Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Ritemvia

Utökad övervakningReceptstatusFörmånsstatus
Orion Pharma

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 100 mg
(Klar, färglös vätska)

Antineoplastiska ämnen, monoklonala antikroppar

Aktiv substans:
ATC-kod: L01XC02
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Orion Pharma omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en produktresumé (SPC)?
Produktresumé (SPC): Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Ritemvia 100 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning


2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 injektionsflaska innehåller 100 mg rituximab.


1 ml koncentrat innehåller 10 mg rituximab.


Rituximab är en genetiskt framställd chimär mus/human monoklonal antikropp som består av ett glykosylerat immunglobulin med humana IgG1 konstanta regioner och murina variabla regioner av de lätta och tunga kedjorna. Antikroppen produceras av mammalie- (ovarium från kinesisk hamster) cellsuspensionskultur och renas med affinitetskromatografi och jonbytare, samt specifik viral inaktivering och reningssteg.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning


Klar, färglös vätska.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Ritemvia är indicerat för vuxna vid följande indikationer:


Non-Hodgkins lymfom (NHL)

Ritemvia är indicerat för behandling av tidigare obehandlade patienter med stadium III-IV follikulära lymfom i kombination med kemoterapi.

Underhållsbehandling med Ritemvia är indicerat för behandling av patienter med follikulära lymfom som svarat på induktionsbehandling.

Ritemvia givet som monoterapi är indicerat för behandling av patienter med stadium III-IV follikulära lymfom som är kemoterapiresistenta eller har minst sitt andra recidiv efter kemoterapi.

Ritemvia är indicerat för behandling av patienter med CD20-positiva diffusa storcelliga B-cells non-Hodgkins lymfom i kombination med CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednisolon).


Granulomatos med polyangit och mikroskopisk polyangit

Ritemvia i kombination med glukokortikoider är indicerat för induktion av remission hos vuxna patienter med svår aktiv granulomatos med polyangit (Wegeners) (GPA) och mikroskopisk polyangit (MPA).

4.2 Dosering och administreringssätt

Ritemvia ska administreras under noggrann övervakning av en erfaren sjukvårdspersonal och i en miljö där det finns omedelbar tillgång till fullständig återupplivningsutrustning (se avsnitt 4.4).


Premedicinering bestående av ett antipyretikum och ett antihistaminläkemedel, t ex. paracetamol och difenhydramin, bör alltid administreras före varje administrering med Ritemvia.


För patienter med non-Hodgkins lymfom bör premedicinering med glukokortikoider övervägas om Ritemvia inte ges i kombination med glukokortikoidinnehållande kemoterapi.


För patienter med granulomatos med polyangit (Wegeners) eller mikroskopisk polyangit rekommenderas metylprednisolon intravenöst under 1-3 dagar i dosen 1000 mg per dag innan den första infusionen av Ritemvia (den sista dosen av metylprednisolon kan ges på samma dag som den första infusionen av Ritemvia). Detta bör efterföljas av peroralt prednison i dosen 1 mg/kg/dag (högst 80 mg/dag med en så snabb nedtrappning som möjligt baserad på det kliniska behovet) under och efter behandling med Ritemvia.


Dosering

Non-Hodgkins lymfom

Follikulära non-Hodgkins lymfom


Kombinationsbehandling

Den rekommenderade dosen av Ritemvia givet i kombination med kemoterapi för induktionsbehandling av tidigare obehandlade patienter eller patienter med relapserade/refraktära follikulära lymfom är: 375 mg/m2 kroppsyta per behandlingscykel upp till 8 behandlingscykler.


Ritemvia bör ges dag 1 i varje behandlingscykel efter intravenös administrering av glukokortikoidkomponenten i kemoterapin om möjligt.


Underhållsbehandling

• Tidigare obehandlat follikulärt lymfom

Den rekommenderade dosen av Ritemvia givet som underhållsbehandling till patienter med tidigare obehandlat follikulärt lymfom som har svarat på induktionsbehandling är: 375 mg/m2 kroppsyta givet en gång varannan månad (med start 2 månader efter senaste dos av induktionsbehandlingen) till sjukdomsprogression eller under maximalt två år.


• Relapserade/refraktära follikulära lymfom

Den rekommenderade dosen av Ritemvia givet som underhållsbehandling till patienter med relapserade/refraktära follikulära lymfom som har svarat på induktionsbehandling är: 375 mg/m² kroppsyta givet en gång var tredje månad (med start 3 månader efter senaste dos av induktionsbehandlingen) till sjukdomsprogression eller under maximalt två år.


Monoterapi

• Relapserade/refraktära follikulära lymfom

Den rekommenderade dosen av Ritemvia givet som monoterapi för induktionsbehandling av vuxna patienter med stadium III-IV follikulära lymfom som är kemoterapiresistenta eller har minst sitt andra recidiv efter kemoterapi är: 375 mg/m² kroppsyta, givet som en intravenös infusion en gång per vecka i fyra veckor.


För förnyad behandling med Ritemvia givet som monoterapi till patienter som svarat på tidigare behandling med Ritemvia givet som monoterapi vid relapserade/refraktära follikulära lymfom är den rekommenderade dosen: 375 mg/m² kroppsyta, givet som en intravenös infusion en gång per vecka i fyra veckor (se avsnitt 5.1).

Diffusa storcelliga B-cells non-Hodgkins lymfom


Ritemvia skall användas i kombination med CHOP. Den rekommenderade dosen är 375 mg/m2 kroppsyta, givet dag 1 i varje behandlingscykel efter intravenös infusion av glukokortikoidkomponenten i CHOP, och under 8 behandlingscykler. Säkerhet och effekt av Ritemvia har ej visats i kombination med annan kemoterapi vid diffusa storcelliga B-cells non-Hodgkins lymfom.

Dosjusteringar under behandling

Ingen dosjustering av Ritemvia rekommenderas. När Ritemvia ges i kombination med kemoterapi, bör standardiserade dosjusteringar för de kemoterapeutiska läkemedlen tillämpas.


Granulomatos med polyangit och mikroskopisk polyangit

Patienter som behandlas med Ritemvia måste få patientkortet vid varje infusion.


Den rekommenderade dosen av Ritemvia för induktion av remission av granulomatos med polyangit och mikroskopisk polyangit är 375 mg/m2 kroppsyta, givet som en intravenös infusion en gång per vecka under 4 veckor (fyra infusioner totalt).


Profylax mot Pneumocystis jiroveci pneumoni (PCP) rekommenderas för patienter med granulomatos med polyangit eller mikroskopisk polyangit under och efter behandling med Ritemvia, om lämpligt.


Särskilda patientgrupper

Äldre

Ingen dosjustering krävs hos äldre patienter (> 65 år).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Ritemvia för barn i åldern under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

Den beredda Ritemvia-lösningen ska ges som en intravenös infusion genom en där för avsedd infusionskanal. Administrera inte den beredda infusionslösningen som intravenös injektion eller som bolusinfusion.

Patienter skall noggrant övervakas med avseende på cytokinfrisättningssyndrom (se avsnitt 4.4). Om patienten utvecklar symtom på svåra reaktioner, särskilt svår dyspné, bronkospasm eller hypoxi, skall infusionen omedelbart avbrytas. Patienter med non-Hodgkins lymfom skall då utvärderas med avseende på tecken på tumörlyssyndrom, inklusive lämpliga laboratorietester, och med avseende på lunginfiltrat med lungröntgen. För alla patienter gäller att infusionen inte ska återupptas förrän symtomen avklingat fullständigt och det skett en normalisering av laboratorievärden och lungröntgenfynd. När så är fallet kan infusionen återupptas igen med högst halva den föregående infusionshastigheten. Om samma svåra reaktioner uppträder en andra gång bör definitivt behandlingsavbrott noggrant övervägas från fall till fall.

Milda eller måttliga infusionsrelaterade reaktioner (se avsnitt 4.8) svarar ofta på en minskning av infusionshastigheten. Infusionshastigheten kan ökas vid förbättring av symtomen.

Första infusionen

Den rekommenderade inledande infusionshastigheten är 50 mg/timme. Efter de första 30 minuterna kan hastigheten gradvis ökas med 50 mg/timme var 30:e minut till maximalt 400 mg/timme.


Efterföljande infusioner

För alla indikationer

Efterföljande infusioner av Ritemvia kan ges med en inledande infusionshastighet av 100 mg/timme och ökas med 100 mg/timme var 30:e minut, till maximalt 400 mg/timme.

4.3 Kontraindikationer

Kontraindikationer vid användning vid non-Hodgkins lymfom och kronisk lymfatisk leukemi

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot murina proteiner, eller mot något annat hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Aktiva, svåra infektioner (se avsnitt 4.4).

Patienter med svår immunsuppression.


Kontraindikationer vid användning vid reumatoid artrit, granulomatos med polyangit och mikroskopisk polyangit

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot murina proteiner, eller mot något annat hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Aktiva, svåra infektioner (se avsnitt 4.4).

Patienter med svår immunsuppression.

Svår hjärtsvikt (New York Heart Association klass IV) eller svår okontrollerad hjärtsjukdom (se avsnitt 4.4 gällande andra hjärtsjukdomar).


4.4 Varningar och försiktighet

För att förbättra spårbarheten av biologiska läkemedel ska produktnamnet och batchnumret (Sats/Lot) på det administrerade läkemedlet tydligt noteras i patientens journal.


Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

Samtliga patienter som behandlas med rituximab för reumatoid artrit, granulomatos med polyangit och mikroskopisk polyangit måste få patientkortet vid varje infusion. Patientkortet innehåller viktig säkerhetsinformation till patienten gällande möjligt ökad risk för infektioner, inklusive PML.


Mycket sällsynta fall av dödlig PML har rapporterats till följd av användning av rituximab. Patienter måste övervakas med regelbundna intervaller för nya eller förvärrade neurologiska symtom eller tecken som kan tyda på PML. Om PML misstänks, måste fortsatt dosering avbrytas tills dess att PML har uteslutits. Läkaren ska utvärdera patienten för att avgöra om symtomen visar på neurologisk nedsättning, och om så är fallet, om dessa symtom möjligen skulle kunna tyda på PML. Konsultation med en neurolog bör övervägas om det är kliniskt indicerat.


Om det finns några tvivel, ska ytterligare utredning, inklusive MRI företrädelsevis med kontrast, cerebrospinalvätska (CSF) test för JC-virus DNA och upprepade neurologiska utredningar, övervägas.


Läkaren ska vara särskilt observant på symtom som tyder på PML som patienten kanske inte märker själv (t.ex. kognitiva, neurologiska eller psykiatriska symtom). Patienter ska också få rådet att informera sin partner eller vårdgivare om sin behandling, eftersom de kan upptäcka symtom som patienten inte själv är medveten om.


Om en patient utvecklar PML, måste doseringen av rituximab upphöra permanent.


Efter återställande av immunsystemet hos immunförsvagade patienter med PML, har stabilisering eller förbättring setts. Det är fortfarande okänt om tidig upptäckt av PML och avbruten rituximab-behandling kan leda till liknande stabilisering eller förbättring.


Non-Hodgkins lymfom och kronisk lymfatisk leukemi

Infusionsrelaterade reaktioner

Rituximab associeras med infusionsrelaterade reaktioner, vilka kan vara relaterade till frisättning av cytokiner och/eller andra kemiska mediatorer. Cytokinfrisättningssyndrom kan kliniskt sett vara svårskiljbara från akuta överkänslighetsreaktioner.


Dessa reaktioner som inkluderar cytokinfrisättningssyndrom, tumörlyssyndrom och anafylaktiska och överkänslighetsreaktioner, beskrivs nedan.


Efter marknadsintroduktionen av den intravenösa formuleringen av rituximab har allvarliga infusionsrelaterade reaktioner med dödlig utgång rapporterats, vilka inträder från 30 minuter till 2 timmar efter start av den första intravenösa infusionen med rituximab. Dessa reaktioner kännetecknades av pulmonella händelser och i vissa fall snabb tumörlys och tecken på tumörlyssyndrom i tillägg till feber, frossa, stelhet, hypotension, urtikaria, angioödem och andra symtom (se avsnitt 4.8 ).


Allvarligt cytokinfrisättningssyndrom karakteriseras av svår dyspné ofta förenad med bronkospasm och hypoxi. Dessutom förekommer feber, frossa, stelhet, urtikaria och angioödem. Syndromet kan uppvisa tecken som vid tumörlyssyndrom såsom hyperurikemi, hyperkalemi, hypokalcemi, hyperfosfatemi, akut njurinsufficiens och laktatdehydrogenas (LDH)-stegring. Syndromet kan också vara associerat med akut andningsinsufficiens och leda till döden. Med den akuta respiratoriska svikten kan pulmonella lunginfiltrat och ödem förekomma (fynd vid lungröntgen). Syndromet uppkommer vanligen inom en till två timmar efter att första infusionen påbörjats. Patienter med känd lunginsufficiens eller med tumörinfiltrat i lungorna kan löpa större risk och skall behandlas med stor försiktighet. Infusionen skall omedelbart avbrytas om patienten utvecklar symtom på svår cytokinfrisättning (se avsnitt 4.2) och ges optimal symtomatisk behandling. Då en initial förbättring av kliniska symtom kan följas av en försämring av tillståndet skall dessa patienter kontrolleras noga tills tecken på tumörlyssyndrom och lunginfiltrat försvunnit eller uteslutits. Det är ovanligt att upprepad behandling av patienter, vars reaktioner helt gått tillbaka, på nytt gett upphov till allvarligt cytokinfrisättningssyndrom.


