Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Ogivri

Mylan

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 150 mg
(Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning (pulver till koncentrat). Vitt till svagt gulfärgat frystorkat pulver.)

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel,monoklonala antikroppar, ATC-kod: L01XC03

Aktiv substans:
ATC-kod: L01XC03
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Mylan omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2019-06-14.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Bröstcancer


Metastaserad bröstcancer


Ogivri är indicerat för behandling av vuxna patienter med HER2-positiv metastaserad bröstcancer:

  • som monoterapi för behandling av de patienter som har fått åtminstone två kemoterapiregimer mot metastaserad sjukdom. Tidigare kemoterapi måste ha inkluderat åtminstone ett antracyklin- och ett taxanpreparat såvida inte sådana behandlingar är olämpliga för dessa patienter. Hormonreceptorpositiva patienter måste också ha sviktat på hormonterapi, såvida inte sådan behandling är olämplig för dessa patienter.

  • i kombination med paklitaxel för behandling av de patienter som inte fått kemoterapi mot metastaserad sjukdom och för vilka ett antracyklinpreparat ej är lämpligt.

  • i kombination med docetaxel för behandling av de patienter som inte fått kemoterapi mot metastaserad sjukdom.

  • i kombinationmed en aromatashämmare för behandling av post-menopausala patienter med hormonreceptorpositiv metastaserad bröstcancer som inte tidigare behandlats med trastuzumab.

Tidig bröstcancer

Ogivri är indicerat för behandling av vuxna patienter med HER2-positiv tidig bröstcancer:

  • efter kirurgi, kemoterapi (neoadjuvant eller adjuvant) och strålbehandling (om tillämpbart) (se avsnitt farmakodynamik).

  • efter adjuvant kemoterapi med doxorubicin och cyklofosfamid, i kombination med paklitaxel eller docetaxel.

  • i kombinationmed adjuvant kemoterapi som utgörs avdocetaxel och karboplatin.

  • i kombination med neoadjuvant kemoterapi följt av adjuvant behandling med Ogivri för lokalt avancerad (inklusive inflammatorisk) sjukdom eller för tumörer> 2 cm i diameter (se avsnitt varningar och försiktighet och farmakodynamik).

Ogivri bör endast användas till patienter med metastaserad eller tidig bröstcancer vilkas tumörer antingen överuttrycker HER2 eller har HER2 genamplifiering påvisad med en tillförlitlig och validerad metod (se avsnitt varningar och försiktighet och farmakidynamik).


Metastaserad ventrikelcancer


Ogivri i kombination med capecitabin eller 5-fluorouracil och cisplatin är indicerat för behandling av vuxna patienter med metastaserat HER 2-positivt adenokarcinom i ventrikeln eller cardia (övre magmunnen) som inte tidigare fått behandling för sin metastaserade sjukdom.


Ogivri ska endast användas till patienter med metastaserad ventrikelcancer vilkas tumörer överuttrycker HER2 definierat som IHC2+ och ett konfirmerande positivt SISH eller FISH resultat, eller definierat som IHC3+. Tillförlitliga och validerade metoder ska användas (se avsnitt varningar och försiktighet och farmakodynamik).

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot den aktiva substansen, murina proteiner eller mot något av hjälpämnena som anges i avsnitt innehåll.

  • Svår dyspné i vila pga komplikationer av avancerad malignitet eller patienter som är i behov av understödjande syrgasbehandling.

Dosering

Bestämning av HER2 är obligatoriskt innan behandlingen påbörjas (se avsnitt varningar och försiktighet och farmakodnamik). Trastuzumabbehandling bör bara initieras av läkare med erfarenhet av administration av cytostatika (se avsnitt varningar och försiktighet) och endast administreras av sjukvårdspersonal.


Ogivri intravenös formulering är inte avsedd för subkutan administrering och ska enbart administreras via intravenös infusion.


Om en alternativ administreringsväg krävs, ska andra trastuzumabprodukter som har en alternativ administreringsväg godkänd användas.


För att förhindra medicineringsfel är det viktigt att kontrollera injektionsflaskans märkning 

för att säkerställa att läkemedlet som bereds och administreras är trastuzumab och inte trastuzumab emtansin.


Dosering


Metastaserad bröstcancer

Tre-veckors doseringsschema

Den rekommenderade startdosen är 8 mg/kg kroppsvikt. Den rekommenderade underhållsdosen vid tre-veckors dosintervall är 6 mg/kg kroppsvikt, med början tre veckor efter startdosen.


Veckovis doseringsschema

Den rekommenderade startdosen av trastuzumab är 4 mg/kg kroppsvikt. Den rekommenderade veckovisa underhållsdosen av trastuzumab är 2 mg/kg kroppsvikt med början en vecka efter startdosen.

Administrering i kombination med paklitaxel eller docetaxel

I de pivotala studierna (H0648g, M77001) gavs paklitaxel eller docetaxel dagen efter den första dosen av trastuzumab (för dosering se produktresumén för paklitaxel eller docetaxel) och omedelbart efter påföljande trastuzumabdoser om föregående trastuzumabdos tolererades väl.


Administrering i kombination med en aromatashämmare

I den pivotala studien (BO16216) administrerades trastuzumab och anastrozol från dag 1. Det fanns inga restriktioner avseende tidpunkt för administrering av trastuzumab och anastrozol (se produktresumén för anastrozol eller annan aromatashämmare).


Tidig bröstcancer


Tre-veckors och veckovis doseringsschema

Vid tre-veckorsregim är den rekommenderade startdosen för trastuzumab 8 mg/kg kroppsvikt. Den rekommenderade underhållsdosen av trastuzumab vid tre-veckors dosintervall är 6 mg/kg kroppsvikt, med början tre veckor efter startdosen.

Vid veckovis regim är den rekommenderade startdosen 4 mg/kg följt av 2 mg/kg varje vecka tillsammans med paklitaxel efter kemoterapi med doxorubicin och cyklofosfamid.


Se avsnitt farmakodynamik för dosering av kemoterapikombinationen.


Metastaserad ventrikelcancer


Tre-veckors doseringsschema

Den rekommenderade startdosen är 8 mg/kg kroppsvikt. Den rekommenderade underhållsdosen vid tre-veckors

dosintervall är 6 mg/kg kroppsvikt, med början tre veckor efter startdosen.


Bröstcancer samt ventrikelcancer


Behandlingsduration

Patienter med metastaserad bröstcancer eller metastaserad ventrikelcancer ska 

behandlas med trastuzumab till sjukdomsprogress. Patienter med tidig bröstcancer ska behandlas med trastuzumab under 1 år eller till sjukdomsrecidiv, beroende på vilket som inträffar först. Att förlänga behandlingen vid tidig bröstcancer utöver ett år rekommenderas inte (se avsnitt farmakodynamik).


Dosreduktion

Inga dosreduceringar av trastuzumab gjordes under kliniska prövningar. Patienter kan fortsätta behandling under perioder av reversibel, kemoterapiinducerad 

myelosuppression, men de skall övervakas noggrant under denna tid med avseende på komplikationer i form av neutropeni. Se produktresumén för paklitaxel, docetaxel eller aromatashämmare för information om dosreduktion eller fördröjd administrering.


Om procentsatsen för vänsterkammar-ejektionsfraktion (LVEF)faller med ≥ 10 enheter från värdet vid behandlingsstart OCH till under 50 % ska behandling inte ges och en förnyad mätning av LVEF utföras inom ca 3 veckor. Om LVEF inte har förbättrats, eller om det har fallit ytterligare, eller om symtomatisk hjärtsvikt har utvecklats, ska utsättning av trastuzumab starkt övervägas såvida inte fördelarna för den enskilda patienten bedöms överväga riskerna. Alla sådana patienter ska remitteras för undersökning hos en kardiolog och följas upp.


Missade doser

Om en patient har missat en trastuzumabdos med en vecka eller mindre, bör den normala underhållsdosen (veckovis dosering: 2 mg/kg; tre-veckors doseringsschema: 6 mg/kg) administreras så

snart som möjligt. Vänta inte till nästa planerade behandlingscykel. Påföljande underhållsdoser bör administreras 7 dagar eller 21 dagar senare enligt respektive doseringsschema veckovis (en gång per vecka) eller tre-veckors doseringsschema (var tredje vecka).

Om en patient har missat en trastuzumabdos med mer än en vecka, bör så snart som möjligt en ny startdos av trastuzumab administreras under ca 90 minuter (veckovis dosering: 4 mg/kg; tre-veckors doseringsschema: 8 mg/kg). Påföljande underhållsdoser av trastuzumab (veckovis dosering: 2 mg/kg; tre-veckors doseringsschema: 6 mg/kg) bör administreras 7 dagar eller 21 dagar senare enligt respektive veckovis eller tre-veckors doseringsschema.


Speciella populationer

Specifika farmakokinetiska studier

hos äldre och hos de med nedsatt njur- eller leverfunktion har inte utförts. I en populationsfarmakokinetisk analys visades att varken ålder eller nedsatt njurfunktion påverkade distributionen av trastuzumab.


Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av trastuzumab för en pediatrisk population. 


Administreringssätt


Startdosen av trastuzumab ges som en intravenös infusion under 90 minuter. Administrera inte som en intravenös injektion eller bolusinfusion. Trastuzumab som intravenös infusion ska ges av sjukvårdspersonal med beredskap att hantera anafylaxi och utrustning för ett akut omhändertagande måste finnas tillgänglig. Patienterna bör övervakas i minst sex timmar efter start av den första infusionen och under två timmar efter start av efterföljande intravenösa infusioner med avseende på symtom som feber och frossa eller andra infusionsrelaterade symtom (se avsnitt varningar och försiktighet och biverkningar).

Avbrytande av infusionen eller långsammare infusionshastighet kan hjälpa till att kontrollera sådana symtom. Infusionen kan återupptas när symtomen avklingar.

Om startdosen tolereras väl kan påföljande doser ges som en infusion under 30 minuter. Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Varningar och försiktighet

Spårbarhet


För att öka spårbarheten av biologiska läkemedel ska namnet och batchnumret på det administrerade läkemedlet tydligt dokumenteras.


Bestämning av HER2 skall genomföras i ett specialiserat laboratorium som kan säkerställa adekvat validering av testmetoderna (se avsnitt farmakodynamik).


För tillfället finns inga data från kliniska prövningar tillgängliga avseende återbehandling för patienter som tidigare fått adjuvant behandling med trastuzumab.


Hjärtdysfunktion


Allmänna överväganden


Patienter behandlade med trastuzumab har en förhöjd risk för att utveckla hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass II-IV) eller asymtomatisk hjärtdysfunktion. Dessa händelser har observerats hos patienter som behandlats med enbart trastuzumab eller i kombination med paklitaxel eller docetaxel, 

speciellt efter antracyklininnehållande (doxorubicin eller epirubicin) kemoterapi.

Dessa kan vara måttliga till allvarliga och har varit förenade med dödsfall (se avsnitt biverkningar). Försiktighet ska även iakttas för patienter med ökad risk för hjärtpåverkan, såsom hypertension, tidigare dokumenterad kranskärlssjukdom, hjärtsvikt, LVEF på < 55 %, hög ålder.


Alla patienter som bedöms lämpliga för trastuzumabbehandling, men särskilt de som tidigare behandlats med antracykliner och cyklofosfamid, skall genomgå initial hjärtundersökning som omfattar anamnes och klinisk undersökning, elektrokardiogram (EKG), ekokardiogram och/eller radioventrikulogram (MUGA=multigated acquisition) eller magnetisk resonanstomografi. Dessa undersökningar kan underlätta identifiering av patienter som kan utveckla hjärtdysfunktion.

Hjärtundersökningen ska, såsom före behandling,upprepas var tredje månad under behandling samt var sjätte månad efter avslutad behandling fram tills 24 månader efter att trastuzumabbehandlingen avslutats. En noggrann nytta-riskbedömning bör ske innan beslut tas om trastuzumabbehandling.


Trastuzumab kan finnas kvar i cirkulationen i upp till 7 månader efter 

Ogivribehandlingen avslutats baserat på populationsfarmakokinetiska analyser av alla tillgängliga data (se avsnitt farmakokinetik). Patienter som får antracykliner efter att trastuzumab avslutats kan möjligen ha en ökad risk för hjärtdysfunktion. Om möjligt bör läkarna undvika antracyklinbaserad behandling i upp till 7 månader efter trastuzumabbehandlingen avslutats. Om antracykliner används ska patientens hjärtfunktion noggrant övervakas.


