Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Juluca

Utökad övervakningMiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
GlaxoSmithKline

Filmdragerad tablett 50 mg/25 mg
(Rosa, ovala, bikonvexa tabletter, cirka 14 x 7 mm, präglade med ”SV J3T” på ena sidan.)

Virushämmande medel för systemiskt bruk, virushämmande medel mot hiv-infektioner, kombinationer.

Aktiva substanser:
ATC-kod: J05AR21
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från GlaxoSmithKline omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
Vad är viktig säkerhetsinformation?
2018-06-01: Viktig säkerhetsinformation
Neuralrörsdefekter rapporterade hos spädbarn vars mödrar exponerats för dolutegravir vid tidpunkten för befruktningen
  • Vad är en produktresumé (SPC)?
Produktresumé (SPC): Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Juluca 50 mg/25 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller dolutegravirnatrium motsvarande 50 mg dolutegravir och rilpivirinhydroklorid motsvarande 25 mg rilpivirin.


Hjälpämne med känd effekt 

Varje filmdragerad tablett innehåller 52 mg laktos (som monohydrat).


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett).


Rosa, ovala, bikonvexa tabletter, cirka 14 x 7 mm, präglade med ”SV J3T” på ena sidan.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Juluca är avsett som behandling av humant immunbristvirus typ 1 (hiv-1) hos vuxna som är välkontrollerade (hiv-1‑RNA <50 kopior/ml) med stabil antiretroviral behandling sen minst sex månader tillbaka utan tidigare virologisk svikt och utan känd eller misstänkt resistens mot någon icke-nukleosid omvänd transkriptashämmare (NNRTI) eller integrashämmare (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Juluca ska förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektion.


Dosering

Rekommenderad dos av Juluca är en tablett en gång dagligen. Juluca måste tas i samband med måltid (se avsnitt 5.2).


Separata beredningar med dolutegravir och rilpivirin finns att tillgå om det finns behov av att sätta ut eller justera dosen av någon av de aktiva substanserna (se avsnitt 4.5). I sådana fall ska läkaren hänvisas till produktresumén för de läkemedlen.


Missade doser

Om patienten missar en dos Juluca, ska patienten ta Juluca snarast möjligt tillsammans med mat, om det inte är dags för nästa dos inom 12 timmar. Om nästa dos ska tas inom 12 timmar ska patienten inte ta den missade dosen utan fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat.


Om patienten kräks inom 4 timmar efter att ha tagit Juluca ska en ny tablett tas tillsammans med mat. Om patienten kräks mer än 4 timmar efter att ha tagit Juluca, behöver patienten inte ta en ny dos förrän det är dags för nästa planerade dos.


Äldre

Data om användning av Juluca hos patienter från 65 års ålder är begränsade. Det finns inga belägg för att äldre patienter behöver en annan dos än övriga vuxna patienter (se avsnitt 5.2).


Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt eller måttlig njurfunktionsnedsättning. Vid allvarlig njurfunktionsnedsättning eller terminal njursvikt ska kombinationen av Juluca och en stark CYP3A-hämmare endast användas om nyttan överväger risken. Det finns inga data för patienter som genomgår dialys, även om förändringar i farmakokinetik inte förväntas hos denna population (se avsnitt 5.2).


Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt eller måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh A eller B). Juluca ska användas med försiktighet till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Inga data finns tillgängliga från patienter med allvarlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C) och därför rekommenderas inte Juluca till dessa patienter (se avsnitt 5.2).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Juluca till barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Tillgängliga data finns i avsnitt 5.2, men ingen doseringsrekommendation kan ges.


Graviditet

Säkerhet och effekt för Juluca vid graviditet har ännu inte fastställts. Begränsad data finns tillgänglig för användning av dolutegravir under graviditet. Lägre exponering av dolutegravir och rilpivirin har observerats under graviditet. Ingen rekommendation avseende dosjustering kan ges för Juluca. Användning av Juluca rekommenderas därför inte vid graviditet (se avsnitt 4.4, 4.6, 5.1 och 5.2).


Administreringssätt

Oral användning

Juluca måste tas peroralt, en gång dagligen i samband med måltid (se avsnitt 5.2). Den filmdragerade tabletten bör sväljas hel med vatten och inte tuggas eller krossas.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.


Samtidig administrering med följande läkemedel:

- dofetilid

- karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin

- rifampicin, rifapentin

- protonpumpshämmare, såsom omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol

- systemiskt dexametason, med undantag för behandling med enstaka dos

- johannesört (Hypericum perforatum).

4.4 Varningar och försiktighet

Överföring av hiv

Effektiv viral suppression med antiretrovirala läkemedel har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.


Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner har rapporterats vid behandling med dolutegravir, i form av hudutslag, konstitutionella symtom och ibland organdysfunktion, däribland allvarliga leverreaktioner. Juluca bör omedelbart sättas ut vid tecken eller symtom på överkänslighetsreaktioner (inklusive, men inte uteslutande, svåra hudutslag eller utslag i kombination med förhöjda leverenzymvärden, feber, allmän sjukdomskänsla, trötthet, muskel- eller ledvärk, blåsor, orala lesioner, konjunktivit, ansiktsödem, eosinofili och angioödem). Kliniskt status, inklusive leveraminotransferaser och bilirubin ska monitoreras. Dröjsmål med att avbryta behandlingen med Juluca efter en överkänslighetsreaktion kan leda till en livshotande allergisk reaktion.


Kärl och hjärta

Supraterapeutiska doser av rilpivirin (75 och 300 mg en gång dagligen) har förknippats med förlängning av QTc-intervallet på elektrokardiogram (EKG) (se avsnitt 4.5 och 5.1). Den rekommenderade dosen på 25 mg rilpivirin en gång dagligen är inte förknippad med någon kliniskt betydelsefull effekt på QTc. Juluca ska användas med försiktighet vid samtidig administrering av läkemedel med känd risk för torsade de pointes.


Opportunistiska infektioner

Patienter ska informeras om att Juluca inte botar hiv-infektionen och att de fortfarande kan drabbas av opportunistiska infektioner och andra komplikationer till hiv-infektionen. Patienterna ska därför stå under noggrann klinisk kontroll av läkare med erfarenhet av behandling av dessa hiv-associerade sjukdomar.


Osteonekros

Även om etiologin anses vara multifaktoriell (inklusive kortikosteroidanvändning, bifosfonater, alkoholkonsumtion, grav immunsuppression, högre BMI) har fall av osteonekros rapporterats hos patienter med avancerad hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för CART (kombinerad antiretroviral behandling). Patienterna ska uppmanas att söka vård om de får ledvärk eller ledsmärtor, stela leder eller svårigheter att röra sig.


Patienter med hepatit B eller C

Det saknas kliniska data på patienter med samtidig hepatit B-infektion. Läkare hänvisas till gällande behandlingsriktlinjer för hantering av hiv-infektion hos patienter samtidigt infekterade med hepatit B-virus. Det finns en begränsad mängd data på patienter med samtidig hepatit C-infektion. Hos patienter med samtidig hepatit C-infektion som behandlades med dolutegravir och rilpivirin observerades en högre incidens av förhöjda levervärden (grad 1) än hos patienter utan sådan samtidig infektion. Kontroll av levervärden rekommenderas för patienter med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion.


Interaktioner med andra läkemedel

Juluca ska inte administreras tillsammans med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av hiv (se avsnitt 4.5).


Juluca ska inte administreras samtidigt som H2-receptorantagonister. Sådana läkemedel bör administreras 12 timmar före eller 4 timmar efter Juluca (se avsnitt 4.5).


Juluca ska inte administreras samtidigt med antacida. Sådana läkemedel bör administreras 6 timmar före eller 4 timmar efter Juluca (se avsnitt 4.5).


Kalcium- eller järntillskott, eller multivitaminer ska administreras samtidigt som Juluca, i samband med måltid. Om kalcium- eller järntillskott, eller multivitaminer inte kan tas samtidigt med Juluca rekommenderas sådana preparat att administreras 6 timmar före eller 4 timmar efter intag av Juluca (se avsnitt 4.5).


Dolutegravir höjer koncentrationen av metformin. Dosjustering av metformin bör övervägas vid insättning och utsättning av samtidig administrering av Juluca och metformin för att upprätthålla glykemisk kontroll (se avsnitt 4.5). Metformin utsöndras renalt och det är därför viktigt att övervaka njurfunktionen vid samtidig administrering av Juluca. Denna kombination kan öka risken för laktatacidos hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (stadium 3a kreatininclearance [CrCl] 45‑59 ml/min) och ett försiktigt förhållningssätt rekommenderas. Minskning av metformindosen bör starkt övervägas.


Juluca ska inte tas tillsammans med andra läkemedel som innehåller dolutegravir eller rilpivirin, med undantag för samtidig administrering av rifabutin (se avsnitt 4.5).


Graviditet

Säkerhet och effekt för Juluca vid graviditet har ännu inte fastställts. Det finns begränsad mängd data från användning av dolutegravir under graviditet. Minskad exponering av dolutegravir och rilpivirin observerades när de togs en gång dagligen, tillsammans med bakgrundsbehandling, under graviditet. I fas 3-studier har minskad exponering av rilpivirin, liknande den som ses under graviditet, associerats med en ökad risk för virologisk svikt. Ingen rekommendation avseende dosjustering kan ges för Juluca. Användning av Juluca under graviditet rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.6, 5.1 och 5.2).


Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med kraftigt nedsatt immunförsvar vid tiden för initiering av kombinerad antiretroviral behandling (CART) kan en inflammatorisk reaktion uppstå mot asymtomatiska eller rester av opportunistiska patogener och orsaka ett allvarligt kliniskt tillstånd eller försämring av symtom. Generellt har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter initiering av CART. Relevanta exempel är cytomegalovirusretinit, generaliserade och/eller fokala mycobakterieinfektioner och pneumocystis jirovecii-pneumoni. Alla inflammatoriska symtom ska utvärderas och behandling inledas om nödvändigt. Autoimmuna sjukdomar (tex Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporteras i anslutning till immunreaktivering, men rapporterad tid till uppkomst är mer variabel och sådana händelser kan inträffa månader efter behandlingsstart.


Hjälpämnen

Juluca innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd ska inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Juluca är avsett att användas som en fullständig behandling av hiv‑1-infektion och ska inte administreras samtidigt med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av hiv. Därför ingår inte information om läkemedelsinteraktioner med andra antiretrovirala läkemedel. Juluca innehåller dolutegravir och rilpivirin och därför gäller alla interaktioner som identifierats med dessa aktiva substanser också för Juluca. Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.


Effekter av andra läkemedel på dolutegravirs och rilpivirins farmakokinetik

Dolutegravir elimineras främst genom metabolism via uridin-difosfat-glukuronosyltransferas (UGT) 1A1. Dolutegravir är också substrat för UGT1A3, UGT1A9, cytokrom P450 (CYP) 3A4, P-glykoprotein (P‑gp) och bröstcancer­resistensprotein (BCRP); därför kan läkemedel som inducerar dessa enzymer sänka plasmakoncentrationen av dolutegravir och reducera den terapeutiska effekten av dolutegravir (se tabell 1). Samtidig administrering av Juluca och andra läkemedel som hämmar dessa enzymer kan höja plasmakoncentrationen av dolutegravir (se tabell 1).


Absorptionen av dolutegravir minskas av vissa syrahämmande läkemedel (se tabell 1).


Rilpivirin metaboliseras främst via CYP3A. Läkemedel som inducerar eller hämmar CYP3A kan därför påverka clearance av rilpivirin (se avsnitt 5.2). Samtidig administrering av Juluca och läkemedel som inducerar CYP3A kan leda till sänkta plasmakoncentrationer av rilpivirin, och därmed reducera den terapeutiska effekten av Juluca (se tabell 1). Samtidig administrering av Juluca med läkemedel som hämmar CYP3A kan ge höjda plasmakoncentrationer av rilpivirin (se tabell 1).


Samtidig administrering av Juluca med läkemedel som ökar gastriskt pH kan leda till sänkt plasmakoncentration av rilpivirin, och därmed potentiellt reducera den terapeutiska effekten av Juluca.


Effekter av dolutegravir och rilpivirin på andra läkemedels farmakokinetik

Baserat på in vivo- och/eller in vitro-data förväntas dolutegravir inte påverka farmakokinetiken för läkemedel som är substrat för något av de viktigaste enzymerna eller transportproteinerna såsom CYP3A4, CYP2C9 och P‑gp (för mer information, se avsnitt 5.2).


In vitro hämmade dolutegravir OCT2 (renal organic cation transporter 2) och MATE-1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1). In vivo sågs en minskning av kreatininclearance med 10‑14 % (utsöndringsfraktionen är beroende av OCT2- och MATE-1-transport) hos patienterna. In vivo kan dolutegravir höja plasmakoncentrationen av läkemedel vars utsöndring är beroende av OCT2 eller MATE-1 (t.ex. dofetilid och metformin) (se tabell 1 och avsnitt 4.3 och 4.4).


In vitro hämmade dolutegravir de renala upptagstransportörerna, organiska anjontransportörerna (OAT)1 och OAT3. Baserat på avsaknaden av effekt på in vivo-farmakokinetiken för OAT-substratet tenofovir är hämning av OAT1 in vivo osannolik. Hämning av OAT3 har inte studerats in vivo. Dolutegravir kan eventuellt öka plasmakoncentrationerna av läkemedel vars utsöndring är beroende av OAT3.


Det är inte troligt att rilpivirin 25 mg en gång dagligen har någon kliniskt betydelsefull effekt på exponeringen av läkemedel som metaboliseras via CYP-enzymer.


Rilpivirin hämmar P‑gp in vitro (IC50 är 9,2 μM). I en klinisk studie påverkade inte rilpivirin farmakokinetiken signifikant för digoxin. Det kan emellertid inte helt uteslutas att rilpivirin kan öka exponeringen för andra läkemedel som transporteras av P‑gp och som är känsligare för hämning av P‑gp i tarmen, t.ex. dabigatranetexilat.


Rilpivirin hämmar transportören MATE-2K in vitro med ett IC50 på <2,7 nM. De kliniska konsekvenserna av detta fynd är för närvarande inte kända.


Interaktionstabell

Valda fastställda och teoretiska interaktioner mellan dolutegravir, rilpivirin och samtidigt administrerade läkemedel redovisas i tabell 1.

(Ökningar visas med ”↑”, minskningar med ”↓”, ingen förändring med ”↔”, arean under koncentration vs. tid-kurvan med ”AUC”, maximal observerad koncentration med ”Cmax”, koncentration i slutet av doseringsintervall med ”Cτ”).


Tabell 1: Läkemedelsinteraktioner

Läkemedel indelade efter behandlingsområde

Interaktion

Förändring av geometriskt medelvärde (%)

Rekommendationer för samtidig administrering

Antivirala aktiva substanser

Tenofovirdisoproxil/

dolutegravir1





Tenofovirdisoproxil/

rilpivirin1, 2

Dolutegravir ↔
AUC ↑ 1 %

Cmax ↓  3 %

Cτ ↑ ↓ %


Tenofovir ↔ 


Rilpivirine

AUC

Cmin

Cmax


Tenofovir

AUC ↑ 23%

Cmin ↑ 24%

Cmax ↑ 19%

Ingen dosjustering krävs

Tenofoviralafenamid/ dolutegravir


Tenofoviralafenamid/

rilpivirin1

Dolutegravir ↔

(Har inte studerats)


Rilpivirin ↔

Ingen dosjustering krävs.

Lamivudin/ dolutegravir


Lamivudin/ rilpivirin

Dolutegravir ↔


Rilpivirin ↔

(Har inte studerats)

Ingen dosjustering krävs.

Entecavir/ dolutegravir



Entecavir/ rilpivirin

Dolutegravir ↔

(Har inte studerats)


Rilpivirin ↔

(Har inte studerats)

Ingen dosjustering krävs.

Boceprevir/ dolutegravir1








Boceprevir/

rilpivirin

Dolutegravir ↔
AUC ↑ 7 %

Cmax ↑ 5 %

Cτ ↑ 8 %


Boceprevir ↔

(Historiska kontroller).


Rilpivirin ↑

(Har inte studerats, hämning av CYP3A-enzymer)

Ingen dosjustering krävs.

Daclatasvir/ dolutegravir1







Daclatasvir/

rilpivirin

Dolutegravir ↔
AUC ↑ 33 %
Cmax ↑ 29 %
Cτ ↑ 45 %


Daclatasvir ↔


Rilpivirin ↔

Ingen dosjustering krävs.

Simeprevir/ dolutegravir



Simeprevir/rilpivirin

Dolutegravir ↔



Rilpivirin ↔
AUC
Cmin ↑ 25 %
Cmax ↔

Simeprevir ↔
AUC
Cmin ↔
Cmax ↑ 10 %

Ingen dosjustering krävs.

Sofosbuvir/ dolutegravir1



Sofosbuvir/rilpivirin

Dolutegravir ↔

(Har inte studerats)


Rilpivirin ↔
AUC
Cmin ↔
Cmax ↔

Sofosbuvir ↔
AUC
Cmax ↑ 21 %

Sofosbuvirmetabolit GS-331007 ↔

AUC
Cmax ↔

Ingen dosjustering krävs.

Ledipasvir/sofosbuvir /dolutegravir1


Ledipasvir/sofosbuvir /rilpivirin

Dolutegravir ↔

(Har inte studerats)


Rilpivirin ↔
AUC ↓ 5 %
Cmin ↓ 7 %
Cmax ↓ 3 %

Ledipasvir ↔
AUC ↑ 2 %
Cmin ↑ 2 %
Cmax ↑ 1 %

Sofosbuvir ↔
AUC ↑ 5 %
Cmax ↓ 4 %

Sofosbuvirmetabolit GS-331007 ↔
AUC ↑ 8 %
Cmin ↑ 10 %
Cmax ↑ 8 %

Ingen dosjustering krävs.

Sofosbuvir/
velpatasvir/
dolutegravir1


Sofosbuvir/
velpatasvir/
rilpivirin

Dolutegravir ↔

(Har inte studerats)



Rilpivirin ↔
AUC
Cmin ↔
Cmax ↔

Sofosbuvir ↔
AUC
Cmax ↔

Sofosbuvirmetabolit GS-331007 ↔
AUC
Cmin ↔
Cmax ↔

Velpatasvir ↔
AUC
Cmin ↔
Cmax ↔

Ingen dosjustering krävs.

