Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Erleada

Janssen

Filmdragerad tablett 60 mg
(Svagt gulaktiga till grågröna, avlånga, filmdragerade tabletter (16,7 mm långa x 8,7 mm breda) präglade med ”AR 60” på ena sidan.)

Endokrinterapi, antiandrogener

Aktiv substans:
ATC-kod: L02BB05
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Janssen omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 01/2020.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Erleada är indicerat för:

  • behandling av vuxna män med icke metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (nmCRPC) som löper hög risk att utveckla metastaserad sjukdom (se Farmakodynamik).

  • behandling av vuxna män med metastaserad hormonkänslig prostatacancer (mHSPC) i kombination med androgen deprivationsterapi (ADT) (se Farmakodynamik).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll.


Kvinnor som är eller kan bli gravida (se Graviditet).

Dosering

Behandling med apalutamid bör initieras och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av medicinsk behandling av prostatacancer.


Dosering


Den rekommenderade dosen är 240 mg (fyra 60 mg tabletter) dagligen som en oral engångsdos.


Medicinsk kastration med en gonadotropinfrisättande hormonanalog (GnRHa) ska bibehållas under behandling hos patienter som inte är kirurgiskt kastrerade.


Om en dos missas ska den tas så snart som möjligt samma dag med återgång till det ordinarie schemat följande dag. Extra tabletter ska inte tas för att kompensera för den missade dosen.


Om en ≥ grad 3-toxicitet eller en icke tolerabel biverkan upplevs av patienten ska uppehåll i behandlingen göras snarare än att avbrytas permanent till dess att symtomen förbättras till ≤ grad 1 eller ursprunglig grad. Behandlingen ska därefter återupptas med samma dos eller, om det är motiverat, en lägre dos (180 mg eller 120 mg). De vanligaste biverkningarna finns i avsnitt Biverkningar.


Särskilda populationer


Äldre

Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter (se Farmakodynamik och Farmakokinetik).


Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion.


Försiktighet ska iakttas hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion eftersom apalutamid inte har studerats i denna patientpopulation (se Farmakokinetik). Om behandling inleds ska patienterna övervakas för de biverkningar som anges i avsnitt Biverkningar och dosen minskas i enlighet med avsnitt Dosering.


Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion vid baseline (Child-Pugh klass A respektive B).


Erleada rekommenderas inte för patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion eftersom det inte finns några data från denna patientpopulation och apalutamid huvudsakligen elimineras via levern (se Farmakokinetik).


Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av apalutamid för en pediatrisk population.


Administreringssätt


Oral användning.

Tabletterna ska sväljas hela och kan tas med eller utan mat.

Varningar och försiktighet

Krampanfall

Erleada rekommenderas inte för patienter med en anamnes av krampanfall eller andra predisponerande faktorer, inklusive, men inte begränsat till underliggande hjärnskada, nyligen genomgången stroke (inom ett år), primära hjärntumörer eller hjärnmetastaser. Om ett krampanfall utvecklas under behandling med Erleada ska behandlingen avbrytas permanent. Risken för krampanfall kan vara ökad hos patienter som samtidigt får läkemedel som sänker tröskeln för krampanfall.


I två randomiserade studier (SPARTAN och TITAN) förekom krampanfall hos 0,4 % av patienterna som fick apalutamid och hos 0,2 % av patienterna som behandlades med placebo. Dessa studier exkluderade patienter med en anamnes av krampanfall eller andra predisponerande faktorer för krampanfall.


Det finns ingen klinisk erfarenhet av återinsättande av Erleada till patienter som fått ett krampanfall.


Fall och frakturer

Fall och frakturer förekom hos patienter som fick apalutamid (se Biverkningar). Patienter ska utvärderas avseende risken för fraktur och fallbenägenhet innan behandling med Erleada initieras, och ska fortsätta att övervakas och hanteras i enlighet med fastställda behandlingsriktlinjer. Användning av skelettstärkande preparat ska övervägas.


Ischemisk hjärtsjukdom

Ischemisk hjärtsjukdom, inklusive händelser som leder till död, förekom hos patienter som behandlades med apalutamid (se Biverkningar). Majoriteten av patienterna hade riskfaktorer för hjärtsjukdom. Patienter ska övervakas avseende tecken och symtom på ischemisk hjärtsjukdom och hanteringen av kardiovaskulära riskfaktorer, såsom högt blodtryck, diabetes och dyslipidemi ska optimeras enligt standardbehandling.


Samtidig användning med andra läkemedel

Apalutamid är en potent enzyminducerare och kan orsaka minskad effekt av många vanligt förekommande läkemedel (se Interaktioner). En genomgång av läkemedel som ges samtidigt bör därför göras när behandling med apalutamid påbörjas. Samtidig användning av apalutamid och läkemedel som utgör känsliga substrat för många metaboliserande enzymer eller transportörer (se Interaktioner) bör i allmänhet undvikas om den terapeutiska effekten av dessa är av stor betydelse för patienten, och om dosjusteringar inte lätt kan utföras baserat på monitorering av effekt eller plasmakoncentrationer.


Samtidig administrering av apalutamid med warfarin och kumarinliknande antikoagulantia bör undvikas. Om Erleada administreras samtidigt med ett antikoagulantium som metaboliseras via CYP2C9 (såsom warfarin eller acenokumarol) bör ytterligare INR-monitorering (International Normalised Ratio) utföras (se Interaktioner).


Nyligen genomgången hjärt-kärlsjukdom

Patienter som genomgått kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom de senaste 6 månaderna, däribland allvarlig/instabil angina, hjärtinfarkt, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, arteriella eller venösa tromboemboliska händelser (t.ex. lungemboli, cerebrovaskulär händelse inklusive övergående ischemiska anfall) eller kliniskt signifikanta kammararytmier, exkluderades från de kliniska studierna. Därför har säkerheten för apalutamid inte fastställts hos dessa patienter. Om Erleada förskrivs ska patienter med kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom övervakas för riskfaktorer såsom hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi eller andra kardiometabola sjukdomar (se Biverkningar). Patienter ska behandlas, om lämpligt, efter att Erleada satts in för dessa tillstånd i enlighet med fastställda behandlingsriktlinjer.


Androgen deprivationsterapi kan förlänga QT intervallet

För patienter med QT-förlängning i anamnesen eller med riskfaktorer för QT-förlängning samt för patienter som samtidigt behandlas med andra läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (se Interaktioner) bör läkare bedöma nytta/risk-balansen inklusive risken för torsade de pointes innan behandling med Erleada påbörjas.