Kardiologisk utredning bör övervägas hos de patienter för vilka det finns tecken på kardiella riskfaktorer efter screeningen innan behandlingsstart. Hjärtfunktionen bör kontrolleras ytterligare under behandling (t.ex. var 12:e vecka). Dessa kontroller kan underlätta identifieringen av patienter som utvecklar kardiell dysfunktion. Patienter som utvecklar asymtomatisk kardiell dysfunktion kan ha nytta av mera frekventa kontroller (t.ex. var 6 - 8 vecka). Om patienter uppvisar en kontinuerlig minskning av vänsterkammarfunktion, men förblir asymtomatisk, bör läkaren överväga att avbryta behandlingen om ingen klinisk nytta av behandlingen med trastuzumab setts.


Säkerhetsaspekten av att fortsätta eller återuppta behandlingen med trastuzumab hos patienter som upplevt hjärtdysfunktion har ej studerats prospektivt. Om procentsatsen för 

LVEF faller med ≥ 10 enheter från värdet vid behandlingsstart OCH till under 50 % ska behandling inte ges och en förnyad mätning av LVEF utföras inom ca 3 veckor.

Om LVE inte har förbättrats, eller om det har fallit ytterligare, eller symtomatisk hjärtsvikt utvecklats, ska utsättning av trastuzumab starkt övervägas såvida inte fördelarna för den enskilda patienten bedöms överväga riskerna. Alla sådana patienter ska remitteras för undersökning hos en kardiolog och följas upp.


Om symtomatisk hjärtsvikt uppträder vid trastuzumabbehandling skall den behandlas med sedvanliga läkemedel mot hjärtsvikt.De flesta patienter som utvecklade hjärtsvikt eller asymtomatisk hjärtdysfunktion i de pivotala studierna förbättrades med sedvanlig medicinsk hjärtsviktsbehandling, innehållande en ACE-hämmare eller angiotensinreceptorantagonist samt en betablockerare.

Majoriteten av patienterna med hjärtsymtom och tecken på klinisk effekt av trastuzumabbehandling fortsatte behandling utan ytterligare kliniska hjärtkomplikationer.


Metastaserad bröstcancer


Trastuzumab och antracykliner ska inte ges samtidigt i kombination vid metastaserad bröstcancer.


Patienter med metastaserad bröstcancer som tidigare fått antracykliner löper också risk för hjärtdysfunktion vid behandling med trastuzumab, även om risken är lägre än vid samtidig användning av trastuzumab och antracykliner.


Tidig bröstcancer


För patienter med tidig bröstcancer bör den hjärtfunktionskontroll som gjordes innan behandlingsstart upprepas var tredje månad under behandling och var sjätte månad efter avslutad behandling fram till

24 månader efter sista administreringen av trastuzumab. Hos patienter som får antracyklininnehållande kemoterapi rekommenderas ytterligare övervakning, och ska ske varje år upp till 5 år efter den sista administreringen av trastuzumab, eller längre om en kontinuerlig minskning i LVEF observeras.


Patienter som i anamnesen haft hjärtinfarkt, kärlkramp som kräver läkemedelsbehandling, tidigare eller befintlig hjärtsvikt (NYHA klass II-IV), LVEF på < 55 %, annan kardiomyopati, hjärtarrytmi som kräver läkemedelsbehandling, kliniskt signifikant kardiell klaffsjukdom, otillräckligt kontrollerad hypertension (avser ej hypertension som behandlas med standardbehandling) samt perikardvätska med hemodynamisk påverkan exkluderades ur de pivotala adjuvanta och neoadjuvanta trastuzumabstudierna för tidig bröstcancer. Behandling hos denna patientgrupp kan därmed inte rekommenderas.


Adjuvant behandling


Trastuzumab och antracykliner ska inte ges samtidigt i kombination vid adjuvant behandling.


För patienter med tidig bröstcancer observerades en ökning av incidensen av symtomatiska och asymtomatiska hjärthändelser då trastuzumab gavs efter antracyklininnehållande kemoterapi jämfört med icke antracyklininnehållande kemoterapi (docetaxel och karboplatin), och var mer uttalade då trastuzumab gavs samtidigt med taxaner än då det gavs sekventiellt till taxaner. Oavsett vilken behandling som användes inträffade de flesta symtomatiska hjärthändelser inom de första

18 månaderna. I en av de 3 pivotala studierna som utförts med en median uppföljningstid på 5,5 år (BCIRG006) observerades en kontinuerlig ökning i den kumulativa frekvensen av symtomatiska hjärt- eller LVEF-händelser hos patienter som gavs trastuzumab samtidigt med taxaner efter antracyklininnehållande behandling upp till 2,37 % jämfört med ungefär 1 % i de två jämförelsegrupperna (antracyklin plus cyklofosfamid följt av taxan respektive taxan, karboplatin och trastuzumab).


De riskfaktorer som identifierats för hjärt-kärlhändelser i fyra stora adjuvanta studier omfattar hög ålder (> 50 år), låg LVEF (< 55 %) innan behandlingen inleds, före eller efter insättande av paklitaxelbehandling, 

minskning av LVEF med 10-15 enheter, samt tidigare eller samtidig behandling med anti-hypertensiva läkemedel. För de patienter som fick trastuzumab efter avslutad adjuvant kemoterapibehandling, var risken för hjärtdysfunktion kopplad till en högre kumulativ dos av antracyklin som givits före insättning av trastuzumab samt med ett Body Mass Index (BMI)

> 25 kg/m2.


Neoadjuvant-adjuvant behandling


Hos patienter med tidig bröstcancer, för vilka neoadjuvant-adjuvant behandling anses lämplig, ska trastuzumab användas samtidigt med antracykliner enbart hos kemoterapi-naiva patienter och endast med lågdos antracyklinregimer dvs maximala kumulativa doser av doxorubicin 180 mg/m2 eller epirubicin 360 mg/m2.


Om patienter har behandlats neoadjuvant med en full kur lågdos antracykliner och trastuzumab samtidigt bör ingen ytterligare cytotoxisk kemoterapi ges efter kirurgi. I övriga fall skall behovet av ytterligare cytotoxisk kemoterapi beslutas baserat 

på individuella faktorer.


För närvarande är erfarenheten av samtidig behandling med trastuzumab och lågdos antracyklinregimer begränsad till studie MO16432.


I den pivotala studien MO16432 gavs trastuzumab samtidigt med neoadjuvant kemoterapi innefattande tre cykler av doxorubicin (kumulativ dos 180 mg/m2).


Incidensen av symtomatisk kardiell dysfunktion var 1,7 % i trastuzumabarmen. Den kliniska erfarenheten gällande patienter äldre än 65 år är begränsad.


Infusionsrelaterade reaktioner och överkänslighetsreaktioner


Allvarliga infusionsrelaterade reaktioner vid infusioner med trastuzumab innefattande dyspné, hypotoni, rosslingar/pipande andning, hypertoni, bronkospasm, supraventrikulär takyarrytmi, minskad syremättnad (hypoxi), 

anafylaxi, andnöd, urtikaria och angioödem har rapporterats (se avsnitt biverkningar).

Premedicinering kan användas för att minska risken för uppkomst av administrationsrelaterade reaktioner. De flesta av dessa händelser inträffar under eller inom 2,5 timmar efter starten av den första infusionen. Om en infusionsreaktion inträffar skall infusionen avbrytas eller infusionshastigheten sänkas och patienten övervakas tills varje symtom gått tillbaka (se avsnitt dosering). Behandling av dessa symtom kan ske med analgetika/antipyretika såsom meperidin eller paracetamol, eller ett antihistamin såsom difenhydramin. För majoriteten av patienterna försvann symtomen och dessa erhöll sedan ytterligare infusioner av trastuzumab. Allvarliga reaktioner har behandlats framgångsrikt med understödjande behandling som t.ex. syrgas, beta-agonister och kortikosteroider. I sällsynta fall har dessa reaktioner förknippats med ett kliniskt förlopp med dödlig utgång. Hos patienter som har dyspné i vila pga komplikationer av avancerad malignitet och andra sjukdomar kan det föreligga en större risk för infusionsrelaterade reaktioner med dödlig utgång. Dessa patienter ska därför inte behandlas med trastuzumab (se avsnitt kontraindikationer).


Initial förbättring följt av klinisk försämring och försenade reaktioner med snabb klinisk försämring har också rapporterats. Dödsfall har inträffat inom timmar och upp till en vecka efter infusionen. Vid mycket sällsynta tillfällen har patienter fått infusionssymtom och pulmonella symtom mer än sex timmar efter att trastuzumabinfusionen påbörjats. Patienterna ska varnas för risken för sådana sena reaktioner och ska instrueras att kontakta sin läkare om dessa symtom inträffar.


Pulmonella komplikationer


Allvarliga pulmonella händelser har rapporterats i samband med trastuzumabbehandling 

efter marknadsintroduktionen (se avsnitt biverkningar). Dessa fall har vid enstaka tillfällen haft en dödlig utgång. Utöver detta har fall av interstitiell lungsjukdom inklusive lunginfiltrat, akut svår andningsinsufficiens (ARDS), lunginflammation, pneumonit, pleurautgjutning, andnöd, akut lungödem, samt andningsinsufficiens rapporterats. Riskfaktorer associerade med interstitiell lungsjukdom inkluderar tidigare eller samtidig behandling med andra anti-neoplastiska terapier kända för att vara associerade med det såsom taxaner, gemcitabin, vinorelbin och strålbehandling. Dessa händelser kan uppstå som en del av en infusionsrelaterad reaktion eller med ett fördröjt insättande. Hos patienter som har dyspné i vila pga komplikationer av avancerad malignitet och andra sjukdomar kan det föreligga en ökad risk för pulmonella komplikationer. Dessa patienter ska därför inte behandlas med trastuzumab (se avsnitt kontraindikationer). Försiktighet ska iakttas vid pneumonit, särskilt hos patienter som samtidigt behandlas med taxaner.


Sorbitolinnehåll

Ogivri 150 mg innehåller 115,2 mg sorbitol i en injektionsflaska.

Ogivri 420 mg innehåller 332.6 mg sorbitol i en injektionsflaska.

Patienter med hereditär fruktosintolerans ska inte använda detta läkemedel om det inte är absolut nödvändigt.

Detaljerad anamnes med avseende på symtom på hereditär fruktosintolerans ska tas för varje patient innan detta läkemedel ordineras.

Interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts. Kliniskt signifikanta interaktioner mellan trastuzumab och samtidiga läkemedel som använts i kliniska studier har inte observerats.


Trastuzumabs effekt på farmakokinetiken av antineoplastiska medel


Farmakokinetiska data från studierna BO15935 och M77004 hos kvinnor med HER2-positiv metastaserad bröstcancer tyder på att exponeringen av paklitaxel och doxorubicin (och deras huvudmetaboliter 6-α hydroxyl-paklitaxel, POH, och doxorubicinol, DOL) inte förändrades vid

närvaro av trastuzumab (8 mg/kg eller 4 mg/kg intravenös startdos följt av 6 mg/kg iv var tredje vecka respektive 2 mg/kg intravenöst varje vecka).

Däremot kan trastuzumab höja den totala exponeringen av en doxorubicinmetabolit,(7-deoxi-13 dihydro-doxorubicinon, D7D). Den biologiska aktiviteten av D7D och den kliniska betydelsen av ökad exponering av denna metabolit var oklar.


Data från studie JP16003, en enarmad studie med trastuzumab (4 mg/kg intravenös startdos och

2 mg/kg intravenöst varje vecka) och docetaxel (60 mg/m2 intravenöst) med japanska kvinnor med HER2-positiv metastaserad bröstcancer, tyder på att samtidig administrering av trastuzumab inte hade någon farmakokinetisk effekt på docetaxel givet som singeldos. Studie JP19959 var en substudie till BO18255 (ToGA) med manliga och kvinnliga japanska patienter med avancerad ventrikelcancer där farmakokinetiken för capecitabin och cisplatin studerades vid användning med eller utan trastuzumab. Resultaten från denna substudie tyder på att exponeringen av capecitabins biologiskt aktiva metaboliter (t ex 5-FU) inte påverkades av samtidig användning av cisplatin eller av samtidig användning av cisplatin plus 

trastuzumab. Däremot uppvisade modersubstansen capecitabin högre koncentrationer och längre halveringstid då det kombinerades med trastuzumab. Data tyder också på att farmakokinetiken för cisplatin inte påverkades av samtidig användning av capecitabin eller av samtidig användning av capecitabin plus trastuzumab.


Farmakokinetiska data från studie H4613g/GO01305 hos patienter med metastaserad eller lokalt avancerad inoperabel HER2-positiv cancer tyder på att trastuzumab inte hade någon inverkan på farmakokinetiken för karboplatin.