Ribavirin/dolutegravir



Ribavirin/rilpivirin

Dolutegravir ↔

(Har inte studerats)


Rilpivirin ↔
(Har inte studerats)

Ingen dosjustering krävs.

Andra aktiva substanser

Antiarytmika

Dofetilid/dolutegravir

Dofetilid ↑

Har inte studerats. Potentiell ökning via hämning av OCT2-transportör.

Samtidig administrering av dolutegravir och dofetilid är kontraindicerad på grund av risken för livshotande toxicitet orsakad av höga dofetilid­koncentrationer (se avsnitt 4.3).

Digoxin/dolutegravir



Digoxin/rilpivirin1

Dolutegravir ↔

(Har inte studerats)


Rilpivirin ↔


Digoxin

AUC

Cmin NA

Cmax ↔

Ingen dosjustering krävs.

Antiepileptikum

Karbamazepin/ dolutegravir1




Karbamazepin/ rilpivirin

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 49 %
Cmax ↓ 33 %
Cτ ↓ 73 %


Rilpivirin↓

Har inte studerats. Signifikant minskning av plasma­koncentrationen av rilpivirin förväntas (induktion av CYP3A-enzymer).

Metabola inducerare kan signifikant minska plasmakoncentrationen av dolutegravir/rilpivirin, med reducerad terapeutisk effekt av Juluca som följd. Samtidig administrering av Juluca med sådana metabola inducerare är kontra­indicerad (se avsnitt 4.3).

Oxkarbazepin
Fenytoin
Fenobarbital/ dolutegravir








Oxkarbazepin
Fenytoin
Fenobarbital/

rilpivirin

Dolutegravir ↓

Har inte studerats. Minskning förväntas på grund av induktion av UGT1A1 och CYP3A-enzymer, minskad exponering liknande den som observerades med karbamazepin förväntas.


Rilpivirin ↓

Har inte studerats. Signifikanta minskningar av plasma­koncentrationen av rilpivirin förväntas

(induktion av CYP3A-enzymer).

Metabola inducerare kan signifikant minska plasmakoncentrationen av dolutegravir/rilpivirin, med reducerad terapeutisk effekt som följd. Samtidig administrering av Juluca med sådana metabola inducerare är kontra­indicerad (se avsnitt 4.3).

Antimykotika (azoler)

Ketokonazol/

dolutegravir


Ketokonazol/ rilpivirin1,2

Dolutegravir ↔

(Har inte studerats)


Rilpivirin

AUC ↑ 49 %

Cmin ↑ 76 %

Cmax ↑ 30 %

(hämning av CYP3A-enzymer).


Ketokonazol

AUC ↓ 24 %

Cmin ↓ 66 %

Cmax

(induktion av CYP3A på grund av hög rilpivirindos i studien).

Ingen dosjustering krävs.

Flukonazol

Itrakonazol

Isavukonazol

Posakonazol

Vorikonazol/

dolutegravir


Flukonazol

Itrakonazol

Isavukonazol

Posakonazol

Vorikonazol/

rilpivirin

Dolutegravir ↔

(Har inte studerats)






Rilpivirin ↑

Har inte studerats. Kan höja plasma­koncentrationen av rilpivirin (hämning av CYP3A-enzymer).

Ingen dosjustering krävs.

Örtpreparat

Johannesört/ dolutegravir










Johannesört/rilpivirin

Dolutegravir ↓

Har inte studerats. Minskning förväntas på grund av induktion av UGT1A1 och CYP3A-enzymer, en liknande reduktion i exponering som observerades med karbamazepin förväntas.


Rilpivirin ↓

Har inte studerats. Signifikant minskning av plasma­koncentrationen av rilpivirin förväntas

(induktion av CYP3A-enzymer).

Samtidig administrering kan orsaka signifikant minskning av plasma­koncentrationen av rilpivirin. Detta kan leda till reducerad terapeutisk effekt av Juluca. Samtidig administrering av Juluca och johannesört är kontra­indicerad (se avsnitt 4.3).

Protonpumpshämmare

Omeprazol
Lansoprazol
Rabeprazol
Pantoprazol
Esomeprazol/

dolutegravir


Omeprazol/rilpivirin1,2













Lansoprazol

Rabeprazol

Pantoprazol

Esomeprazol/

rilpivirin

Dolutegravir ↔

(Har inte studerats)






Rilpivirin

AUC ↓ 40 %

Cmin ↓ 33 %

Cmax ↓ 40 %

(minskad absorption på grund av ökat gastriskt pH).


Omeprazol

AUC ↓ 14 %

Cmin NA

Cmax ↓ 14 %


Rilpivirin ↓
Har inte studerats. Signifikant minskning av plasma­koncentrationen av rilpivirin förväntas

(minskad absorption på grund av ökat gastriskt pH).

Samtidig administrering kan orsaka signifikant minskning av plasma­koncentrationen av rilpivirin. Detta kan leda till reducerad terapeutisk effekt av Juluca. Samtidig administrering av Juluca med protonpumps­hämmare är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

H2-recepterantagonister

Famotidin

Cimetidin
Nizatidin
Ranitidin/dolutegravir


Famotidin/rilpivirin1,2 

40 mg enstaka dos tagen 12 timmar före rilpivirin


Famotidin/rilpivirin1,2 

40 mg enstaka tagen 2 timmar före rilpivirin






Famotidin/rilpivirin1,2 

40 mg enstaka tagen 4 timmar efter rilpivirin


Cimetidin

Nizatidin

Ranitidin/

rilpivirin

Dolutegravir ↔

(Har inte studerats)




Rilpivirin

AUC ↓ 9 %

Cmin NA

Cmax ↔


Rilpivirin

AUC ↓ 76 %

Cmin NA

Cmax ↓ 85 %

(minskad absorption på grund av ökat gastriskt pH).


Rilpivirin

AUC ↑ 13 %

Cmin NA

Cmax ↑ 21 %


Rilpivirin ↓

Har inte studerats. Signifikant minskning av plasma­koncentrationen av rilpivirin förväntas (minskad absorption på grund av ökat gastriskt pH).

Kombinationen Juluca och H2-receptorantagonister ska användas med särskild försiktighet. Endast H2-receptorantagonister som kan doseras en gång dagligen ska användas.


H2-receptorantagonister ska tas väl avskilt i tid från administrering av Juluca (minst 4 timmar efter eller 12 timmar före)

Antacida och kosttillskott

Antacida (t.ex. aluminium magnesiumhydroxid, och/eller kalciumkarbonat)/ dolutegravir1


Antacida (t.ex. aluminium magnesiumhydroxid, och/eller kalciumkarbonat)/ rilpivirin

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 74 %
Cmax ↓ 72 %

C24 ↓ 74 %

(Komplex som binder till flervärda joner).


Rilpivirin ↓

Har inte studerats. Signifikant minskning av plasma­koncentrationen av rilpivirin förväntas

(minskad absorption på grund av ökat gastriskt pH).

Kombinationen Juluca och antacida ska användas med särskild försiktighet. Antacida ska tas väl avskilt i tid från administrering av Juluca (minst 6 timmar före eller 4 timmar efter).

Kalciumtillskott/ dolutegravir1 

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 39 %
Cmax ↓ 37 %
C24 ↓ 39 %

(Komplex som binder till flervärda joner).

Kombinationen Juluca och kosttillskott ska användas med särskild försiktighet. Kalciumtillskott, järntillskott eller multivitaminer ska administreras samtidigt som Juluca i samband med måltid.


Om kalciumtillskott, järntillskott eller multivitaminer inte kan tas samtidigt som Juluca och måltid ska dessa supplements tas väl avskilt i tid från administrering av Juluca (minst 6 timmar före eller 4 timmar efter).

Järntillskott/ dolutegravir1 

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 54 %
Cmax ↓ 57 %
C24 ↓ 56 %

(Komplex som binder till flervärda joner).

Multivitaminer/ dolutegravir1

Dolutegravir ↓

AUC ↓ 33 %

Cmax ↓ 35 %

C24 ↓ 32 %

(Komplex som binder till flervärda joner).

Kortikosteroider

Prednison/ dolutegravir1




Prednison/rilpivirin

Dolutegravir ↔
AUC ↑ 11 %

Cmax ↑ 6 %

Cτ ↑ 17 %


Rilpivirin ↔
(Har inte studerats)

Ingen dosjustering krävs.

Dexametason/ dolutegravir


Dexametason/ rilpivirin

(systemiskt, förutom vid användning av enstaka dos)

Dolutegravir ↔

(Har inte studerats)


Rilpivirin ↓
Har inte studerats. Dosberoende minskning av plasma­koncentrationen av rilpivirin förväntas

(induktion av CYP3A-enzymer).

Samtidig administrering kan orsaka signifikant minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin. Detta kan leda till reducerad terapeutisk effekt av Juluca. Samtidig administrering av Juluca med systemiskt dexametason är kontraindicerad (med undantag av enstaka dos) se avsnitt 4.3. Alternativ ska övervägas, särskilt vid långtidsanvändning.

Antidiabetika

Metformin/ dolutegravir1




Metformin/rilpivirin1

Metformin

AUC ↑ 79 %
Cmin NA
Cmax ↑ 66 %


Metformin

AUC

Cmin NA

Cmax ↔

Dosjustering av metformin ska övervägas vid insättning och utsättning av samtidig administrering av Juluca och metformin, för att bevara glykemisk kontroll. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion ska dosjustering av metformin övervägas vid samtidig administrering av dolutegravir på grund av den ökade risken för laktatacidos hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion på grund av ökad metformin­koncentration (avsnitt 4.4).