Interaktioner

Elimineringen av apalutamid och bildandet av dess aktiva metabolit, N-desmetylapalutamid, medieras av både CYP2C8 och CYP3A4 i likartad omfattning vid steady-state. Inga kliniskt relevanta förändringar i deras totala exponering förväntas som ett resultat av läkemedelsinteraktion med hämmare eller inducerare av CYP2C8 eller CYP3A4. Apalutamid är en inducerare av enzymer och transportörer och kan leda till en ökad eliminering av många vanligt använda läkemedel.


Andra läkemedels potential att påverka apalutamidexponering


Läkemedel som hämmar CYP2C8

CYP2C8 bidrar i elimineringen av apalutamid och i bildandet av dess aktiva metabolit. I en läkemedelsinteraktionsstudie minskade Cmax för apalutamid med 21 % medan AUC ökade med 68 % efter samtidig administrering av 240 mg apalutamid som engångsdos med gemfibrozil (stark CYP2C8-hämmare). För de aktiva komponenterna (summan av apalutamid och den potensjusterade aktiva metaboliten) minskade Cmax med 21 % medan AUC ökade med 45 %. Ingen initial dosjustering är nödvändig när Erleada administreras samtidigt med en stark hämmare av CYP2C8 (t.ex. gemfibrozil, klopidogrel), men en minskning av Erleada-dosen ska övervägas baserat på tolerabilitet (se Dosering). Svaga eller måttliga hämmare av CYP2C8 förväntas inte påverka exponeringen av apalutamid.


Läkemedel som hämmar CYP3A4

CYP3A4 bidrar i elimineringen av apalutamid och i bildandet av dess aktiva metabolit. I en läkemedelsinteraktionsstudie minskade Cmax för apalutamid med 22 % medan AUC var oförändrad efter samtidig administrering av 240 mg Erleada som engångsdos med itrakonazol (stark CYP3A4-hämmare). För de aktiva komponenterna (summan av apalutamid och den potensjusterade aktiva metaboliten) minskade Cmax med 22 % medan AUC återigen var oförändrad. Ingen initial dosjustering är nödvändig när Erleada administreras samtidigt med en stark hämmare av CYP3A4 (t.ex. ketokonazol, ritonavir, klaritromycin), men en minskning av Erleada-dosen ska dock övervägas baserat på tolerabilitet (se Dosering). Svaga eller måttliga hämmare av CYP3A4 förväntas inte påverka exponeringen av apalutamid.


Läkemedel som inducerar CYP3A4 eller CYP2C8

Effekterna av CYP3A4- och CYP2C8-inducerare på apalutamids farmakokinetik har inte utvärderats in vivo. Baserat på resultaten från läkemedelsinteraktionsstudien med stark CYP3A4-hämmare eller stark CYP2C8-hämmare förväntas inte CYP3A4- eller CYP2C8-inducerare ha några kliniskt relevanta effekter på apalutamids farmakokinetik och de aktiva komponenterna och därför är ingen dosjustering nödvändig när Erleada administreras samtidigt med inducerare av CYP3A4 eller CYP2C8.


Apalutamids potential att påverka exponeringen av andra läkemedel


Apalutamid är en potent enzyminducerare och ökar syntesen av många enzymer och transportörer. Interaktion med många vanliga läkemedel som utgör substrat för enzymer eller transportörer kan därför förväntas. Minskade plasmakoncentrationer kan vara betydande och leda till utebliven eller minskad klinisk effekt. Det finns också en risk för ökad bildning av aktiva metaboliter.


Läkemedelsmetaboliserande enzymer

In vitro-studier visade att apalutamid och N-desmetylapalutamid är måttliga till starka CYP3A4- och CYP2B6-inducerare, är måttliga CYP2B6- och CYP2C8-hämmare samt svaga CYP2C9-, CYP2C19- och CYP3A4-hämmare. Apalutamid och N-desmetylapalutamid påverkar inte CYP1A2 och CYP2D6 vid terapeutiskt relevanta koncentrationer. Effekten av apalutamid på CYP2B6-substrat har inte utvärderats in vivo och nettoeffekten är för närvarande okänd. När substrat för CYP2B6 (t.ex. efavirenz) administreras med Erleada ska biverkningar övervakas och substratets effektminskning utvärderas. Dosjustering av substratet kan vara nödvändig för att upprätthålla optimala plasmakoncentrationer.


Hos människor är apalutamid en stark CYP3A4- och CYP2C19-inducerare, och en svag CYP2C9- inducerare. I en läkemedelsinteraktionsstudie där man använde sig av ett cocktail-tillvägagångssätt ledde samtidig administrering av apalutamid med orala engångsdoser av känsliga CYP-substrat till 92 % minskning av AUC för midazolam (CYP3A4-substrat), 85 % minskning av AUC för omeprazol (CYP2C19-substrat) och 46 % minskning av AUC för S-warfarin (CYP2C9-substrat). Apalutamid orsakade inte några kliniskt relevanta förändringar i exponeringen för CYP2C8-substrat. Samtidig användning av Erleada med läkemedel som primärt metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. darunavir, felodipin, midazolam, simvastatin), CYP2C19 (t.ex. diazepam, omeprazol) eller CYP2C9 (t.ex. warfarin, fenytoin) kan leda till lägre exponering av dessa läkemedel. Dessa läkemedel bör om möjligt bytas ut alternativt utvärderas vad gäller effektminskning om läkemedlet fortsätter att användas. Om Erleada ges med warfarin ska INR övervakas under behandlingen.


Apalutamids induktion av CYP3A4 tyder på att UDP-glukuronosyltransferas (UGT) också kan induceras via aktivering av den nukleära pregnane X receptorn (PXR). Samtidig administrering av Erleada med läkemedel som är substrat för UGT (t.ex. levotyroxin, valproinsyra) kan leda till lägre exponering av dessa läkemedel. När substrat för UGT administreras samtidigt med Erleada ska substratets effektminskning utvärderas. Dosjustering av substratet kan vara nödvändig för att upprätthålla optimala plasmakoncentrationer.


Läkemedelstransportörer

Kliniskt har apalutamid visats vara en svag inducerare av P-glykoprotein (P-gp), bröstcancerresistent protein (BCRP) och den organiska anjontransporterande polypeptiden 1B1 (OATP1B1). I en läkemedelsinteraktionsstudie där man använde sig av ett cocktail-tillvägagångssätt ledde samtidig administrering av apalutamid med orala engångsdoser av känsliga transportörsubstrat till 30 % minskning av AUC för fexofenadin (P-gp-substrat) och 41 % minskning av AUC för rosuvastatin (BCRP/OATP1B1-substrat) men hade ingen påverkan på Cmax. Samtidig användning av Erleada med läkemedel som är substrat för P-gp (t.ex. kolkicin, dabigatranetexilat, digoxin), BCRP eller OATP1B1 (t.ex. lapatinib, metotrexat, rosuvastatin, repaglinid) kan leda till lägre exponering av dessa läkemedel. När substrat för P-gp, BCRP eller OATP1B1 administreras samtidigt med Erleada ska substratets effektminskning utvärderas. Dosjustering av substratet kan vara nödvändig för att upprätthålla optimala plasmakoncentrationer.