Patienter med stor tumörbörda eller ett stort antal (≥ 25 x 109/l) cirkulerande maligna celler så som patienter med KLL, vilka kan löpa större risk för utveckling av särskilt allvarligt cytokinfrisättningssyndrom, bör endast behandlas med yttersta försiktighet. Dessa patienter måste övervakas mycket noggrant under den första infusionen. För dessa patienter bör man överväga en reducerad infusionshastighet under den första infusionen eller en delad dosering under två dygn under den första cykeln och de efterföljande cyklerna om antalet lymfocyter fortfarande är > 25 x 109/l.


Infusionsrelaterade biverkningar av alla typer har observerats hos 77 % av patienterna behandlade med rituximab (inklusive cytokinfrisättningssyndrom med hypotension och bronkospasm hos 10 % av patienterna), se avsnitt 4.8. Dessa symtom är vanligtvis reversibla efter avbrytande av infusionen och följt av behandling med ett antipyretikum och ett antihistamin. I vissa fall kan behandling med syrgas, koksaltinfusion, bronkdilaterare och glukokortikoider behövas. För svåra reaktioner hänvisas till texten ovan om cytokinfrisättningssyndromet.


Anafylaktiska och andra överkänslighetsreaktioner har rapporterats efter intravenös administrering av proteiner till patienter. Typiskt för dessa reaktioner är att de, i motsats till cytokinfrisättningssyndromet, inträffar inom några minuter efter det att infusionen påbörjats.

Läkemedel för behandling av överkänslighetsreaktioner, som t ex epinefrin (adrenalin), antihistaminer och glukokortikoider, skall finnas tillgängliga för akut insättande i händelse av en allergisk reaktion orsakad av rituximab. Kliniska tecken på anafylaxi kan likna de vid ett cytokinfrisättningssyndrom (se ovan). Reaktioner som hänför sig till överkänslighet har rapporterats mindre frekvent än de som relateras till cytokinfrisättning.


I vissa fall rapporterades ytterligare reaktioner vilka var hjärtinfarkt, förmaksflimmer, lungödem och akut reversibel trombocytopeni.


Eftersom hypotension kan inträffa vid administrering av rituximab bör utsättning av antihypertensiva läkemedel övervägas 12 timmar före rituximab-infusionen.


Hjärtat

Angina pectoris, hjärtarytmier såsom förmaksfladder och -flimmer, hjärtsvikt och hjärtinfarkt har förekommit hos patienter behandlade med rituximab. Patienter med kardiell anamnes och/eller som behandlats med kardiotoxisk kemoterapi ska övervakas noga.

Hematologisk toxicitet

Även om rituximab i monoterapi inte är myelosuppressiv, skall försiktighet iakttas då behandling av patienter med neutrofiler < 1,5 x 109/l och/eller trombocyter < 75 x 109/l övervägs, eftersom klinisk erfarenhet från denna patientgrupp är begränsad. Rituximab har använts av 21 patienter som har genomgått autolog benmärgstransplantation och av andra riskgrupper med en förmodad reducerad benmärgsfunktion utan att inducera myelotoxicitet.


Regelbunden komplett blodstatus, inklusive neutrofil- och trombocyträkning, bör genomföras vid rituximab-behandling.


Infektioner

Allvarliga infektioner, inklusive de med dödlig utgång, kan inträffa vid behandling med rituximab (se avsnitt 4.8). Rituximab ska inte administreras till patienter med en aktiv svår infektion (t.ex. tuberkulos, sepsis och oppotunistiska infektioner, se avsnitt 4.3).

Läkare ska iaktta försiktighet vid övervägande av användning av rituximab på patienter med en anamnes av återkommande eller kroniska infektioner eller med bakomliggande tillstånd som ytterligare kan öka mottagligheten för allvarliga infektioner (se avsnitt 4.8).


Fall av hepatit B-reaktivering inklusive fulminant hepatit med dödlig utgång har rapporterats hos personer som fått rituximab. Majoriteten av dessa personer var dock även exponerade för cytostatika. Begränsad information från en studie hos patienter med återfall/refraktär kronisk lymfatisk leukemi antyder att rituximab-behandling även kan försämra utfallet av primära hepatit B-infektioner.

Screening för hepatit B-virus (HBV) ska utföras hos alla patienter innan behandling med rituximab inleds. Screening bör åtminstone omfatta HBsAg-status och antiHBc-status, vilka kan kompletteras med andra lämpliga markörer enligt lokala riktlinjer. Patienter med aktiv hepatit B-infektion bör inte behandlas med rituximab. Patienter med positiv hepatit B-serologi (antingen HBsAg eller antiHBc) ska konsultera experter på leversjukdomar innan behandling startas och ska övervakas samt omhändertas enligt lokala medicinska riktlinjer för att förhindra hepatit B-reaktivering.


Mycket sällsynta fall av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har rapporterats efter marknadsintroduktionen av rituximab vid behandling av non-Hodgkins lymfom (NHL) och kronisk lymfatisk leukemi (KLL) (se avsnitt 4.8). Majoriteten av patienterna hade fått rituximab i kombination med kemoterapi eller som en del av en hematopoetisk stamcellstransplantation.


Immunisering

Säkerheten vid immunisering med levande virala vacciner efter behandling med rituximab har inte studerats hos patienter med NHL och KLL och vaccination med levande virusvacciner rekommenderas inte. Patienter som behandlas med rituximab kan få vaccinationer med avdödade vacciner. Svarsfrekvensen kan emellertid vara lägre med avdödade vacciner. I en icke randomiserad studie, hade patienter med relapserad låggradig NHL, som fick rituximab i monoterapi vid jämförelse med friska obehandlade kontroller, lägre svarsfrekvens på stelkrampsvaccination (16 % jämfört med 81 %) och Keyhole Limpet-hemocyanin (KLH) neoantigen (4 % jämfört med 76 % vid en uppskattning av > 2 gånger så stor ökning i antikroppstiter). För patienter med KLL är resultaten troligen liknande med tanke på likheterna mellan de båda sjukdomarna, men detta har inte studerats i kliniska studier.


Medelvärdet av pre-terapeutisk antikroppstiter mot en rad olika antigener (streptokockpneumoni, influensa A, påssjuka, röda hund, vattkoppor) kvarstod under minst 6 månader efter behandling med rituximab.

Hudreaktioner

Svåra hudreaktioner såsom toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom) och Stevens-Johnsons syndrom, varav några fall med dödlig utgång, har rapporterats (se avsnitt 4.8). Om reaktionerna misstänks kunna associeras till rituximab bör behandlingen sättas ut permanent.


Reumatoid artrit, granulomatos med polyangit och mikroskopisk polyangit

Metotrexat (MTX) naiva populationer med reumatoid artrit

Rituximab rekommenderas inte för behandling av metotrexat-naiva patienter då en gynnsam risk/nytta-balans inte kunnat visas.


Infusionsrelaterade reaktioner

Rituximab är förknippat med infusionsrelaterade reaktioner (IRR), vilka kan vara relaterade till frisättning av cytokiner och/eller andra kemiska mediatorer. Premedicinering bestående av ett analgetikum/antipyretikum samt ett antihistaminläkemedel bör alltid administreras före varje infusion av rituximab. Vid reumatoid artrit bör premedicinering med glukokortikoider också ges före varje infusion av rituximab för att reducera frekvensen samt svårighetsgraden av infusionsrelaterade reaktioner (se avsnitt 4.2 och 4.8).


Svåra infusionsrelaterade reaktioner med fatal utgång har rapporterats hos patienter med reumatoid artrit efter marknadsgodkännande. Vid reumatoid artrit var majoriteten av infusionsrelaterade händelser som rapporterades i kliniska studier, milda till måttliga i svårighetsgrad. Vanligaste symtomen var allergiska reaktioner såsom huvudvärk, pruritus, halsirritation, rodnad, hudutslag, urtikaria, hypertoni samt feber. I allmänhet var andelen patienter som fick infusionsrelaterade reaktioner större under första infusionen än under andra infusionen i varje behandlingsomgång.

Incidensen av IRR minskade vid upprepade behandlingsomgångar (se avsnitt 4.8). De rapporterade reaktionerna var vanligen reversibla vid en minskning i hastighet, eller avbrott, av rituximab-infusionen och administrering av ett antipyretikum, ett antihistamin och i vissa fall syrgas, intravenös koksaltlösning eller bronkdilaterare, samt vid behov glukokortikoider. Patienter med redan existerande hjärtproblem samt de som tidigare upplevt kardiopulmonella biverkningar ska monitoreras noga.

Beroende på svårighetsgraden av den infusionsrelaterade reaktionen och nödvändiga åtgärder sätts rituximab ut temporärt eller permanent. I de flesta fall kan infusionen återupptas med en 50 % -ig minskning i infusionshastighet (t ex från 100 mg/timme till 50 mg/timme) då symtomen helt har avklingat.


Läkemedel för behandling av överkänslighetsreaktioner som t ex epinefrin (adrenalin), antihistaminer och glukokortikoider, ska finnas tillgängliga för omedelbar användning om en allergisk reaktion skulle inträffa under administrering med rituximab.

Det finns inga data avseende säkerheten av rituximab hos patienter med måttlig hjärtsvikt (NYHA klass III) eller svår okontrollerad kardiovaskulär sjukdom. Hos patienter behandlade med rituximab har man observerat att kända ischemiska hjärttillstånd blivit symtomatiska, såsom angina pectoris och även förmaksflimmer och förmaksfladder. Därför bör risken för att patienter med känd hjärtsjukdom samt de som tidigare upplevt kardiopulmonära biverkningar ska få kardiovaskulära komplikationer som ett resultat av infusionsreaktioner tas i beaktande innan behandling med rituximab inleds och patienterna bör övervakas noga under administreringen. Eftersom hypotension kan inträffa under rituximab-infusion bör man överväga att avstå från att ge antihypertensiv behandling 12 timmar före rituximab-infusionen.


Infusionsrelaterade reaktioner hos patienter med granulomatos med polyangit och mikroskopisk polyangit var snarlika dem som sågs hos patienter med reumatoid artrit i kliniska studier (se avsnitt 4.8).


Hjärtsjukdomar

Angina pectoris, hjärtarytmier såsom förmaksfladder och -flimmer, hjärtsvikt och/eller hjärtinfarkt har förekommit hos patienter behandlade med rituximab. Patienter som har eller har haft hjärtsjukdom skall därför följas noga (se Infusionsrelaterade reaktioner ovan).


Infektioner

Baserat på verkningsmekanismen för rituximab och kunskapen om att B-celler spelar en viktig roll för att upprätthålla ett normalt immunsvar har patienter en ökad risk för infektion till följd av behandling med rituximab (se avsnitt 5.1). Allvarliga infektioner, inklusive dödsfall, kan inträffa vid rituximab-behandling (se avsnitt 4.8). Rituximab ska inte ges till patienter med en aktiv svår infektion (t ex tuberkulos, sepsis och opportunistiska infektioner, se avsnitt 4.3) eller svårt immunsupprimerade patienter (t ex då nivåerna av CD4 och CD8 är mycket låga). Läkare bör iaktta försiktighet då de överväger att använda rituximab hos patienter med tidigare återkommande eller kroniska infektioner eller med underliggande tillstånd som kan göra patienten ytterligare predisponerad för allvarliga infektioner t.ex. hypogammaglobulinemi (se avsnitt 4.8). Före initiering av rituximab-behandling rekommenderas att immunoglobulinnivåerna fastställs.


Patienter som rapporterar tecken eller symtom på infektion efter rituximab-behandling ska omedelbart utvärderas och behandlas på lämpligt sätt. Innan en ytterligare behandling med rituximab ges ska patienten åter utvärderas för eventuell infektionsrisk.


Mycket sällsynta fall av fatal progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har rapporterats efter användning av rituximab vid behandling av reumatoid artrit och autoimmuna sjukdomar inklusive systemisk lupus erythematosus (SLE) och vaskulit.


Hepatit B-infektioner

Fall av hepatit B-reaktivering, inklusive de med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter med reumatoid artrit, granulomatos med polyangit och mikroskopisk polyangit som fått rituximab.


Screening för hepatit B-virus (HBV) ska utföras hos alla patienter innan behandling med rituximab inleds. Screening bör åtminstone omfatta HBsAg-status och antiHBc-status, vilka kan kompletteras med andra lämpliga markörer enligt lokala riktlinjer. Patienter med aktiv hepatit B-infektion bör inte behandlas med rituximab. Patienter med positiv hepatit B-serologi (antingen HBsAg eller antiHBc) ska konsultera experter på leversjukdomar innan behandling startas och ska övervakas samt omhändertas enligt lokala medicinska riktlinjer för att förhindra hepatit B-reaktivering.


Sent insättande neutropeni

Mät blodneutrofiler före varje behandling med rituximab och regelbundet upp till 6 månader efter avslutad behandling, samt vid tecken eller symtom på infektion (se avsnitt 4.8).