Medel mot mykobakterier

Rifampicin/ dolutegravir1






Rifampicin/rilpivirin1,2

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 54 %
Cmax ↓ 43 %
Cτ ↓72 %

(induktion av UGT1A1- och CYP3A-enzymer)


Rilpivirin

AUC ↓ 80 %

Cmin ↓ 89 %

Cmax ↓ 69 %

(induktion av CYP3A-enzymer).


Rifampicin

AUC

Cmin NA

Cmax

25-desacetyl-rifampicin
AUC ↓ 9 %

Cmin NA

Cmax

Samtidig administrering kan orsaka signifikant minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin. Detta kan leda till reducerad terapeutisk effekt av Juluca. Samtidig administrering av Juluca med rifampicin är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Rifabutin/ dolutegravir1






Rifabutin/rilpivirin1

300 mg en gång dagligen2









300 mg en gång dagligen

(+ 25 mg rilpivirin en gång dagligen)



300 mg en gång dagligen

(+ 50 mg rilpivirin en gång dagligen)

Dolutegravir ↔
AUC ↓ 5 %
Cmax ↑ 16 %
Cτ ↓ 30 %

(induktion av UGT1A1- och CYP3A-enzymer).


Rifabutin

AUC

Cmin ↔

Cmax ↔

25-O-desacetyl-rifabutin

AUC

Cmin

Cmax ↔



Rilpivirin

AUC ↓ 42 %

Cmin ↓ 48 %

Cmax ↓ 31 %



Rilpivirin

AUC ↑ 16 %*

Cmin ↔*

Cmax ↑ 43 %*


* jämfört med endast 25 mg rilpivirin en gång dagligen


(induktion av CYP3A-enzymer).

Samtidig administrering orsakar sannolikt signifikant minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin (induktion av CYP3A-enzymer). När Juluca administreras samtidigt med rifabutin ska ytterligare en 25 mg-tablett med rilpivirin per dag tas samtidigt med Juluca så länge som den samtidiga administreringen av rifabutin pågår (en separat formulering av rilpivirin finns att tillgå för denna dosjustering).

Rifapentin/ dolutegravir


Rifapentin/rilpivirin

Dolutegravir ↓

(Har inte studerats)


Rilpivirin ↓
Har inte studerats. Signifikant minskning av plasma­koncentrationen av rilpivirin förväntas.

Samtidig administrering kan orsaka signifikant minskning av plasma­koncentrationen av rilpivirin. Detta kan leda till reducerad terapeutisk effekt av Juluca (induktion av CYP3A-enzymer). Samtidig administrering av Juluca med rifapentin är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Antimalariamedel

Artemeter/lumefantrin

/dolutegravir


Artemeter/lumefantrin

/rilpivirin

Dolutegravir ↔

(Har inte studerats)


Rilpivirin ↓
Har inte studerats. Minskad exponering av rilpivirin förväntas

(hämning av CYP3A-enzymer).

Kombinationen av Juluca och artemeter/lumefantrin ska användas med försiktighet.

Atovakon/proguanil

/dolutegravir


Atovakon/proguanil

/rilpivirin

Dolutegravir ↔

(Har inte studerats)


Rilpivirin ↔

(Har inte studerats)

Ingen dosjustering kävs.

Makrolidantibiotika

Klaritromycin

Erytromycin

/dolutegravir


Klaritromycin

Erytromycin

/rilpivirin

Dolutegravir ↔

(Har inte studerats)



Rilpivirin ↑
Har inte studerats. Ökad exponering av rilpivirin förväntas

(hämning av CYP3A-enzymer).

Om möjligt ska alternativ såsom azitromycin övervägas.

Orala preventivmedel

Etinylestradiol (EE)1 och norelgestromin (NGMN)1/ dolutegravir








Etinylestradiol (EE)1 och noretindron1 /rilpivirin

Dolutegravir ↔

EE ↔
AUC ↑ 3 %
Cmax ↓ 1 %

NGMN ↔
AUC ↓ 2 %
Cmax ↓ 11 %



Rilpivirin ↔*

EE ↔
AUC
Cmin ↔
Cmax ↑ 17 %


Noretindron ↔

AUC
Cmin ↔

Cmax ↔

*baserat på historiska kontroller.

Dolutegravir eller rilpivirin ändrade inte plasma­koncentrationen av estradiol och norelgestromin (dolutegravir) eller noretindron (rilpivirin) i kliniskt betydelsefull grad. Ingen dosjustering av orala preventivmedel behövs när dessa administreras samtidigt som Juluca.

Analgetika

Metadon/dolutegravir1






Metadon/rilpivirin1

Dolutegravir ↔

Metadon
AUC ↓ 2 %
Cmax ↔ 0 %
Cτ ↓ 1 %


Rilpivirin:

AUC: ↔*

Cmin: ↔*

Cmax: ↔*


R(-)-metadon:

AUC: ↓ 16 %

Cmin: ↓ 22 %

Cmax: ↓ 14 %


*baserat på historiska kontroller.

Ingen dosjustering krävs vid insättning av samtidig administrering av metadon och Juluca. Klinisk övervakning rekommenderas emellertid eftersom underhållsbehandling med metadon kan behöva justeras hos vissa patienter.

Paracetamol/ dolutegravir


Paracetamol /rilpivirin1,2

Dolutegravir ↔

(Har inte studerats)


Rilpivirin

AUC

Cmin ↑ 26 %

Cmax


Paracetamol:

AUC

Cmin NA

Cmax

Ingen dosjustering krävs.

Antikoagulantia

Dabigatranetexilat/ dolutegravir


Dabigatranetexilat/

rilpivirin

Dolutegravir ↔

(Har inte studerats)


Rilpivirin ↔

Har inte studerats. Dabigatranetexilat ↑
En risk för ökade plasmakoncentrationer av dabigatran kan inte uteslutas

(hämning av P‑gp i tarmen).

Kombinationen Juluca och dabigatranetexilat ska användas med försiktighet.

HMG CO-A-reduktashämmare

Atorvastatin/ dolutegravir



Atorvastatin/ rilpivirin1,2

Dolutegravir ↔

(Har inte studerats)


Rilpivirin

AUC

Cmin

Cmax ↓ 9 %


Atorvastatin

AUC

Cmin ↓ 15 %

Cmax ↑ 35 %

Ingen dosjustering krävs.

Fosfodiesteras-5-hämmare (PDE‑5)

Sildenafil/dolutegravir



Sildenafil/rilpivirin1,2

Dolutegravir ↔



Rilpivirin

AUC

Cmin

Cmax


Sildenafil

AUC

Cmin NA

Cmax

Ingen dosjustering krävs.

Vardenafil

Tadalafil/

dolutegravir


Vardenafil

Tadalafil/
rilpivirin

Dolutegravir ↔

(Har inte studerats)



Rilpivirin ↔
(Har inte studerats)

Ingen dosjustering krävs.

1 Interaktionen mellan dolutegravir och/eller rilpivirin och läkemedlet har utvärderats i en klinisk studie. Alla andra läkemedelsinteraktioner som visas är estimerade.
2 Denna interaktionsstudie har utförts med en dos som var högre än den rekommenderade dosen av rilpivirin för bedömning av den maximala effekten på det samtidigt administrerade läkemedlet.

NA = Ej relevant


Läkemedel som förlänger QT-intervallet

Tillgänglig information är begränsad om potentialen för en farmakokinetisk interaktion mellan rilpivirin och läkemedel som förlänger QTc-intervallet på EKG. En studie på friska försökspersoner visade att supraterapeutiska doser av rilpivirin (75 mg en gång dagligen och 300 mg en gång dagligen) förlänger QTc-intervallet på EKG (se avsnitt 5.1). Juluca ska användas med försiktighet vid samtidig administrering av läkemedel med känd risk för torsade de pointes.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor


Fertila kvinnor ska genomgå graviditetstest före insättning av Juluca. Fertila kvinnor som tar Juluca ska använda effektiva preventivmetoder under hela behandlingen.


Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användning av rilpivirin i gravida kvinnor.


Preliminära data från en övervakningsstudie tyder på en ökad incidens av neuralrörsdefekter (0,9 %) hos mödrar som exponerats för dolutegravir vid tiden för befruktningen jämfört med mödrar som exponerats för behandlingsregimer utan dolutegravir (0,1 %).


Incidensen av neuralrörsdefekter i den allmänna befolkningen varierar från 0,5–1 fall per 1 000 levande födda (0,05–0,1 %). Eftersom neuralrörsdefekter inträffar inom fosterutvecklingens första 4 veckor (då neuralrören sluts) gäller denna potentiella risk kvinnor som exponeras för dolutegravir vid tiden för befruktningen och under den tidiga graviditeten. På grund av den potentiella risken för neuralrörsdefekter ska inte dolutegravir användas under den första trimestern utom i de fall där det saknas alternativ.


Över 1 000 resultat från exponering av gravida kvinnor under andra och tredje trimestern visade inga tecken på en ökad risk för missbildningar och negativa effekter hos foster eller nyfödda. Men eftersom

det inte är känt med vilken mekanism dolutegravir stör graviditeten hos människa kan inte säkerheten av användning under andra och tredje trimestern bekräftas.