Antineoplastiska medels effekt på trastuzumabs farmakokinetik


Vid jämförelse av simulerade serumkoncentrationer av trastuzumab efter trastuzumab som monoterapi (4 mg/kg startdos/2 mg/kg intravenöst en gång i veckan) och observerade serumkoncentrationer hos japanska kvinnor med HER2-positiv metastaserad bröstcancer (study JP16003) sågs inga tecken på någon farmakokinetisk effekt på trastuzumab vid samtidig administrering av docetaxel.


Jämförelse av farmakokinetiska resultat från två fas II-studier (BO15935 och M77004) och en fas III- studie (H0648g) i vilka patienterna behandlades med trastuzumab och paklitaxel samtidigt samt två fas II-studier i vilka trastuzumab administrerades som monoterapi (W016229 och MO16982), hos kvinnor med HER2-positiv metastaserad bröstcancer tyder på att individuella värden och medelvärlden

 för trastuzumabs dalkoncentrationer i serum varierade inom och mellan studierna men det fanns ingen tydlig effekt på farmakokinetiken för trastuzumab vid samtidig administrering av paklitaxel.

Jämförelse av farmakokinetiska data för trastuzumab från studie M77004 i vilken kvinnor med HER2- positiv metastaserad bröstcancer behandlades samtidigt med trastuzumab, paklitaxel och doxorubicin, med farmakokinetiska data för trastuzumab från studier med trastuzumab som monoterapi (H0649g) eller i kombination med antracyklin plus cyklofosfamid eller paklitaxel 

(studie H0648g) tyder på att doxorubicin och paklitaxel inte har någon effekt på farmakokinetiken för trastuzumab.


Farmakokinetiska data från studie H4613g/GO01305 tyder på att karboplatin inte hade någon inverkan på farmakokinetiken för trastuzumab.


Samtidig behandling med anastrozol förefaller inte påverka farmakokinetiken för trastuzumab.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Kvinnor i fertil ålder


Kvinnor i fertil ålder ska rekommenderas att använda effektiva preventivmetoder under behandling med trastuzumab och i 7 månader efter att behandlingen avslutats (se avsnitt farmakokinetik).


Graviditet


Reproduktionsstudier på Cynomolgusapor med doser upp till 25 gånger den veckovisa humana underhållsdosen på 2 mg/kg trastuzumab intravenös beredning har inte visat belägg för minskad fertilitet eller fosterskada. Överföring av trastuzumab via placentan har 

observerats under tidig (dag 20–50 av dräktigheten) och sen (dag 120–150 av dräktigheten) fosterutvecklingsperiod. Det är inte känt om trastuzumab kan påverka reproduktionsförmågan. Eftersom reproduktionsstudier på djur inte alltid är prediktiva för människa skall trastuzumab inte användas under graviditet såvida inte de potentiella fördelarna för modern överväger de potentiella riskerna för fostret.


Efter marknadsintroduktionen har fall av nedsatt tillväxt och/eller funktion av njurarna observerats hos foster i samband med oligohydramnios, i vissa fall förknippade med fatal pulmonell hypoplasi hos fostret, rapporterats hos gravida kvinnor som behandlats med trastuzumab. Kvinnor som blir gravida ska informeras om risken för fosterskador. Om en gravid kvinna behandlas med trastuzumab, eller om en patient blir gravid medan hon får trastuzumab eller inom 7 månader efter den senaste trastuzumabdosen, är noggrann övervakning av ett multidisciplinärt 

sjukvårdsteam önskvärt.


Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

En studie utförd på digivande Cynomolgusapor med doser upp till 25 gånger den veckovisa humana underhållsdosen på 2 mg/kg trastuzumab intravenös beredning visade att trastuzumab utsöndras i bröstmjölk. Förekomst av trastuzumab i serum hos apungar var inte förenad med några bieffekter på deras tillväxt eller utveckling från födelsen till 1 månads ålder. Det är inte känt om trastuzumab utsöndras i human bröstmjölk. Eftersom humant IgG utsöndras i bröstmjölk och potentialen för skada på spädbarnet är okänd skall kvinnor ej amma under behandling med trastuzumab och inom 7 månader efter sista dosen.

Fertilitet

Det finns inga fertilitetsdata tillgängliga.

Trafik

Ogivri kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt biverkningar). Patienter som utvecklar infusionsrelaterade symtom (se avsnitt varningar och försiktighet) bör avrådas från att köra bil och använda maskiner tills symtomen avklingar.


Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De mest allvarliga och/eller vanligaste biverkningarna som rapporterats hittills vid 

användning av trastuzumab (intravenös beredning och subkutan formulering) är 

hjärtdysfunktion, infusionsrelaterade reaktioner, hematotoxicitet (särskilt neutropeni)

infektioner och pulmonella biverkningar.


Tabell över biverkningar


I detta avsnitt har följande frekvenser använts: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynta

(< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgruppering ska biverkningarna 

presenteras efter minskade allvarlighetsgrad.


I tabell 1 är biverkningar presenterade som rapporterats i samband med användning av intravenöst trastuzumab enbart eller i kombination med kemoterapi i de pivotala kliniska studierna samt efter marknadsintroduktionen.

Alla inkluderade termer baseras på den högsta procenten som setts i pivotala kliniska prövningar.


Tabell 1 Biverkningar rapporterade med intravenöst trastuzumab i monoterapi eller i kombination med kemoterapi i pivotala kliniska prövningar (N = 8386) och efter marknadsintroduktion.

Organsystem

Biverkning

Frekvens

Infektioner och infestationer

Infektion

Mycket vanliga

Nasofaryngit

Mycket vanliga

Neutropen sepsis

Vanliga

Cystit

Vanliga

Herpes zoster

Vanliga

Influensa

Vanliga

Sinuit

Vanliga

Hudinfektion

Vanliga

Rinit

Vanliga

Övre luftvägsinfektion

Vanliga

Urinvägsinfektion

Vanliga

Erysipelas (rosfeber)

Vanliga

Cellulit

Vanliga

Faryngit

Vanliga

Sepsis

Mindre vanliga

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Malign neoplasmprogression

Ingen känd frekvens

Neoplasmprogression

Ingen känd frekvens

Blodet och lymfsystemet

Febril neutropeni

Mycket vanliga

Anemi

Mycket vanliga

Neutropeni

Mycket vanliga

Minskat antal vita blodkroppar/leukopeni

Mycket vanliga

Trombocytopeni

Mycket vanliga

Hypoprotrombinemi

Ingen känd frekvens

Immun trombocytopeni

Ingen känd frekvens

Immunsystemet

Överkänslighet

Vanliga

+Anafylaktisk reaktion

Ingen känd frekvens

+Anafylaktisk chock

Ingen känd frekvens

Metabolism och nutrition

Viktminskning

Mycket vanliga

Anorexi

Mycket vanliga

Hyperkalemi

Ingen känd frekvens

Psykiska störningar

Insomnia

Mycket vanliga

Ångest

Vanliga

Depression

Vanliga

Onormala tankar

Vanliga

Centrala och perifera nervsystemet

1Tremor

Mycket vanliga

Yrsel

Mycket vanliga

Huvudvärk

Mycket vanliga

Parestesi

Mycket vanliga

Dysgeusi

Mycket vanliga

Perifer neuropati

Vanliga

Hypertoni

Vanliga

Somnolens

Vanliga

Ataxi

Vanliga

Pares

Sällsynta

Hjärnödem

Ingen känd frekvens

Ögon

Konjunktivit

Mycket vanliga

Ökad lacrimation

Mycket vanliga

Torra ögon

Vanliga

Papillödem

Ingen känd frekvens

Organsystem

Biverkning

Frekvens


Retinal blödning

Ingen känd frekvens

Öron och balansorgan

Dövhet

Mindre vanliga

Hjärtat

1Sänkt blodtryck

Mycket vanliga

1Förhöjt blodtryck

Mycket vanliga

1Oregelbunden hjärtrytm

Mycket vanliga

1Hjärtklappning

Mycket vanliga

1Hjärfladder

Mycket vanliga

Minskad ejektionsfraktion*

Mycket vanliga

+Kronisk hjärtsvikt

Vanliga

+1Supraventrikulär takyarrytmi

Vanliga

Kardiomyopati

Vanliga

Perikardisk effusion

Mindre vanliga

Kardiogen chock

Ingen känd frekvens

Perikardit

Ingen känd frekvens

Bradykardi

Ingen känd frekvens

Takykardi (galopperande hjärtrytm)

Ingen känd frekvens

Blodkärl

Värmevallning

Mycket vanliga

+1 Hypotoni

Vanliga

Vasodilatation

Vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

+1Rosslande/pipande andning

Mycket vanliga

+Dyspné

Mycket vanliga

Hosta

Mycket vanliga

Epistaxis

Mycket vanliga

Rinorré

Mycket vanliga

+Pneumoni

Vanliga

Astma

Vanliga

Lungsjukdom

Vanliga

+Pleurautgjutning

Vanliga

Pneumonit

Sällsynta

+Lungfibros

Ingen känd frekvens

+Andnöd

Ingen känd frekvens

+Andningssvikt

Ingen känd frekvens

+Lunginfiltration

Ingen känd frekvens

+Akut lungödem

Ingen känd frekvens

+Akut svår andningsinsufficiens(ARDS)

Ingen känd frekvens

+Bronkospasm

Ingen känd frekvens

+Hypoxi

Ingen känd frekvens

+Minskad syremättnad

Ingen känd frekvens

Laryngealödem

Ingen känd frekvens

Ortopné

Ingen känd frekvens

Lungödem

Ingen känd frekvens

Interstitiell lungsjukdom

Ingen känd frekvens

Magtarmkanalen

Diarré

Mycket vanliga

Kräkningar

Mycket vanliga

Illamående

Mycket vanliga

1 Svullna läppar

Mycket vanliga

Buksmärta

Mycket vanliga

Dyspepsi

Mycket vanliga

Förstoppning

Mycket vanliga

Stomatit

Mycket vanliga

Hemorrojder

Vanliga

Muntorrhet

Vanliga

Organsystem

Biverkning

Frekvens

Lever och gallvägar

Hepatocellulär skada

Vanliga

Hepatit

Vanliga

Leverömhet

Vanliga

Gulsot

Sällsynta

Leversvikt

Ingen känd frekvens

Hud och subkutan vävnad

Erytem

Mycket vanliga

Hudutslag

Mycket vanliga

1 Ansiktssvullnad

Mycket vanliga

Alopeci

Mycket vanliga

Nagelförändringar

Mycket vanliga

Hand-fot-syndromet (Palmar- plantar erytrodysestesi)

Mycket vanliga

Akne

Vanliga

Torr hud

Vanliga

Ekkymos

Vanliga

Hyperhydros

Vanliga

Maculopapulösa utslag

Vanliga

Pruritus

Vanliga

Onykoklas

Vanliga

Dermatit

Vanliga

Urtikaria

Mindre vanliga

Angioödem

Ingen känd frekvens

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Artralgi

Mycket vanliga

1Muskelkramper

Mycket vanliga

Myalgi

Mycket vanliga

Artrit

Vanliga

Ryggsmärta

Vanliga

Bensmärta

Vanliga

Muskelspasmer

Vanliga

Nacksmärta

Vanliga

Smärta i extremiteter

Vanliga

Njurar och urinvägar

Nedsatt njurfunktion

Vanliga

Membranös glomerulonefrit

Ingen känd frekvens

Glomerulonefropati

Ingen känd frekvens

Njursvikt

Ingen känd frekvens

Graviditet, puerperium och perinatalperioden

Oligohydramnios

Ingen känd frekvens

Renal hypoplasi

Ingen känd frekvens

Pulmonell hypoplasi

Ingen känd frekvens

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Bröstinflammation/mastit

Vanliga

Allmänna symptom och/eller symptom vid administrerings- stället

Asteni

Mycket vanliga

Bröstsmärta

Mycket vanliga

Frossa

Mycket vanliga

Trötthet

Mycket vanliga

Influensaliknande symptom

Mycket vanliga

Infusionsrelaterade reaktioner

Mycket vanliga

Smärta

Mycket vanliga

Pyrexi

Mycket vanliga

Slemhinneinflammation

Mycket vanliga

Perifera ödem

Mycket vanliga

Sjukdomskänsla

Vanliga

Ödem

Vanliga

Organsystem

Biverkning

Frekvens

Skador, förgiftningar och behandlingskomplikationer

Kontusion (blåmärke)

Vanliga

+ Markerar biverkningar som har rapporterats ha ett samband med fatal utgång.

1 Markerar biverkningar som huvudsakligen har rapporterats i samband med infusionsrelaterade reaktioner. Specifika procenttal för dessa finns inte tillgängliga.

*Observerad vid kombinationsbehandling med taxaner efter antracyklininnehållande 

behandling.


