

92,4

Patienter med en PNH-sjukdoma före informerat samtycke

n (%)

121 (96,8)

120 (99,2)

Anemi


103 (82,4)

105 (86,8)

Hematuri eller hemoglobinuri


81 (64,8)

75 (62,0)

Aplastisk anemi


41 (32,8)

38 (31,4)

Njursvikt


19 (15,2)

11 (9,1)

Myelodysplastiskt syndrom


7 (5,6)

6 (5,0)

Graviditetskomplikation


3 (2,4)

4 (3,3)

Övrigtb


27 (21,6)

13 (10,7)

a Baserat på anamnes.

b ”Övrigt” så som specificeras i fallrapportsformulär inkluderade trombocytopeni, kronisk njursjukdom och pancytopeni, liksom ett antal andra sjukdomar.


De co-primära effektmåtten var undvikande av transfusion, och hemolys mätt direkt som normalisering av LDH-nivåer (LDH-nivåer på ≤ 1 x ULN, ULN för LDH är 246 E/l). Viktiga sekundära effektmått innefattade den procentuella förändringen från baslinjen i LDH-nivåer, förändring av livskvalitet (FACIT-Fatigue), andelen patienter med genombrottshemolys och andelen patienter med stabiliserat hemoglobin.


Ravulizumab var non-inferior jämfört med eculizumab för båda de co-primära effektmåtten, undvikande av pRBC-transfusion enligt protokollspecificerade riktlinjer och LDH-normalisering från dag 29 till dag 183, samt för samtliga 4 viktiga sekundära effektmått (figur 1).


Figur 1: Analys av co-primära och sekundära effektmått – fullständig analysuppsättning (studie på komplementinhibitornaiva patienter)

Figur 1

Notera: Den svarta triangeln anger marginalerna för noninferioritet, och de grå punkterna anger punktuppskattningar

Notera: LDH = laktatdehydrogenas, KI = konfidensintervall, FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy.


Studie på PNH-patienter som tidigare behandlats med eculizumab


Studien på eculizumaberfarna patienter var en 26-veckors, multicenter, öppen, randomiserad, aktivt kontrollerad fas 3-studie som utfördes på 195 patienter med PNH som var kliniskt stabila (LDH ≤ 1,5 x ULN) efter att ha behandlats med eculizumab under minst de senaste 6 månaderna.


PNH-anamnesen var likartad mellan ravulizumab- och eculizumabbehandlingsgrupperna. Tolvmånaderstransfusionshistoriken var likartad mellan ravulizumab- och eculizumabbehandlingsgrupperna och över 87 % av patienterna i båda behandlingsgrupperna hade inte fått någon transfusion inom 12 månader före studieinträdet. Genomsnittlig total PNH RBC-klonstorlek var 60,05 %, genomsnittlig total PNH granulocytklonstorlek var 83,30 % och genomsnittlig total PNH monocytklonstorlek var 85,86 %.


I tabell 6 presenteras baslinjekarakteristika för PNH-patienterna som rekryterats till studien på eculizumaberfarna patienter, där inga uppenbara kliniskt betydelsefulla skillnader observerades mellan behandlingsarmarna.


Tabell 6: Baslinjekarakteristika i studien på eculizumaberfarna patienter

Parameter

Statistik

Ravulizumab
(N = 97)

Eculizumab
(N = 98)

Ålder (år) vid PNH-diagnos

Medelvärde (SD)

Medianvärde

Min.; max.

34,1 (14,41)

32,0

6; 73

36,8 (14,14)

35,0

11; 74

Ålder (år) vid första infusion i studien

Medelvärde (SD)

Medianvärde

Min.; max.