Baserat på in vitro-data kan hämning av organisk katjontransportör 2 (OCT2), organisk anjontransportör 3 (OAT3) och MATE (multidrug and toxin extrusion) orsakad av apalutamid och dess N-desmetyl-metabolit inte uteslutas. Ingen hämning av organisk anjontransportör 1 (OAT1) observerades in vitro.


GnRH-analog

Hos mHSPC-patienter som får leuprorelinacetat (en GnRH-analog) hade samtidig administrering av apalutamid ingen märkbar effekt på steady state-exponeringen för leuprorelin.


Läkemedel som förlänger QT-intervallet

Eftersom androgen deprivationsterapi kan förlänga QT-intervallet bör en noggrann övervägning göras av samtidig användning av Erleada med läkemedel som förlänger QT-intervallet eller med läkemedel som kan framkalla torsade de pointes såsom klass IA-antiarytmika (t.ex. kinidin, disopyramid) eller klass III-antiarytmika (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, antipsykotika (t.ex. haloperidol) osv. (se Varningar och försiktighet).


Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Preventivmedel för män och kvinnor

Det är inte känt om apalutamid eller dess metaboliter förekommer i sädesvätska. Erleada kan vara skadligt för ett foster som utvecklas. Patienter som har sex med en kvinnlig fertil partner ska använda kondom och ytterligare ett högeffektivt preventivmedel under behandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av Erleada.


Graviditet

Erleada är kontraindicerat hos kvinnor som är eller kan bli gravida (se Kontraindikationer). Baserat på Erleadas verkningsmekanism kan det orsaka fosterskador om det administreras under graviditet. Det finns inga tillgängliga data från användning av Erleada hos gravida kvinnor. Reproduktionsstudier på djur har inte utförts med Erleada.

Amning  (Läs mer om amning)

Det är okänt om apalutamid/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Det går inte att utesluta en risk för barn som ammas. Erleada ska inte användas under amning.

Fertilitet

Baserat på djurstudier kan Erleada minska fertiliteten hos fertila män (se Prekliniska uppgifter).

Trafik

Erleada har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Krampanfall har dock rapporterats hos patienter som tar Erleada. Patienter ska informeras om denna risk med hänsyn till att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna är trötthet (26 %), hudutslag (26 % av någon grad och 6 % av grad 3 eller 4), högt blodtryck (22 %), värmevallning (18 %), artralgi (17 %), diarré (16 %), fall (13 %) och viktminskning (13 %). Andra viktiga biverkningar innefattar frakturer (11 %) och hypotyreos (8 %).


Lista över biverkningar i tabellform

Biverkningar observerade i kliniska studier listas nedan efter frekvens. Frekvenskategorierna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.


Tabell 1: Biverkningar identifierade i kliniska studier

Tabell 1: Biverkningar identifierade i kliniska studier

Klassificering av organsystem

Biverkning och frekvens

Endokrina systemet

vanliga: hypotyreos*

Metabolism och nutrition

vanliga: hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi

Centrala och perifera nervsystemet

vanliga: smakrubbning

mindre vanliga: krampanfall# (se Varningar och försiktighet)

Hjärtat

vanliga: ischemisk hjärtsjukdom§

ingen känd frekvens: QT-förlängning (se Varningar och försiktighet och Interaktioner)

Blodkärl

mycket vanliga: värmevallning, högt blodtryck

Magtarmkanalen

mycket vanliga: diarré

Hud och subkutan vävnad

mycket vanliga: hudutslag**

vanliga: pruritus

Muskuloskeletala systemet och bindväv

mycket vanliga: fraktur+, artralgi

vanliga: muskelspasm

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

mycket vanliga: trötthet

Undersökningar

mycket vanliga: viktminskning

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

mycket vanliga: fall

* Inkluderar hypotyreos, förhöjt tyreoideastimulerande hormon i blodet, sänkt tyroxin, autoimmun tyreoidit, sänkt fritt tyroxin, sänkt trijodtyronin

# Inkluderar att patienten biter sig i tungan

** Se ”Hudutslag” under ”Beskrivning av utvalda biverkningar”

+ Inkluderar revbensfraktur, fraktur på ländkota, kompressionsfraktur av ryggraden, ryggradsfraktur, fotfraktur, höftfraktur, humerusfraktur, fraktur på bröstkota, fraktur på övre extremitet, korsbensfraktur, handfraktur, pubisfraktur, acetabularfraktur, fotledsfraktur, kompressionsfraktur, fraktur på revbensbrosk, fraktur på ansiktsben, fraktur på nedre extremitet, osteoporosfraktur, handledsfraktur, avslitningsfraktur, fibulafraktur, fraktur på svanskota, bäckenfraktur, radiusfraktur, bröstbensfraktur, stressfraktur, traumafraktur, fraktur på halskota, fraktur på lårbenshals, tibiafraktur. Se nedan.

§ Inkluderar kärlkramp, instabil angina, hjärtinfarkt, akut hjärtinfarkt, ocklusion av kransartär, stenos i kransartär, akut koronarsyndrom, arterioskleros i kransartär, avvikande arbetsprov, förhöjt troponin samt myokardischemi.

Beskrivning av utvalda biverkningar


Hudutslag

Hudutslag förknippade med apalutamid beskrevs mestadels som makulära eller makulopapulära. Hudutslag inkluderade utslag, makulopapulösa utslag, generaliserat utslag, urtikaria, kliande utslag, makulära utslag, konjunktivit, erythema multiforme, papulösa utslag, fjällande hud, utslag på könsorgan, erytematösa utslag, stomatit, läkemedelsutlöst eruption, munsår, pustulära utslag, blåsor, papler, pemfigoid, hudsår, hudinflammation och vesikulära utslag. Biverkningar i form av hudutslag rapporterades hos 26 % av patienterna som behandlats med apalutamid. Hudutslag av grad 3 (täcker enligt definition > 30 % av kroppsytan) rapporterades vid behandling med apalutamid hos 6 % av patienterna.


Medianen för antalet dagar till debut av hudutslag var 83 dagar. Hos 78 % av patienterna läkte utslagen med en median på 78 dagar till läkning. Använda läkemedel inkluderade topikala kortikosteroider, orala antihistaminer, och 19 % av patienterna fick systemiska kortikosteroider. Hos patienter med hudutslag förekom doseringsavbrott hos 28 %, och dosminskning förekom hos 14 % (se Dosering). Hudutslag återkom hos 59 % av patienterna som hade doseringsavbrott. Hudutslag ledde till att behandlingen med apalutamid sattes ut hos 7 % av de patienter som fick hudutslag.