Beskrivning av vissa biverkningar


Hjärtdysfunktion

Hjärtsvikt (CHF) (NYHA klass II - IV) är en vanlig biverkan för trastuzumab. Fatal utgång har förekommit (se avsnitt varningar och försiktighet). Tecken och symtom på hjärtdysfunktion såsom dyspné, ortopné (andnöd i liggande läge), ökad hosta, lungödem, tredjetons galopp eller minskad ventrikulär ejektionsfraktion har observerats hos trastuzumabbehandlade patienter (se avsnitt varningar och försiktighet).


I tre pivotala, adjuvanta kliniska studier med trastuzumab i kombination med kemoterapi, var incidensen av grad 3/4 hjärtfunktionsnedsättning (framförallt symptomatisk kronisk hjärtsvikt)

likartad hos patienter som fick enbart kemoterapi (d.v.s. inte fick trastuzumab) och hos patienter som fick trastuzumab sekventiellt efter en taxan (0,3-0,4 %). Frekvensen var högst hos patienter som fick trastuzumab samtidigt med en taxan (2,0 %). Vid

neoadjuvant behandling är erfarenheten begränsad avseende samtidig administrering av trastuzumab och antracykliner i låg dos (se avsnitt varningar och försiktighet).


När trastuzumab administrerades efter fullföljd adjuvant kemoterapi observerades 

hjärtsvikt NYHA klass III-IV hos 0,6 % av patienterna i den ettåriga gruppen efter en medianuppföljningstid på

12 månader. I studien BO16348, efter en medianuppföljningstid på 8 år, var incidensen av allvarlig kronisk hjärtsvikt (NYHA klass III & IV) i gruppen där trastuzumab gavs under 1 år 0,8 % och graden av mild symtomatisk och asymtomatisk vänsterkammardysfunktion var 4,6 %.


Reversibiliteten av allvarlig kronisk hjärtsvikt (definierat som en sekvens av minst två på varandra följande LVEF-värden ≥ 50 % efter händelsen) var tydlig för 71,4 % av patienterna behandlade med trastuzumab. Reversibilitet för mild symtomatisk och asymtomatisk vänsterkammardysfunktion påvisades för 79,5 % av patienterna. Ungefär 17 % av de hjärtdysfunktionsrelaterade biverkningarna inträffade efter avslutad trastuzumabbehandling.


I de pivotala studierna för metastaserad sjukdom med intravenös trastuzuuumabberedning varierade incidensen av hjärtdysfunktion mellan 9 % och 12 % då det gavs tillsammans med paklitaxel jämfört med 1 % - 4 % med enbart paklitaxel. Vid monoterapibehandling var frekvensen 6 % - 9 %. Högsta frekvensen av hjärtdysfunktion sågs hos patienter som behandlades samtidigt med trastuzumab och 

antracyklin/cyklofosfamid (27 %), 

vilket var signifikant högre än för enbart antracyklin/cyklofosfamid (7 % - 10 %). I en påföljande studie med prospektiv uppföljning av hjärtfunktion, var incidencen av 

symtomatisk hjärtsvikt 2,2 % hos patienter som fick trastuzumab och docetaxel jämfört med 0 % hos patienter som fick enbart docetaxel. De flesta patienter (79 %) som utvecklade hjärtdysfunktion i dessa studier upplevde en förbättring efter medicinsk standardbehandling mot hjärtsvikt.


Infusionsreaktioner, allergi-liknande reaktioner och överkänslighet

Det uppskattas att ungefär 40 % av patienterna som behandlas med trastuzumab får någon form av infusionsrelaterad 

reaktion. Majoriteten av de infusionsrelaterade reaktionerna är milda till måttliga i intensitet (enligt NCI-CTC graderingssystem) och tenderar att inträffa tidigt i behandlingen, alltså under infusion ett, två och tre och med en lägre frekvens vid efterföljande infusioner. Reaktionerna innefattar frossa, feber, dyspné, hypotoni, rosslingar/pipande andning, bronkospasm, takykardi, minskad syremättnad (hypoxi), andnöd, hudutslag, illamående, kräkningar och huvudvärk (se avsnitt varningar och försiktighet). Frekvensen av infusionsrelaterade reaktioner av samtliga grader varierade mellan studierna beroende på indikation, metodologi för datainsamling samt huruvida trastuzumab gavs samtidigt med kemoterapi eller som monoterapi.


Svåra anafylaktiska reaktioner som kräver omedelbar ytterligare intervention kan vanligen inträffa under antingen den första eller andra infusionen av trastuzumab (se avsnitt varningar och försiktighet) och har förknippats med dödlig utgång.


Anafylaktoida reaktioner har observerats vid enstaka tillfällen.


Hematologisk toxicitet

Febril neutropeni, leukopeni, anemi, trombocytopeni och neutropeni var mycket vanliga biverkningar. Frekvensen för hypoprotrombinemi är inte känd. Risken för neutropeni kan vara något förhöjd då trastuzumab ges med docetaxel efter antracyklininnehållande behandling.


Pulmonella biverkningar

Allvarliga pulmonella biverkningar har i enstaka fall rapporterats i samband med 

trastuzumab- behandling och fatal utgång har förekommit.Dessa innefattar bland annat 

lunginfiltrat, akut svår andningsinsufficiens (ARDS),lunginflammation, pneumonit, 

pleurautgjutning, andnöd,akut lungödem samt andningsinsufficiens(se avsnitt varningar och försiktighet).

Detaljer om riskminimeringsåtgärder i enlighet med EU:s Risk Management Plan presenteras i (avsnitt 4.4) Varningar och försiktighet.


Immunogenicitet

I den neoadjuvant-adjuvanta studien (BO22227) vid tidig bröstcancer, med en medianuppföljning på mer än 70 månader, utvecklade 10,1 % (30/296) av patienterna som fick trastuzumab intravenöst antikroppar mot trastuzumab.

Neutraliserande anti-trastuzumab antikroppar sågs i prover efter behandlingsstart hos 2 av 30 patienter i gruppen som fått trastuzumab intravenöst.


Den kliniska relevansen av dessa antikroppar är inte känd. Närvaro av anti-trastuzumab-antikroppar har ingen påverkan på farmakokinetiken, effekten (bestämd som patologisk komplett respons [pCR] och händelsefri överlevnad [EFS,event free survival]) samt säkerheten, bestämd som förekomsten av administreringsrelaterade reaktioner (ARR), av trastuzumab intravenöst.


Det finns inga immunogenicitetsdata tillgängliga för trastuzumab vid ventrikelcancer.


Byte av behandling mellan trastuzumab intravenös och trastuzumab 

subkutan formulering och vice versa


Studie MO22982 studerade byte av behandling mellan trastuzumab intravenös och trastuzumab subkutan formulering med det primära syftet att utvärdera patientens preferens för antingen intravenös eller subkutan administreringsväg för trastuzumab. I denna studie undersöktes 2 kohorter(den ena använde subkutan formulering i en injektionsflaska och den andra använde subkutan formulering i en administreringssats) i en två-armad crossover-design med 488 patienter som randomiserades till en av två olika behandlingssekvenser av trastuzumab var tredje vecka (intravenös [cykel 1-4]→ subkutan [cykel 5-8], eller subkutan [cykel 1-4]→ intravenös [cykel 5-8]). Patienterna var antingen behandlingsnaiva för trastuzumab intravenöst (20,3 %) eller hade tidigare behandlats med trastuzumab intravenöst (79,7 %). För sekvensen intravenös → subkutan (kohorterna subkutan formulering i injektionsflaska och subkutan formulering i administreringssats kombinerades), beskrevs biverkningsfrekvens 

(alla grader) före byte av behandling (cykel 1-4) som 53,8 % och efter byte av behandling (cykel 5-8) som 56,4 %. För sekvensen subkutan→ intravenös (kohorterna subkutan injektionsflaska och subkutan formulering i administreringssats kombinerades), beskrevs 

biverkningsfrekvenser (alla grader) som 65,4 % före byte av behandling och 48,7 % efter byte av behandling.

Frekvenserna före byte (cykel 1-4) avseende allvarliga biverkningar ,grad 3-biverkningar och avbrytande av behandling pga biverkningar var lågt (< 5 %) och motsvarade frekvenserna efter byte (cykel 5-8). Inga grad 4- eller grad 5-biverkningar rapporterades.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Erfarenhet av överdosering från kliniska studier saknas. Singeldoser med enbart trastuzumab större än 10 mg/kg har inte givits i kliniska studier. En underhållsdos på 10 mg/kg var tredje vecka efter en startdos på 8 mg/kg har studerats i en klinisk studie hos patienter med metastaserad ventrikelcancer. Doser upp till denna nivå tolererades väl.

Farmakodynamik

Ogivri tillhör gruppen”biosimilars”. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.


Trastuzumab är en rekombinant humaniserad IgG1 monoklonal antikropp mot den humana epidermala tillväxtfaktorreceptorn 2 (HER2). Överuttryck av HER2 ses hos 20 %-30 % av patienterna med primär bröstcancer. Studier av frekvensen av HER2-positivitet vid ventrikelcancer genom användning av immunohistokemi (IHC) och fluorescens in situ hybridisering (FISH)eller kromogen in situ hybridisering (CISH) har visat att det finns en stor variation av HER2-positivitet i intervallet 6,8 % till 34,0 % för IHC och 7,1 % till 42,6 % för FISH. Studier visar att patienter med bröstcancer vars tumörer överuttrycker HER2 har en kortare sjukdomsfri överlevnad jämfört med patienter vilkas tumörer inte överuttrycker 

HER2. Den extracellulära domänen hos receptorn (ECD, p105) kan utsöndras i blodet och mätas i serumprov.


Verkningsmekanism


Trastuzumab binds med hög affinitet och specificitet till sub-domän IV, en juxta-membranregion på HER2´s extracellulära domän. Bindning av trastuzumab till HER2 hämmar ligand-oberoende HER- signalering och förhindrar den proteolytiska klyvningen av dess extracellulära domän, en aktiveringsmekanism av HER2. Som resultat har trastuzumab både vid in vitro- och djurförsök visat sig hämma proliferationen av humana tumörceller som överuttrycker HER2. Dessutom är trastuzumab en potent mediator för antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC). In vitro har trastuzumab-medierad ADCC främst påvisats hos cancerceller som överuttrycker HER2 jämfört cancerceller som inte överuttrycker HER2.


Påvisande av HER2 överuttryck eller HER2 genamplifiering


Påvisande av HER2 överuttryck eller HER2 genamplifiering vid bröstcancer

Trastuzumab bör endast användas av patienter vars tumörer har HER2 överuttryck eller HER2 genamplifiering påvisad med en tillförlitlig och validerad metod. HER2 överuttryck ska påvisas med en immunhistokemiskt (IHC) baserad teknik på fixerad tumörvävnad (se avsnitt varningar och försiktighet). HER2 genamplifiering ska påvisas med fluorescens in situ hybridisering (FISH) eller kromogen in situhybridisering (CISH) på fixerad tumörvävnad. Lämpliga patienter för Ogivribehandling är de somuppvisar ett starkt HER2 överuttryck klassificerat som 3+ med IHC eller ett positivt FISH- eller CISH- resultat.


För att säkerställa noggranna och reproducerbara resultat skall testerna genomföras i ett specialiserat laboratorium, som kan garantera validering av testmetoderna.

Den rekommenderade klassificeringen för utvärdering av IHC färgningsmönster framgår av tabell 2:


Tabell 2 Rekommenderat klassificeringssystem för att utvärdera IHC färgningsmönster vid bröstcancer

Gradering

Färgningsmönster

Värdering av HER2 överuttryck

0

Ingen färgning observeras eller membranfärgning observeras hos < 10 % av tumörcellerna

Negativt

1+

En svag knappt märkbar membranfärgning kan upptäckas hos > 10 % av tumörcellerna. Cellerna är endast delvis färgade på membranen.

Negativt

2+

En svag till måttlig,komplett membranfärgning ses hos

> 10 % av tumörcellerna.

Tvetydigt

3+

Stark, komplett membranfärgning ses hos > 10 % av tumörcellerna.

Positivt

I allmänhet bedöms FISH vara positivt om kvoten mellan antal genkopior av HER2 per tumörcell och antal kopior av kromosom 17 är större än eller lika med 2, eller om det finns fler än 4 kopior av HER2 genen per tumörcell då ingen kromosom 17-kontroll används.


I allmänhet bedöms CISH vara positivt om det finns fler än 5 kopior av HER2-genen per cellkärna i mer än 50 %av tumörcellerna.


För att erhålla kompletta instruktioner för hur testerna utförs hänvisas till de instruktioner som medföljer validerade FISH och CISH-metoder. Officiella rekommendationer för HER2-testning kan också vara tillämpliga.