Hudreaktioner

Svåra hudreaktioner såsom toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom) och Stevens-Johnsons syndrom, varav några fall med dödlig utgång, har rapporterats (se avsnitt 4.8). Om reaktionerna misstänks kunna associeras till rituximab bör behandlingen sättas ut permanent.


Immunisering

Läkare ska gå igenom patientens vaccinationstatus och följa gällande immuniseringsriktlinjer innan rituximab-behandling. Vaccinering ska vara avslutad minst 4 veckor före första administrering av rituximab.


Säkerheten av immunisering med levande virala vacciner efter rituximab-behandling har inte studerats. Därför rekommenderas inte vaccinering med levande virala vacciner vid rituximab-behandling eller vid låga perifiera B cells nivåer. 10


Patienter behandlade med rituximab kan få vaccinationer med avdödat vaccin. Svarsfrekvensen för avdödade vacciner kan emellertid vara reducerad. I en randomiserad studie, hade patienter med reumatoid artrit som behandlades med rituximab och metotrexat jämförbara svarsfrekvenser av stelkrampsvaccination (39 % jämfört med 42 %), minskad svarsfrekvens av pneumokock polysackarid vaccin (43 % jämfört med 82 % till minst 2 serotyper av pneumokockantikroppar), och KLH neoantigen (47 % jämfört med 93 %), då det gavs 6 månader efter rituximab-behandling jämfört med patienter som bara fått metotrexat. Skulle vaccinationer med avdödat vaccin behövas under rituximab-behandling, bör dessa avslutats minst 4 veckor innan nästa behandlingsomgång med rituximab inleds.


Den övergripande erfarenheten av upprepad behandling med rituximab vid reumatoid artrit under ett år, är att andelen patienter med positiv antikroppstiter mot S.pneumoniae, influensa, påssjuka, röda hund, vattkoppor och tetanustoxin i allmänhet motsvarade andelen innan behandlingen inleddes.


Samtidig/sekventiell användning av andra DMARDs vid reumatoid artrit

Samtidig användning av rituximab och andra antireumatiska behandlingar än de som specificeras under reumatoid artrits indikation och dosering rekommenderas inte.


Det finns begränsade data från kliniska studier för att helt utvärdera säkerheten vid sekventiell användning av andra DMARDs (inklusive TNF-hämmare och andra biologiska läkemedel) efter behandling med rituximab (se avsnitt 4.5). Tillgängliga data tyder på att frekvensen av klinisk relevant infektion är oförändrad när sådana behandlingar används hos patienter som tidigare behandlats med rituximab. Patienterna ska emellertid observeras noggrant avseende tecken på infektion om biologiska läkemedel och/eller DMARDs används efter rituximab-behandling.


Maligniteter

Immunmodulerande läkemedel kan öka risken för maligniteter. Baserat på den begränsade erfarenheten med rituximab hos patienter med reumatoid artrit (se avsnitt 4.8) verkar nuvarande data inte tyda på någon ökad risk för maligniteter. Dock kan den möjliga risken att utveckla solida tumörer för närvarande inte uteslutas.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

För tillfället finns begränsade data över möjliga läkemedelsinteraktioner med rituximab.


Hos KLL-patienter, verkade samtidig behandling med rituximab inte ha någon effekt på fludarabins eller cyklofosfamids farmakokinetik. Dessutom var det heller ingen tydlig effekt av fludarabin och cyklofosfamid på rituximabs farmakokinetik.


Samtidig behandling med metotrexat hade ingen effekt på farmakokinetiken för rituximab hos patienter med reumatoid artrit.


Patienter med titrar av humana antimusantikroppar eller humana anti-chimära antikroppar (HAMA/HACA) kan få allergiska- eller överkänslighetsreaktioner vid behandling med andra diagnostiska eller terapeutiska monoklonala antikroppar.


Av patienter med reumatoid artrit fick 283 patienter efterföljande behandling med ett biologiskt DMARD efter behandling med rituximab. Hos dessa patienter var frekvensen av klinisk relevant infektion, under behandlingen med rituximab, 6,01 per 100 patientår jämfört med 4,97 per 100 patientår efter behandling med ett biologiskt DMARD.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Preventivmedel för män och kvinnor

På grund av den långa retentionstiden för rituximab hos patienter med låga halter av B-celler ska fertila kvinnor använda effektiva preventivmedel under behandling och i 12 månader efter avslutad behandling med rituximab.


Graviditet

IgG immunoglobuliner passerar placentabarriären.

B-cellsnivåerna hos nyfödda barn vars mamma exponerats för rituximab har inte undersökts i kliniska studier. Det finns inga tillräckliga och välkontrollerade data från studier på gravida kvinnor, däremot har övergående förlust av B-celler och lymfocytopeni rapporterats hos några nyfödda vars mödrar har exponerats för rituximab under graviditeten. Liknande effekter har observerats i djurstudier (se avsnitt 5.3). På grund av detta ska rituximab inte administreras till gravida kvinnor om inte de möjliga fördelarna överväger den eventuella risken.


Amning

Det är inte känt om rituximab utsöndras i bröstmjölk. Eftersom maternellt IgG utsöndras i bröstmjölk, och rituximab detekterades i mjölken från digivande apor, skall kvinnor inte amma då de behandlas med rituximab och i 12 månader efter avslutad rituximab-behandling.


Fertilitet

Djurstudier har inte visat på skadliga effekter av rituximab på fortplantningsorganen.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier om effekterna av rituximab på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har genomförts, men den farmakologiska effekten och de biverkningar som hittills rapporterats tyder på ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.


4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen (non-Hodgkins lymfom och kronisk lymfatisk leukemi)


Den sammantagna säkerhetsprofilen av rituximab vid non-Hodgkins lymfom och kronisk lymfatisk leukemi är baserad på data från patienter från kliniska studier och från data som inkommit efter marknadsintroduktionen. Dessa patienter var behandlade med antingen rituximab i monoterapi (som induktionsbehandling eller underhållningsbehandling efter induktionsbehandlingen) eller i kombination med kemoterapi.


De mest frekvent observerade biverkningarna hos patienter som fick rituximab var infusionsrelaterade reaktioner som uppstod hos majoriteten av patienterna under den första infusionen. Incidensen av infusionsrelaterade symtom minskar väsentligt med efterföljande infusioner och är mindre än 1 % efter åtta doser av rituximab.

Infektioner (framförallt bakteriella och virala) uppstod hos ungefär 30-55 % av patienterna i kliniska studier hos patienter med NHL och hos 30-50 % av patienterna i kliniska studier hos patienter med KLL.


De mest frekventa rapporterade eller observerade allvarliga biverkningarna var:

  • Infusionsrelaterade reaktioner (inklusive cytokinfrisättningssyndrom, tumörlyssyndrom), se avsnitt 4.4

  • Infektioner, se avsnitt 4.4

  • Hjärt-kärlrubbningar, se avsnitt 4.4


Andra allvarliga biverkningar rapporterade är hepatit B-reaktivering och PML (se avsnitt 4.4).


Tabell över biverkningar

Förekomsten av biverkningar som har rapporterats med rituximab enbart eller i kombination med cytostatika summeras i tabell 1. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde och är presenterade efter minskande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgänglig data).


De biverkningar som bara identifierats efter marknadsintroduktion, och där frekvens inte kunnat uppskattas, är listade under " Ingen känd frekvens".


Tabell 1

Biverkningar som rapporterats i kliniska studier eller efter marknadsintroduktion hos patienter med NHL och KLL behandlade med rituximab monoterapi/underhållsbehandling eller i kombination med kemoterapi


Organsystem 

Mycket vanliga 

Vanliga 

Mindre vanliga 

Sällsynta 

Mycket sällsynta 

Ingen känd frekvens 

Infektioner och infestationer 

bakteriella infektioner, virala infektioner, +bronkit

sepsis, +pneumoni, +febril infektion, +herpes zoster, +infektion i andningsvägarna, svampinfektioner, infektioner av okänt ursprung, +akut bronkit,

sinuit , hepatit B1 


allvarlig virus-

infektion2 

Pneumocystis jiroveci 

PML


Blodet och lymfsystemet 

neutropeni, leukopeni, +febril neutropeni, +trombocytopeni

anemi,

+pancytopeni, +granulocytopeni

koagulations-rubbningar, aplastisk anemi, hemolytisk anemi, lymfadenopati


övergående IgM-stegring i serum3 

fördröjd neutropeni3

Immunsystemet 

infusions-relaterade reaktioner, angioödem

hypersensitivitet


anafylaxi

tumörlys-syndrom4, cytokin-frisättnings-syndrom4,

serumsjuka

infusions-relaterad akut reversibel trombocytopeni4 

Metabolism och nutrition 


hyperglykemi, viktminskning, perifert ödem, ansiktsödem, LDH-stegring, hypokalcemi





Psykiska störningar 



depression, nervositet




Centrala och perifera nervsystemet 


parestesi, hypestesi, agitation, sömnlöshet, vasodilatation, yrsel, oro

dysgeusi


perifier neuropati, facialisförlamning5 

kranial neuropati, förlust av andra sinnes-förnimmelser5 

Ögon 


lakrimations-störningar, konjunktivit



svår förlust av synförmågan5 


Öron och balansorgan 


tinnitus, smärta i öronen




förlust av hörseln5 

Hjärtat 


+hjärtinfarkt4 och 6, arytmi, +förmaksflimmer, takykardi, +hjärtpåverkan

+vänster hjärtkammarsvikt, +supraventrikulär takykardi, +ventrikulär takykardi, +angina, +myokard-ischemi, bradykardi

svåra hjärtrubbningar4 och 6 

hjärtsvikt4 och 6 


Blodkärl 


hypertension, ortostatisk hypotension, hypotension



vaskulit (övervägande kutan), leukocytoklastisk vaskulit


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum 


bronkospasm4, respiratorisk sjukdom, bröstsmärta, dyspné, ökad hosta, rinit

astma, bronkiolitis obliterans, lunginfiltrat, hypoxi

interstitiell lungsjukdom7 

andningsin-sufficiens4 

lunginfiltration

Magtarmkanalen 

illamående

kräkning, diarré, buksmärta, dysfagi, stomatit, förstoppning, dyspepsi, anorexi, halsirritation

förstorad buk


gastro-

intestinal perforation7 


Hud och subkutan vävnad 

pruritus, hudutslag , +alopeci

urtikaria, svettningar, nattliga svettningar, +hudpåverkan



svåra

bullösa hudreaktioner,

Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal-nekrolys

(Lyells syndrom)7 


Muskuloskeletala systemet och bindväv 


hypertoni, myalgi, artralgi, ryggvärk, ont i nacken, värk





Njurar och urinvägar 





njurinsufficiens4 


Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället 

feber , frysningar, asteni, huvudvärk

tumörsmärta, rodnad, sjukdomskänsla, förkylningssyndrom, +trötthet, +frossa, +multi-organsvikt4 

smärta vid infusions-stället




Undersökningar 

minskade IgG-nivåer






För varje biverkning baserades den beräknade frekvensen på alla grader av reaktioner (från mild till svår), förutom för biverkningar markerade med "+" där frekvensen endast baserades på svåra (≥ grad 3 NCI common toxicity criteria) reaktioner. Endast den högsta frekvensen som observerades i studierna har rapporterats.

1 innefattar reaktivering och primära infektioner; frekvens baserad på R-FC regimen vid återfall/refraktär KLL.

2 se också avsnitt infektioner nedan

3 se också avsnitt hematologiska biverkningar nedan

4 se också avsnitt infusionrelaterade reaktioner nedan. Sällsynta fall med dödlig utgång har rapporterats

5 tecken och symtom på kranial neuropati. Uppkommen vid olika tidpunkter upp till flera månader efter avslutad behandling med rituximab

6 observerat huvudsakligen hos patienter med tidigare hjärtproblem och/eller hjärttoxisk kemoterapi och var främst associerade med infusionsrelaterade reaktioner.

7 inkluderar fall med dödlig utgång.


Följande biverkningar har rapporterats under kliniska studier, men rapporterades med en likvärdig eller lägre incidens i behandlingsgruppen med rituximab jämfört med kontrollgruppen: hematotoxicitet, neutropen infektion, urinvägsinfektion, sensorisk störning, pyrexi.


Beskrivning av utvalda biverkningar

Tecken och symtom som talade för en infusionsrelaterad reaktion rapporterades hos mer än 50 % av patienterna i kliniska studier och sågs övervägande vid den första infusionen, vanligen under den första eller andra timmen. Dessa symtom omfattade i huvudsak feber, frossa och stelhet. Andra symtom var rodnad, angiödem, bronkospasm, kräkningar, illamående, urtikaria/utslag, trötthet, huvudvärk, halsirritation, rinit, klåda, värk, takykardi, hypertension, hypotension, dyspné, dyspepsi, asteni och tecken på tumörlyssyndrom. Allvarliga infusionsrelaterade reaktioner (så som bronkospasm, hypotension) uppstod i upp till 12 % av fallen. Ytterligare rapporterade reaktioner var i vissa fall hjärtinfarkt, förmaksflimmer, lungödem och akut reversibel trombocytopeni. Försämring av existerande hjärtproblem så som angina pectoris eller hjärtsvikt eller svåra hjärtproblem (hjärtsvikt, hjärtinfarkt, förmaksflimmer), lungödem, multi-organsvikt, tumörlyssyndrom, cytokinfrisättningssyndrom, njursvikt och respiratorisk svikt rapporterades vid lägre eller okänd frekvens. Incidensen av infusionsrelaterade symtom minskar väsentligt med efterföljande infusioner och ses hos < 1 % av patienterna efter åtta cyklers behandling med rituximab.