I djurstudier ­avseende reproduktionseffekter har inga oönskade utvecklingseffekter, inräknat neuralrörsdefekter, identifierats (se avsnitt 5.3). Dolutegravir visades passera placenta hos djur.


Djurstudier med rilpivirin visar inga direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).


Lägre exponering av dolutegravir och rilpivirin observerades under graviditet (se avsnitt 4.2, 4.4, 5.1, 5.2).


Användning av Juluca rekommenderas inte under graviditet.


Amning

Det är okänt om dolutegravir eller rilpivirin utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga toxikologiska djurdata har visat att dolutegravir och rilpivirin utsöndras i mjölk. Hos lakterande råttor som fick en peroral engångsdos dolutegravir om 50 mg/kg 10 dagar postpartum kunde dolutegravir detekteras i mjölken i koncentrationer som vanligen var högre än i blod. För att undvika överföring av hiv rekommenderas att hiv-infekterade kvinnor inte under några omständigheter ammar sina barn.


Fertilitet

Det finns inga data på effekterna av dolutegravir eller rilpivirin på manlig eller kvinnlig fertilitet. Djurstudier visar inga kliniskt betydelsefulla effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienten ska informeras om att trötthet, yrsel och sömnighet har rapporterats under behandling med komponenterna i Juluca. Patientens kliniska status och biverknings­profilen för Juluca ska beaktas vid bedömning av patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsdata för Juluca är begränsade. De vanligaste rapporterade biverkningarna som ansågs vara möjligen eller troligen relaterade till kombinationsbehandling med dolutegravir plus rilpivirin från 513 hiv‑1-infekterade personer i de kliniska fas III-prövningarna (se avsnitt 5.1) var diarré (2 %) och huvudvärk (2 %).


Den mest allvarliga biverkningen med möjligt samband till behandlingen med dolutegravir (i sammanslagna data från kliniska studier i fas IIb och fas III), observerad hos en enskild patient, var en överkänslighetsreaktion med hudutslag och allvarlig leverpåverkan (se avsnitt 4.4).


Tabell över biverkningar

De biverkningar som har bedömts vara åtminstone möjligen relaterade till behandling med komponenterna i Juluca i kliniska studier och under användning efter marknadsintroduktion listas i tabell 2, indelade efter kroppssystem, organklass och frekvens. Frekvenserna anges som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Tabell 2: Sammanfattande tabell över biverkningar av Juluca baserad på kliniska studier och användning efter marknadsintroduktionen enskilda komponenter i Juluca

Organsystem

Frekvens-kategori*

Biverkningar

Blodet och lymfsystemet

vanliga

minskat antal vita blodkroppar

sänkt hemoglobinvärde

minskat antal trombocyter

Immunsystemet

mindre vanliga

överkänslighet (se avsnitt 4.4)

ingen känd frekvens

immunt reaktiveringssyndrom

Metabolism och nutrition

mycket vanliga

förhöjt totalt kolesterol (i fasta)

förhöjt LDL-kolesterol (i fasta)

vanliga

minskad aptit

förhöjda triglycerider (i fasta)

Psykiska störningar

mycket vanliga

insomni

vanliga

onormala drömmar

depression

sömnstörningar

nedstämdhet


ångest

mindre vanliga

självmordstankar eller självmordsförsök (särskilt hos patienter med depression eller psykiatrisk sjukdom i anamnesen)

Centrala och perifera nervsystemet

mycket vanliga

huvudvärk

yrsel

vanliga

sömnighet

Magtarmkanalen

mycket vanliga

illamående

förhöjt pankreasamylas

diarré

vanliga

buksmärta

kräkningar

gasbildning

förhöjt lipas

obehag i buken


smärta i övre delen av buken

muntorrhet

Lever och gallvägar

mycket vanliga

förhöjda transaminaser (förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) och/eller aspartataminotransferas (ASAT))

vanliga

förhöjt bilirubin

mindre vanliga

hepatit

sällsynta

akut leversvikt**

Hud och subkutan vävnad

vanliga

hudutslag

pruritus

Muskuloskeletala systemet och bindväv

mindre vanliga

artralgi

myalgi

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

vanliga

trötthet

Undersökningar

vanliga

förhöjt kreatinfosfokinas (CPK)

* Frekvenserna har tilldelats på basis av den högsta frekvens som observerades i de poolade SWORD-studierna eller studier med de enskilda komponenterna.

** Denna biverkan identifierades genom biverkningsövervakning på dolutegravir i kombination med andra antiretroviraler efter marknadsintroduktion. Frekvenskategorin sällsynta baseras på biverkningsrapporter efter marknadsintroduktion.

Beskrivning av ett urval av biverkningar

Förändrade laboratorievärden

Dolutegravir och rilpivirin har förknippats med ökningar av serumkreatininvärdet som uppträder under den första behandlingsveckan vid administrering med andra antiretrovirala läkemedel. Serumkreatinvärdet steg inom de första fyra behandlingsveckorna med Juluca och förblev stabilt i 48 veckor. Efter 48 veckors behandling var den genomsnittliga förändringen från baslinjen 8,22 μmol/l (intervall -26,5 till 51,2 μmol/l). Dessa förändringar beror på hämning av aktiv transport och anses inte vara kliniskt relevanta eftersom de inte avspeglar någon förändring av glomerulär filtrationshastighet.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Inga specifika symtom eller tecken har identifierats efter akut överdosering av dolutegravir eller rilpivirin, förutom de som redovisats som biverkningar.


Fortsatt behandling ska ges enligt kliniska indikationer eller enligt rekommendation från nationell giftinformationscentral, där sådan finns. Det finns ingen specifik behandling vid överdosering av Juluca. Vid överdosering ska patienten ges understödjande behandling och lämplig övervakning, inklusive övervakning av vitala tecken och EKG (QT-intervall), ska sättas in efter behov. Eftersom dolutegravir och rilpivirin i hög grad är bundna till plasmaproteiner elimineras de sannolikt inte i någon högre utsträckning av dialys.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, virushämmande medel mot hiv-infektioner, kombinationer. ATC-kod: J05AR21


Verkningsmekanism

Dolutegravir hämmar hiv-integras genom att binda till integrasets aktiva del och blockera överföringen av DNA-(deoxyribonukleinsyra)-strängen vid integreringen av retroviralt DNA, ett avgörande steg i replikationen av hiv-virus.


Rilpivirin är en diarylpyrimidin-icke-nukleosid omvänd transkriptashämmare (NNRTI) av hiv-1. Rilpivirinaktiviteten medieras via icke-kompetitiv hämning av hiv-1 omvänt transkriptas (RT). Rilpivirin hämmar inte humant cellulärt DNA-polymeras α, β och γ.


Farmakodynamisk effekt

Antiviral aktivitet i cellodling

IC50 för dolutegravir i olika laboratoriestammar där man använde PBMC (perifera mononukleära blodceller) var 0,5 nM. När man använde MT-4-celler varierade värdet mellan 0,7 och 2 nM. Liknande IC50-värden sågs för kliniska isolat utan större skillnader mellan subtyperna: i en panel med 24 hiv‑1-isolat av subtyp A, B, C, D, E, F och G och grupp O var IC50 i genomsnitt 0,2 nM (intervall 0,02‑2,14). IC50 för 3 hiv-2-isolat var i genomsnitt 0,18 nM (intervall 0,09‑0,61).


Rilpivirin visade aktivitet mot laboratoriestammar av vildtyps-hiv-1 i en akut-infekterad T-cellinje med ett median-IC50-värde för hiv-1/IIIB på 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirin uppvisade begränsad aktivitet in vitro mot hiv-2 med IC50-värden i intervallet 2 510‑10 830 nM.


Rilpivirin uppvisade också antiviral aktivitet mot en bred panel av primära isolat av hiv-1-grupp M (subtyp A, B, C, D, F, G, H) med IC50-värden i intervallet 0,07‑1,01 nM och primära isolat av grupp O med IC50-värden i intervallet 2,88‑8,45 nM.


Effekt av humant serum och serumproteiner

I 100 % humant serum var den genomsnittliga proteinkoncentrationsförändringen för dolutegravir 75-faldig, vilket resulterade i ett proteinjusterat IC90 på 0,064 μg/ml.


En minskning av rilpivirins antivirala aktivitet observerades i närvaro av 1 mg/ml alfa‑1‑syraglykoprotein, 45 mg/ml humant serumalbumin och 50 % humant serum, vilket visades av medianvärden för IC50 på 1,8, 39,2 respektive 18,5.


Resistens


Resistens in vitro

Seriepassage används för att studera resistensutveckling in vitro. Vid användning av laboratoriestammen hiv-1 IIIB under 112 dagars passage uppkom selekterade mutationer långsamt, med substitutioner på position S153Y och F för dolutegravir. Dessa mutationer selekterades inte hos patienter som behandlades med dolutegravir i de kliniska studierna. Vid användning av stam NL432 selekterades integrasmutation E92Q (fold change [FC]3) och G193E (FC3). Dessa mutationer har selekterats hos patienter med preexisterande raltegravirresistens som sedan behandlats med dolutegravir (anges som sekundära mutationer för dolutegravir).