Fall och frakturer

I studien ARN‑509‑003 rapporterades frakturer hos 11,7 % av patienterna som behandlades med apalutamid och hos 6,5 % av patienterna som behandlades med placebo. Hälften av patienterna var med om ett fall inom 7 dagar före frakturhändelsen i båda behandlingsgrupperna. Fall rapporterades hos 15,6 % av patienterna som behandlades med apalutamid jämfört med 9,0 % av patienterna som behandlades med placebo (se Varningar och försiktighet).


Ischemisk hjärtsjukdom

I en randomiserad studie (SPARTAN) av patienter med nmCRPC förekom ischemisk hjärtsjukdom hos 4 % av patienterna som behandlades med apalutamid och hos 3 % av patienterna som behandlades med placebo. I en randomiserad studie (TITAN) av patienter med mHSPC förekom ischemisk hjärtsjukdom hos 4 % av patienterna som behandlades med apalutamid och hos 2 % av patienterna som behandlades med placebo. I SPARTAN- och TITAN-studierna var det sammanlagt 6 patienter (0,5 %) som behandlades med apalutamid och 2 patienter (0,2 %) som behandlades med placebo som dog av en ischemisk hjärtsjukdom (se Varningar och försiktighet).


Hypotyreos

Hypotyreos rapporterades hos 8 % av patienterna som behandlades med apalutamid och 2 % av patienterna som behandlades med placebo baserat på utvärderingar av tyreoideastimulerande hormon (TSH) var fjärde månad. Inga biverkningar av grad 3 eller 4 förekom. Hypotyreos förekom hos 30 % av patienterna som redan fick ersättningsterapi med tyreoideahormon i apalutamid-gruppen och hos 3 % av patienterna i placebogruppen. Hos patienter som inte fick ersättningsterapi med tyreoideahormon förekom hypotyreos hos 7 % av patienterna som behandlades med apalutamid och hos 2 % av patienterna som behandlades med placebo. Om det är kliniskt indicerat ska ersättningsterapi med tyreoideahormon sättas in eller dosjusteras (se Interaktioner).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns ingen känd specifik antidot vid överdosering med apalutamid. I händelse av en överdos ska behandlingen med Erleada stoppas och allmänna understödjande åtgärder vidtas tills den kliniska toxiciteten har försvagats eller upphört. Biverkningar i händelse av överdos har ännu inte observerats. Sådana reaktioner förväntas likna biverkningarna som finns listade i avsnitt Biverkningar.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Apalutamid är en oralt administrerad, selektiv androgenreceptorhämmare (AR) som binder direkt till androgenreceptorns ligandbindande domän. Apalutamid förhindrar androgenreceptorns translokering till kärnan, hämmar DNA-bindning, hämmar androgenreceptormedierad transkription och saknar agonistisk aktivitet på androgenreceptorn. Behandling med apalutamid minskar tumörcellernas proliferation och ökar apoptos som leder till potent antitumöraktivitet. En huvudmetabolit, N-desmetylapalutamid, uppvisade en tredjedel av apalutamids aktivitet in vitro.


Hjärtelektrofysiologi

Effekten av apalutamid 240 mg en gång per dag på QTc-intervallet utvärderades i en öppen, okontrollerad, multicenter, enarmad dedikerad QT-studie av 45 patienter med CRPC. Vid steady-state var den maximala genomsnittliga QTcF-förändringen från baseline 12,4 ms (2-sidigt 90 % övre KI: 16,0 ms). En exponeringsanalys för QT tydde på en koncentrationsberoende ökning av QTcF för apalutamid och dess aktiva metabolit.


Klinisk effekt och säkerhet

Effekten och säkerheten hos apalutamid har fastställts i två randomiserade, placebokontrollerade fas III-studier: ARN-509-003 (nmCRPC) och 56021927PCR3002 (mHSPC).


TITAN: metastaserad hormonkänslig prostatacancer (mHSPC)

TITAN var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multinationell, klinisk multicenterprövning, i vilken 1 052 patienter med mHSPC randomiserades (1:1) till att få antingen apalutamid oralt med en dos på 240 mg en gång dagligen (N = 525) eller placebo en gång dagligen (N = 527). Alla patienter behövde ha minst en skelettmetastas vid teknetium 99m skelettscintigrafi. Patienter exkluderades om stället för metastaserna var begränsade till antingen lymfkörtlarna eller inälvorna (t.ex. lever eller lunga). Samtliga patienter i TITAN-prövningen fick samtidigt GnRH-analog eller hade tidigare genomgått bilateral orkiektomi. Ungefär 11 % av patienterna hade tidigare fått behandling med docetaxel (maximalt 6 cykler med sista dosen ≤ 2 månader före randomisering samt bibehållet svar före randomisering). Exklusionskriterierna innefattade kända hjärntumörer, tidigare behandling med andra nästa generationens antiandrogener (t.ex. enzalutamid), CYP17-hämmare (t.ex. abirateronacetat), immunterapi (t.ex. sipuleucel-T), radiofarmaka eller andra behandlingar för prostatacancer, samt krampanfall i anamnesen eller tillstånd som kan predisponera för krampanfall. Patienterna stratifierades enligt Gleason score vid diagnos, tidigare användning av docetaxel samt region i världen. Både mHSPC-patienter med high volume och low volume disease var kvalificerade för studien. High volume disease definierades som antingen metastaser i inälvorna och minst 1 skelettmetastas eller minst 4 skelettmetastaser, med minst 1 skelettmetastas utanför ryggraden eller bäckenet. Low volume disease definierades som närvaro av skelettmetastas(-er) som inte uppfyllde definitionen för high volume.


Följande patientdemografi och sjukdomsegenskaper vid baseline var balanserade mellan behandlingsgrupperna. Medianåldern var 68 (43–94) år och 23 % av patienterna var 75 år eller äldre. Den etniska fördelningen var 68 % kaukasier, 22 % asiater och 2 % svarta. Sextiotre procent (63 %) av patienterna hade high volume disease och 37 % hade low volume disease. Sexton procent (16 %) av patienterna hade tidigare genomgått antingen operation, strålbehandling av prostatan eller både och. Majoriteten av patienterna hade en Gleason score på 7 eller högre (92 %). Sextioåtta procent (68 %) av patienterna hade tidigare fått behandling med en första generationens antiandrogen i metastasfritt tillstånd. Även om kriterierna för kastrationsresistens inte bestämdes vid baseline visade 94 % av patienterna en minskning i prostataspecifikt antigen (PSA) från insättandet av androgen deprivationsterapi (ADT) till första dosen apalutamid eller placebo. Alla patienter utom en i placebogruppen hade en ECOG PS-score (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) på 0 eller 1 vid studiens början. Bland patienterna som avbröt studiebehandlingen (N = 271 för placebo och N = 170 för Erleada) var sjukdomsprogression den vanligaste orsaken till avbrottet i båda grupperna. En större andel (73 %) av patienterna som behandlades med placebo fick efterföljande cancerbehandling jämfört med patienterna som behandlades med Erleada (54 %).