Vid användning av någon annan metod för bestämning av HER2 protein eller genuttryck bör analyserna endast utföras av laboratorier som kan tillhandahålla adekvata och validerade analysmetoder i enlighet med rådande ”state-of-the-art”. Sådana metoder bör naturligtvis också vara tillräckligt noggranna och tillförlitliga för att påvisa överuttryck av HER2 och måste kunna särskilja mellan måttligt (överensstämmande med 2+) och starkt (överensstämmande med 3+) överuttryck av HER2.


Påvisande av HER2 överuttryck eller HER2 genamplifiering vid ventrikelcancer

Enbart en tillförlitlig och validerad metod ska användas för att påvisa HER2 överuttryck eller HER2 genamplifiering. Immunhistokemisk (IHC) teknik rekommenderas som den inledande testmetoden och vid fall då även HER2-genamplifieringsstatus krävs måste antingen en silverförstärkt in situ- hybridisering SISH- eller FISH-teknik användas. SISH-teknik rekommenderas dock för att möjliggöra en parallell utvärdering av tumörhistologi och morfologi. För att säkerställa validering av testmetoderna och framtagande av noggranna och reproducerbara resultat skall HER2-testerna genomföras i ett laboratorium med erfaren personal. Fullständiga instruktioner om analysutförande och tolkning av resultaten ska tas från produktinformationen som tillhandahålls med de HER2- analysmetoder som används.


I ToGA-studien (BO18255) definierades patienter vars tumörer antingen var IHC3+ eller FISH positiva som HER2-positiva och inkluderades därmed i studien. Baserat på kliniska studieresultat var effekten begränsad till patienter med starkt HER2 proteinöveruttryck, klassificerat som 3+ med IHC eller 2+ med IHC och ett positivt FISH-resultat.


I en studie som jämförde metoder (studie D008548) observerades en hög grad av samstämmighet (> 95 %) för SISH- och FISH-teknik för att detektera HER2 genamplifiering hos patienter med ventrikelcancer.

HER2 överuttryck ska påvisas med en immunhistokemisk (IHC)-baseradteknik på fixerad tumörvävnad. HER2 genamplifiering ska påvisas medin situ hybridisering genom att använda antingen SISH eller FISH på fixerad tumörvävnad.


Den rekommenderade klassificeringen för utvärdering av IHC färgningsmönster sammanfattas i tabell 3:


Tabell 3 Rekommenderat klassificeringssystem för att utvärdera IHC färgningsmönster vid ventrikelcancer

Gradering

Tumörmaterial; färgningsmönster

Biopsimaterial; färgningsmönster

Värdering av HER2

överuttryck

0

Ingen reaktivitet eller membranfärgning (-reaktivitet) hos < 10 % av cellerna

Ingen reaktivitet eller membran- färgning (-reaktivitet) hos några tumörceller

Negativt

1+

Knappt märkbar membranfärgning (-reaktivitet) hos ≥ 10 % av tumörcellerna; cellerna är bara delvis infärgade (reaktiva) på membranet

Tumörcellskluster med knappt märkbar membranfärgning

(-reaktivitet) oavsett andelen tumörceller som färgats

Negativt

2+

Svag till måttlig, komplett basolateral eller lateral membranfärgning

(-reaktivitet)hos ≥ 10 % av tumörcellerna

Tumörcellskluster med en svag till måttlig, komplett, basolateral eller lateral membranfärgning

(-reaktivitet) oavsett andelen tumörceller som färgats

Dubbeltydigt

3+

Stark, komplett basolateral eller lateral membranfärgning

(-reaktivitet) hos ≥ 10 % av tumörcellerna

Tumörcellskluster med en stark,komplett, basolateral eller lateral membranfärgning

(-reaktivitet) oavsett andelen tumörceller som färgats

Positivt

I allmänhet bedöms SISH eller FISH vara positivt om kvoten mellan antal genkopior av HER2 per tumörcell och antal kopior av kromosom 17 är större än eller lika med 2.


Klinisk effekt och säkerhet


Metastaserad bröstcancer


Trastuzumab har använts i kliniska prövningar som monoterapi hos patienter med metastaserad bröstcancer som har tumörer som överuttrycker HER2 och som sviktat på en eller flera kemoterapier mot sin metastaserade sjukdom (trastuzumab enbart).


Trastuzumab har också använts i kombination med paklitaxel eller docetaxel för behandling av patienter som ej erhållit kemoterapi mot sin metastaserade sjukdom. Patienter som tidigare behandlats med antracyklinbaserad adjuvant kemoterapi fick paklitaxel (175 mg/m2 som intravenös infusion i

3 timmar) med eller utan trastuzumab. I den pivotala studien med docetaxel (100 mg/m2 infunderat under 1 timme) med eller utan trastuzumab hade 60 % av patienterna erhållit tidigare antracyklinbaserad adjuvant kemoterapi. Patienterna behandlades med trastuzumab till sjukdomsprogress.


Effekten av trastuzumab i kombination med paklitaxel hos patienter som ej tidigare erhållit adjuvant antracyklinbehandling har inte studerats.

Trastuzumab plus docetaxel var dock effektiv hos patienterna vare sig de hade erhållit adjuvant antracyklinbehandling eller ej.


Den testmetod för HER2 överuttryck, som användes för att bestämma lämpliga patienter i de pivotala kliniska prövningarna med trastuzumab som monoterapi och trastuzumab plus paklitaxel, var immunohistokemisk färgning av HER2 på fixerat material från brösttumörer med användning av de murina monoklonala antikropparna CB11 och 4D5. Dessa vävnader fixerades i formalin eller i Bouins fixeringsmedel. Denna experimentella undersökningsmetod som genomfördes på ett centralt laboratorium använde en skala från 0 till 3+. Patienter som klassificerades vid färgning som 2+ eller 3+ inkluderades medan de vars färgning var 0 eller 1+ exkluderades. Mer än 70 % av patienterna som inkluderades hade 3+ överuttryck. Data tyder på att nyttan av behandlingen var större bland de patienter som hade högre nivå av överuttryck av HER2 (3+).


I den pivotala studien med docetaxel, med eller utan trastuzumab, var den huvudsakliga testmetoden för att bestämma HER2-positivitet immunohistokemi. En minoritet av patienterna testades med fluorescens in-situ hybridisering (FISH). I den här studien hade 87 % av de inkluderade patienterna en sjukdom som var IHC3+ och 95 % av de inkluderade patienterna en sjukdom som var IHC3+ och/eller FISH-positiv.


Veckovis dosering vid metastaserad bröstcancer


Resultaten av monoterapi- respektive kombinationsstudierna sammanfattas i tabell 4: Tabell 4 Effektresultat från monoterapi- och kombinationsterapistudier

Parameter

Monoterapi

Kombinationsbehandling


Trastuzumab1 N = 172

Trastuzumab plus paclitaxel2

N = 68

Paclitaxel2 N = 77

Trastuzumab plus docetaxel3

N = 92

Docetaxel3 N = 94

Respons

18 %

49 %

17 %

61 %

34 %

(95 % KI)

(13 - 25)

(36 - 61)

(9 - 27)

(50-71)

(25-45)

Median varaktighet

9,1

8,3

4,6

11,7

5,7

av respons

(5,6-10,3)

(7,3-8,8)

(3,7-7,4)

(9,3 – 15,0)

(4,6-7,6)

(månader) (95 %

KI)

Median TTP

3,2

7,1

3,0

11,7

6,1

(månader) (95 %

(2,6-3,5)

(6,2-12,0)

(2,0-4,4)

(9,2-13,5)

(5,4-7,2)

KI)

Medianöverlevnad

16,4

24,8

17,9

31,2

22,74

(månader) (95 %

(12,3-ne)

(18,6-33,7)

(11,2-23,8)

(27,3-40,8)

(19,1-30,8)

KI)

TTP = tid till progression; "ne" indikerar att ett värde ej kunnat beräknas eller uppnås.

  1. Studie H0649g: delgrupp av patienter med IHC3+

  2. Studie H0648g: delgrupp av patienter med IHC3+

  3. Studie M77001: Komplett analysset (intent-to-treat), 24 månaders resultat

Kombinationsbehandling med trastuzumab och anastrozol

Trastuzumab har studerats i kombination med anastrozol som första linjens behandling av metastaserad bröstcancer hos HER2-överuttryckande, hormonreceptor- (dvs östrogen-receptor (ER) och/eller progesteronreceptor (PR)) positiva post-menopausala patienter. Progressionsfri överlevnad fördubblades i behandlingsgruppen som fick trastuzumab 

plus anastrozol jämfört med anastrozol (4,8 månader jämfört med 2,4 månader). För de andra parametrarna sågs förbättringar med

kombinationsbehandlingen för respons (16,5 % jämfört med 6,7 %); klinisk nytta (42,7 % jämfört med 27,9 %); tid till progression (4,8 månader jämfört med 2,4 månader). Ingen skillnad mellan de båda behandlingsgrupperna kunde registreras för tid till respons och responsduration. Medianöverlevnaden förlängdes med 4,6 månader för patienter i kombinationsbehandlingsgruppen. Skillnaden var inte

statistiskt signifikant, men mer än hälften av patienterna i behandlingsgruppen med enbart anastrozol gick vid sjukdomsprogress över till den trastuzumabinnehållande behandlingsregimen.


Tre-veckors dosering vid metastaserad bröstcancer

Effektresultaten från de non-komparativa monoterapi- respektive kombinationsstudierna vid tre- veckors dosering sammanfattas i tabell 5:


Tabell 5 Effektresultat från icke jämförande monoterapi- och kombinationsterapistudier

Parameter

Monoterapi




Trastuzumab1

N =105

Trastuzumab2

N =72

Trastuzumab plus paclitaxel3

N =32

Trastuzumab plus docetaxel4

N =110

Respons (95 % KI)

24 % (15 - 35)

27 % (14 - 43)

59 % (41-76)

73 % (63-81)

Median varaktighet av respons (månader) (variationsvidd)

10,1 (2,8-35,6)

7,9 (2,1-18,8)

10,5 (1,8-21)

13,4 (2,1-55,1)

Median TTP (månader) (95 % KI)

3,4 (2,8-4,1)

7,7 (4,2-8,3)

12,2 (6,2-ne)

13,6 (11-16)


Medianöverlevnad (månader) (95 %KI)

ne

ne

ne

ne 47,3 (32-ne)




TTP = tid till progression; "ne" indikerar att ett värde ej kunnat beräknas eller uppnås.

  1. Studie WO16229: startdos8 mg/kg, följt av 6 mg/kg i 3-veckorsdoseringsschema

  2. Studie MO16982: startdos 6 mg/kg varje vecka upprepat 3 gånger; följt av 6 mg/kg i 3-veckors doseringsschema

  3. Studie BO15935

  4. Studie MO16419

Lokalisationer för progress

Frekvensen för progression i levern var signifikant minskad hos patienter som behandlades med kombinationen trastuzumab och paklitaxel, jämfört medenbart paklitaxel (21,8 % jämförtmed 45,7 %; p = 0,004). Fler patienter som behandlades med trastuzumab och paklitaxel progredierade i

centrala nervsystemet, jämfört med dem som enbart behandlades med paklitaxel (12,6 % jämförtmed 6,5 %; p = 0,377).


Tidig bröstcancer (adjuvant behandling)


Tidig bröstcancer definieras som icke-metastaserad primär invasiv bröstcancer. Tratuzumab vid adjuvant behandling studerades i fyra stora, randomiserade multicenterstudier:

  • Studien BO16348 var utformad för att hos patienter med HER2-positiv tidig bröstcancer efter kirurgi, etablerad kemoterapi eller strålbehandling (om tillämpbart) jämföra ett och två års behandling med trastuzumab var tredje vecka med enbart observation. Dessutom jämfördes två års trastuzumabbehandling med ett års trastuzumabbehandling. Patienter som randomiserades till behandling med trastuzumab fick en initial startdos av 8 mg/kg, som följdes av 6 mg/kg var tredje vecka under antingen ett eller två år.

  • Sammanvägda analyser gjordes av studierna NSABP B-31 och NCCTG N9831 som utformades för att undersöka den kliniska nyttan av att kombinera trastuzumabbehandling med paklitaxel efter antracyklinbaserad (AC) kemoterapi. Dessutom undersöktes i studie NCCTG N9831också tillägg av 

    trastuzumab sekventiellt till antracyklinbaserad kemoterapi följt av paklitaxel (AC→P) hos patienter med HER2-positiv tidig bröstcancer efter kirurgi.

  • BCIRG 006-studien utformades för att hos patienter med HER2-positiv, tidig bröstcancer efter kirurgi undersöka kombination av trastuzumabbehandling med docetaxel antingen efter antracyklinbaserad kemoterapi eller i kombination med docetaxel och karboplatin.