46,6 (14,41)

45,0

18; 79

48,8 (13,97)

49,0

23; 77

Kön (n, %)

Man

Kvinna

50 (51,5)

47 (48,5)

48 (49,0)

50 (51,0)

LDH-nivåer före behandling

Medelvärde (SD)

228,0 (48,71)

235,2 (49,71)

Medianvärde

224,0

234,0

Antal patienter med pRBC/helblodstransfusioner inom 12 månader före första dos

n (%)

13 (13,4)

12 (12,2)

Enheter av pRBC/helblod som transfunderats inom 12 månader före första dos

Totalt

103

50

Medelvärde (SD)

7,9 (8,78)

4,2 (3,83)

Medianvärde

4,0

2,5

Patienter med något PNH-tillstånda före informerat samtycke

n (%)

90 (92,8)

96 (98,0)

Anemi


64 (66,0)

67 (68,4)

Hematuri eller hemoglobinuri


47 (48,5)

48 (49,0)

Aplastisk anemi


34 (35,1)

39 (39,8)

Njursvikt


11 (11,3)

7 (7,1)

Myelodysplastiskt syndrom


3 (3,1)

6 (6,1)

Graviditetskomplikation


4 (4,1)

9 (9,2)

Övrigtb


14 (14,4)

14 (14,3)

a Baserat på anamnes.

b Kategorin ”Övrigt” inkluderade neutropeni, njurdysfunktion och trombopeni, liksom ett antal andra tillstånd.


Det primära effektmåttet var hemolys uppmätt med procentuell LDH-förändring från baslinjen. Sekundära effektmått inkluderade andelen patienter med genombrottshemolys, livskvalitet (FACIT-Fatigue), undvikande av transfusion (TA) och andelen patienter med stabiliserat hemoglobin.


Ravulizumab var non-inferior jämfört med eculizumab för det primära effektmåttet, procentuell LDH-förändring från baslinjen till dag 183, och för samtliga 4 viktiga sekundära effektmått (figur 2).


Figur 2: Analys av primära och sekundära effektmått – fullständig analysuppsättning (studie på eculizumaberfarna patienter)

Figur 2

Notera: Den svarta triangeln anger marginalerna för noninferioritet, och grå punkt anger punktuppskattningar.

Notera: LDH = laktatdehydrogenas, KI = konfidensintervall.


Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS)


Studie av vuxna patienter med aHUS


Studien på vuxna patienter var en multicenter-, fas 3-studie med en behandlingsarm, utförd på patienter med dokumenterad aHUS som inte hade behandlats med komplementhämmare före studien och som hade symtom på trombotisk mikroangiopati (TMA). Studien omfattade en 26 veckor lång initial utvärderingsperiod, varefter patienterna kunde fortsätta i en förlängningsperiod i upp till 4,5 år.

Totalt rekryterades 58 patienter med dokumenterad aHUS. Rekryteringskriterierna exkluderade patienter med TMA orsakad av trombotisk trombocytopen purpura (TTP) eller hemolytiskt uremiskt syndrom relaterat till Shiga-toxin från Escherichia coli (STEC-HUS). Två patienter exkluderades från den fullständiga analysgruppen på grund av bekräftad diagnos på STEC-HUS. 93 % av patienterna hade extrarenala tecken (hjärta/kärl, lungor, centrala nervsystemet, magtarmkanalen, hud, skelettmuskulatur) eller symtom på aHUS vid baslinjen.


I tabell 7 presenteras demografiska data och baslinjekarakteristika för de 56 vuxna patienter som rekryterades till studien ALXN1210‑aHUS‑311 och som utgjorde den fullständiga analysgruppen.


Tabell 7: Baslinjekaraktäristika i studien på vuxna patienter

Parameter

Statistik

Ravulizumab
(N = 56)

Ålder vid första infusion (år)

Medelvärde (SD)

Min; max

42,2 (14,98)

19,5; 76,6

Kön

Man

n (%)

19 (33,9)

Etnicitet a

Asiater

Kaukasier

Övriga

n (%)


15 (26,8)

29 (51,8)

12 (21,4)

Transplanterade

n (%)

8 (14,3)

Trombocyter (109/l), blod

n

Median (min; max)

56

95,25 (18; 473)

Hemoglobin (g/l), blod

n

Median (min; max)

56

85,00 (60,5; 140)

LDH (E/l), serum

n

Median (min; max)

56

508,00 (229,5; 3249)

eGFR (ml/min/1,73 m2)

n (%)

Median (min; max)

55

10,00 (4; 80)

Patienter på dialys

N (%)

29 (51,8)

Patienter post partum 

N (%)

8 (14,3)

Notera: Angivna procenttal baseras på det totala antalet patienter.