I andra selekteringsexperiment med kliniska isolat av subtyp B sågs mutation R263K i alla fem isolaten (efter 20 veckor och framåt). I isolat av subtyp C (n=2) och A/G (n=2) selekterades integrassubstitutionen R263K i ett isolat och G118R i två isolat. R263K rapporterades hos två enskilda patienter, med subtyp B och subtyp C i det kliniska fas III-programmet för ART-erfarna, INI-naiva patienter, men utan effekt på känsligheten för dolutegravir in vitro. G118R sänker känsligheten för dolutegravir hos lägesspecifika mutanter (FC 10) men kunde inte detekteras hos patienter som fick dolutegravir i fas III-programmet.


Primära mutationer för raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) påverkar inte känsligheten in vitro för dolutegravir som ensamma mutationer. När mutationer klassificerade som sekundära integrashämmarassocierade (för raltegravir/elvitegravir) läggs till primära mutationer (utom för Q148) i experiment med lägesspecifika mutanter, ligger känsligheten för dolutegravir kvar på eller nära nivån för vildtyp. För virus med Q148-mutationen ökar FC-värdena för dolutegravir i takt med ökande antal sekundära mutationer. Effekten av Q148-mutationerna (H/R/K) kunde också verifieras i passageexperiment in vitro med lägesspecifika mutanter. Vid seriepassage med stam NL432, då man initialt har lägesspecifika mutanter med N155H eller E92Q, sågs ingen ytterligare resistens (FC oförändrat omkring 1). Om man däremot började passagen med mutanter med mutationen Q148H (FC 1), ackumulerades flera olika raltegravirassocierade sekundära mutationer med påföljande ökning av FC-värdena till >10.


Ett kliniskt relevant fenotypiskt cut-off-värde (FC kontra vildtypvirus) har inte fastställts; genotypisk resistens var en bättre prediktor för utfallet.


Rilpivirinresistenta stammar selekterades i en cellodling som startades med vildtyps-hiv-1 av olika ursprung och subtyper liksom NNRTI-resistent hiv-1. De mest frekvent observerade aminosyrasubstitutionerna som uppstod var: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C och M230I. Resistens mot rilpivirin ansågs föreligga när FC-värdet för EC50 var högre än analysens biologiska cut-off-värde (BCO).


Resistens in vivo

Två patienter från vardera behandlingsarm i de poolade studierna SWORD-1 (201636) och SWORD-2 (201637) konstaterades med bekräftad virologisk svikt, vilket ledde till att studiedeltagandet avbröts vid någon tidpunkt fram till 48 veckor. NNRTI-resistensassocierad blandad K101K/E-substitution utan minskad känslighet för rilpivirin (FC=1,2) observerades hos en patient med identifierade följsamhetsproblem som fick dolutegravir plus rilpivirin. Ingen integrasresistens observerades. Denna patient hade en virusmängd på 1 059 771 kopior/ml vid besöket med misstänkt virologisk svikt och <50 kopior/ml vid besöket då deltagandet i studien avbröts. Inga behandlingsorsakade resistensassocierade substitutioner observerades hos de övriga tre patienter som drabbades av bekräftad virologiskt svikt.


Hos tidigare obehandlade patienter som fick dolutegravir + 2 NRTI-preparat i fas IIb och fas III sågs ingen resistensutveckling mot integrasklassen eller mot NRTI-klassen (n=876, uppföljning på 48‑96 veckor).


Hos patienter med tidigare behandlingssvikt, men som var behandlingsnaiva för integraser (SAILING-studien), observerades integrashämmarsubstitutioner hos 4 av 354 patienter (uppföljning vid 48 veckor) som behandlades med dolutegravir, vilket gavs i kombination med en av prövaren vald bakgrundsregim (BR). Av dessa fyra hade två försökspersoner en unik R263K-integrassubstitution, med maximal FC på 1,93, en person hade en polymorf V151V/I-integrassubstitution, med maximal FC på 0,92, och en person hade redan befintliga integrasmutationer och antas ha exponerats för integrashämmare eller smittats med integrashämmarresistent virus. R263K-mutationen selekterades även in vitro (se ovan).


I den poolade resistensanalysen i vecka 48 från fas III-prövningarna, med tidigare obehandlade patienter, hade 62 (av totalt 72) fall med virologisk svikt i rilpivirin-armen resistensdata vid baslinjen och vid tiden för svikt. I denna analys var de resistensassocierade mutationerna (RAMs) förknippade med NNRTI-resistens som utvecklades hos minst 2 fall av virologisk svikt med rilpivirin: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y och F227C. I studierna påverkades inte svaret av närvaron av mutationerna V90I och V189I vid baseline. E138K substitutionen uppkom mest frekvent under rilpivirinbehandling, vanligen i kombination med M184I substitutionen. I 48-veckors analysen hade 31 av 62 fall av virologisk svikt med rilpivirin samtidigt förekommande NNRTI och NRTI RAMs; 17 av dessa 31 hade kombinationen E138K och M184I. De vanligast förekommande mutationerna var samma i analyserna vid vecka 48 och vecka 96. Från analysen vecka 48 till analysen vecka 96 inträffade 24 (3,5 %) och 14 (2,1 %) ytterligare fall av virologisk svikt i rilpivirin- respektive efavirenzarmen.


Korsresistens

Lägesspecifika INI-mutantvirus:

Dolutegraviraktivitet bestämdes mot en panel med 60 INI-resistenta lägesspecifika mutant-hiv‑1-virus (28 med en ensam substitution och 32 med två eller flera substitutioner). De ensamma INI-resistenssubstitutionerna T66K, I151L och S153Y gav en mer än 2-faldig minskning av dolutegravirkänsligheten (intervall: 2,3-faldig till 3,6-faldig mot referensen). Kombinationer av multipla substitutioner T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R eller K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148, och substitutioner vid E138/G140/Q148 visade en mer än 2-faldig minskning av känsligheten för dolutegravir (intervall: 2,5-faldig till 21-faldig mot referensen).


Lägesspecifika NNRTI-mutantvirus: 

I en panel med 67 rekombinanta laboratoriestammar av hiv-1 med en aminosyrasubstitution vid RT-positioner associerade med NNRTI-resistens, inklusive de oftast förekommande K103N och Y181C, uppvisade rilpivirin antiviral aktivitet (FC≤BCO) mot 64 (96 %) av dessa stammar. De ensamma aminosyrasubstitutioner som var associerade med minskad känslighet för rilpivirin var: K101P, Y181I och Y181V. K103N-substitutionen ensam gav ingen minskad känslighet för rilpivirin men K103N i kombination med L100I ledde till en 7-faldig minskning av känsligheten för rilpivirin.


Baserat på samtliga tillgängliga in vitro- och in vivo-data är det troligt att följande aminosyrasubstitutioner påverkar rilpivirins aktivitet när de föreligger vid baslinjen: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I och M230L.


Rekombinanta kliniska isolat: 

705 raltegravirresistenta isolat från patienter som tidigare behandlats med raltegravir analyserades avseende känslighet för dolutegravir. Dolutegravir hade ett FC <10 mot 94 % av de 705 kliniska isolaten.


Känsligheten för rilpivirin bibehölls (FC ≤ BCO) mot 62 % av 4 786 rekombinanta kliniska hiv-1-isolat med resistens mot efavirenz och/eller nevirapin.


Tidigare obehandlade hiv-1-infekterade vuxna patienter:

I poolade analyser av 96 veckors data med fall av virologisk svikt med en virusmängd vid baslinjen med ≤100 000 kopior/ml och resistens mot rilpivirin (n=5), uppvisade försökspersoner korsresistens mot efavirenz (n=3), etravirin (n=4) och nevirapin (n=1).


Effekter på EKG

Rilpivirins effekt på QTcF-intervallet vid den rekommenderade dosen 25 mg en gång dagligen utvärderades i en randomiserad, placebokontrollerad och aktivt kontrollerad (moxifloxacin 400 mg en gång dagligen) crossover-studie på 60 friska vuxna, med 13 mätningar över 24 timmar vid steady state. Rilpivirin vid den rekommenderade dosen 25 mg en gång dagligen är inte förenad med någon kliniskt betydelsefull effekt på QTc.


När supraterapeutiska doser av rilpivirin på 75 mg en gång dagligen och 300 mg en gång dagligen studerades hos friska vuxna var de maximala genomsnittliga tidsmatchade (95 % övre konfidensgräns) skillnaderna i QTcF-intervallet i förhållande till placebo efter korrigering för baslinjen 10,7 (15,3) respektive 23,3 (28,4) ms. Administrering vid steady state av rilpivirinhydroklorid 75 mg en gång dagligen och 300 mg en gång dagligen resulterade i ett genomsnittligt Cmax som var cirka 2,6 respektive 6,7 gånger högre än det genomsnittliga Cmax-värde vid steady state som observerades med den rekommenderade dosen 25 mg rilpivirin en gång dagligen (se avsnitt 4.4).


Inga relevanta effekter av dolutegravir sågs på QTc-intervallet vid doser som var omkring tre gånger högre än den kliniska dosen.