Tidig bröstcancer i HERA-studien begränsades till operabla, primära, invasiva adenokarcinom i bröstet, med positiva axillärnoder eller negativa axillärnoder om tumörer var minst 1 cm i diameter.


I den sammanvägda analysen av studierna NSABP B-31 och NCCTG N9831 begränsades tidig bröstcancer till kvinnor med operabel bröstcancer med hög risk, definierad som HER2-positiv och axillär lymfkörtelpositiv eller HER2-positiv och lymfkörtelnegativ med riskfaktorer (tumörstorlek > 1 cm och ER negativ eller tumörstorlek > 2 cm, oavsett hormonstatus).


I studien BCIRG 006 begränsades HER2-positiv, tidig bröstcancer till antingen lymfkörtelpostitiva eller högrisk körtelnegativa patienter (definierat som 

lymfkörtelnegativ (pN0), och minst 1 av följande faktorer: tumörstorlek större än 2 cm, östrogenreceptor- och progesteronreceptornegativa, histologisk och/eller nukleärgrad 2-3 eller ålder < 35 år).


Effektresultaten från BO16348-studien efter 12 månader* och 8 års** medianuppföljning sammanfattas i tabell 6:


Tabell 6 Effektresultat från BO16348-studien


Medianuppföljningstid 12 månader*

Medianuppföljningstid 8 år**

Parameter

Observation N = 1693

Trastuzumab 1 år

N = 1693

Observation N = 1697***

Trastuzumab 1 år

N = 1702***

Sjukdomsfri överlevnad

  • antal patienter med händelse

  • antal patienter utan händelse 

    P-värde versus observation 

    Hazard ratioversus observation

219 (12,9 %) 127 (7,5 %)

1474 (87,1 %) 1566 (92,5 %)

< 0.0001

0,54

570 (33,6 %) 471 (27,7 %)

1127 (66,4 %) 1231 (72,3 %)

< 0.0001

0,76

Återfallsfri överlevnad

  • antal patienter med händelse

  • antal patienter utan händelse 

    P-värde versus observation 

    Hazard ratioversus observation

208 (12,3 %) 113 (6,7 %)

1485 (87,7 %) 1580 (93,3 %)

< 0.0001

0,51

506 (29,8 %) 399 (23,4 %)

1191 (70,2 %) 1303 (76,6 %)

< 0.0001

0,73

Fjärrmetasfri överlevnad

  • antal patienter med händelse

  • antal patienter utan händelse 

    P-värde versus observation 

    Hazard ratioversus observation

184 (10,9 %) 99 (5,8 %)

1508 (89,1 %) 1594 (94,6 %)

< 0.0001

0,50

488 (28,8 %) 399 (23,4 %)

1209 (71,2 %) 1303 (76,6 %)

< 0.0001

0,76

Överlevnad (död)

  • antal patienter med händelse

  • antal patienter utan händelse 

    P-värde versus observation 

    Hazard ratioversus observation

40 (2,4 %) 31 (1,8 %)

1653 (97,6 %) 1662 (98,2 %)

0,24

0,75

350 (20,6 %) 278 (16,3 %)

1347 (79,4 %) 1424 (83,7 %)

0,0005

0,76






* Co-primär effektvariabel av sjukdomsfri överlevnad på 1 år versus observation uppnådde 

den fördefinierade statistiska gränsen

**Final analys (inkluderande crossover av 52 % av patienterna från observationsarmen 

till trastuzumab)

*** Det finns en diskrepans i den totala urvalsstorleken på grund av ett litet antal 

patienter som randomiserades efter brytpunkten för analysen av 12 månaders medianuppföljning


Effektresultaten från interimsanalysen korsade den i protokollet fördefinierade statistiska gränsen för jämförelsen av 1 års trastuzumabbehandling med observationsgruppen. Efter en medianuppföljningstid

på 12 månader var hazard ratio (HR) för sjukdomsfri överlevnad 0,54 (95 % KI 0,44, 0,67), vilket översatt till absoluta tal uttryckt som sjukdomsfri överlevnadsfrekvens vid 2 år var 7,6 procentenheter (85,8 % jämfört med 78,2 %) till fördel för behandlingsgruppen med trastuzumab.


En final analys genomfördes efter en medianuppföljningstid på 8 år, vilket visade att 1 års behandling med trastuzumab är associerat med en 24 %-ig riskreduktion jämfört med enbart observation

(HR = 0,76, 95 % KI 0,67, 0,86). Detta översatt till absoluta tal uttryckt som sjukdomsfri överlevnad vid 8 år var 6,4 procentenheter till fördel för gruppen som behandlats med trastuzumab i 1 år.


I denna finala analys, visade trastuzumabbehandling förlängd till 2 år ingen ytterligare fördel gentemot behandling i 1 år [sjukdomsfri överlevnad HR i intent-to-treat-populationen (ITT) för 2 år mot

1 år = 0,99 (95 % KI: 0,87, 1,13), p-värde = 0,90 och HR för överlevnad = 0,98 (0,83, 1,15), p- värde = 0,78]. Frekvensen av asymtomatisk hjärtdysfunktion ökade i den 2-åriga behandlingsarmen

(8,1 % mot 4,6 % i den 1-åriga behandlingsarmen). Fler patienter upplevde åtminstone en biverkan av grad 3 eller 4 i den 2-åriga behandlingsarmen (20,4 %) jämfört med den 1-åriga armen (16,3 %).


I studierna NSABP B-31 och NCCTG N9831 gavs trastuzumab i kombination med paklitaxel, efter antracyklinbaserad kemoterapi.

Doxorubicin och cyklofosfamid administrerades samtidigt på följande sätt:

  • intravenös bolusdos av doxorubicin, med dosen 60 mg/m2, givet var tredje vecka i 4 behandlingscykler.

  • intravenöst cyklofosfamid, med dosen 600 mg/m2 under 30 minuter, givet var tredje vecka i 4 behandlingscykler.

Paklitaxel, i kombination med trastuzumab, administrerades på följande sätt:

  • intravenöst paklitaxel-80 mg/m2 som en kontinuerlig intravenös infusion givet varje vecka i 12 veckor

eller

  • intravenöst paklitaxel-175 mg/m2 som en kontinuerlig intravenös infusion givet var tredje vecka i 4 behandlingscykler (dag 1 i varje cykel)

Effektresultaten från den sammanvägda analysen av studierna NSABP B-31 och NCCTG N9831 vid tiden för definitiv analys av sjukdomsfri överlevnad (DFS)* sammanfattas i tabell 7. Medianduration för uppföljning var 1,8 år förpatienterna i AC→P-gruppen och 2,0 år för patienterna i AC→PH- gruppen.


Tabell 7: Sammanfattning av effektresultaten från den sammanvägda analysen av studierna NSABP B- 31 och NCCTG N9831 vid tiden för definitiv analys av sjukdomsfri överlevnad (DFS)*

Parameter

AC→P 

(n=1679)

AC→PH (n=1672)

Hazard Ratio vs AC→P

(95 % KI)

p-värde

Sjukdomsfri överlevnad 

Antal patienter med händelse (%)


Fjärrecidiv

Antal patienter med händelse


Dödsfall:

Antal patienter med händelse

261 (15,5)



193 (11,5)


92 (5,5)

133 (8,0)




96 (5,7)



62 (3,7)

0,48 (0,39, 0,59)

p < 0,0001

0,47 (0,37, 0,60)

p < 0,0001

0,67 (0,48, 0,92)

A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab

* Vid medianduration för uppföljning på 1,8 år för patienterna i AC→P-gruppen och 2,0 år för patienterna i AC→PH-gruppen.

**p-värdet för överlevnad (OS) korsade inte den fördefinierade statistiska gränsen för jämförelsen av AC→PH 

med AC→P.


För den primära effektvariabeln sjukdomsfri överlevnad(DFS) resulterade tillägg av trastuzumab till paklitaxel i en 52 %-ig minskning av sjukdomsåterfall. Hazard ratio översatt till absoluta tal uttryckt som sjukdomsfri överlevnadsfrekvens vid 3 år var 11,8 procentenheter (87,2 % jämfört med 75,4 %) till fördel för behandlingsgruppen med AC→PH (trastuzumab).

Vid säkerhetsuppdateringen efter en mediantid av 3,5 till 3,8 års uppföljning bekräftade analysen av sjukdomsfri överlevnad magnituden av nyttan visad i den definitiva analysen av sjukdomsfri överlevnad. Trots övergång (cross-over) till trastuzumab i kontrollgruppen, resulterade tillägg av trastuzumab till kemoterapi med paklitaxel i en 52 %-ig minskning av risken för sjukdomsåterfall. Tillägg av trastuzumab till kemoterapi med paklitaxel resulterade också 

i en 37 %-ig minskad risk för dödsfall.


Den förplanerade finala överlevnadsanalysen från den sammanvägda analysen av studierna NSABP B- 31 och NCCTG N9831 genomfördes då 707 dödsfall hade inträffat (median uppföljning 8,3 år i AC→PH-gruppen). Behandling med AC→PH resulterade i en statistiskt signifikant förbättrad överlevnad jämfört med 

AC→P (stratifierad HR = 0,64; 95 % KI [0,55, 0,74]; log-rank p-

värde < 0,0001). Vid 8 år var överlevnadsfrekvensen uppskattad till 86,9 % i AC→PH-gruppen och 79,4 % i AC→P-gruppen, en absolut nytta på 7,4 % (95 % KI 4,9 %, 10,0 %).


Finala överlevnadsresultat från den sammanvägda analysen av studierna NSABP B-31 och NCCTG N9831 sammanfattas i tabell 8 nedan:


Tabell 8 Finala överlevnadsresultat från den sammanvägda analysen av studierna NSABP B-31 och NCCTG N9831

Parameter

AC→P 

(N =2032)

AC→PH (N =2031)

p-värde versus AC→P

Hazard Ratio versus AC→P (95 % KI)

Dödsfall:

Antal patienter med händelse (%)

418 (20,6 %)

289 (14,2 %)

< 0.0001

0,64

(0,55, 0,74)

A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab


Analys av sjukdomsfri överlevnad gjordes också vid den finala överlevnadsanalysen från den sammanvägda analysen av studierna NSABP B-31 och NCCTG N9831. De uppdaterade resultaten av sjukdomsfri överlevnad (stratifierad HR = 0,61; 95 % KI [0,54, 0,69] visade en liknande nytta i sjukdomsfri överlevnad jämfört med den definitiva primära analysen av sjukdomsfri överlevnad, trots att 24,8 % av patienterna i AC→P-gruppen bytte behandlingsgrupp för att få trastuzumab. Efter åtta år var frekvensenför sjukdomsfri överlevnad uppskattad till 77,2 % (95% KI: 75,4, 79,1) i AC→PH- gruppen, vilket är en absolut nytta på 11,8 % jämfört med AC→P-gruppen.


I studien BCIRG 006 administrerades trastuzumab antingen i kombination med docetaxel, efter antracyklinbaserad kemoterapi (AC→DH) eller i kombination med docetaxel och karboplatin (DKarbH).


Docetaxel administrerades enligt följande:

  • intravenöst docetaxel-100 mg/m2 som en intravenös infusion under 1 timme, givet var tredje vecka i 4 behandlingscykler (dag 2 på av docetaxelcykeln, sedan dag 1 av varje efterföljande cykel)

eller

  • intravenöst docetaxel- 75 mg/m2 som en intravenös infusion under 1 timme, givet var tredje vecka i 6 behandlingscykler (dag 2 av första cykeln, sedan dag 1 av varje efterföljande cykel)

vilket följdes av:

  • karboplatin – vid mål-AUC = 6 mg/ml/min administrerat via intravenös infusion under 30- 60 minuter upprepat var tredje vecka under totalt sex cykler

Trastuzumab administrerades varje vecka med kemoterapi och var tredje vecka därefter i totalt 52 veckor.


Effektresultaten från BCIRG 006 sammanfattas i tabell 9 och 10. Medianduration för uppföljning var 2,9 år för patienterna i AC→D-gruppen och 3,0 år vardera för patienterna i AC→DH-gruppen och DKarbH-gruppen.