Förkortningar: aHUS = atypiskt hemolytisk uremiskt syndrom; eGFR = beräknad glomerulär filtrationshastighet; LDH = laktatdehydrogenas; max = maximum; min = minimum.


Primärt effektmått var komplett TMA-svar under den 26 veckor långa initiala utvärderings-perioden, påvisad genom normaliserade hematologiska parametrar (trombocytvärde ≥ 150 x 109/l och LDH ≤ 246 E/l) och ≥ 25 % förbättring av serumkreatinin från baslinjen. Patienterna måste uppfylla samtliga kriterier för komplett TMA-svar vid två separata analyser utförda med minst 4 veckors (28 dagars) mellanrum, och vid alla eventuella mätningar däremellan.


Komplett TMA-svar sågs hos 30 av de 56 patienterna (53,6 %) under den initiala utvärderingsperioden på 26 veckor, se tabell 8.


Tabell 8: Analys av komplett TMA-svar och komponenter av komplett TMA-svar under den initiala utvärderingsperioden på 26 veckor (ALXN1210-aHUS-311)


Totalt

Respondenter




n

Andel (95 % KI)a

Komplett TMA-svar

56

30

0,536 (0,396; 0,675)

Komponenter av komplett TMA-svar




Normaliserat trombocytvärde

56

47

0,839 (0,734; 0,944)

Normaliserat LDH-värde

56

43

0,768 (0,648; 0,887)

≥ 25 % förbättring av serumkreatinin från baslinjen

56

33

0,589 (0,452; 0,727)

Hematologisk normalisering

56

41

0,732 (0,607; 0,857)

a 95 % KI-värden för andelen baserades på asymptotisk normalfördelning med kontinuitetskorrigering.

Förkortningar: KI = konfidensintervall; LDH = laktatdehydrogenas; TMA = trombotisk mikroangiopati.


Fyra andra patienter fick komplett TMA-svar som bekräftades efter den 26 veckor långa initiala utvärderingsperioden (med komplett TMA-svar på dag 169, 302, 401 och 407), vilket ledde till ett totalt komplett TMA-svar hos 34 av 56 patienter (60,7 %; 95 % KI: 47,0 %; 74,4 %). Responsen för enskilda komponenter ökade till 48 patienter (85,7 %; 95 % KI: 75,7 %; 95,8 %) för normaliserat trombocytvärde, 47 patienter (83,9 %; 95 % KI: 73,4 %; 94,4 %) för normaliserat LDH-värde och 35 patienter (62,5 %; 95 % KI: 48,9 %, 76,1 %) för förbättrad njurfunktion.


Komplett TMA-svar uppnåddes efter en mediantid på 86 dagar (7 till 169 dagar). En ökning av genomsnittligt trombocytvärde sågs snabbt efter inledd behandling med ravulizumab, från 118,52 x 109/l vid baslinjen till 240,34 x 109/l dag 8, och kvarstod över 227 x 109/l vid alla efterföljande besök under den initiala utvärderingsperioden (26 veckor). På liknande sätt minskade medelvärdet för LDH från baslinjen under de två första behandlingsmånaderna och kvarstod under den initiala utvärderingsperioden (26 veckor).


Av patienterna med CKD‑stadium 5 visade 67,6 % (23/34) en förbättring med ett eller fler CKD‑stadier. Stadium för kronisk njursjukdom fortsatte att förbättras hos många patienter (19/30) efter uppnått komplett TMA-svar under den 26 veckor långa initiala utvärderingsperioden. Av de 29 patienter som behövde dialys vid studiestarten kunde 17 avbryta sin dialys i slutet av den uppföljningsperioden, medan 6 av 27 patienter som inte behövde dialys vid baslinjen stod på dialys vid den sista tillgängliga uppföljningen. I tabell 9 sammanfattas sekundära effektresultat i studie ALXN1210‑aHUS‑311.