Studiens huvudsakliga effektmått var total överlevnad (OS) och radiografisk progressionsfri överlevnad (rPFS). Effektresultaten i TITAN-studien sammanfattas i tabell 2 och figur 1 och 2.

Tabell 2: Sammanfattning av effektresultat – intent-to-treat-population med mHSPC (TITAN)

Effektmått

Erleada

N = 525

Placebo

N = 527

Total överlevnad



Dödsfall (%)

83 (16 %)

117 (22 %)

Median, månader (95 % KI)

NE (NE, NE)

NE (NE, NE)

Riskkvot (95 % KI)a

0,671 (0,507, 0,890)


p-värdeb

0,0053


Radiografisk progressionsfri överlevnad



Sjukdomsprogression eller död (%)

134 (26 %)

231 (44 %)

Median, månader (95 % KI)

NE (NE, NE)

22,08 (18,46, 32,92)

Riskkvot (95 % KI)a

0,484 (0,391, 0,600)


p-värdeb

< 0,0001


a Riskkvoten är från stratifierad proportionell riskmodell. Riskkvot < 1 visar fördel för aktiv behandling.

b p-värdet är från log rank-testet som stratifierats med Gleason score vid diagnos (≤ 7 resp. > 7), region (NA/EU resp. andra länder) samt tidigare användning av docetaxel (ja resp. nej).

NE = kan ej bedömas (Not Estimable)

En statistiskt signifikant förbättring i OS och rPFS demonstrerades hos patienterna som randomiserats till att få Erleada jämfört med patienterna som randomiserats till att få placebo. Konsekvent förbättring av rPFS sågs hos samtliga patientundergrupper, inklusive de med high respektive low volume disease, tidigare användning av docetaxel (ja och nej), ålder (< 65, ≥ 65 och ≥ 75 år), baseline-PSA över medianen (ja och nej) samt antal benlesioner (≤ 10 och > 10).


Figur 1: Kaplan-Meier-diagram över total överlevnad (OS) hos intent-to-treat-population med mHSPC (TITAN)

Figur 1

Figur 2: Kaplan-Meier-diagram över radiografisk progressionsfri överlevnad (rPFS) hos intent-to-treat-population med mHSPC (TITAN)

Figur 2

Behandling med Erleada fördröjde statistiskt signifikant start av cytostatikabehandling (HR = 0,391; KI = 0,274; 0,558; p < 0,0001), vilket ledde till en riskreduktion med 61 % för individerna i behandlingsgruppen jämfört med i placebogruppen.


SPARTAN: icke metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (nmCRPC)

Totalt 1 207 patienter med nmCRPC randomiserades 2:1 till att få antingen apalutamid oralt i en dos på 240 mg en gång per dag i kombination med androgen deprivationsterapi (ADT) (medicinsk kastration eller tidigare kirurgisk kastrering) eller placebo med ADT i en dubbelblind, klinisk multicenterstudie (studie ARN‑509‑003). Patienter som inkluderades hade en dubbleringstid för prostataspecifikt antigen (PSA) (PSADT) ≤ 10 månader och de bedömdes löpa hög risk för nära förestående metastaserad sjukdom och prostatacancerspecifik död. Alla patienter som inte var kirurgiskt kastrerade fick ADT fortlöpande under hela studien. PSA-resultaten blindades och användes inte för utsättning av behandlingen. Patienter som randomiserades till endera gruppen fick fortsätta behandlingen fram till sjukdomsprogression definierat som blindad oberoende central granskning (BICR), påbörjad ny behandling, oacceptabel toxicitet eller tillbakadraget samtycke.


Följande patientdemografiska uppgifter och sjukdomsegenskaper vid baseline var balanserade mellan behandlingsgrupperna. Medianåldern var 74 år (intervall 48–97) och 26 % av patienterna var 80 år eller äldre. Den etniska fördelningen var 66 % kaukasier, 5,6 % svarta, 12 % asiater och 0,2 % övriga. Sjuttiosju procent (77 %) av patienterna i båda behandlingsgrupperna hade tidigare genomgått operation eller strålbehandling av prostatan. En majoritet av patienterna hade en Gleasonsumma på 7 eller högre (81 %). Femton procent (15 %) av patienterna hade lymfknutor < 2 cm i bäckenet vid studiens början. Sjuttiotre procent (73 %) av patienterna hade fått tidigare behandling med en första generationens antiandrogen, 69 % av patienterna hade fått bikalutamid och 10 % av patienterna hade fått flutamid. Alla deltagande patienter bekräftades vara icke metastaserade genom blindad oberoende central granskning och hade en ECOG PS-poäng (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) på 0 eller 1 vid studiens början.


Metastasfri överlevnad (MFS) var primär endpoint, definierad som tid från randomisering till första bevis på BICR-bekräftade fjärrmetastaser i skelett eller mjukvävnad eller dödsfall oavsett orsak, vilket som inträffade först. Behandling med Erleada förbättrade MFS signifikant. Erleada minskade den relativa risken för fjärrmetastaser eller dödsfall med 70 % jämfört med placebo (riskkvot = 0,30; 95 % KI: 0,24, 0,36; p < 0,0001). Medianen för MFS var 41 månader för Erleada och 16 månader för placebo (se figur 3). Konsekvent förbättring av MFS med Erleada observerades för alla fördefinierade undergrupper, inklusive ålder, etnicitet, region i världen, lymfkörtelstatus, tidigare antal hormonterapier, baseline PSA, PSA-dubbleringstid, baseline ECOG-status och användning av skelettbesparande medel.


Figur 3: Kaplan-Meier-kurva för metastasfri överlevnad (MFS) i studie ARN509003

Figur 1


Patienter som behandlades med Erleada och ADT visade en signifikant förbättring jämfört med dem som behandlades med endast ADT för följande sekundära endpoints; tid till metastas (riskkvot = 0,28; 95 % KI: 0,23, 0,34; p < 0,0001), progressionsfri överlevnad (PFS) (riskkvot = 0,30; 95 % KI: 0,25, 0,36; p < 0,0001); tid till symtomatisk progression (riskkvot = 0,45; 95 % KI: 0,32, 0,63; p < 0,0001); samt en trend för total överlevnad (OS) (riskkvot = 0,70; 95 % KI: 0,47, 1,04; p = 0,0742).