Tabell 9: Översikt av effektanalyser BCIRG 006 AC→D versus AC→DH

Parameter

AC→D 

(n=1073)

AC→DH 

(n=1074)

Hazard Ratio vs 

AC→D

(95 % KI)

p-värde

Sjukdomsfri överlevnad Antal patienter med händelse

195

134

0,61 (0,49, 0,77)

p < 0,0001

Fjärrecidiv

Antal patienter med händelse

144

95

0,59 (0,46, 0,77)

p < 0,0001

Dödsfall:

Antal patienter med händelse

80

49

0,58 (0,40, 0,83)

p = 0,0024

AC→D =doxorubicin plus cyklofosfamid, följt av docetaxel; AC→DH = doxorubicin plus 

cyklofosfamid, följt av docetaxel plus trastuzumab; KI = konfidensintervall

Tabell 10: Översikt av effektanalyser BCIRG 006 AC→D versus DKarbH

Parameter

AC→D 

(n=1073)

DCarbH 

(n=1074)

Hazard Ratio vs 

AC→D

(95 % KI)

p-värde

Sjukdomsfri överlevnad Antal patienter med händelse

195

145

0,67 (0,54, 0,83)

p = 0,0003

Fjärrecidiv

Antal patienter med händelse

144

103

0,65 (0,50, 0,84)

p = 0,0008

Dödsfall:

Antal patienter med händelse

80

56

0,66 (0,47, 0,93)

p = 0,0182

AC→D = doxorubicin plus cyklofosfamid, följt av docetaxel; DKarbH = docetaxel, 

karboplatin och trastuzumab; KI = konfidensintervall


I studien BCIRG 006 var hazard ratio för den primära effektvariabeln, sjukdomsfri överlevnad, översatt till absoluta tal uttryckt som sjukdomsfri överlevnadsfrekvens vid 3 år 5,8 procentenheter (86,7 % jämfört med 80,9 %) till fördel för behandlingsgruppen med AC→DH (trastuzumab) och 4,6 procentenheter (85,5 % jämfört med 80,9 %) till fördel för behandlingsgruppen med DKarbH (trastuzumab) jämfört med AC→D.

I studien BCIRG 006, hade 213/1075 patienter i DKarbH (TCH) -gruppen, 221/1074 patienter i AC→DH (AC→TH) gruppen, och 217/1073 i AC→D (AC→T) gruppen en ”Karnofsky performance status” ≤ 90 (antingen 80 eller 90). Ingen fördel i sjukdomfri överlevnad (DFS) sågs i denna subgrupp av patienter (hazard ratio = 1,16, 95 % KI [0,73, 1,83] för DKarbH (TCH) jämfört med AC→D (AC→T); hazard ratio 0,97, 95 % KI [0,60, 1,55] för AC→DH (AC→TH) jämfört med AC→D).

Dessutom gjordes en explorativ ”post-hoc”-analys av data från den sammanvägda analysen (joint analys,JA) från de kliniska studierna NSABP B-31/NCCTG N9831* och BCIRG006 som kombinerade händelser av sjukdomsfri överlevnad (DFS) och symtomatiska hjärthändelser. Resultaten från denna analys sammanfattas i tabell 11:


Tabell 11: Explorativ ”post-hoc”-analys av data från den sammanvägda analysen (joint analysis, JA) från de kliniska studierna NSABP B-31/NCCTG N9831 och BCIRG006 som kombinerade händelser av sjukdomsfri överlevnad (DFS) och symtomatiska hjärthändelser.


AC→PH (vs. AC→P) 

(NSABPB-31 och NCCTG N9831)*

AC→DH

(vs. AC→D) 

(BCIRG 006)

DCarbH (vs. AC→D)(BCIRG 006)

Primär effektanalys 

DFS Hazard ratio (95 % KI)

p-värde

0,48

(0,39, 0,59)

p < 0,0001

0,61

(0,49, 0,77)

p < 0,0001

0,67

(0,54, 0,83)

p = 0,0003

Långtidsuppföljande effektanalys**

DFS Hazard ratio (95 % KI)

p-värde

0,61

(0,54, 0,69)

p < 0,0001

0,72

(0,61, 0,85)

p < 0,0001

0,77

(0,65, 0,90)

p = 0,0011

Exploratorisk post-hoc analys 

med DFS och symptomatiska hjärthändelser 

Långtidsuppföljning** 

Hazard ratio

(95 % KI)

0,67

(0,60, 0,75)

0,77

(0,66, 0,90)

0,77

(0,66, 0,90)

A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Karb: karboplatin; 

H: trastuzumab

KI = konfidensintervall

* Vid tiden för definitiv analys av sjukdomsfri överlevnad (DFS). Medianduration för 

uppföljning var 1,8 år för patienterna i AC→P-gruppen och 2,0 år för patienterna i AC→PH-gruppen.

** Medianduration för långtidsuppföljning i de kliniska studierna med den sammanvägda analysen (joint

analysis) var 8,3 år (från 0,1 till 12,1 år) för patienterna i AC→PH-gruppen och 7,9 år (från 0,0 till 12,2 år) för patienterna i AC→P-gruppen. Medianduration för långtidsuppföljning i den kliniska studien BCIRG006 var 

10,3 år för patienterna i både AC→D-gruppen (från 0,0 till 12,6 år) och i DKarbH-gruppen (från 0,0 till

13,1 år), och var 10,4 år (från 0,0 till 12,7 år) för patienterna i AC→DH-gruppen.


Tidig bröstcancer(neoadjuvant-adjuvant behandling)


För närvarande finns inga resultat tillgängliga som jämför effekten av tratuzumab administrerat med kemoterapi vid adjuvant behandling med effekten som erhålls vid neoadjuvant-adjuvant behandling.


Den randomiserade multicenterstudien MO16432 (NOAH) utformades för att undersöka den kliniska effekten av samtidig administrering av trastuzumab med neoadjuvant kemoterapi inkluderande både enantracyklin och en taxan, följt av adjuvant trastuzumab upp till total ett års behandling. Studien rekryterade patienter med nyligen diagnosticerad lokalt avancerad (stadium III) eller inflammatorisk, tidig bröstcancer. Patienter med HER2-positiva tumörer randomiserades till att antingen få neoadjuvant  kemoterapi tillsammans med neoadjuvant-adjuvant tratsuzumab eller till enbart neoadjuvant kemoterapi.


I studie MO16432 administrerades tratuzumab (8 mg/kg som startdos, följt av 6 mg/kg som underhållsdos var tredje vecka) samtidigt med 10 behandlingscykler med neoadjuvant kemoterapi enligt följande:

  • Doxorubucin 60 mg/m2 och paklitaxel 150 mg/m2 administrerat var tredje vecka under 3 behandlingscykler.

vilket följdes av

  • Paklitaxel 175 mg/m2 administrerat var tredje vecka under 4 behandlingscykler.

vilket följdes av

  • CMF (Cyklofosfamid + Metotrexat + 5-FU) på dag 1 och 8 var fjärde vecka under 3 behandlingscykler.

vilket efter kirurgi följdes av

  • ytterligare cykler av adjuvant trastuzumab (till totalt 1 års behandling).

Effektresultaten från studie MO16432 sammanfattas i tabell 12. Mediantiden för uppföljning av trastuzumabgruppen var 3,8 år.


Tabell 12 Effektresultat från MO16432

Parameter

Kemoterapi + Trastuzumab 

(n = 115)

Enbart kemoterapi 

(n = 116)


Händelsefri överlevnad

Antal patienter med händelser

46

59

Hazard Ratio (95 % KI)

0,65 (0,44, 0,96)

p = 0,0275

Patologisk komplett respons* (95 % KI)

40 %

(31,0, 49,6)

20,7 %

(13,7, 29,2)

p = 0,0014

Överlevnad

Antal patienter med händelser

22

33

Hazard Ratio (95 % KI)

0,59 (0,35, 1,02)

p = 0,0555

*definierat som frånvaro av invasiv cancer både i bröst och lymfknutor.


En absolut behandlingsvinst på 13 procentenheter till fördel för trastuzumabgruppen beräknades i form av 3 års händelsefri överlevnad (65 % jämfört med 52 %).


Metastaserad ventrikelcancer


Trastuzumab har studerats i en randomiserad, öppen fas-III-studie ToGA (BO18255)i kombination med  kemoterapi jämfört med enbart kemoterapi.


Kemoterapi administrerades enligt följande:

  • capecitabin - 1000 mg/m2 peroralt två gånger dagligen under 14 dagar var 3:evecka i 6 cykler (på kvällen dag 1 till morgonen dag 15 i varje cykel)

eller

  • intravenöst 5-fluorouracil - 800 mg/m2/dag som en kontinuerlig intravenös infusion under 5 dagar, givet var 3:e vecka i 6 cykler (dag 1 till 5 i varje cykel)

Vardera av dessa administrerades med:

  • cisplatin - 80 mg/m2 var 3:e vecka i 6 cykler på dag 1 av varje cykel.

Effektresultaten från studie BO18225 sammanfattas i tabell 13: Tabell 13 Effektresultat från BO18225

Parameter

FP

N = 290

FP +H N = 294

HR (95 % KI)

p-värde

Överlevnad, median antal månader

11,1

13,8

0,74 (0,60-0,91)

0,0046

Progressionsfri överlevnad, median antal månader

5,5

6,7

0,71 (0,59-0,85)

0,0002

Tid till sjukdomsprogress, median antal månader

5,6

7,1

0,70 (0,58-0,85)

0,0003

Responsfrekvens, %

34,5 %

47,3 %

1,70a(1,22, 2,38)

0,0017

Varaktighet av respons, median antal månader

4,8

6,9

0,54 (0,40-0,73)

< 0,0001

FP+H: Fluoropyrimidin/cisplatin + Trastuzumab FP: Fluoropyrimidin/cisplatin

a Odds ratio


Patienterna som rekryterades till studien var tidigare obehandlade för HER2-positivt inoperabelt lokalt avancerat eller recidiverande och/eller metastaserat 

adenokarcinom i ventrikeln eller cardia som inte var mottaglig för kurativ behandling. Det primära effektmåttet

var överlevnad och definierades som tiden från randomiseringsdatumet till datum för dödsfall, oavsett orsak. Vid tidpunkten för analysen hade totalt 349 randomiserade patienter dött: 182 patienter (62,8 %) i kontrollgruppen och

167 patienter (56,8 %) i behandlingsgruppen. Majoriteten av dödsfallen orsakades av händelser som var relaterade till den underliggande cancersjukdomen.


“Post-hoc” subgruppsanalyser indikerar att positiva behandlingseffekter begränsas till tumörer med starkt uttryck av HER2-protein (IHC 2+/FISH+ eller IHC 3+). Medianöverlevnaden för gruppen med högt HER2 uttryck var 11,8 månader för FP jämfört med 16 månader för FP+H,HR 0,65 (95 % KI 0,51-0,83) och mediantiden för progressionsfri överlevnad var 5,5 månader jämfört med 7,6 månader, HR 0,64 (95 % KI 0,51-0,79). För överlevnad var HR 0,75 (95 % KI 0,51-1.11) i IHC2+/FISH+-

gruppen respektive 0,58 (95 % KI 0,41-0,81) i IHC3+/FISH+-gruppen.


I en explorativ subgruppsanalys som gjordes i ToGA-studien (BO18255) sågs ingen tydlig nytta avseende överlevnad med tillägg av trastuzumab hos patienter med ECOG PS2 före behandlingsstart [HR 0,96 (95 % KI 0,51-1,79)], ej mätbar[HR 1,78 (95 % KI 0,87-3,66)] och lokalt avancerad

sjukdom [HR 1,20 (95 % KI 0,29-4,97)].


Pediatrisk population


Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för referensläkemedlet som innehåller trastuzumab för alla grupper av den pediatriska populationen för bröst- och ventrikelcancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt dosering).

Farmakokinetik

Farmakokinetiken för trastuzumab utvärderades i en populationsfarmakokinetisk analysmodell som använde poolade data från 1582 personer, inklusive patienter med HER2 positiv metastaserad bröstcancer (MBC), tidig bröstcancer (EBC), avancerad ventrikelcancer (AGC) eller andra tumörtyper 

samt friska försökspersoner, i 18 Fas I, II och III studier som fick trastuzumab intravenöst. En två- kompartmentmodell med parallell linjär och icke-linjär elimination från centralt kompartment beskriver trastuzumabs koncentrations-tidsprofil. Pga icke-linjär elimination, ökade totalt clearance med minskande koncentrationer. Med anledning av detta kan ingen konstant halveringstid för trastuzumab fastställas. Halveringstiden () minskar med minskade koncentrationer inom ett doseringsintervall (se tabell 15). Patienter med metastaserad bröstcancer och tidig bröstcancer hade likartade farmakokinetiska parametrar (t ex clearance (CL), distributionsvolym för centralt kompartment (Vc)) och populationspredikterade steady-state exponeringar (Cmin, Cmax och AUC).