Tabell 9: Sekundära effektresultat i studie ALXN1210‑aHUS‑311

Parametrar

Studie ALXN1210‑aHUS‑311

(N = 56)

Hematologiska TMA-parametrar, dag 183

Trombocyter (109/l), blod

Medelvärde (SD)

Medianvärde

LDH (E/l), serum

Medelvärde (SD)

Medianvärde

Uppmätt värde (n=48)


237,96 (73,528)

232,00


194,46 (58,099)

176,50

Förändr. fr. baslinjen (n=48)

114,79 (105,568)

125,00


-519,83 (572,467)

-310,75

Hemoglobinökning på ≥ 20 g/l från baslinjen med bekräftande resultat under den initiala utvärderingsperioden

m/n

andel (95 % KI)**





40/56

0,714 (0,587; 0,842)

Förändring av CKD-stadium från baslinjen, dag 183

Förbättringa

m/n

andel (95% KI)*

Försämringb

m/n

andel (95% KI)*




32/47

0,681 (0,529; 0,809)


2/13

0,154 (0,019; 0,454)

eGFR (ml/min/1,73 m2), dag 183

Medelvärde (SD)

Medianvärde

Uppmätt värde (n=48)

51,83 (39,162)

40,00

Förändr. fr. baslinjen (n=47)

34,80 (35,454)

29,00

Notera: n = antalet patienter för vilka det finns tillgängliga data för specifik analys vid besöket dag 183; m = antalet patienter som uppfyller det specifika kriteriet. Stadier för kronisk njursjukdom (CKD) följer klassificeringen enligt National Kidney Foundation Chronic Kidney Disease Stage. Stadium 5 är det allvarligaste medan stadium 1 är lindrigast. Baslinjevärdet baseras på sista tillgängliga eGFR innan behandlingen inleddes. Förbättring/försämring: jämfört med CKD-stadium vid baslinjen. *95 % konfidensintervall (95 % KI) baseras på exakta konfidensgränser med användning av Clopper‑Pearson-metod. aPatienter med CKD-stadium 1 vid baslinjen är exkluderade eftersom de inte kan förbättras. bPatienter med CKD-stadium 5 vid baslinjen är exkluderade eftersom de inte kan försämras.

Förkortningar: eGFR = beräknad glomerulär filtrationshastighet; LDH = laktatdehydrogenas; TMA = trombotisk mikroangiopati.


Pediatrisk population


Paroxysmal nattlig hemoglobinuri


Ultomiris har inte utvärderats hos pediatriska patienter med NH.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Ultomiris för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för paroxysmal nattlig hemoglobinuri (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).


Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS)


Användning av Ultomiris för behandling av pediatriska patienter med aHUS har stöd av evidens i en klinisk studie på barn (totalt 31 patienter med dokumenterad aHUS rekryterades och 28 patienter i åldern 10 månader till 17 år ingick i den fullständiga analysgruppen).


Studie av pediatriska patienter med aHUS


Den pediatriska studien är en pågående 26-veckors, fas 3-, multicenterstudie med en behandlingsarm, som utförs på pediatriska patienter.

Totalt rekryterades 21 eculizumabnaiva patienter med dokumenterad diagnos på aHUS och symtom på TMA, av vilka 18 ingick i gruppen för fullständig analys. Patienter med TMA orsakad av TTP och STEC-HUS exkluderades. Två patienter fick en engångsdos och en patient fick 2 doser, men avbröt sedan studien och exkluderades från den fullständiga analysgruppen eftersom aHUS inte var bekräftat. Genomsnittlig kroppsvikt vid baslinjen var 22,2 kg. De flesta patienterna vägde vid baslinjen ≥ 10 till < 20 kg. De flesta av patienterna (72,2 %) uppvisade extrarenala tecken före behandlingen (hjärta/kärl, lungor, centrala nervsystemet, magtarmkanalen, hud, skelettmuskulatur) eller symtom på aHUS vid baslinjen. Vid baslinjen hade 33,3 % (n = 6) av patienterna kronisk njursjukdom i stadium 5.


Totalt rekryterades 10 patienter med dokumenterad diagnos på aHUS och symtom på TMA, och bytte från eculizumab till ravulizumab. Patienterna måste ha fått en klinisk respons på eculizumab före rekryteringen (dvs. LDH < 1,5 x ULN och trombocytvärde ≥ 150 000/μl samt eGFR > 30 ml/min/1,73m2), varför det inte finns några uppgifter om användning av ravulizumab hos patienter resistenta mot eculizumab.