Klinisk effekt och säkerhet 

Effekt och säkerhet vid byte från en antiretroviral behandling, innehållande 2 NRTI och antingen en INI, en NNRTI eller en PI, till en tvåkomponentsregim med dolutegravir 50 mg och rilpivirin 25 mg utvärderades i två identiska 48-veckors, randomiserade, öppna, multicenter, parallella, non-inferiority-studier, SWORD-1 (201636) och SWORD-2 (201637). Försökspersonerna inkluderades om de var på sin första eller andra antiretrovirala behandling utan virologisk svikt i anamnesen, utan någon misstänkt eller känd resistens till något antiretroviralt läkemedel och varit stabilt välkontrollerade (hiv-1 RNA < 50 kopior/ml) i minst 6 månader innan screening. Försökspersonerna randomiserades 1:1 till att fortsätta med sin CAR eller gå över till en regim med dolutegravir plus rilpivirin givna en gång dagligen. Det primära effektmåttet i SWORD-studierna var andelen försökspersoner med hiv-1-RNA i plasma <50 kopior/ml vecka 48 (snapshotalgoritm för ITT-E-populationen).


I den poolade analysen var karaktäristika vid studiestart liknande i behandlingsarmarna med medianålder på 43 år (28 % 50 år eller äldre; 3 % 65 år eller äldre), 22 % var kvinnor, 20 % var icke-ljushyade och 77 % var i CDC-stadium A. Medianantalet för CD4+-celler var cirka 600 celler/mm3 och 11 % hade färre CD4+-celler än 350 celler per mm3. Av försökspersonerna som ingick i den poolade analysen fick 54 %, 26 % och 20 % en NNRTI, PI respektive INI som tredje läkemedelsklass vid baslinjen före randomisering.


Den poolade primära analysen visade att dolutegravir plus rilpivirin inte var sämre än CAR (aktuell antiretroviral behandling), med 95 % av patienterna i båda behandlingsgrupperna som uppnådde det primära effektmåttet <50 kopior/ml hiv-1-RNA i plasma vecka 48 baserat på snapshotalgoritmen (tabell 3).


Det primära effektmåttet och andra resultat (inklusive resultat uppdelat efter de viktigaste kovariaterna vid baslinjen) för de poolade SWORD-1- och SWORD-2-studierna redovisas i tabell 3.


Tabell 3: Virologiska utfall av randomiserad behandling i vecka 48 (snapshotalgoritm)


Poolade data*** från SWORD-1

SWORD-2

DTG + RPV

N=513

n (%)

CAR

N=511

n (%)

Hiv-1-RNA <50 kopior/ml

486 (95 %)

485 (95 %)

Behandlingsdifferens*

-0,2 (-3,0; 2,5)

Inget virologiskt svar**

3 (<1 %)

6 (1 %)

Orsaker



Data i fönstret ej <50 kopior/ml

0

2 (<1 %)

Avbröt på grund av utebliven effekt

2 (<1 %)

2 (<1 %)

Avbröt av andra skäl medan antalet kopior/ml inte var <50

1 (<1%)

1 (<1%)

Förändring av ART

0

1 (<1 %)

Inga virologiska data i 48-veckorsfönstret

24 (5 %)

20 (4 %)

Orsaker



Avbröt studien/studieläkemedlet på grund av biverkning eller dödsfall

17 (3 %)

3 (<1 %)

Avbröt studien/studieläkemedlet av andra skäl

7 (1 %)

16 (3 %)

Data saknas för fönstret men kvar i studien

0

1 (<1 %)

Hiv-1-RNA <50 kopior/ml avseende kovariater vid baslinjen


n/N (%)

n/N (%)

CD4+ vid baslinjen (celler/mm3)



<350

51 / 58 (88 %)

46 / 52 (88 %)

≥350

435 / 455 (96 %)

439 / 459 (96 %)

Tredje läkemedelsklass vid baslinjen



INI

99 / 105 (94 %)

92 / 97 (95 %)

NNRTI

263 / 275 (96 %)

265 / 278 (95%)

PI

124 / 133 (93 %)

128 / 136 (94 %)

Kön



Män

375 / 393 (95 %)

387 / 403 (96 %)

Kvinnor

111 / 120 (93 %)

98 / 108 (91 %)

Ras



Ljushyade

395 / 421 (94 %)

380 / 400 (95 %)

Afroamerikanskt/afrikanskt påbrå/annat

91 / 92 (99 %)

105 / 111 (95 %)

Ålder (år)



<50

350 / 366 (96 %)

348 / 369 (94 %)

≥50

136 / 147 (93 %)

137 / 142 (96 %)

* Justerat för stratifieringsfaktorer vid baslinjen och bedömt med användning av en non-inferiority-marginal på - 8 %.

**Hos den andel av patienterna som klassificerades som virologiska icke-responders påvisades non-inferiority för dolutegravir plus rilpivirin jämfört med CAR med användning av en non-inferiority-marginal på 4 %. Justerad skillnad (95 % CI) -0,6 (-1,7; 0,6).

*** Resultatet av de poolade analyserna är i linje med resultaten i de individuella studierna där skillnaden i andelen som uppnådde primärt effektmått på <50 kopior/ml hiv-1 RNA i plasma vid vecka 48 (baserat på snapshotalgoritmen) var -0,6 (95 % KI:-4,3; 3,0) för DTG+RPV jämfört med CAR i SWORD-1 och 0,2 (95 % KI: -3,9; 4,2) i SWORD-2 med en förbestämd non-inferiority marginal på -10 %.

N = antal patienter i vardera behandlingsarm

CAR = aktuell antiretroviral behandling; DTG+RPV = dolutegravir plus rilpivirin;

INI = integrashämmare; NNRTI = icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare;

PI = proteashämmare

Effekter på skelettet

I en DEXA-substudie ökade genomsnittlig benmineraltäthet (BMD) från baslinjen till vecka 48 hos individer som gick över till dolutegravir plus rilpivirin (1,34 % total höft och 1,46 % ländrygg) jämfört med de som fortsatte behandling med en TDF-innehållande antiretroviral behandling (0,05 % total höft och 0,15 % ländrygg). Eventuella gynnsamma effekter på frakturfrekvensen studerades inte.


Graviditet

Inga effekt och säkerhetsdata finns tillgängliga för kombinationen av dolutegravir och rilpivirin under graviditet. Rilpivirin i kombination med en bakgrundsregim utvärderades i en klinisk studie på 19 gravida kvinnor under andra och tredje trimestern samt efter förlossningen. Farmakokinetiska data visar att den totala exponeringen (AUC) för rilpivirin som del av en antiretroviral regim var cirka 30 % lägre under graviditeten jämfört med efter förlossningen (6‑12 veckor). Av de 12 försökspersoner som slutförde studien var 10 supprimerade vid studiens slut; hos de två andra försökspersonerna observerades en ökad virusmängd efter förlossningen, hos en av dem på grund av misstänkt suboptimal behandlingsföljsamhet. Ingen överföring från mor till barn förekom hos något av de 10 barn vars mödrar slutförde studien och för vilka hiv-status var tillgänglig. Inga nya säkerhetsfynd framkom jämfört med den kända säkerhetsprofilen för rilpivirin hos hiv-1-infekterade vuxna.


I en begränsad datamängd från ett fåtal kvinnor som fått dolutegravir 50 mg en gång dagligen tillsammans med bakgrundsbehandling var den totala exponeringen (AUC) för dolutegravir 37 % lägre under andra trimestern och 29 % lägre under tredje trimestern jämfört med efter förlossningen (6-12 veckor). Av 29 deltagare som genomförde studien var 27 deltagare supprimerade vid studiens slut. Ingen överföring mellan moder och barn identifierades. 24 nyfödda var konfirmerat osmittade och 5 gick inte att bestämma till följd av bristande provtagning, se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Juluca för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av hiv-infektion.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Juluca är bioekvivalent med en 50 mg-dolutegravirtablett och en 25 mg-rilpivirintablett givna i samband med måltid.


Farmakokinetiken för dolutegravir är densamma hos friska och hiv-smittade personer. Farmakokinetiska variationer för dolutegravir är låga till måttliga. I fas I-studier på friska frivilliga varierade CVb% för AUC och Cmax mellan deltagarna från ~20 till 40 % och Cτ från 30 till 65 % i de olika studierna. De farmakokinetiska parametrarna för dolutegravir varierade mer mellan hiv-infekterade personer än mellan friska personer. För en specifik person varierar parametrarna (CVw%) mindre än mellan olika personer.


Rilpivirins farmakokinetiska egenskaper har utvärderats hos vuxna friska frivilliga och hos vuxna hiv-1-infekterade patienter naiva för antiretroviral behandling. Den systemiska exponeringen för rilpivirin var generellt lägre hos hiv-1-infekterade patienter än hos friska försökspersoner.


Absorption

Dolutegravir absorberas snabbt efter peroral administrering. Median-Tmax uppnås 2 till 3 timmar efter administrering av tabletter. Efter peroral administrering uppnås maximal plasmakoncentration av rilpivirin i allmänhet inom 4‑5 timmar.


Juluca måste tas i samband med måltid för att rilpivirin ska absorberas optimalt (se avsnitt 4.2). När Juluca togs i samband med en måltid ökade absorptionen av både dolutegravir och rilpivirin. Måltider med måttligt och högt fettinnehåll ökade
AUC(0-∞) för dolutegravir med cirka 87 % och Cmax med cirka 75 %. Rilpivirins
AUC(0-∞) ökade med 57 % och 72 % och Cmax med 89 % och 117 % vid intag i samband med måltider med måttligt respektive högt fettinnehåll jämfört med fasta. Intag av Juluca i fasta eller med endast en proteinrik näringsdryck kan leda till sänkta plasmakoncentrationer av rilpivirin, vilket eventuellt kan reducera den terapeutiska effekten av Juluca.