Tid till symtomatisk progression definierades som tiden från randomisering till utveckling av en skelettrelaterad händelse, smärta/symtom som kräver insättning av en ny systemisk cancerbehandling eller lokoregional tumörprogression som kräver strålbehandling/kirurgi. Trots att det totala antalet händelser var litet, var skillnanden mellan de två grupperna tillräckligt stor för att nå statistisk signifikans. I apalutamidgruppen utvecklade 64 (7,9 %) patienter symtomatisk progression jämfört med 63 (16 %) i placebogruppen, med en riskkvot på 0,447 (95 % KI: 0,315, 0,634), vilket uppfyllde den förspecificerade effektgränsen av O’Brien Fleming-typ för signifikans, p < 0,00008. Mediantid till symtomatisk progression uppnåddes inte av någon av behandlingsgrupperna.


I apalutamidgruppen avled 62 (7,7 %) patienter jämfört med 42 (10,5 %) patienter i placebogruppen. Medianöverlevnad för apalutamidgruppen uppnåddes inte jämfört med 39,03 månader med ett 95 % KI på (39,03, NE) för placebogruppen. Statistisk signifikans avseende totalöverlevnad uppnåddes inte vid den fördefinierade interimsanalysen.


Tid till sjukdomsprogression eller dödsfall efter första efterföljande behandling (PFS‑2) var längre för patienter som behandlades med Erleada jämfört med dem som behandlades med placebo (riskkvot = 0,489; 95 % KI: 0,361, 0,662; p < 0,0001).


Inga statistiskt signifikanta skillnader observerades i analysen av förändring från baseline av FACT‑P (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate) för totalpoäng eller någon av delskalorna, mellan patienter på Erleada som tillägg till ADT jämfört med placebo med ADT.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Erleada för alla grupper av den pediatriska populationen för avancerad prostatacancer. Information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering.

Farmakokinetik

Efter upprepad dosering en gång per dag ökade apalutamidexponeringen (Cmax och arean under koncentrationskurvan [AUC]) på ett dosproportionerligt sätt över dosintervallet 30 till 480 mg. Efter administrering av 240 mg en gång per dag uppnåddes steady-state för apalutamid efter 4 veckor och den genomsnittliga ackumuleringskvoten var ungefär 5 gånger jämfört med en engångsdos. De genomsnittliga värdena (CV %) Cmax och AUC för apalutamid vid steady-state var 6 µg/ml (28 %) respektive 100 µg.h/ml (32 %). Dagliga fluktuationer i plasmakoncentrationen av apalutamid var låga med en genomsnittlig topp-till-botten-kvot på 1,63. En ökning av skenbar clearance (CL/F) observerades vid upprepad dosering, sannolikt på grund av induktion av apalutamids egen metabolism.


De genomsnittliga värdena (CV %) Cmax och AUC för den aktiva huvudmetaboliten, N-desmetylapalutamid vid steady-state var 5,9 µg/ml (18 %) respektive 124 µg.h/ml (19 %). N-desmetylapalutamid kännetecknas av en flack koncentration-tidsprofil vid steady-state med en genomsnittlig topp-till-botten-kvot på 1,27. Genomsnittlig (CV %) AUC för metabolit/modersubstans för N-desmetylapalutamid efter upprepad dosadministrering var cirka 1,3 (21 %). Baserat på systemexponering, relativ potens och farmakokinetiska egenskaper är det sannolikt att N-desmetylapalutamid bidrog till apalutamids kliniska aktivitet.


Absorption

Efter oral administrering var mediantiden för att uppnå maximal koncentration i plasma (tmax) 2 timmar (intervall: 1 till 5 timmar). Den genomsnittliga absoluta orala biotillgängligheten är ungefär 100 %, vilket indikerar att apalutamid absorberas fullständigt efter oral administrering.


Administrering av apalutamid till friska individer som fastade respektive intog en måltid med högt fettinnehåll resulterade inte i några kliniskt relevanta förändringar av Cmax och AUC. Mediantid till att uppnå tmax fördröjdes cirka 2 timmar med mat (se Dosering).


Apalutamid är inte joniserbart under relevanta fysiologiska pH-förhållanden, och syrasänkande medel (t.ex. protonpumpshämmare, H2-receptorantagonist, antacida) förväntas därför inte påverka apalutamids löslighet eller biotillgänglighet.


In vitro är apalutamid och dess N-desmetylmetabolit substrat för P-gp. Eftersom apalutamid absorberas fullständigt efter oral administrering begränsar inte P-gp absorptionen av apalutamid, och apalutamids biotillgänglighet förväntas därför inte påverkas av att P-gp hämmas eller induceras.


Distribution

Den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen för apalutamid vid steady-state är ungefär 276 liter. Distributionsvolymen hos apalutamid är större än kroppens totala vattenvolym vilket indikerar en omfattande extravaskulär distribution.


Apalutamid och N-desmetylapalutamid är till 96 % respektive 95 % bundet till plasmaproteiner och binder i huvudsak till serumalbumin oberoende av koncentration.


Metabolism

Efter oral engångsadministrering med 240 mg 14C-märkt apalutamid stod apalutamid, den aktiva metaboliten N-desmetylapalutamid och en inaktiv karboxylsyrametabolit för huvuddelen av 14C-radioaktiviteten i plasma, och utgjorde 45 %, 44 % respektive 3 % av total 14C-AUC.


Apalutamid elimineras i huvudsak genom metabolisering. Det metaboliseras primärt via CYP2C8 och CYP3A4 och bildar N-desmetylapalutamid. Apalutamid och N-desmetylapalutamid metaboliseras ytterligare och bildar den inaktiva karboxylsyrametaboliten genom karboxylesteras. Medverkan av CYP2C8 och CYP3A4 i metaboliseringen av apalutamid uppskattas efter en engångsdos vara 58 % respektive 13 %, men nivån för medverkan förväntas förändras vid steady-state på grund av apalutamids inducering av CYP3A4 efter upprepad dos.


Eliminering

Apalutamid elimineras primärt via urinen, i huvudsak som metaboliter. Efter en oral engångsadministrering med radioaktivt märkt apalutamid återfanns 89 % av radioaktiviteten upp till 70 dagar efter dosering: 65 % återfanns i urinen (1,2 % av dosen som oförändrad apalutamid och 2,7 % som N-desmetylapalutamid) och 24 % återfanns i feces (1,5 % av dosen som oförändrad apalutamid och 2 % som N-desmetylapalutamid).


Skenbar oral clearance (CL/F) för apalutamid är 1,3 l/h efter engångsdosering och ökar till 2,0 l/h vid steady-state efter dosering en gång per dag. Den genomsnittliga effektiva halveringstiden för apalutamid hos patienter är ungefär 3 dagar vid steady-state.


In vitro-data indikerar att apalutamid och dess N-desmetylmetabolit inte är substrat för BCRP, OATP1B1 eller OATP1B3.