I tabell 10 redovisas baslinjekarakteristika för pediatriska patienter som rekryterades till studie ALXN1210-aHUS-312.


Tabell 10: Demografi och baslinjekarakteristika i studie ALXN1210‑aHUS‑312

Parameter

Statistik

Ravulizumab
(naiva, N = 18)

Ravulizumab
(byte, N = 10)

Åldersgrupp vid första infusionen (år)

Nyfödd till < 2 år

2 till < 6 år

6 till < 12 år

12 till < 18 år

n (%)




2 (11,1)

9 (50,0)

5 (27,8)

2 (11,1)




1 (10,0)

1 (10,0)

1 (10,0)

7 (70,0)

Kön

Man

n (%)


8 (44,4)


9 (90,0)

Etniciteta

Amerikansk indian eller ursprungsbef. i Alaska

Asiater

Mörkhyade eller afroamerikaner

Kaukasier

Övriga

n (%)





1 (5,6)

5 (27,8)

3 (16,7)

9 (50,0)

1 (5,6)





0 (0,0)

4 (40,0)

1 (10,0)

5 (50,0)

0 (0,0)

Transplanterade

n (%)

1 (5,6)

1 (10,0)

Trombocyter (109/l), blod

Median (min; max)

51,25 (14; 125)

281,75 (207; 415,5)

Hemoglobin (g/l)

Median (min; max)

74,25 (32; 106)

132,0 (114,5; 148)

LDH (E/l)

Median (min; max)

1 963,0 (772; 4 985)

206,5 (138,5; 356)

eGFR (ml/min/1,73 m2)

Median (min; max)

22,0 (10; 84)

99,75 (54; 136,5)

Patienter på dialys vid baslinjen

n (%)

6 (33,3)

0 (0,0)

Notera: Angivna procenttal baseras på det totala antalet patienter.

a Patienterna kan ha angett flera etniska grupper.

Förkortningar: aHUS = atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom; eGFR = beräknad glomerulär filtrationshastighet; LDH = laktatdehydrogenas; max = maximum; min = minimum.


Primärt effektmått var komplett TMA-svar under den 26 veckor långa initiala utvärderings-perioden, påvisad genom normaliserade hematologiska parametrar (trombocytvärde ≥ 150 x 109/l och LDH ≤246 E/l) och ≥ 25 % förbättring av serumkreatinin från baslinjen. Patienterna måste uppfylla samtliga kriterier för komplett TMA-svar vid två separata analyser utförda med minst 4 veckors (28 dagars) mellanrum, och vid alla eventuella mätningar däremellan.


Komplett TMA-svar sågs hos 14 av de 18 behandlingsnaiva patienterna (77,8 %) under den initiala utvärderingsperioden på 26 veckor, se tabell 11.


Tabell 11: Analys av komplett TMA-svar och komponenter av komplett TMA-svar under den initiala utvärderingsperioden på 26 veckor (ALXN1210-aHUS-312)


Totalt

Responders



n

Andel (95 % KI)a

Komplett TMA-svar

18

14

0,778 (0,524; 0,936)

Komponenter av komplett TMA-svar




Normaliserat trombocytvärde

18

17

0,944 (0,727; 0,999)

Normaliserat LDH-värde

18

16

0,889 (0,653; 0,986)

≥ 25 % förbättring av serumkreatinin från baslinjen

18

15

0,833 (0,586; 0,964)

Hematologisk normalisering

18

16

0,889 (0,653; 0,986)

Notera: 1 patient avbröt studien efter att ha fått 2 doser ravulizumab.

a 95 % KI-värden för andelen baserades på asymptotisk normalfördelning med kontinuitetskorrigering.

Förkortningar: KI = konfidensintervall; LDH = laktatdehydrogenas; TMA = trombotisk mikroangiopati.