Infektioner

Rituximab framkallade B-cellsdepletion hos 70-80 % av patienterna men har associerats med en minskad mängd immunoglobuliner i serum hos endast en minoritet av patienterna.

Lokaliserad candidainfektion och Herpes zoster rapporterades med en högre incidens i gruppen behandlad med rituximab i randomiserade studier. Svåra infektioner rapporterades hos cirka 4 % av patienterna som behandlats med rituximab i monoterapi. Högre frekvens av infektioner överlag, inklusive grad 3- och 4-infektioner, observerades vid underhållsbehandling med rituximab upp till 2 år vid jämförelse med kontrollgruppen. Ingen kumulativ toxicitet i form av infektioner rapporterades över en 2-årig behandlingsperiod. Dessutom har andra allvarliga virusinfektioner antingen nya, reaktiverade eller försämrade, några med dödlig utgång, rapporterats med rituximab-behandling.

Majoriteten av patienterna hade behandlats med rituximab i kombination med kemoterapi eller som en del av en hematopoetisk stamcellstransplantation. Exempel på dessa allvarliga virusinfektioner är infektioner orsakade av herpesvirus (Cytomegalovirus, Varicella Zoster-virus och Herpes Simplex-virus), JC-virus (progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)) och hepatit C-virus. Fall av fatal PML som uppkommit efter sjukdomsprogression och upprepad behandling har även rapporterats i kliniska studier. Fall av hepatit B-reaktivering har rapporterats, majoriteten av de patienterna fick rituximab i kombination med cytotoxisk kemoterapi. Hos patienter med återfall/refraktär KLL, var incidensen av hepatit B-infektion grad 3/4 (reaktivering och primär infektion) 2 % i R-FC jämfört med 0 % FC. Progression av Kaposis sarkom har observerats vid behandling med rituximab hos patienter med existerande Kaposis sarkom. Dessa fall uppstod vid ej godkända indikationer och majoriteten av patienterna var hiv-positiva.


Hematologiska biverkningar

I kliniska studier med monoterapi av rituximab givet i 4 veckor, uppstod i en minoritet av patienterna hematologiska abnormiteter och de var vanligen milda och reversibla. Svår (grad 3/4) neutropeni rapporterades hos 4,2 %, anemi hos 1,1 % och trombocytopeni hos 1,7 % av patienterna. Vid underhållsbehandling med rituximab upp till 2 år rapporterades, leukopeni (5 % jämfört med 2 %, grad 3/4) och neutropeni (10 % jämfört med 4 %, grad 3/4) vid en högre incidens i jämförelse med kontrollgruppen. Incidensen av trombocytopeni var låg (< 1 %, grad 3/4) och det fanns ingen skillnad mellan behandlingsarmarna. I studier med rituximab i kombination med kemoterapi, rapporterades under behandlingens gång oftare grad 3/4 leukopeni (R-CHOP 88 % jämfört med CHOP 79 %, R-FC 23 % jämfört med FC 12 %), neutropeni (R-CVP 24 % jämfört med CVP 14 %; R-CHOP 97 % jämfört med CHOP 88 %, R-FC 30 % jämfört med FC 19 % i tidigare obehandlad KLL), pancytopeni (R-FC 3 % jämfört med FC 1 % i tidigare obehandlad KLL) med högre frekvens jämfört med enbart kemoterapi. Däremot var den högre incidensen neutropeni hos patienter behandlade med rituximab och kemoterapi inte associerad med en högre incidens av infektioner och infestationer i jämförelse med patienter behandlade med enbart kemoterapi. Studier på tidigare obehandlad och refräktär/terapisviktande KLL har fastställt att i upp till 25 % av patienterna behandlade med R-FC var neutropenin förlängd (definierat som neutrofilantal under 1 x 109/l som kvarstod mellan dag 24 och 42 efter sista dosen) eller inträffade med sen debut (definierat som neutrofilantal under 1 x 109/l efter dag 42 efter sista dosen hos patienter utan tidigare förlängd neutropeni eller som återhämtat sig före dag 42) efter behandling med rituximab plus FC. Ingen skillnad rapporterades för incidensen av anemi. Några fall av fördröjd neutropeni, som uppstått mer än fyra veckor efter sista infusionen av rituximab har rapporterats. I studien för första linjens behandling av KLL, upplevde patienterna i Binet stadium C mer biverkningar i R-FC-armen jämfört med FC-armen (R-FC 83 % jämfört med FC 71 %). I studien med återfall/refraktär KLL, rapporterades grad ¾ trombocytopeni hos 11 % av patienterna i R-FC-gruppen jämfört med 9 % av patienterna i FC-gruppen.


I studier med rituximab på patienter med Waldenströms makroglobulinemi, observerades övergående IgM-stegringar i serum efter behandlingens början, vilket kan vara associerad med hyperviskositet och relaterade symtom. Den övergående ökningen av IgM återgick vanligen till åtminstone de ursprungliga nivåerna inom 4 månader.


Hjärt-kärlbiverkningar

Hjärt-kärlbiverkningar rapporterades hos 18,8 % av patienterna under kliniska studier med rituximab i monoterapi varav de mest frekvent rapporterade händelserna var hypotension och hypertension. Fall av grad 3- eller 4-arytmi (inklusive ventrikulär och supraventrikulär takykardi) och angina pectoris under infusion rapporterades. Vid underhållsbehandling var incidensen av grad 3/4 hjärtfel jämförbar mellan patienter behandlade med rituximab och kontrollgruppen. Kardiella händelser rapporterades som allvarliga biverkningar (inklusive förmaksflimmer, myokardinfarkt, vänsterkammarsvikt, myokardischemi) hos 3 % av patienterna som behandlades med rituximab jämfört med < 1 % av de i kontrollgruppen. I studier som utvärderar rituximab i kombination med kemoterapi, var incidensen av grad 3 och 4 hjärtarytmier, övervägande supraventrikulära arytmier så som takykardi och förmaksflimmer, högre i R-CHOP-gruppen (14 patienter, 6,9 %) i jämförelse med CHOP-gruppen (3 patienter, 1,5 %). Alla dessa arytmier uppstod antingen i samband med en rituximab-infusion eller var associerad med känsliga tillstånd så som feber, infektion, akut hjärtinfarkt eller existerande respiratorisk- och kardiovaskulär sjukdom. Ingen skillnad observerades i incidensen av andra grad 3 och 4 hjärthändelser inklusive hjärtsvikt, myokardsjukdom och manifest kranskärlssjukdom mellan R-CHOP- och CHOP-gruppen. Vid KLL, var den totala incidensen av hjärtbiverkningar av grad 3 eller 4 låg både i studien för första linjens behandling (4 % R-FC, 3 % FC) och i studien för återfall/refraktär KLL (4 % R-FC, 4 % FC).


Andningsvägar

Fall av interstitiell lungsjukdom, några med dödlig utgång har rapporterats.


Neurologiska rubbningar

Under behandlingsperioden (induktionsbehandling med R-CHOP i som mest åtta cykler) upplevde fyra patienter (2 %), som alla hade kardiovaskulära riskfaktorer och behandlades med R-CHOP, tromboembolisk cerebrovaskulära händelser under första behandlingscykeln. Det var ingen skillnad i incidensen av andra tromboemboliska händelser mellan behandlingsgrupperna. Däremot fick tre patienter (1,5 %) i CHOP-gruppen cerebrovaskulära händelser, som alla uppstod under uppföljningstiden. Vid KLL, var den totala incidensen av nervsystemsbiverkningar av grad 3 eller 4 låg både i studien för första linjens behandling (4 % R-FC, 4 % FC) och i studien för återfall/refraktär KLL (3 % R-FC, 3 % FC).

Fall av PRES (Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom)/ RPLS (Reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom) har rapporterats. Tecken och symtom inkluderade synstörning, huvudvärk, krampanfall och ändrad mental status, med eller utan associerad hypertoni. En PRES/RPLS-diagnos behöver bekräftas genom bilddiagnostik av hjärnan. De rapporterade fallen hade kända riskfaktorer för PRES/RPLS, inkluderande patientens bakomliggande sjukdom, hypertoni, immunosuppressiv behandling och/eller kemoterapi.


Gastrointestinala rubbningar

Gastrointestinal perforation som i vissa fall lett till dödsfall har observerats hos patienter som behandlats med rituximab mot non-Hodgkins lymfom. I majoriteten av dessa fall administrerades rituximab tillsammans med kemoterapi.


IgG-nivåer

I de kliniska studierna som studerade rituximab som underhållsbehandling vid relapserande/refraktära follikulära lymfom var median IgG-nivåerna under den lägsta gränsen för normalvärdet (LLN) (< 7 g/l) i både observationsgruppen och rituximab-gruppen efter induktionsbehandling. I observationsgruppen ökade IgG nivåerna efterhand till över LLN, men i rituximab-gruppen förblev de konstanta. Andelen patienter med IgG-nivåer under LLN var ungefär 60 % i rituximab-gruppen under hela den 2 åriga behandlingsperioden, medan andelen minskade i observationsgruppen (36 % efter 2 år).


Ett litet antal spontana rapporter och litteraturfall av hypogammaglobulinemi har observerats hos barn som behandlats med rituximab. Vissa fall har varit allvarliga och krävt substitutionsbehandling med immunglobuliner under lång tid. Konsekvenserna av långvarig B-cellsdepletion hos barn är okända.


Hud och subkutan vävnad

Toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom) och Stevens-Johnsons syndrom, vissa med dödlig utgång, har rapporterats i mycket sällsynta fall.


Patientundergrupper - rituximab i monoterapi

Äldre patienter (≥ 65 år)

Incidensen av biverkningar av alla grader och grad 3/4 var lika hos äldre patienter jämfört med yngre patienter (< 65 år).


Stor tumörbörda

Det var en högre incidens av grad 3/4 biverkningar hos patienter med stor tumörbörda än hos patienter utan stor tumörbörda (25,6 % jämfört med 15,4 %). Incidensen av biverkningar av någon grad var liknande i de två grupperna.


Förnyad behandling

Andelen patienter som rapporterade biverkningar efter förnyad behandling med ytterligare kurer av rituximab var ungefär densamma som andelen patienter som rapporterade biverkningar efter initial exponering (för någon biverkan och för grad 3/4 biverkningar).


Patientundergrupper - rituximab i kombinationsbehandling

Äldre patienter (≥ 65 år)

Incidensen av grad 3/4 blod- och lymfatiska biverkningar var högre hos äldre patienter jämfört med yngre patienter (< 65 år), med tidigare obehandlad KLL eller återfall/refraktär KLL.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen (reumatoid artrit)


Den övergripande säkerhetsprofilen av rituximab inom reumatoid artrit baseras på data från patienter från kliniska studier och efter marknadsintroduktion.


Säkerhetsprofilen för rituximab hos patienter med svår reumatoid artrit (RA) sammanfattas i avsnitten nedan. I kliniska studier har fler än 3 100 patienter fått minst en behandlingsomgång och följts under perioder från 6 månader till över 5 år; cirka 2 400 patienter har fått två eller flera behandlingsomgångar varav fler än 1 000 patienter har fått fem eller flera behandlingsomgångar. Säkerhetsinformation samlad efter marknadsintroduktion motsvarar den förväntade biverkningsprofilen, samma som setts i kliniska studier för rituximab (se avsnitt 4.4).


Patienterna fick 2 x 1 000 mg rituximab med ett intervall på två veckor mellan doserna; i tillägg till metotrexat (10-25 mg/vecka). Rituximab-infusionerna gavs efter intravenös infusion av 100 mg metylprednisolon och patienterna fick även oralt prednison under 15 dagar.


Tabell över biverkningar

Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100) och mycket sällsynta (< 1/10 000). Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade i fallande allvarlighetsgrad.


Den vanligaste biverkningen som ansågs bero på behandling med rituximab var infusionsrelaterade reaktioner (IRR). Den totala incidensen av IRR i kliniska studier var 23 % efter den första infusionen, och minskade vid efterföljande infusioner. Allvarliga IRR var mindre vanliga (hos 0,5 % av patienterna) och sågs främst under första behandlingsomgången. Förutom biverkningar som setts i RA-studier med rituximab har progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) (se avsnitt 4.4) och serumsjukeliknande reaktion rapporterats efter marknadsintroduktionen.