Särskilda populationer

Effekterna av nedsatt njurfunktion, nedsatt leverfunktion, ålder, etnicitet och andra yttre faktorer på farmakokinetiken för apalutamid sammanfattas nedan.


Nedsatt njurfunktion

Ingen dedikerad studie har genomförts med apalutamid vid nedsatt njurfunktion. Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av data från kliniska studier med patienter med kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) och friska individer observerades ingen signifikant skillnad i systemexponering för apalutamid hos individer med tidigare konstaterad lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (uppskattad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] mellan 30 och 89 ml/min/1,73 m2; N = 585) jämfört med individer med normal njurfunktion vid baseline (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; N = 372). Den potentiella effekten av kraftigt nedsatt njurfunktion eller terminal njursjukdom (eGFR ≤ 29 ml/min/1,73 m2) har inte fastställs på grund av otillräckliga data.


Nedsatt leverfunktion

En dedikerad studie av nedsatt leverfunktion jämförde systemexponeringen av apalutamid och N-desmetylapalutamid hos individer med lätt nedsatt leverfunktion vid baseline (N = 8, Child-Pugh klass A, medelpoäng = 5,3) eller måttligt nedsatt leverfunktion vid baseline (N = 8, Child-Pugh klass B, medelpoäng = 7,6) med friska kontrollindivider med normal leverfunktion vid baseline (N = 8). Efter en oral engångsdos med 240 mg apalutamid var den geometriska medelkvoten (GMR) för AUC och Cmax för apalutamid hos individer med lätt nedsatt funktion 95 % respektive 102 %, och GMR för AUC och Cmax för apalutamid hos individer med måttligt nedsatt funktion var 113 % respektive 104 % jämfört med friska kontrollindivider. Kliniska och farmakokinetiska data för apalutamid finns inte tillgängliga för patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C).


Etnicitet och etnisk härkomst

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys fanns det inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken för apalutamid mellan vita (kaukasier eller personer av spansk eller latinamerikansk härkomst; N = 761), svarta (personer av afrikansk härkomst eller afroamerikaner; N = 71), asiater (inte japaner; N = 58) och japaner (N = 58).


Ålder

Populationsfarmakokinetiska analyser visade att ålder (intervall: 18 till 94 år) inte har någon kliniskt relevant påverkan på apalutamids farmakokinetik.

Prekliniska uppgifter

Apalutamid var negativt avseende en standarduppsättning av genotoxicitetstester in vitro och in vivo. Inga långtidsstudier har utförts i djur för att utvärdera den karcinogena potentialen hos apalutamid.


Det är sannolikt att den manliga fertiliteten försämras med apalutamid baserat på fynd i toxikologiska studier med upprepad dosering, vilket stämde överens med apalutamids farmakologiska aktivitet. I toxicitetsstudier med upprepad dosering på hanråttor och hanhundar observerades atrofi, aspermi/hypospermi, degeneration och/eller hyperplasi eller hypertrofi i fortplantningssystemet vid doser som motsvarade exponeringar på ungefär samma nivå som exponering hos människa baserat på AUC.


I en fertilitetsstudie på hanråttor observerades en minskning av spermiekoncentration och spermierörlighet, parning och fertilitetstal (vid parning med obehandlade honråttor) tillsammans med minskad vikt hos sekundära könskörtlar och epididymis efter 4 veckors dosering i doser som motsvarade exponeringar på ungefär samma nivå som exponering hos människa baserat på AUC. Effekterna på hanråttor var reversibla 8 veckor efter den sista administreringen av apalutamid.

Innehåll

Varje filmdragerad tablett innehåller 60 mg apalutamid.


Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Kollodial vattenfri kiseldioxid

Kroskarmellosnatrium

Hypromellosacetatsuccinat

Magnesiumstearat

Mikrokristallin cellulosa

Mikrokristallin cellulosa (med kiseldioxid)


Filmdragering

Järnoxid svart (E 172)

Järnoxid gul (E 172)

Makrogol

Polyvinylalkohol (delvis hydrolyserad)

Talk

Titandioxid (E 171)

Blandbarhet

Ej relevant.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Apalutamid

Miljörisk: Användning av apalutamid har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Apalutamid bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Apalutamid har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

1. Predicted Environmental Concentration (PEC):

The Predicted Environmental Concentration is calculated according to the following formula:

PEC (µg/L)

=

A x 109 x (100 - R) / 365 x P x V x D x 100

Where:



A (kg/year)

=

5.88672 kg (total amount API in the sales forecast for Sweden (2021))

R (%)

=

removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation)


=

0% (worst-case scenario: no removal)

P

=

number of inhabitants in Sweden (9 x 106)

V (L/day)

=

volume of waste water per capita and day


=

200 (ECHA default) [10]

D

=

factor for dilution of waste water by surface water flow


=

10 (ECHA default) [10]

PEC (µg/L)

=

0.000896 µg/L

2. Predicted No effect concentration (PNEC)

2.1 Ecotoxicological studies

2.1.1 Algae

Algal growth inhibition test with the green alga (Pseudokirchneriella subcapitata) (OECD 201) [1]:

EγC50 72 h (biomass) = 4,3 mg/L

NOECγ(biomass) = 2,4 mg/L

ErC50 72 h (growth rate) = > 9,5 mg/L

NOECr (growth rate) = 2,4 mg/L


2.1.2 Crustacean

Acute

Acute toxicity in the water-flea (Daphnia magna) (OECD202) [2]:

EC50 48 h (immobilization) = > 10 mg/L


Further testing to define the EC50 was not performed as the highest concentration tested closely approximated the functional limit of solubility under testing conditions.


Chronic

Reproduction test with water-flea (Daphnia Magna) (OECD 211) [3]:

NOEC 21 days (reproduction) = 1,8 mg/L


2.1.3 Fish

Acute

Acute toxicity in Rainbow Trout (Oncorhynchus mykiss) (OECD 203) [4]:

LC50 96 h (mortality) = 6,9 mg/L


Chronic

Fish early life stage test with fathead minnow (Pimephales promelas) (OECD 210) [5]:

NOEC 28 days (survival, development, growth and reproduction) = 6.8 µg/L


2.1.4 Other ecotoxicity data

Activated sludge respiration inhibition test (OECD 209) [6]:

EC50 (respiration rate) = > 1000 mg/L

EC10 (NOEC) (respiration rate) = > 1000 mg/L


2.2 Calculation of Predicted No Effect Concentration (PNEC)

PNEC (µg/l) = lowest (NOEC)/10, where 10 is the assessment factor used. NOEC for the species fathead minnow (Pimephales promelas) of 6,8 µg/L has been used for this calculation since it is the most sensitive of the three tested species.