Komplett TMA-svar under den initiala utvärderingsperioden uppnåddes efter en mediantid på 30 dagar (15 till 97 dagar). Samtliga patienter med komplett TMA-svar bibehöll detta under hela den initiala utvärderingsperioden med kontinuerliga förbättringar av njurfunktionen. Ett genomsnittligt förbättrat trombocytvärde sågs snabbt efter insatt behandling med ravulizumab. Värdet ökade från 60,50 x 109/l vid baslinjen till 296,67 x 109/l dag 8 och kvarstod över 296 x 109/l vid alla efterföljande besök under den initiala utvärderingsperioden (26 veckor).


Tre ytterligare patienter fick komplett TMA-svar som bekräftades efter den initiala utvärderingsperioden på 26 veckor (med komplett TMA-svar dag 291, 297 och 353). Därmed hade 17 av 18 (94,4 %) pediatriska patienter (95 % KI: 72,7 %; 99,9 %) uppnått komplett TMA-svar. Respons för enskilda komponenter ökade till 17 av 18 patienter (94,4 %; 95 % KI: 72,7 %; 99,9 %) för normaliserat trombocytvärde, 17 av 18 patienter (94,4 %; 95 % KI: 72,7 %; 99,9 %) för normaliserat LDH‑värde och 17 av 18 patienter (94,4 %; 95 % KI: 72,7 %; 99,9 %) för förbättrad njurfunktion.


Samtliga 6 patienter som behövde dialysbehandling vid studiestarten kunde avsluta dialysen. Fem av dessa hade gjort detta redan vid dag 43. Ingen patient började med dialys under studien. En majoritet av patientpopulationen (15/17) hade vid dag 183 fått ett förbättrat CKD-stadium med 1 eller flera stadier. 14 patienter fick en förbättring med 2 eller fler stadier. I tabell 12 sammanfattas sekundära effektresultat i studien ALXN1210‑aHUS‑312.


Tabell 12:  Sekundära effektresultat i studie ALXN1210‑aHUS‑312

Parametrar

Studie ALXN1210‑aHUS‑312

(N=18)

Hematologiska TMA-parametrar,

dag 183


Trombocyter (109/l), blod

Medelvärde (SD)

Medianvärde


LDH (E/l), serum

Medelvärde (SD)

Medianvärde

Uppmätt värde (n=17)




304,94 (75,711)

318,00



262,41 (59,995)

247,00

Förändr. fr. baslinjen (n=17)



245,59 (91,827)

247,00



-2 044,13 (1328,059)

-1 851,50

Hemoglobinökning på ≥ 20 g/l från baslinjen med bekräftande resultat under den initiala utvärderingsperioden

m/N

andel (95 % KI)*






16/18

0,889 (0,653; 0,986)

Förändring av CKD-stadium från baslinjen, dag 183

Förbättringa

m/n

Andel (95 % KI)*

Försämringb

m/n

Andel (95 % KI)*





15/17

0,882 (0,636; 0,985)


0/11

0,000 (0,000; 0,285)

eGFR (ml/min/1,73 m2), dag 183

Medelvärde (SD)

Medianvärde

Uppmätt värde (n=17)


108,5 (56,87)

108,0

Förändr. Fr. baslinjen (n=17)

85,4 (54,33)

80,0

Notera: n = antalet patienter för vilka det finns tillgängliga data för specifik analys vid besöket dag 183;. m = antalet patienter som uppfyller det specifika kriteriet. Stadier för kronisk njursjukdom (CKD) följer klassificeringen enligt National Kidney Foundation Chronic Kidney Disease Stage. Stadium 1 är lindrigast medan stadium 5 är allvarligast. Baslinjevärdet baseras på sista tillgängliga eGFR innan behandlingen inleddes. Förbättring/försämring: jämfört med CKD-stadium vid baslinjen.

*95 % konfidensintervall (95 % KI) baseras på exakta konfidensgränser med användning av Clopper‑Pearson-metod. aFörbättring exkluderar patienter med stadium 1 vid baslinjen eftersom de inte kan förbättras. bFörsämring exkluderar patienter med stadium 5 vid baslinjen eftersom de inte kan försämras.

Förkortningar: eGFR = beräknad glomerulär filtrationshastighet; LDH = laktatdehydrogenas; TMA = trombotisk mikroangiopati.