Tabell 2

Summering av biverkningar som rapporterats hos patienter med reumatoid artrit som fått rituximab i kliniska studier och efter marknadsintroduktion


Organsystem 

Mycket vanliga 

Vanliga 

Mindre vanliga 

Sällsynta 

Mycket sällsynta 

Infektioner och infestationer  

övre luftvägsinfektion,

urinvägsinfektion

bronkit, sinusit, gastroenterit, fotsvamp



PML, reaktivering av hepatit B

Blodet och lymfsystemet 


neutropeni1 


sent insättande neutropeni2 

serumsjuke-liknande reaktion

Immunsystemet 

3infusions-relaterade reaktioner (hypertoni, illamående, hudutslag, feber, pruritus, urtikaria, halsirritation, heta blodvallningar, hypotoni, rinit, stelhet, takykardi, utmattning, svalgont, perifert ödem, erytem)


3infusionsrelaterade reaktioner (generaliserat ödem, bronkospasm, väsande andning, larynxödem, angioneurotiskt ödem, generaliserad pruritus, anafylaxi, anafylaktoid reaktion)



Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället 

Metabolism och nutrition 


hyperkolesterolemi




Psykiska störningar 


depression, ångest




Centrala och perifera nervsystemet 

huvudvärk

parestesi, migrän, yrsel, ischiassmärta




Hjärtat 

   

kärlkramp, förmaks-flimmer, hjärtsvikt, hjärtinfarkt

förmaks-fladder

Magtarmkanalen 


dyspepsi, diarré, gastroesofagal reflux, munsår, smärtor i övre buken




Hud och subkutan vävnad 


alopeci



toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom), Stevens-Johnsons syndrom5

Muskuloskeletala systemet och bindväv 


artralgi/muskulo-skeletal smärta, osteoartrit, bursit




Undersökningar 

minskade IgM nivåer4 

minskade IgG nivåer4 




1 Frekvensområdet härrör från laboratorievärden insamlade som en del av rutinmässig monitorering av laboratorievärden i kliniska studier.

2 Frekvensområdet härrör från data insamlade efter marknadsintroduktionen.

3 Reaktionerna inträffade under eller inom 24 timmar efter infusion. Se även infusionsrelaterade reaktioner nedan. Infusionsrelaterade reaktioner kan inträffa som resultat av överkänslighet och/eller av verkningsmekanismen.

4 Inkluderar observationer insamlade som en del av rutinmässig monitorering av laboratorievärden.

5 inkluderar fall med dödlig utgång.


Beskrivning av utvalda biverkningar


Upprepade behandlingsomgångar

Upprepade behandlingsomgångar förknippas med en biverkningsprofil liknande den som observerades efter första exponeringen. Frekvensen av samtliga biverkningar efter första exponeringen av rituximab var högst under de första 6 månaderna, och minskade därefter. Detta beror främst på de infusionsrelaterade reaktionerna (mest frekvent förekommande under första behandlingsomgången), förvärrad RA och infektioner, vilka alla förekom mer frekvent under de första 6 månaderna av behandling.


Infusionsrelaterade reaktioner

I kliniska studier var den mest frekventa biverkningen efter behandling med rituximab infusionsrelaterade reaktioner (IRR). Av 3189 patienter som behandlades med rituximab fick 1135 (36 %) minst en infusionsrelaterad reaktion, 733 patienter av 3189 (23 %) fick en infusionsrelaterad reaktion efter första infusionen av rituximab. Incidensen av IRR minskade vid efterföljande infusioner. I kliniska studier fick färre än 1 % (17 av 3189 patienter) en allvarlig IRR. Inga IRR med CTC grad 4 eller IRR med fatal utgång rapporterades i de kliniska studierna. Andelen händelser av CTC grad 3 och IRR som ledde till behandlingsutsättande minskade med antalet behandlingsomgångar, och var sällsynta från behandlingsomgång 3 och framåt. Premedicinering med intravenösa glukokortikoider minskade signifikant incidensen och svårighetsgraden av IRR (se avsnitt 4.2 och 4.4). Svåra infusionsrelaterade reaktioner med dödlig utgång har rapporterats efter marknadsintroduktionen.


I en studie designad för att utvärdera säkerheten av en snabbare rituximab-infusion hos patienter med reumatoid artrit, tilläts patienter med måttlig till svår aktiv reumatoid artrit som inte fått en allvarlig IRR under eller inom 24 timmar från deras första infusion att få en 2-timmars intravenös infusion av rituximab. Patienter med tidigare allvarliga infusionsreaktioner mot en biologisk behandling för RA exkluderades från studien. Incidensen, typer och allvarlighetsgrad av IRR överensstämde med vad som tidigare observerats. Inga allvarliga IRR observerades.


Infektioner

Infektionsfrekvensen var ungefär 94 per 100 patientår hos rituximab-behandlade patienter. Infektionerna var övervägande milda till måttliga och bestod oftast av övre luftvägsinfektioner och urinvägsinfektioner. Incidensen av infektioner som var allvarliga eller krävde behandling med intravenös antibiotika var ungefär 4 per 100 patientår. Flera behandlingsomgångar med rituximab visade ingen signifikant ökning av frekvensen av allvarliga infektioner. I kliniska studier har nedre luftvägsinfektioner (inklusive pneumoni) rapporteras med samma frekvens i rituximab-grupper som i kontrollgrupper.


Fall av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) med dödlig utgång har rapporterats efter användning av rituximab vid behandling av autoimmuna sjukdomar. De innefattar reumatoid artrit och andra autoimmuna sjukdomar utanför godkänd indikation, inklusive systemisk lupus erythematosus (SLE) och vaskulit.


Hos patienter med non-Hodgkins lymfom som behandlas med rituximab i kombination med cytotoxisk kemoterapi har fall ha reaktivering av hepatit B rapporterats (se non-Hodgkins lymfom). Reaktivering av hepatit B-infektioner har också rapporterats i mycket sällsynta fall hos patienter som behandlas för RA med rituximab (se avsnitt 4.4).


Hjärt-kärlbiverkningar

Allvarliga kardiella händelser rapporterades med en frekvens av 1,3 per 100 patientår hos rituximab-behandlade patienter jämfört med 1,3 per 100 patientår hos placebo-behandlade patienter. Andelen patienter som fick kardiella händelser (alla eller allvarliga) ökade inte vid flera behandlingsomgångar.


Neurologiska händelser

Fall av PRES (Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom) RPLS (Reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom) har rapporterats. Tecken och symtom inkluderade synstörning, huvudvärk, krampanfall och ändrad mental status, med eller utan associerad hypertoni. En PRES/RPLS-diagnos behöver bekräftas genom bilddiagnostik av hjärnan. De rapporterade fallen hade kända riskfaktorer för PRES/RPLS, inkluderande patientens bakomliggande sjukdom, hypertoni, immunosuppressiv behandling och/eller kemoterapi.


Neutropeni

Fall av neutropeni i samband med rituximab-behandling har observerats, av vilka majoriteten var övergående och milda eller måttliga i svårighetsgrad. Neutropeni kan uppkomma flera månader efter administrering av rituximab (se avsnitt 4.4).


I placebokontrollerade delar av kliniska studier hade 0,94 % (13/1382) av rituximab-behandlade patienter och 0,27 % (2/731) av placebobehandlade patienter utvecklat svår neutropeni.


Sällsynta fall av neutropeni, inklusive svåra fall med sen debut och persistent neutropeni, har rapporterats efter marknadsgodkännandet. Vissa av dessa var associerade med fatala infektioner.


Hud och subkutan vävnad

Toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom) och Stevens-Johnsons syndrom, vissa med dödlig utgång, har rapporterats i mycket sällsynta fall.


Avvikelser i laboratorievärden

Hypogammaglobulinemi (IgG eller IgM under den nedre normalvärdesgränsen) har observerats hos RA-patienter behandlade med rituximab. Utvecklandet av låga IgG- eller IgM-nivåer medförde inte en ökad frekvens av det totala antalet infektioner eller allvarliga infektioner (se avsnitt 4.4).


Ett litet antal spontana rapporter och litteraturfall av hypogammaglobulinemi har observerats hos barn som behandlats med rituximab. Vissa fall har varit allvarliga och krävt substitutionsbehandling med immunglobuliner under lång tid. Konsekvenserna av långvarig B-cellsdepletion hos barn är okända.


Sammanfattning av säkerhetsprofilen (granulomatos med polyangit och mikroskopisk polyangit)

I den kliniska studien av granulomatos med polyangit och mikroskopisk polyangit behandlades 99 patienter med rituximab (375 mg/m2, en gång i veckan under 4 veckor) och glukokortikoider (se avsnitt 5.1).


Tabell över biverkningar

Biverkningarna som anges i tabell 3 var alla biverkningar som inträffade med en incidens av ≥ 5 % i rituximab-gruppen.


Tabell 3

Biverkningar som förekom under 6 månader hos ≥ 5 % av patienterna som fick rituximab, och i en högre frekvens än kontrollgruppen, i den pivotala kliniska studien.


Organklassificering

Biverkning

Rituximab

(n = 99)

Infektioner och infestationer

Urinvägsinfektion

7 %

Bronkit

5 %

Herpes zoster

5 %

Nasofaryngit

5 %

Blodet och lymfsystemet

Trombocytopeni

7 %

Immunsystemet

Cytokinfrisättningssyndrom

5 %

Metabolism och nutrition

Hyperkalemi

5 %

Psykiska störningar

Sömnlöshet

14 %

Centrala och perifera nervsystemet

Yrsel

10 %

Tremor

10 %

Blodkärl

Hypertension

12 %

Blodvallning

5 %

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Hosta

12 %

Dyspné

11 %

Epistaxis

11 %

Nästäppa

6 %

Magtarmkanalen

Diarré

18 %

Dyspepsi

6 %

Konstipation

5 %

Hud och subkutan vävnad

Acne

7 %

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Muskelspasm

18 %

Artralgi

15 %

Ryggsmärta

10 %

Muskelsvaghet

5 %

Muskuloskeletal smärta

5 %

Smärta i extremiteter

5 %

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Perifert ödem

16 %

Undersökningar

Minskat hemoglobin

6 %


Beskrivning av utvalda biverkningar


Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionsrelaterade reaktioner (IRR) i kliniska studier för granulomatos med polyangit och mikroskopisk polyangit definierades som någon biverkan som inträffade inom 24 timmar efter en infusion och som av prövare ansågs vara infusionsrelaterad. Nittionio patienter behandlades med rituximab och 12 % fick minst en IRR. Alla IRR var av CTC grad 1 eller 2. De vanligaste infusionsrelaterade reaktionerna var cytokinfrisättningssyndrom, blodvallning, halsirritation, och tremor. Rituximab gavs i kombination med intravenösa glukokortikoider vilket kan minska incidensen och allvarlighetsgraden av dessa händelser.


Infektioner

Hos 99 patienter som behandlades med rituximab var den övergripande infektionsfrekvensen cirka 237 per 100 patientår (95 % KI 197-285) vid 6 månaders primär endpoint. Infektionerna var huvudsakligen lindriga till måttliga och bestod främst av övre luftvägsinfektioner, herpes zoster och urinvägsinfektioner. Frekvensen av allvarliga infektioner var cirka 25 per 100 patientår. Den vanligast rapporterade allvarliga infektionen i rituximab-gruppen var lunginflammation med en frekvens på 4 %.


Maligniteter

Förekomsten av malignitet hos patienter som behandlades med rituximab i kliniska studier för granulomatos med polyangit och mikroskopisk polyangit var 2,00 per 100 patientår vid studiens stängning (när sista patienten hade avslutat uppföljningsperioden). Baserat på standardiserade incidensförhållanden, förefaller förekomsten av maligniteter vara snarlik den som tidigare rapporterats hos patienter med ANCA-associerad vaskulit.


Hjärt-kärlbiverkningar

Hjärtbiverkningar inträffade med en frekvens på ungefär 273 per 100 patientår (95 % KI 149-470) vid 6 månaders primär endpoint. Förekomsten av allvarliga hjärtbiverkningar var 2,1 per 100 patientår (95 % CI 3-15). De vanligast rapporterade biverkningarna var takykardi (4 %) och förmaksflimmer (3 %) (se avsnitt 4.4).


Neurologiska händelser

Fall av PRES (Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom)/ RPLS (Reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom) har rapporterats hos patienter med autoimmuna sjukdomar. Tecken och symtom inkluderade synstörning, huvudvärk, krampanfall och ändrad mental status, med eller utan associerad hypertoni. En PRES/RPLS-diagnos behöver bekräftas genom bilddiagnostik av hjärnan. De rapporterade fallen hade kända riskfaktorer för PRES/RPLS, inkluderande patientens bakomliggande sjukdom, hypertoni, immunosuppressiv behandling och/eller kemoterapi.


Hepatit B-reaktivering

Ett fåtal fall av hepatit B-reaktivering varav några med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter med granulomatos med polyangit och mikroskopisk polyangit som behandlats med rituximab efter marknadsintroduktion.


Hypogammaglobulinemi

Hypogammaglobulinemi (IgA, IgG eller IgM under nedre normalvärde) har observerats hos patienter med granulomatos med polyangit och mikroskopisk polyangit som behandlats med rituximab. Vid 6 månader, i den aktivt kontrollerade, randomiserad, dubbelblinda, multicenter, non-inferiority studien hade 27 %, 58 % och 51 % av patienterna i rituximab-gruppen med normala immunglobulinnivåer vid studiestart, låga IgA, IgG och IgM-nivåer jämfört med 25 %, 50 % och 46 % i cyklofosfamid-gruppen. Det fanns ingen ökad frekvens av det totala antalet infektioner eller allvarliga infektioner hos patienter med låga IgA, IgG eller IgM-nivåer.