PNEC = 6.8 µg/L/AF = 0.68 µg/L


2.3 Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.000896/0.68 = 0.001317647 i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1


Conclusion for environmental risk:

Use of Apalutamide has been considered to result in insignificant environmental risk.


3. Degradation

3.1 Biotic degradation

3.1.1 Ready biodegradation

Test results degradation in 28 days (Guideline OECD 301B) [7]:


Based on the extent of CO2 evolution during this study, Apalutamide cannot be classified as “readily biodegradable” by the criteria set forth in OECD Guideline 301B since only 0.59% CO2 evolution was achieved by day 28.


3.1.2 Simulation study: Aerobic degradation in aquatic sediment systems:

Apalutamide was investigated for its aerobic degradation in a 100-day aquatic sediment test, according to OECD 308 [8]:


The transformation of Apalutamide in sediments and natural water was assessed in two different aerobic water/sediment systems at a temperature of 20 ± 2 °C continuously in the dark for 103 days. Average material balance ranged from 94.4 to 101.8% AR (= applied radioactivity) over the course of the 103-day study. The DT50 (half-life) of Apalutamide in the water phase was 30 and 32 days for the Taunton River and Weweantic River aerobic test systems, respectively. The DT50 (half-life) of [14C] Apalutamide in the total water/sediment test systems was 315 and 92 days for the Taunton River and Weweantic River aerobic test systems, respectively.


Evidence of primary biodegradation was observed for [14C] Apalutamide in the aerobic water/sediment test systems. One major peak (≥ 10% AR) was observed in some of the chromatograms for the Taunton River and Weweantic River samples at a retention time of approximately 30 minutes (M1). Several minor peaks were observed in some of the chromatograms for the Taunton River and Weweantic River test samples. In all cases, these minor peaks represented less than 10% AR in the water and sediment extracts and were not considered further.

A proposed structure for observed major metabolite M1 was determined by LC/MS/MS and confirmed against a certified reference standard. A proposed transformation pathway for [14C] Apalutamide was determined based on this proposed structure and HPLC/RAM analysis. It is proposed that the parent material oxidizes to form M1, the parent material and M1 further degrade into CO2 and get incorporated into non-extractable residues.


Ultimate biodegradation of [14C] Apalutamide was observed in the aerobic samples with evolution of 14CO2 reaching an average maximum of 2.152 and 1.532% AR for the Taunton River and Weweantic River aerobic test samples, respectively, at Day 103. Generation of volatile organic compounds was negligible for the Taunton River aerobic test samples at Day 103 and was observed at an average maximum of 0.162% AR for the Weweantic River aerobic test samples at Day 103.


Bild 1


Extraction method:


Extraction with acetonitrile, followed by acetonitrile:purified reagent water (80:20, v:v) and followed by acetonitrile:purified reagent water:formic acid (80:20:0.1, v:v:v), acetonitrile:purified reagent water:hydrochloric acid (80:20:0.1, v:v:v)


Conclusion for degradation:

Apalutamide is slowly degraded in the environment.


4. Bioaccumulation

4.1 Partition coefficient octanol/water

The partition coefficient octanol/water was determined using OECD Test Guideline 107. [9]


Analyses of the definitive test samples determined that the mean partition coefficient of the test substance for pH 7 was 805 or log Pow: 2.91


4.2 Bioconcentration

No data available

Conclusion for bioaccumulation:

Apalutamide has low potential for bioaccumulation.


5. PBT-assessment


PBT-criteria

Results for Apalutamide

Persistence

Half-life in freshwater: DT50 > 40 days
Half-life in sediment: DT50 > 120 days

The DT50 (half-life) of [14C] Apalutamide in the total water/sediment test systems was 315 and 92 days for the Taunton River and Weweantic River aerobic test systems, respectively.

Bioaccumulation

BCF > 2000

Log Pow 2.91

Toxicity

Chronic NOEC < 10 µg/L

NOEC algae = 2,4 mg/L
NOEC daphnia = 1,8 mg/L
NOEC fish = 6.8 µg/L


Conclusion for PBT-assessment:

Apalutamide cannot be classified as “PBT”.


6. REFERENCES

  1. Staggs M L, ARN-509 – 72-Hour Toxicity Test with the Freshwater Green Alga, Pseudokirchneriella subcapitata Following OECD Guideline #201; Smithers Viscient Study No. 13751.6194; JNJ Study No. RMD 1201; January 30, 2015.

  2. Fournier A E, ARN-509 – Acute Toxicity to Water Fleas, (Daphnia magna) Under Static Conditions, Following OECD Guideline #202; Smithers Viscient Study No. 13751.6195; JNJ Study No. RMD 1202; February 6, 2015.

  3. Fournier A E, ARN-509 – Full Life-Cycle Toxicity Test with Water Fleas, Daphnia magna, Under Static Renewal Conditions, Following OECD Guideline #211; Smithers Viscient Study No. 13751.6197; JNJ Study No. RMD 1204; June 9, 2015.

  4. Fournier A E, ARN-509 – Acute Toxicity to Rainbow Trout (Oncorhynchus mykiss), Under Static Conditions, Following OECD Guideline #203; Smithers Viscient Study No. 13751.6196; JNJ Study No. RMD 1203; January 20, 2015.

  5. Urann K, ARN-509 – Full Life-Cycle Toxicity Test with Fathead Minnow (Pimephales promelas), Following OECD Guideline #210; Smithers Viscient Study No. 13751.6204; JNJ Study No. RMD 1206; June 26, 2017.

  6. Griffith A W, ARN-509 – Activated Sludge Respiration Inhibition Test, Following OECD Guideline #209; Smithers Viscient Study No. 13751.6193; JNJ Study No. RMD 1208; March 25, 2015.

  7. Griffith A W, Determination of the Biodegradability of ARN-509, Following OECD Guideline #301B; Smithers Viscient Study No. 13751.6192; JNJ Study No. RMD 1200; January 13, 2015.

  8. Freedlander S, [14C]ARN-509 – Aerobic Transformation in Aquatic Sediment Systems, Following OECD Guideline #308; Smithers Viscient Study No. 13751.6199; JNJ Study No. RMD 1207; June 25, 2015.

  9. McLean S, Determining the Partitioning Coefficent (n-Octanol/Water) by the Shake Flask Method, Following OECD Guideline #107; Smithers Viscient Study No. 13751.6191; JNJ Study No. RMD 1198; December 11, 2014.

  10. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

Hållbarhet, förvaring och hantering

2 år. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Inga särskilda temperaturanvisningar.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 60 mg Svagt gulaktiga till grågröna, avlånga, filmdragerade tabletter (16,7 mm långa x 8,7 mm breda) präglade med ”AR 60” på ena sidan.
4 x 28 tablett(er) kalenderförpackning (fri prissättning), EF

Hitta direkt i texten
Av