Patienter som tidigare behandlats med eculizumab och bytte till ravulizumab bibehöll sjukdomskontrollen, påvisat genom stabila hematologiska och renala parametrar, utan någon uppenbar påverkan på säkerheten.


Effekten av ravulizumab för behandling av aHUS verkar vara densamma hos pediatriska som hos vuxna patienter.

Farmakokinetik

Absorption


Eftersom administreringsvägen för ravulizumab är intravenös infusion och doseringsformen är en lösning, anses 100 % av den administrerade dosen biotillgänglig. Tiden till maximal observerad koncentration (tmax) väntas vara vid slutet av infusionen (end of infusion, EOI) eller strax efter EOI. Terapeutiska steady state-läkemedelskoncentrationer uppnås efter den första dosen.


Distribution


Den genomsnittliga (standardavvikelse [SD]) volymen för distribution vid steady state för patienter med PNH eller aHUS på den studerade viktbaserade dosregimen var 5,35 (0,92) l respektive 5,22 (1,85) l.


Metabolism och eliminering


Eftersom ravulizumab är en immunoglobulin gamma (IgG) monoklonal antikropp, väntas dess metabolisering ske på samma sätt som för all endogen IgG (nedbrytning till små peptider och aminosyror via katabola förlopp), och är föremål för likartad eliminering. Ravulizumab innehåller endast naturligt förekommande aminosyror och har inga kända aktiva metaboliter. Medelvärdena (SD) för terminal elimineringshalveringstid och clearance för ravulizumab hos patienter med PNH respektive aHUS är 49,7 (8,9) dagar och 0,08 (0,022) l/dag respektive 51,8 (16,2) dagar och 0,08 (0,04) l/dag.


Linjäritet/icke-linjäritet


Över det studerade dos- och regimintervallet uppvisade ravulizumab dosproportionell och tidslinjär farmakokinetik (PK).


Särskilda populationer


Vikt

Kroppsvikten är en signifikant kovariat hos patienter med PNH och aHUS och leder till lägre exponering hos tyngre patienter. Viktbaserad dosering föreslås i avsnitt Dosering, tabell 1.


Ingen formell studie av effekten av kön, etnicitet, ålder (geriatrisk) eller nedsatt lever- eller njurfunktion på farmakokinetiken för ravulizumab har utförts. Baserat på populations-PK-bedömning identifierades dock ingen påverkan av kön, ålder, etnicitet eller nedsatt lever- eller njurfunktion på ravulizumab-PK hos studerade friska frivilliga försökspersoner och patienter med PNH eller aHUS, varför ingen dosjustering anses nödvändig.


Ravulizumabs farmakokinetik har studerats hos aHUS-patienter med olika grad av njurfunktionsned­sättning, även patienter som får dialys. Inga skillnader i farmakokinetiska parametrar har observerats i dessa undergrupper av patienter, som inkluderar patienter med proteinuri.

Prekliniska uppgifter

Studier av reproduktionstoxikologiska effekter på djur har inte utförts med ravulizumab, men utfördes på möss med en murin surrogatkomplementinhibitorisk antikropp, BBFarmakodynamik. Inga tydliga behandlingsrelaterade effekter eller biverkningar observerades i studierna av reproduktionstoxikologiska effekter med murint surrogat på möss. När moderdjuret exponerades för antikroppen under organogenes, observerades två fall av retinal dysplasi och ett fall av navelbråck bland 230 avkommor till moderdjur som exponerats för den högre antikroppsdosen (ca 4 ggr den maximala rekommenderade humana ravulizumabdosen, baserat på en kroppsviktsjämförelse); exponeringen ökade dock inte fosterförlust eller neonatala dödsfall.


Inga djurstudier har utförts för att utvärdera den gentoxiska och karcinogena potentialen för ravulizumab.


Icke-kliniska data visar inte några särskilda risker för människa baserat på gängse studier med en murin surrogatmolekyl, BBFarmakodynamik, på möss.


Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En injektionsflaska med 30 ml innehåller 300 mg ravulizumab, producerad i CHO‑celler (cellinje från äggstockar hos kinesisk hamster) med rekombinant DNA‑teknik.


Efter spädning är den slutliga koncentrationen av lösningen som ska infunderas 5 mg/ml.