Neutropeni

I den aktivt kontrollerade, randomiserade, dubbelblinda, multicenter, non-inferiority studien av rituximab vid granulomatos med polyangit och mikroskopisk polyangit, utvecklade 24 % av patienterna i rituximab-gruppen (en behandlingsomgång) och 23 % av patienterna i cyklofosfamid-gruppen, neutropeni av CTC grad 3 eller högre. Neutropeni förknippades inte med en observerad ökning av allvarlig infektion hos patienter behandlade med rituximab. Effekten av multipla rituximab-behandlingar på utvecklingen av neutropeni hos patienter med granulomatos med polyangit och mikroskopiska polyangit har inte studerats i kliniska studier.


Hud och subkutan vävnad

Toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom) och Stevens-Johnsons syndrom, vissa med dödlig utgång, har rapporterats i mycket sällsynta fall.


Rapportering av misstänkta biverkningar 

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Begränsad erfarenhet med doser högre än den godkända dosen av rituximab intravenös formulering är tillgängliga från kliniska studier på människa. Den högsta intravenösa dosen av rituximab som testats på människor hittills är 5000 mg (2250 mg/m2). Denna dos testades i en dosupptrappningsstudie hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi. Inga ytterligare säkerhetssignaler identifierades.

Hos patienter som får en överdos bör infusionen omedelbart avbrytas och patienterna noga övervakas.


Fem fall av överdosering med rituximab har rapporterats efter marknadsintroduktion. Tre fall hade inga rapporterade biverkningar. De två fall av biverkningar som rapporterades var influensaliknande symtom efter en dos av 1,8 g rituximab och fatal andningssvikt efter en dos av 2 g rituximab.


5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska ämnen, monoklonala antikroppar, ATC-kod L01XC02


Ritemvia tillhör gruppen "biosimilars". Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.


Rituximab binder specifikt till det transmembrana antigenet, CD20, ett icke glykosylerat fosfoprotein, lokaliserat på pre-B och mogna B-lymfocyter. Antigenet uttrycks på > 95 % av alla B-cells non- Hodgkins lymfom.


CD20 återfinns både på normala och maligna B-celler, men inte på hematopoietiska stamceller, pro-B- celler, normala plasmaceller eller annan normal vävnad. Detta antigen internaliseras inte vid antikroppsbindning och secerneras inte. CD20 cirkulerar inte i plasma som ett fritt antigen och konkurrerar således inte om antikroppsbindningen.


Fab-domänen hos rituximab binder till CD20 antigenet på B-lymfocyter och Fc-domänen kan inrikta immunsystemets effektorsteg till att mediera B-cellslys. Möjliga mekanismer för effektormedierad lys av celler inkluderar komplement-beroende cytotoxicitet (CDC) som ett resultat av C1q-bindningen och antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet (ADCC) medierad av en eller flera Fcγ-receptorer på ytan av granulocyter, makrofager och NK-celler. Genom bindning till CD20 antigenet på B-lymfocyter har rituximab även visats inducera celldöd via apoptos.


Antalet perifera B-celler sjönk under normalvärdet efter att den första infusionen med rituximab fullföljts. Hos patienter behandlade för hematologiska maligniteter började B-cellsnivåerna att återhämta sig inom 6 månader efter avslutad behandling och generellt återgå till normala värden inom 12 månader efter avslutad behandling, även om det hos vissa patienter kan ta längre tid (upp till en median återhämtningstid på 23 månader efter induktionsbehandling). Hos patienter med granulomatos med polyangit eller mikroskopisk polyangit, minskade antalet perifera B-celler till < 10 celler/μl efter två veckovisa infusioner av rituximab 375 mg/m2, och låg kvar på den nivån hos de flesta patienter i upp till 6 månader. Majoriteten av patienterna (81 %) visade tecken på återkomst av B-celler med ett antal > 10 celler/μl vid månad 12, som ökade till 87 % av patienterna vid månad 18.


Klinisk erfarenhet av non-Hodgkins lymfom

Follikulära lymfom


Monoterapi

Initial behandling, 1 dos per vecka i 4 veckor

I den pivotala studien deltog 166 patienter, med låggradigt eller follikulärt B-cells non-Hodgkins lymfom (NHL) som recidiverat eller varit kemoterapiresistent. Patienterna gavs rituximab 375 mg/m2 kroppsyta som en intravenös infusion en gång per vecka i fyra veckor. Den totala responsfrekvensen (ORR) i intention-to-treat (ITT)-populationen var 48 % (95 % KI 41 % - 56 %), med 6 % komplett respons-(CR) och 42 % partiell respons-(PR) frekvens. Mediantiden till progression (TTP) var 13,0 månader för patienter som svarade på behandlingen. I en undergruppsanalys var den totala responsfrekvensen högre hos patienter med de histologiska kategorierna IWF B, C och D jämfört med IWF A (58 % jämfört med 12 %), högre hos patienter vars största lesion var < 5 cm jämfört med > 7 cm vid störst diameter (53 % jämfört med 38 %), samt högre hos patienter med kemosensitivt återfall jämfört med kemoterapiresistent (definierad som responsduration < 3 månader) återfall (50 % jämfört med 22 %). Den totala responsfrekvensen hos patienter som tidigare behandlats med autolog benmärgstransplantation (ABMT) var 78 % jämfört med 43 % hos patienter utan ABMT. Varken ålder, kön, grad av lymfom, initial diagnos, närvaro eller frånvaro av stor tumörbörda, normal eller hög LDH eller närvaro av extranodal sjukdom hade en statistisk signifikant effekt (Fishers exakta test) på det kliniska svaret av rituximab. En statistisk signifikant korrelation noterades mellan responsfrekvenserna och benmärgsengagemang, 40 % av patienterna med benmärgsengagemang svarade jämfört med 59 % av patienterna utan benmärgsengagemang (p = 0,0186). Denna skillnad bekräftades dock inte av en stegvis logistisk regressionsanalys i vilken följande faktorer identifierades som prognostiska faktorer: histologisk typ, bcl-2-positivitet före behandling, resistens mot senaste kemoterapi och stor tumörbörda ("bulky").


Initial behandling, 1 dos per vecka i 8 veckor

I en icke-kontrollerad multicenter-studie fick 37 patienter med recidiverat eller kemoterapiresistent, låggradigt eller follikulärt B-cells-NHL, 375 mg/m2 rituximab som intravenös infusion 1 gång per vecka i sammanlagt åtta veckor. Den totala responsfrekvensen var 57 % (95 % KI 41 % – 73 %; CR 14 %, PR 43 %) med en median-TTP på 19,4 månader (intervall 5,3 till 38,9 månader) för de patienter som svarade på behandlingen.


Initial behandling vid stor tumörbörda, 1 dos per vecka i 4 veckor

I poolade data från tre studier fick 39 patienter med recidiverat eller kemoterapiresistent, låggradigt eller follikulärt B-cells-NHL, med stor tumörbörda (enstaka lesion ≥ 10 cm i diameter), 375 mg/m2 rituximab som intravenös infusion 1 gång per vecka i sammanlagt fyra veckor. Den totala responsfrekvensen var 36 % (95 % KI 21 % – 51 %; CR 3 %, PR 33 %) med en median-TTP på 9,6 månader (intervall 4,5 till 26,8 månader) för de patienter som svarade på behandlingen.


Förnyad behandling, 1 dos per vecka i 4 veckor

I en icke-kontrollerad multicenter-studie deltog 58 patienter med recidiverat eller kemoterapiresistent, låggradigt eller follikulärt B-cells-NHL, och som hade uppnått ett objektivt kliniskt svar vid en tidigare behandlingskur med rituximab. Dessa patienter fick rituximab, 375 mg/m2 som intravenös infusion 1 gång per vecka i sammanlagt fyra veckor. Tre av patienterna hade tidigare erhållit två kurer av rituximab och gavs därefter en tredje kur inom studien. Två patienter fick förnyad behandling två gånger i studien. För de 60 förnyade behandlingarna som studerades, var den totala responsfrekvensen 38 % (95 % KI 26 % – 51 %; 10 % CR 28 % PR) med en median-TTP på 17,8 månader (intervall 5,4-26,6) för de patienter som svarade på behandlingen. Detta framstår som fördelaktigt jämfört med den TTP som uppnåddes efter den första kuren av rituximab (12,4 månader).


Initial behandling, i kombination med kemoterapi

I en öppen randomiserad studie blev totalt 322 tidigare obehandlade patienter med follikulära lymfom randomiserade till behandling med antingen CVP (cyklofosfamid 750 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 till maximalt 2 mg dag 1, och prednisolon 40 mg/m2/dag under dag 1-5) var tredje vecka under 8 cykler eller till behandling med rituximab 375 mg/m2 i kombination med CVP (R-CVP). Rituximab gavs dag 1 i varje behandlingscykel. Totalt 321 patienter (162 R-CVP, 159 CVP) erhöll behandling och analyserades avseende effekt. Mediantiden för uppföljning av patienterna var 53 månader. R-CVP gav en signifikant fördel jämfört med CVP avseende det primära effektmåttet, tid till behandlingssvikt (27 månader jämfört med 6,6 månader, p< 0,0001, log-rank test). Andelen patienter med ett tumörsvar (CR, CRu, PR) var signifikant högre (p< 0,0001 Chi-Square test) i R-CVP-gruppen (80,9 %) än i CVP-gruppen (57,2 %). Behandling med R-CVP medförde en signifikant förlängning av tid till sjukdomsprogress eller död jämfört med CVP, 33,6 månader respektive 14,7 månader (p< 0,0001, log-rank test). Mediantiden för responsduration var 37,7 månader i R-CVP-gruppen och 13,5 månader i CVP-gruppen (p< 0,0001, log-rank test).


Skillnaden mellan behandlingsgrupperna avseende överlevnad visade en signifikant klinisk skillnad (p = 0,029, log-rank test stratifierad efter center): överlevnaden vid 53 månaders uppföljning var 80,9 % för patienterna i R-CVP-gruppen jämfört med 71,1 % för patienterna i CVP-gruppen.


Resultaten från tre andra randomiserade studier med rituximab i kombination med annan kemoterapibehandling än CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferon-α) har också visat signifikanta förbättringar avseende responsfrekvens, tidsberoende parametrar liksom överlevnad.

De huvudsakliga resultaten från alla fyra studierna finns summerade i tabell 4.


Tabell 4

Översikt över de huvudsakliga resultaten från fyra randomiserade fas III-studier som utvärderar fördelarna med rituximab och olika kemoterapibehandlingar vid follikulära lymfom


Studie

Behandling

(n)

Medianuppföljning (månader)

ORR (%)

CR (%)

Median TTF/PFS/ EFS

(månader)

OS (%)

M39021

CVP, 159

R-CVP, 162

53

57

81

10

41

Median TTP:

14,7

33,6

P< 0,0001

53 månader

71,1

80,9 p = 0,029

GLSG’00

CHOP, 205 R-CHOP, 223

18

90

96

17

20

Median TTF:

2,6 år

Ej nådd

p < 0,001

18

månader

90

95

p = 0,016

OSHO-39

MCP, 96

R-MCP, 105

47

75

92

25

50

Median PFS:

28,8

Ej nådd

p < 0,0001

48 månader

74

87

p = 0,0096

FL2000

CHVP-IFN, 183

R-CHVP-

IFN, 175

42

85

94

49

76

Median EFS:

36

Ej nådd

p < 0,0001

42 månader

84

91

p = 0,029

EFS – Händelsefri överlevnad

TTP – Tid till sjukdomsprogress eller död

PFS – Progressionsfri överlevnad

TTF – Tid till behandlingssvikt

OS – Överlevnad vid tidpunkten för analyserna


Underhållsbehandling


Tidigare obehandlat follikulärt lymfom

I en prospektiv, öppen, internationell, multicenter, fas III-studie fick 1193 patienter med tidigare obehandlat avancerat follikulärt lymfom induktionsbehandling med R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) eller R-FCM (n = 44) enligt läkarens val. Totalt svarade 1078 patienter på induktionsbehandlingen av vilka 1018 randomiserades till underhållsbehandling med rituximab (n = 505) eller observation (n = 513). De två behandlingsgrupperna var väl balanserade avseende patientkaraktäristik vid studiestart samt sjukdomsstatus. Underhållsbehandling med rituximab bestod av en infusion av rituximab 375 mg/m2 kroppsyta givet varannan månad till sjukdomsprogression eller under en period av maximalt 2 år.


Efter en median observationstid på 25 månader från randomisering, resulterade underhållsbehandling med rituximab i kliniskt relevant och statistiskt signifikant förbättring i primär effektvariabel, progressionsfri överlevnad (PFS) bedömd av prövaren, i jämförelse med observation av patienter med tidigare obehandlat follikulärt lymfom (Tabell 5).


Signifikant nytta av underhållsbehandling med rituximab sågs också för de sekundära effektvariablerna händelsefri överlevnad (EFS, event-free survival), tid till nästa anti-lymfombehandling (TNLT), tid till nästa kemoterapibehandling (TNCT) samt responsfrekvens (ORR, overall response rate) (Tabell 5). Resultaten från den primära analysen bekräftades med längre uppföljning (median observationstid: 48 månader och 73 månader), de uppdaterade resultaten har lagts till i tabell 5 för att visa jämförelsen mellan uppföljningperioderna på 25, 48 och 73 månader.