Linjärt clearance var 0,136 l/dag för metastaserad bröstcancer, 0,112 l/dag för tidig bröstcancer och 0,176 l/dag för avancerad ventrikelcancer. De icke-linjära eliminationsparametrarnas värden var 8,81 mg/dag för den maximala eliminationshastigheten (Vmax) och 8,92 mikrog/ml för Michaelis-

Menten- konstanten (Km) för patienter med metastaserad bröstcancer, tidig bröstcancer och avancerad

ventrikelcancer. Volymen för centralt kompartment var 2,62 l för patienter med metastaserad bröstcancer och tidig bröstcancer samt 3,63 l för patienter med avancerad ventrikelcancer. I den finala populationsfarmakokinetiska modellen identifierades, i tillägg till primär tumörtyp, kroppsvikt, serum aspartat aminotransferas (ASAT) och albumin som statistiskt signifikanta covariater som påverkade exponeringen av trastuzumab. Däremot var effektens magnitud för dessa covariater på trastuzumabs exponering sådan att det tyder på att det är osannolikt att dessa covariater har en kliniskt betydelsefull effekt på trastuzumabs koncentrationer.


Populationspredikterade farmakokinetiska exponeringsvärden (median med 5:e – 95:e percentiler) och värden för farmakokinetiska parametrar vid kliniskt relevanta koncentrationer (Cmax och Cmin) för patienter med metastaserad bröstcancer, tidig bröstcancer och avancerad ventrikelcancer behandlade med godkända doseringsscheman veckovis (en gång per vecka) eller tre-veckors doseringsschema (var tredje vecka) visas nedan i tabell 14 (första behandlingscykeln), tabell 15 (steady-state), and tabell 16 (farmakokinetiska parametrar).


Tabell 14

Populationspredikterade farmakokinetiska exponeringsvärden första behandlingscykeln (median med 5e – 95e percentiler) för trastuzumab intravenöst doseringsschema för patienter med metastaserad bröstcancer (MBC), tidig bröstcancer (EBC) och avancerad ventrikelcancer (AGC)

Behandlings- regim

Primär tumörtyp

Antal (n)

Cmin (mikrog/ml)

Cmax (mikrog/m)

AUC0-21dagar 

(mikrog.dag/ml)


8 mg/kg+

MBC

805

28,7

182

1376


6 mg/kg var

(2,9 – 46,3)

(134 – 280)

(728 – 1998)


tredje vecka


EBC

390

30,9

176

1390


(18,7 – 45,5)

(127 – 227)

(1039 – 1895)


AGC

274

23,1

132

1109


(6,1 – 50,3)

(84,2 – 225)

(588 – 1938)


4 mg/kg+

MBC

805

37,4

76.5

1073


(8,7 – 58,9)

(49,4 – 114)

(597 – 1584)


2 mg/kg varje


EBC

390

38,9

76.0

1074


vecka


(25,3 – 58,8)

(54,7 – 104)

(783 – 1502)


Tabell 15

Populationspredikterade farmakokinetiska exponeringsvärden vid steady state 

(median med 5e – 95e percentiler) för tratuzumab intravenöst doseringsschema för patienter med metastaserad bröstcancer (MBC), tidig bröstcancer( EBC) och avancerad ventrikelcancer (AGC)

Behandlings- regim

Primär tumörtyp

Antal (n)

Cmin,ss* (mikrog/ml)

Cmax,ss** (mikrog/ml)

AUCss, 0-21

dagar 

(mikrog.dag/m l)

Tid till steady- state*** (veckor)


8 mg/kg+

MBC

805

44,2

179

1736

12


(1,8 – 85,4)

(123 – 266)

(618 – 2756)


6 mg/kg var


EBC

390

53,8

184

1927

15


tredje vecka


(28,7 – 85,8)

(134 – 247)

(1332 – 2771)


AGC

274

32,9

131

1338

9


(6,1 – 88,9)

(72,5 – 251)

(557 – 2875)


4 mg/kg+

MBC

805

63,1

107

1710

12


(11,7 – 107)

(54,2 – 164)

(581 – 2715)


2 mg/kg varje


EBC

390

72,6

115

1893

14


vecka


(46 – 109)

(82,6 – 160)

(1309 – 2734)


*Cmin,ss =Cmin vid steady state

**Cmax, ss =Cmax vid steady state

*** tid till 90 % av steady state


Tabell 16 Populationspredikterade farmakokinetiska parametervärden vid steady state för trastuzumab intravenöst doseringsschema för patienter med metastaserad bröstcancer (MBC), tidig bröstcancer (EBC) och avancerad ventrikelcancer (AGC)

Doseringsregim

Primär tumörtyp

Antal (n)

Totalt Clearance- intervall från Cmax,ss till Cmin,ss

(l/dag)

t1/2 intervall från Cmax,ss till Cmin,ss

(dag)

8 mg/kg +

6 mg/kg var tredje vecka

MBC

805

0,183 – 0,302

15,1 – 23,3

EBC

390

0,158 – 0,253

17,5 – 26,6

AGC

274

0,189 – 0,337

12,6 – 20,6

4 mg/kg +

2 mg/kg varje vecka

MBC

805

0,213 – 0,259

17,2 – 20,4

EBC

390

0,184 – 0,221

19,7 – 23,2

Trastuzumabs washout-period

Trastuzumabs washout-period utvärderades med den populationsfarmakokinetiska modellen efter intravenös administrering varje vecka eller var tredje vecka. Resultaten från dessa simuleringar tyder på att minst 95 % av patienterna kommer att uppnå koncentrationer som är < 1 mikrog/ml (ungefär

3 % av populationen predikterade Cmin,ss, eller cirka 97 % washout) efter 7 månader.


Cirkulerande secernerat HER2 ECD

Exploratoriska analyser av covariater med information hos bara en subgrupp av patienterna tyder på att patienter med högre secernerat HER2-ECD-nivå hade snabbare icke-linjärt clearance (lägre Km) (P < 0,001). Det fanns en korrelation mellan secernerat antigen och SGOT/ASAT- nivåer; en del av betydelsen av secernerat antigen på clearance kan ha berott på SGOT/ASAT-nivåer.

Nivåerna före behandling av secernerat HER2-ECD som observerades hos patienter med metastaserad ventrikelcancer var jämförbara med dem för metastaserad bröstcancer och tidig bröstcancer, och ingen märkbar påverkan på clearance för trastuzumab har observerats.

Prekliniska uppgifter

Det fanns inga tecken på akut- eller flerdosrelaterad toxicitet i studier upp till 6 månader och inte heller några belägg för reproduktionstoxicitet vad gäller teratogenicitet, kvinnlig fertilitet eller sen graviditetstoxicitet/placentaöverföring. 

Trastuzumab är inte genotoxiskt.


Inga långtidsstudier på djur har utförts för att bestämma traztuzumabs potentiella carcinogenicitet eller för att bestämma dess påverkan på manlig fertilitet.


Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Ogivri 150 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

En injektionsflaska innehåller 150 mg trastuzumab, en humaniserad IgG1 monoklonal antikropp producerad av en mammal (ovarium från kinesisk hamster) cellsuspensionskultur och renad med affinitets- och jonbyteskromatografi inklusive specifika virala inaktiverings- och reningsprocedurer.


Ogivri 420 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

En injektionsflaska innehåller 420 mg trastuzumab, en humaniserad IgG1 monoklonal antikropp producerad av en mammal (ovarium från kinesisk hamster) cellsuspensionskultur och renad med affinitets- och jonbyteskromatografi inklusive specifika virala inaktiverings- och reningsprocedurer.


Beredd Ogivri lösning innehåller 21 mg/ml trastuzumab. 


Hjälpämne med känd effekt

En 150 mg nijektionsflaska innehåller 115,2 mg sorbitol (E420). 

En 420 mg injektionsflaska innehåller 322.6 mg sorbitol (E420).


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt innehåll.


Förteckning över hjälpämnen

L-histidinhydroklorid L-histidin

Sorbitol Makrogol 3350

Saltsyra (för pH-justering) Natriumhydroxid (för pH-justering)


Blandbarhet

Detta läkemedel får inte blandas eller spädas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.


Glukoslösningar får inte användas för spädning eftersom dessa orsakar aggregation av proteinet.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

4 år

Efter beredning med sterilt vatten för injektionsvätskor är den beredda lösningen fysikaliskt och kemiskt stabil i 48 timmar vid 2°C-8°C. Eventuell återstående beredd lösning ska kasseras.


Ogivri-lösningar för intravenös infusion är fysikaliskt och kemiskt stabil i polyvinylklorid-, polyetylen- eller polypropylenpåsar som innehåller natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning i 24 timmar i rumstemperatur vid högst 30 °C.


Ur mikrobiologisk synpunkt skall den beredda lösningen och

Ogivri infusionslösning användas omedelbart. Produkten är inte avsedd att förvaras efter beredning och utspädning såvida inte detta skett under kontrollerade och validerade aseptiska 

förhållanden. Om inte lösningen används omedelbart är tillämpad förvaringstid och 

förvaringsbetingelser användarens ansvar.


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C-8°C).


För förvaringsanvisningar efter beredning av läkemedlet, se avsnitt hållbarhet, förvaring och hantering.



Särskilda anvisningar för destruktion

Ogivri ska hanteras försiktigt under beredningen. Genom att orsaka stark skumbildning under beredningen eller genom att skaka den färdigberedda lösningen kan problem uppstå med den mängd Ogivri som ska dras upp ur injektionsflaskan.


Den beredda lösningen får ej frysas.


Ogivri 150 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.


Lämplig aseptisk teknik ska användas. Varje injektionsflaska med 150 mg Ogivri ska spädas med 7,2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor (medföljer ej). Användning av andra spädningsmedel ska undvikas.

Den erhållna lösningen på 7,4 ml är avsedd för engångsanvändning och innehåller ungefär 21 mg/ml trastuzumab med ungefärligt pH 6. En översatsning av volymen på 4 % säkerställer att den föreskrivna dosen på 150 mg kan dras ur varje injektionsflaska.


Ogivri 420 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Varje injektionsflaska med 420 mg Ogivri ska spädas med 20 ml sterilt vatten för injektionsvätskor (medföljer ej). Användning av andra spädningsmedel ska undvikas.

Den erhållna lösningen på 21 ml är avsedd för engångsanvändning och innehåller ungefär 21 mg/ml trastuzumab med ungefärligt pH 6. En översatsning av volymen på 4,8 % säkerställer att den föreskrivna dosen på 420 mg kan dras ur varje injektionsflaska.


Ogivri injektionsflaska


Volym sterilt vatten för injektionsvätskor


Slutlig koncentration

150 mg vial

+

7,2 ml

=

21 mg/ml

420 mg vial

+

20 ml

=

21 mg/ml

 

 Instruktioner för beredning

1). Använd en steril spruta, och injicera långsamt korrekt volym (anges ovan) sterilt vatten för injektionsvätskor i injektionsflaskan som innehåller frystorkat Ogivri. Rikta strålen mot den frystorkade kakan.


2). Snurra injektionsflaskan försiktigt för att underlätta uppblandningen.SKAKA EJ!


Det är inte ovanligt att produkten skummar lätt i samband med beredningen. Låt injektionsflaskan stå ca 5 minuter. Den erhållna beredningen av Ogivri är en färglös till svagt gulfärgad transparent lösning som skall vara väsentligen fri från synliga partiklar.


Bestäm volymen av lösningen som behövs:

  • för att få en startdos av 4 mg trastuzumab/kg kroppsvikt, eller efterföljande veckovisa dos på 2 mg trastuzumab/kg kroppsvikt:

Volym (ml) = Kroppsvikt (kg) x dos (4 mg/kg för startdos eller 2 mg/kg för underhållsdos) 21 (mg/ml, koncentration hos utspädd lösning)

  • för att få en startdos av 8 mg trastuzumab/kg kroppsvikt, eller efterföljande dos av 6 mg trastuzumab/kg kroppsvikt var tredje vecka:

Volym (ml) = Kroppsvikt (kg) x dos (8 mg/kg för startdos eller 6 mg/kg för underhållsdos) 21 (mg/ml, koncentration hos utspädd lösning)


Erforderlig mängd av lösningen skall dras upp från injektionsflaskan och sättas till en infusionspåse som innehåller 250 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning. Använd inte glukosinnehållande lösningar (se avsnitt blandbarhet). För att undvika skumbildning blandas lösningen genom att sakta vända påsen. 

När infusionen är färdigberedd ska den administreras omgående. Om spädningen skett under aseptiska förhållanden kan den förvaras i 24 timmar (vid högst 30°C).


Parenterala läkemedelslösningar skall inspekteras visuellt med avseende

på partiklar och missfärgningar före administrering.


Ogivri ska endast användas för engångsbruk, eftersom det inte innehåller något konserveringsmedel.

Ingen inkompatibilitet har observerats mellan Ogivri och polyvinylklorid-, polyetylen- eller polypropylenpåsar.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 150 mg Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning (pulver till koncentrat). Vitt till svagt gulfärgat frystorkat pulver.
1 styck injektionsflaska (fri prissättning), EF

Hitta direkt i texten
Av