Hjälpämne(n) med känd effekt:

Natrium (5 mmol per injektionsflaska)


Förteckning över hjälpämnen

Natriumdivätefosfatdihydrat

Dinatriumfosfatdihydrat

Natriumklorid

Polysorbat 80

Vatten för injektionsvätskor

Blandbarhet

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel. Vid spädning får endast natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska användas som spädningsvätska.

Miljöpåverkan

Ravulizumab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Enligt den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s riktlinjer för miljöriskbedömningar av läkemedelssubstanser (EMA/CHMP/SWP/4447/00), är vitaminer, elektrolyter, aminosyror, peptider, proteiner, kolhydrater, lipider, vacciner och växtbaserade läkemedel undantagna då de inte bedöms medföra någon betydande risk för miljön.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

2 år.


Efter spädning ska läkemedlet användas omedelbart. Kemisk och fysikalisk stabilitet för den spädda produkten har dock påvisats i upp till 24 timmar vid 2 °C‑8 °C och upp till 6 timmar vid rumstemperatur.


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C)

Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.


Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.


Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

En injektionsflaska är endast avsedd för engångsbruk.


Ultomiris måste spädas till en slutlig koncentration på 5 mg/ml.


Aseptisk teknik måste användas.


Bered Ultomiris på följande sätt:

  1. Antalet injektionsflaskor som ska spädas bestäms utifrån den enskilda patientens vikt och den förskrivna dosen, se avsnitt Dosering.

  2. Före spädning ska lösningen i injektionsflaskorna inspekteras visuellt; lösningen ska vara fri från partiklar och fällning. Använd inte om det syns partiklar eller fällning.

  3. Den beräknade läkemedelsvolymen dras upp från lämpligt antal injektionsflaskor och späds i en infusionspåse med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska som spädningsvätska. Se administreringsreferenstabellerna nedan. Produkten ska blandas försiktigt. Den får inte skakas.

  4. Efter spädning är den slutliga koncentrationen av lösningen som ska infunderas 5 mg/ml.

  5. Den beredda lösningen ska administreras omedelbart efter beredning såvida den inte förvarats vid 2‑8 °C. Om den förvarats vid 2‑8 °C ska den spädda lösningen anta rumstemperatur före administrering. Den får inte administreras som en intravenös stötdos eller bolusinjektion. Se tabell 13 för minsta infusionsduration. Infusionen måste administreras genom ett filter på 0,2 µm.

  6. Om läkemedlet inte används omedelbart efter spädning, får förvaringstiden inte överstiga 24 timmar vid 2 °C‑8 °C eller 6 timmar vid rumstemperatur, inräknat den förväntade infusionstiden.


Tabell 13: Referenstabell för administrering av laddningsdos

Kroppsvikts-intervall (kg)a

Laddnings-dos (mg)

Ultomiris-volym (ml)

Volym av NaCl-spädnings-vätskab (ml)

Total volym (ml)

≥ 10 till < 20

600

60

60

120

≥ 20 till < 30

900

90

90

180

≥ 30 till < 40

1 200

120

120

240

≥ 40 till < 60

2 400

240

240

480

≥ 60 till < 100

2 700

270

270

540

≥ 100

3 000

300

300

600

a  Kroppsvikt vid tiden för behandling.

b Ultomiris får endast spädas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska.


Tabell 14: Referenstabell för administering av underhållsdos

Kroppsvikts-intervall (kg)a

Underhålls-dos (mg)

Ultomiris-volym (ml)

Volym av NaCl-spädningsvätskab (ml)

Total volym (ml)

≥ 10 till < 20

600

60

60

120

≥ 20 till < 30

2 100

210

210

420

≥ 30 till < 40

2 700

270

270

540

≥ 40 till < 60

3 000

300

300

600

≥ 60 till < 100

3 300

330

330

660

≥ 100

3 600

360

360

720

a  Kroppsvikt vid tiden för behandling.

b Ultomiris får endast spädas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


Förpackningsinformation

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 300 mg Klar till genomskinlig, något vitaktig lösning med pH 7,0.
1 styck injektionsflaska (fri prissättning), EF

Hitta direkt i texten
Av