Tabell 5

Underhållsbehandlingsfas: översikt av effektresultat för rituximab respektive observation efter 73 månaders median observationstid (jämfört med resultaten av den primära analysen baserad på 25 månaders median observationstid och den uppdaterade analysen baserad på 48 månaders median observationstid)



Observation
N=513
 

Rituximab
N=505
 

Log-rank p-värde 

Riskreduktion 

Primär effektvariabel 


PFS (median)

48,5 månader

[48,4 månader]

(NR)

NR

[NR]

(NR)

<0,0001

[<0,0001]

(<0,0001)

42%

[45%]

(50%)

Sekundär effektvariabel 


EFS (median)

48,4 månader

[47,6 månader]

(37,8 månader)

NR

[NR]

(NR)

<0,0001

[< 0,0001]

(< 0,0001)

39%

[42%]

(46%)


OS (median)

NR

[NR]

(NR)

NR

]NR]

(NR)

0,8959

[0,9298]

(0,7246)

-2%

[-2%]

(11%)


TNLT (median)

71,0 månader

[60,2 månader] 

(NR)

NR

[NR]

(NR)

<0,0001

[< 0,0001]

(0,0003)

37%

[39%]

(39%)


TNCT (median)

85,1 månader

[NR]

(NR)

NR

[NR]

(NR)

0,0006

[0,0006]

(0,0011)

30%

[34%]

(40%)


ORR*

60,7%

[60,7%]

(55,0%)

79,0%

[79,0%]

(74,0%)

<0,0001# 

[< 0,0001#]

(< 0,0001#)

OR=2,43

[OR = 2,43]

(OR = 2,33)


Komplett svarsfrekvens (CR/CRu)*

52,7%

[52,7%]

(47,7%)


66,8%

[72,2%]

(66,8%)


<0,0001

[< 0,0001#]

(< 0,0001 #)


OR=2,34

[OR = 2,34]

(OR= 2,21)


*Vid slutet av underhållsbehandling/observation; # p-värden från Chi-2 test.

Medelvärden avser 73 månaders median observationstid, kursiva värden inom hakar avser 48 månaders median observationstid och värden inom parentes avser 25 månaders median observationstid (primär analys).

PFS: progressionsfri överlevnad; EFS: händelsefri överlevnad; OS: överlevnad; TNLT: tid till nästa anti-lymfombehandling; TNCT: tid till nästa kemoterapibehandling; ORR: responsfrekvens; NR; ej nåbar vid tidpunkt för klinisk cut-off; OR: odds ratio.


Underhållsbehandling med rituximab gav genomgående nytta i alla predefinierade testade sub-grupper: kön (man, kvinna), ålder (< 60 år, ≥ 60 år), FLIPI score (≤ 1, 2 eller ≥ 3), induktionsbehandling (R-CHOP, R-CVP eller R-FCM) och oberoende av kvaliteten på svaret på induktionsbehandlingen (CR, CRu eller PR). Explorativa analyser av nyttan med underhållsbehandling visade mindre uttalad effekt hos äldre patienter (> 70 år), dock var antalet mycket litet.

Relapserade/refraktära follikulära lymfom

I en prospektiv, öppen, internationell, multicenter, fas III-studie randomiserades 465 patienter med relapserat/refraktärt follikulärt lymfom i ett första steg till induktionsbehandling med antingen CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednisolon; n = 231) eller rituximab plus CHOP (R-CHOP, n = 234). De två behandlingsgrupperna var väl balanserade avseende patientkaraktäristik vid studiestart samt sjukdomsstatus. Totalt 334 patienter som uppnådde total eller partiell remission efter induktionsbehandlingen randomiserades i ett andra steg till rituximab underhållsbehandling (n = 167) eller observation (n = 167). Rituximab underhållsbehandling bestod av en infusion av rituximab 375 mg/m2 kroppsyta givet var tredje månad till sjukdomsprogression eller under en period av maximalt 2 år.


Den finala effektanalysen inkluderade alla patienter som randomiserades till båda delarna av studien. Efter en medianobservationstid på 31 månader för patienter som randomiserades till induktionsfasen, ökade R-CHOP signifikant behandlingsutfallet för patienterna med relapserat/refraktärt follikulärt lymfom jämfört med CHOP (se Tabell 6).


Tabell 6

Induktionsfas: Översikt av effektresultaten för CHOP jämfört med R-CHOP (31 månaders medianobservationstid).



CHOP

R-CHOP

p-värde

Riskreduktion1)

Primäreffekt

ORR2)

CR2)

PR2)



74 %

16 %

58 %


87 %

29 %

58 %


0,0003

0,0005

0,9449


NA

NA

NA

1) Estimaten beräknades som riskkvot.

2) Sista tumörsvar enligt bedömning av prövaren. Det “primära” statistiska testet för “svar” var trendanalys av CR kontra PR kontra non-response (inget svar) (p < 0,0001)

Förkortningar: NA (not available) = ej relevant tillgängligt; ORR (overall response rate) = responsfrekvens; CR (complete response)= komplett respons; PR (partial response) = partiell respons.


För patienter som randomiserades till studiens underhållsfas var mediantiden för observation 28 månader från randomisering till underhållsbehandling. Underhållsbehandling med rituximab ledde till kliniskt relevanta och statistiskt signifikanta förbättringar i primära effektvariabler, PFS, (tid från randomisering till underhållsbehandling till relaps, sjukdomsprogression eller död) vid jämförelse med enbart observation (p< 0,0001 log-rank test). Medianvärdet för PFS var 42,2 månader i gruppen med rituximab underhållsbehandling jämfört med 14,3 månader i observationsgruppen. Användning av Cox regressionsanalys visade att risken för sjukdomsprogress eller död reducerades med 61 % med rituximab underhållsbehandling jämfört med observation (95 % KI; 45 % - 72 %). Kaplan-Meier-estimerad progressionsfri frekvens efter 12 månader var 78 % i gruppen med rituximab underhållsbehandling jämfört med 57 % i observationsgruppen. En analys av överlevnad bekräftade den signifikanta nyttan med rituximab underhållsbehandling framför observation (p = 0,0039 log-rank test). Rituximab underhållsbehandling reducerade risken för död med 56 % (95 % KI; 22 % - 75 %).


Tabell 7

Underhållsbehandlingsfas: Översikt av effektresultaten för rituximab jämfört med observation (28 månaders medianobservationstid)


Effekt-
parameter
 


Kaplan-Meier estimat av mediantid till händelse (månader) 

Riskreduk-
tion
 


Observation 

(n = 167) 

Rituximab 

(n=167) 

Log-rank  

p-värde 

Progressions-
fri överlevnad (PFS) 

14,3

42,2 

<0,0001 

61 % 

Överlevnad  

NR 

NR 

0,0039 

56 % 

Tid till ny lymfom-
behandling 

20,1 

38,8 

<0,0001 

50 % 

Sjukdoms-
fri överlev-
nada 

16,5 

53,7 

0,0003 

67 % 

Subgrupps-
analys 





PFS





CHOP 

11,6 

37,5

<0,0001 

71 % 

R-CHOP 

22,1 

51,9 

0,0071 

46 % 

CR 

14,3 

52,8 

0,0008 

64 % 

PR 

14,3

37,8

<0,0001 

54 %

OS





CHOP 

NR 

NR 

0,0348 

55 % 

R-CHOP 

NR 

NR 

0,0482 

56 % 

NR (not reached) = inte uppnått, a: endast tillämpligt för patienter som får en komplett respons.


Nyttan med rituximab underhållsbehandling bekräftades i alla subgrupper som analyserades, oavsett induktionsbehandling (CHOP eller R-CHOP) eller kvaliteten på svaret på induktionsbehandlingen (CR eller PR) (tabell 7). Rituximab underhållsbehandling förlängde signifikant medianvärdet för PFS hos patienter som svarade på CHOP induktionsbehandling (median PFS 37,5 månader jämfört med 11,6 månader, p< 0,0001) liksom hos dem som svarade på R-CHOP induktionsbehandling (median PFS 51,9 månader jämfört med 22,1 månader, p< 0,0071). Trots att subgrupperna var små, gav rituximab underhållsbehandling en signifikant fördel beträffande överlevnad för både patienter som svarade på CHOP och patienter som svarade på R-CHOP, även om en längre uppföljningsperiod krävs för att bekräfta denna observation.


Diffusa storcelliga B-cells non-Hodgkins lymfom


I en randomiserad och öppen studie erhöll totalt 399 tidigare obehandlade äldre patienter (60-80 år) med diffusa storcelliga B-cells non-Hodgkins lymfom CHOP enligt standardbehandling (cyklofosfamid 750 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 upp till ett maximum av 2 mg dag 1, och prednisolon 40 mg/m2/dag under dag 1-5) var tredje vecka under 8 behandlingscykler, eller rituximab 375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). Ritemvia administrerades under den första dagen av behandlingscykeln.


Den finala effektanalysen inkluderade samtliga randomiserade patienter (197 CHOP, 202 R-CHOP) och hade en mediantid för uppföljning på ca 31 månader. De två behandlingsgrupperna var väl balanserade avseende sjukdomskarakteristika och sjukdomsstatus vid studiestart. Den finala analysen bekräftade att R-CHOP-behandling medförde en kliniskt relevant och statistiskt signifikant förlängning av händelsefri överlevnad (primär effektparameter; händelserna bestod av död, återfall eller progression av lymfom, eller insättning av ny antilymfombehandling) (p = 0,0001). Mediantiden för händelsefri överlevnad beräknad enligt Kaplan Meier var 35 månader för R-CHOP jämfört med 13 månader för CHOP, motsvarande en riskreduktion på 41 %. Vid 24 månader skattades överlevnaden till 68,2 % för R-CHOP jämfört med 57,4 % för CHOP. En uppföljande analys av överlevnad, gjord vid en mediantid för uppföljning på 60 månader, bekräftade fördelen med R-CHOP jämfört med CHOP (p = 0,0071), motsvarande en riskreduktion på 32 %.


Analysen av samtliga sekundära parametrar (responsfrekvenser, progressionsfri överlevnad, sjukdomsfri överlevnad, responsduration) bekräftade behandlingseffekten av R-CHOP jämfört med CHOP. Andelen komplett respons efter behandlingscykel 8 var 76,2 % i R-CHOP-gruppen och 62,4 % i CHOP-gruppen (p = 0,0028). Risken för sjukdomsprogress reducerades med 46 % och risken för återfall med 51 %.

För samtliga patientundergrupper (kön, ålder, åldersjusterad IPI, Ann Arbor stadium, ECOG, β2-mikroglobulin, LDH, albumin, B-symtom, stor tumörbörda ("bulky"), extranodala lokalisationer, benmärgsengagemang) var riskförhållandet för händelsefri överlevnad och överlevnad (vid en jämförelse av R-CHOP med CHOP) mindre än 0,83 respektive 0,95. Enligt åldersjusterad IPI förbättrade R-CHOP utfallet både för högrisk- och lågriskpatienter.


Kliniska laboratoriefynd

Av 67 patienter utvärderade avseende human anti-mus antikropp (HAMA), kunde ingen respons noteras. Av 356 patienter utvärderade avseende human anti-chimär antikropp (HACA) var 1,1 % (fyra patienter) positiva.


Klinisk erfarenhet av granulomatos med polyangit (Wegeners) och mikroskopisk polyangit

Totalt 197 patienter i åldern 15 år eller äldre med allvarlig aktiv granulomatos med polyangit (75 %) och mikroskopisk polyangit (24 %) rekryterades och behandlades i en randomiserad, dubbelblind, multicenter, non-inferiority-studie med aktiv komparator.


Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 till att få antingen oralt cyklofosfamid dagligen (2 mg/kg/dag) under 3-6 månader eller rituximab (375 mg/m2) en gång i veckan under 4 veckor. Samtliga patienter i cyklofosfamid-armen fick underhållsbehandling med azatioprin under uppföljningen. Patienter i båda armarna fick 1000 mg intravenöst metylprednisolon (eller annan likvärdig dos glukokortikoid) per dag under 1 till 3 dagar, följt av prednison peroralt (1 mg/kg/dag, högst 80 mg/dag). Nedtrappning av prednison skulle vara avslutad efter 6 månader från studiebehandlingens början.


Det primära effektmåttet var att uppnå fullständig remission vid 6 månader definierat som 0 på Birmingham Vasculitis Activity Score för Wegeners granulomatos (BVAS/WG), och utan behandling med glukokortikoider. Den pre-specificerade non-inferiority gränsen för skillnad i behandling var 20 %. Studien visade non-inferiority för rituximab jämfört med cyklofosfamid för fullständig remission vid 6 månader (tabell 8).


Effekt observerades både för patienter med nyligen diagnostiserad sjukdom och för patienter med recidiverande sjukdom (tabell 9).


Tabell 8

Andel av patienter som uppnådde fullständig remission vid 6 månader (Intent-to-Treat population *)




Rituximab

(n = 99)

Cyklofosfamid

(n = 98)

Behandlingsskillnad

(rituximab-

cyklofosfamid)

Andel (procent)

63,6 %

53,1 %

10,6 %

95,1 %b KI

(−3,2 %, 24,3 %) a

KI = konfidensintervall.

* Worst case imputering

a Non-inferiority påvisades eftersom den undre gränsen (−3,2 %) var högre än den förutbestämda non-inferiority marginalen (−20 %).

b Den 95,1 % konfidensnivån speglar en ytterligare 0,001 alfa för att ta hänsyn till en interimsanalys av effekt.


Tabell 9

Fullständig remission vid 6 månader per sjukdomsstatus



Rituximab

Cyklofosfamid 

Skillnad (KI 95 %) 

Alla patienter 

n=99

n=98


Nydiagnosticerade 

n=48

n=48


Recidiverade 

n=51

n=50


Fullständig remmission  

Alla patienter 

63,6 %

53,1 %

10,6% (-3,2, 24,3)

Nydiagnosticerade 

60,4 %

64,6 %

− 4,2% (− 23,6, 15,3)

Recidiverade 

66,7 %

42,0 %

24,7% (5,8, 43,6)

Worst case imputering används för patienter med saknade data


Fullständig remission vid 12 och 18 månader

I rituximab-gruppen uppnådde 48 % av patienterna fullständig remission vid 12 månader, och 39 % av patienterna uppnådde fullständig remission vid 18 månader. Hos patienter som behandlades med cyklofosfamid (följt av azatioprin för att bibehålla fullständig remission), uppnådde 39 % av patienterna fullständig remission vid 12 månader och 33 % av patienterna uppnådde fullständig remission vid 18 månader. Från månad 12 till månad 18 observerades 8 recidiv i rituximab-gruppen jämfört med fyra i cyklofosfamid-gruppen.

Återbehandling med rituximab

Baserat på prövarnas bedömning fick 15 patienter en andra behandlingsomgång med rituximab för behandling av recidiv som inträffade mellan 6 och 18 månader efter den första behandlingsomgången med rituximab. Begränsade data från föreliggande studie utesluter slutsatser om effekten av upprepade behandlingsomgångar med rituximab hos patienter med granulomatos med polyangit och mikroskopisk polyangit.


Fortsatt immunosuppressiv behandling kan vara särskilt lämplig för patienter med risk för recidiv (dvs med en tidigare historia av skov och granulomatos med polyangit, eller patienter med återkomst av B-lymfocyter utöver PR3-ANCA vid uppföljning). När remission med rituximab har uppnåtts, kan fortsatt immunosuppressiv behandling övervägas för att förhindra recidiv. Effekt och säkerhet av rituximab vid underhållsbehandling har inte fastställts.

Laboratoriesvar

Totalt testades 23/99 (23 %) patienter som fick rituximab i studien, positivt för humana anti-chimära antikroppar (HACA) vid 18 månader. Ingen av de 99 patienter som fick rituximab var HACA-positiva vid screening. Den kliniska relevansen av HACA-bildning i rituximab-behandlade patienter är oklar.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Non-Hodgkins lymfom

Baserat på data från en populationsfarmakokinetisk analys av 298 patienter med NHL som fick enstaka eller upprepade infusioner av rituximab som enda läkemedel eller i kombination med CHOP-behandling (använda rituximab-doser varierade från 100-500 mg/m2) var de typiska populationsestimaten av ospecifikt clearance (CL1), specifikt clearance (CL2) troligen påverkade av B-cells eller tumörbörda, och central kompartments distributionsvolym (V1) 0,14 l/dag, 0,59 l/dag, respektive 2,7 l. Uppskattad median terminal eliminationshalveringstid för rituximab var 22 dagar (intervall, 6,1 till 52 dagar). Baseline-värdet för antal CD19-positiva celler och storleken på mätbara tumörlesioner bidrog delvis till variabiliteten i CL2 för rituximab i data från 161 patienter som fick 375 mg/m2 som en intravenös infusion en gång per vecka i sammanlagt 4 veckor. Patienter med högre antal CD19-positiva celler eller tumörlesioner hade ett högre CL2. Däremot kvarstod en stor andel av den interindividuella variabiliteten för CL2 efter korrigering för antal CD19-positiva celler och storlek av tumörlesion. V1 varierade med kroppsytan (=body surface area, BSA) och CHOP-behandling.

Variabiliteten i V1 (27,1 % och 19,0 %) påverkades till relativt liten grad av intervallet i BSA (1,53 till 2,32 m2) respektive samtidig CHOP-behandling. Ålder, kön, ras och "WHO performance status" hade ingen effekt på farmakokinetiken för rituximab. Denna analys tyder på att dosjustering av rituximab med någon av de testade kovariaterna inte förväntas medföra en meningsfull reduktion av dess farmakokinetiska variabilitet.

Rituximab administrerat som en intravenös infusion med en dos av 375 mg/m2 en gång per vecka i 4 veckor till 203 patienter med NHL som inte tidigare behandlats med rituximab, gav ett medelvärde för Cmax efter den fjärde infusionen på 486 μg/ml (intervall 77,5 till 996,6 μg/ml). Rituximab detekterades i serum hos patienter 3-6 månader efter det att senaste behandlingen avslutats.


Vid administrering av rituximab med dosen 375 mg/m2 som en intravenös infusion en gång per vecka i 8 veckor till 37 patienter med NHL ökade medelvärdet för Cmax efter varje infusion och sträckte sig från ett medelvärde på 243 μg/ml (intervall 16-582 μg/ml) efter den första infusionen till 550 μg/ml (intervall 171-1 177 μg/ml) efter den åttonde infusionen.


Den farmakokinetiska profilen för rituximab då det administrerades som 6 infusioner om 375 mg/m2 i kombination med 6 cykler CHOP kemoterapi var jämförbar med den som sågs då enbart rituximab gavs.


Kronisk lymfatisk leukemi

Rituximab administrerades som en intravenös infusion med en första cykeldos på 375 mg/m2 ökad till 500 mg/m2 i varje efterföljande cykel i 5 doser i kombination med fludarabin och cyklofosfamid hos KLL-patienter. Medelvärdet av Cmax (n = 15) var 408 μg/ml (intervall, 97-764 μg/ml) efter den femte 500 mg/m2 infusionen och medelvärdet för den terminala halveringstiden var 32 dagar (intervall, 14-62 dagar).

Reumatoid artrit

Efter två intravenösa infusioner av rituximab med doseringen 1000 mg med två veckors mellanrum, var medelvärdet för den terminala halveringstiden 20,8 dagar (intervall 8,58-35,9 dagar), medelvärdet för systemiskt clearance var 0,23 l/dag (intervall 0,091 till 0,67 l/dag), och medelvärdet för distributionsvolymen vid steady state var 4,6 l (intervall 1,7 till 7,51 l). Populationsfarmakokinetisk analys av samma data gav liknande medelvärden för systemiskt clearance och halveringstid; 0,26 l/dag respektive 20,4 dagar. Populationsfarmakokinetisk analys visade att kroppsyta och kön var de mest signifikanta kovariaterna som förklarar inter-individuell variabilitet i de farmakokinetiska parametrarna. Efter anpassning för kroppsytan hade män en större distributionsvolym och ett snabbare clearance än kvinnor. Denna könsrelaterade farmakokinetiska skillnad anses inte vara kliniskt relevant och ingen dosjustering krävs. Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga för patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion.


Rituximabs farmakokinetik utvärderades efter två intravenösa doser av 500 mg och 1000 mg vid dag 1 och 15 i fyra studier. I samtliga studier var rituximabs farmakokinetik dosproportionerlig inom det begränsade dosintervall som studerades. Medelvärdet för Cmax för rituximab i serum efter första infusionen varierade mellan 157 och 171 μg/ml för dosen 2 x 500 mg respektive mellan 298 och 341 μg/ml för dosen 2 x 1000 mg. Efter den andra infusionen varierade medelvärdet för Cmax mellan 183 och 198 μg/ml för dosen 2 x 500 mg respektive mellan 355 och 404 μg/ml for dosen 2 x 1000 mg. Medelvärdet för den terminala eliminationshalveringstiden varierade mellan 15 och 16 dagar för dosgruppen 2 x 500 mg respektive mellan 17 och 21 dagar för dosgruppen 2 x 1000 mg. Medelvärdet för Cmax var 16 till 19 % högre efter andra infusionen jämfört med första infusionen för båda doserna.

Rituximabs farmakokinetik utvärderades efter två intravenösa doser av 500 mg och 1000 mg vid andra behandlingsomgången. Medelvärdet för Cmax för rituximab i serum efter första infusionen varierade mellan 170 och 175 μg/ml för dosen 2 x 500 mg respektive mellan 317 och 370 μg/ml för dosen 2 x 1000 mg. Efter den andra infusionen var medelvärdet för Cmax 207 μg/ml för dosen 2 x 500 mg respektive varierade mellan 377 och 386 μg/ml för dosen 2 x 1000 mg. Medelvärdet för den terminala eliminationshalveringstiden efter den andra infusionen efter andra behandlingsomgången var 19 dagar för dosen 2 x 500 mg respektive 21 till 22 dagar för dosen 2 x 1000 mg. Farmakokinetiska parametrar för rituximab var jämförbara över de två behandlingsomgångarna.


De farmakokinetiska (PK) parametrarna hos populationen med otillräckligt svar på TNF-hämmare som fick samma doseringsregim (2 x 1000 mg, IV med 2 veckors mellanrum) var jämförbara med ett medelvärde för maximal serumkoncentration på 369 μg/ml och ett medelvärde för terminal halveringstid på 19,2 dagar.


Granulomatos med polyangit och mikroskopisk polyangit

Baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen av data från 97 patienter med granulomatos med polyangit och mikroskopisk polyangit som fick 375 mg/m2 rituximab en gång per vecka i fyra veckor, var det beräknade medianvärdet för den terminala eliminationshalveringstiden 23 dagar (intervall 9 till 49 dagar). Genomsnittlig clearance och distributionsvolym för rituximab var 0,313 l/dag (intervall 0,116 till 0,726 l/dag) respektive 4,50 l (intervall 2,25 till 7,39 l). De farmakokinetiska parametrarna för rituximab hos dessa patienter verkar snarlika de som observerats hos patienter med reumatoid artrit.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Rituximab har visat sig ha hög specificitet för CD20 antigenet på B-celler. Toxicitetsstudier hos Cynomolgusapor har inte visat några andra effekter förutom den förväntade farmakologiska elimineringen av B-celler i perifert blod och lymfatisk vävnad.


Utvecklingstoxicitetsstudier har utförts med cynomolgusapor i doser upp till 100 mg/kg (behandling på gestationsdag 20-50) och visade inga tecken på toxicitet hos fostret förorsakat av rituximab.

Däremot har farmakologiskt dosberoende låga nivåer av B-celler i de lymfoida organen observerats hos fostret, som kvarstod postnatalt och följdes av en minskning av IgG-nivåer i de nyfödda djuren som berördes. Antalet B-celler återgick till det normala hos dessa djur inom 6 månader efter födseln och äventyrade inte reaktionen vid vaccinering.


Standardtester för att undersöka mutageniciteten har inte utförts eftersom sådana tester inte är relevanta för denna molekyl. Inga långtidsstudier på djur har utförts för att fastställa karcinogeniciteten hos rituximab.


Specifika studier för att fastställa effekten av rituximab på fertilitet har inte utförts. I allmänna toxicitetsstudier hos cynomolgusapor observerades inga skadliga effekter på fortplantningsorganen hos hanar eller honor.


6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Trinatriumcitratdihydrat

Polysorbat 80

Vatten för injektionsvätskor


6.2 Inkompatibiliteter

Ingen inkompatibilitet har observerats med rituximab och polyvinylklorid- eller polyetylenpåsar eller infusionsset.


6.3 Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

3 år


Utspädd lösning

Utspädd rituximab är fysikaliskt och kemiskt stabil i 24 timmar vid 2 °C – 8 °C och därefter i 12 timmar i rumstemperatur (inte över 30 °C).


Ur mikrobiologisk synvinkel skall den utspädda lösningen användas omedelbart. Om lösningen inte används omedelbart är tillämpad förvaringstid och förvaring innan administrering användarens ansvar och bör normalt inte överstiga 24 timmar vid 2 °C – 8 °C, såvida spädningen inte har skett i en kontrollerad och aseptisk miljö.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C). Förvaras i ytterkartongen. Ljuskänsligt. Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.


6.5 Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaskor av klart typ I-glas med butylgummipropp som innehåller 100 mg rituximab i 10 ml. Förpackning med 2 injektionsflaskor.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ritemvia tillhandahålls i sterila, konserveringsmedelsfria, pyrogenfria, injektionsflaskor för engångsbruk.


Drag upp erforderlig mängd Ritemvia aseptiskt och späd till önskad koncentration, mellan 1-4 mg/ml rituximab, genom tillsats till en infusionspåse innehållande steril pyrogenfri 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning för injektion eller 5 % D-glukoslösning. För att undvika skumbildning blandas lösningen genom att sakta vända påsen. Försiktighet ska iakttas så att steriliteten hos den utspädda lösningen bibehålls. Eftersom läkemedlet inte innehåller några antimikrobiella konserveringsmedel eller bakteriostatiska ämnen måste beredningen utföras aseptiskt. Parenterala läkemedel ska inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgningar före administrering.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Ungern

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/17/1207/002


9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 13 juli 2017

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

29 November 2018
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

Hitta direkt i texten
Av