Absolut biotillgänglighet för dolutegravir eller rilpivirin har inte fastställts.


Distribution

Dolutegravir är i hög grad bundet till humana plasmaproteiner (>99 %) baserat på in vitro-data. Skenbar distributionsvolym är 17 till 20 l hos hiv-infekterade patienter, baserat på en populationsfarmakokinetisk analys. Dolutegravirs bindning till plasmaproteiner är oberoende av dolutegravirkoncentrationen. Total blodplasma­kvot för läkemedelsrelaterad radioaktivitet varierade mellan 0,441 och 0,535, vilket tyder på minimal association mellan radioaktivitet och blodkroppar. Den obundna fraktionen av dolutegravir i plasma ökar vid låga halter serumalbumin (<35 g/l), vilket observerats hos personer med måttligt nedsatt leverfunktion.


Dolutegravir återfinns i cerebrospinalvätska (CSF). Hos 13 behandlingsnaiva patienter som stod på en stabil regim med dolutegravir plus abakavir/lamivudin, var den genomsnittliga dolutegravirkoncentrationen i CSF 18 ng/ml (vilket var jämförbart med obunden koncentration i plasma och över IC50).


Dolutegravir återfinns i könsorganen hos män och kvinnor. AUC i cerviko­vaginalsekret, cervixvävnad och vaginalvävnad var 610 % av motsvarande i plasma vid steady state. AUC i sperma var 7 % och i rektalvävnad 17 % av motsvarande i plasma vid steady state.


Rilpivirin är bundet till cirka 99,7 % till plasmaproteiner in vitro, främst till albumin. Distributionen av rilpivirin till andra kompartment än plasma (t.ex. cerebro­spinalvätska, sekret från könsorgan) har inte utvärderats i människor.


Metabolism

Dolutegravir metaboliseras främst genom glukuronidering via UGT1A1 med en mindre CYP3A-komponent. Dolutegravir är den dominerande cirkulerande föreningen i plasma. Renal eliminering av oförändrad aktiv substans är låg (<1 % av dosen). Av den totala perorala dosen utsöndras 53 % i oförändrad form i feces. Det är okänt om detta helt eller delvis kan tillskrivas ej absorberad aktiv substans eller biliär utsöndring av glukuronidkonjugatet, vilket kan brytas ner till modersubstans i tarmlumen. Av den totala perorala dosen utsöndras 32 % via urinen, huvudsakligen i form av glukuroniden av dolutegravir (18,9 % av den totala dosen), N-dealkylerings­metaboliten (3,6 % av den totala dosen) samt en metabolit som bildats genom oxidation vid bensylkarbonkomponenten (3,0 % av den totala dosen).


In vitro-experiment tyder på att rilpivirin genomgår oxidativ metabolism medierad av CYP3A-systemet.


Läkemedelsinteraktioner

In vitro uppvisade dolutegravir ingen direkt, eller svag, hämning (IC50>50 μM) av cytokrom P450–enzymerna (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridin-difosfat-glukuronosyltransferas (UGT)1A1 eller UGT2B7, eller transportproteinerna P‑gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2‑K, MRP2 och MRP4. Dolutegravir inducerade inte CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4 in vitro. Baserat på dessa data förväntas inte dolutegravir påverka farmakokinetiken för läkemedel som är substrat för dessa enzymer eller transportproteiner (se avsnitt 4.5).


In vitro var dolutegravir inget substrat för humant OATP 1B1, OATP 1B3 eller OCT 1.


Eliminering

Dolutegravir har en terminal halveringstid på ca 14 timmar. Skenbart oralt clearance (CLF) är cirka 1 l/tim hos hiv-infekterade patienter, baserat på en populations­farmakokinetisk analys.


Rilpivirins halveringstid i den terminala elimieringsfasen är cirka 45 timmar. Efter en oralt administrerad engångsdos av 14C-rilpivirin återvanns i genomsnitt 85 % och 6,1 % av radioaktiviteten från feces respektive urin. I feces stod oförändrat rilpivirin för i genomsnitt 25 % av den administrerade dosen. Endast spårmängder av oförändrat rilpivirin (<1 % av dosen) påvisades i urin.


Särskilda patientpopulationer

Barn

Varken Juluca eller en kombination av dolutegravir och rilpivirin i enskilda beredningsformer har studerats hos barn. Dosrekommendationer för pediatriska patienter kan inte ges på grund av ofullständiga data (se avsnitt 4.2).


Dolutegravirs farmakokinetik hos 10 hiv-1-infekterade ungdomar (12 till <18 år och vikt ≥40 kg) som tidigare fått antiretroviral behandling visade att dolutegravir 50 mg peroralt en gång dagligen resulterade i en dolutegravirexponering jämförbar med den hos vuxna som fått dolutegravir 50 mg peroralt en gång dagligen. Farmakokinetiken utvärderades hos 11 barn i åldern 6 till 12 år och visade att 25 mg en gång dagligen till patienter som vägde minst 20 kg, och 35 mg en gång dagligen till patienter som vägde minst 30 kg resulterade i en dolutegravirexponering jämförbar med den hos vuxna.


Farmakokinetiken för rilpivirin i 36 behandlingsnaiva hiv-1-infekterade ungdomar (12 till <18 års ålder) som fick rilpivirin 25 mg en gång dagligen var jämförbar med den hos behandlingsnaiva hiv-1-infekterade vuxna som fick rilpivirin 25 mg en gång dagligen. Kroppsvikten påverkade inte farmakokinetiken för rilpivirin hos barn i studie C213 (33 till 93 kg), i likhet med det som observerades hos vuxna.


Äldre

Populationsfarmakokinetisk analys där man använde data från hiv-1-infekterade vuxna visade att åldern inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för dolutegravir eller rilpivirin. Det finns endast mycket begränsade farmakokinetiska data om patienter >65 år.


Nedsatt njurfunktion

Njurclearance av den oförändrade aktiva substansen är en mindre viktig elimineringsväg för dolutegravir. En studie av dolutegravirs farmakokinetik utfördes hos personer med allvarligt nedsatt njurfunktion (CLcr <30 ml/min) och matchande friska kontrollpersoner. Exponeringen för dolutegravir minskade med cirka 40 % hos personer med allvarligt nedsatt njurfunktion. Mekanismen för minskningen är okänd. Farmakokinetiken för rilpivirin har inte studerats hos patienter med njurinsufficiens.


Den renala elimineringen av rilpivirin är försumbar. Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Juluca ska användas med försiktighet till patienter med allvarlig njufunktionsnedsättning eller terminal njursvikt eftersom plasmakoncentrationen av rilpivirin kan öka på grund av förändringar av läkemedlets absorption, distribution och/eller metabolism sekundärt till njurdysfunktion. Till patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning eller terminal njursvikt ska kombinationen av Juluca och en stark CYP3A-hämmare endast användas om nyttan överväger risken. Juluca har inte studerats hos patienter som står på dialys. Eftersom dolutegravir och rilpivirin i hög grad är bundna till plasmaproteiner elimineras de sannolikt inte i någon högre utsträckning av hemodialys eller peritonealdialys (se avsnitt 4.2).


Nedsatt leverfunktion

Dolutegravir och rilpivirin metaboliseras och elimineras främst av levern. En engångsdos på 50 mg dolutegravir administrerades till 8 försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) och till 8 matchade friska vuxna kontrollpersoner. Medan den totala dolutegravirkoncentrationen i plasma var likartad, observerades en 1,5- till 2-faldig ökning av exponeringen för obundet dolutegravir hos personer med måttlig leverfunktionsnedsättning jämfört med friska kontrollpersoner.


I en studie på rilpivirin som jämförde 8 patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A) med 8 matchade kontrollpersoner och 8 patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) med 8 matchade kontrollpersoner var rilpivirinexponeringen efter upprepade doser 47 % högre hos patienter med lätt leverfunktionsnedsättning och 5 % högre hos patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning. Det kan dock inte uteslutas att exponeringen för farmakologiskt aktivt, obundet rilpivirin är signifikant högre vid måttligt nedsatt leverfunktion.


Ingen dosjustering anses behövas för patienter med lätt eller måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass A eller B). Juluca ska användas med försiktighet till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Effekten av allvarlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass C) på dolutegravirs eller rilpivirins farmakokinetik har inte studerats och Juluca rekommenderas därför inte till dessa patienter.


Kön

Populationsfarmakokinetiska analyser från studier med de enskilda komponenterna visade att kön inte hade någon kliniskt betydelsefull effekt på dolutegravirs eller rilpivirins farmakokinetik.


Ras

Inga kliniskt betydelsefulla farmakokinetiska skillnader för dolutegravir eller rilpivirin på grund av ras har identifierats.


Samtidig infektion med hepatit B eller C

En populationsfarmakokinetisk analys visade att samtidig hepatit C-infektion inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för dolutegravir eller rilpivirin. Personer med samtidig infektion med hepatit B eller C som behövde anti-HCV-behandling uteslöts från studier med kombinationen dolutegravir och rilpivirin.


Graviditet och postpartum

Det finns inga tillgängliga farmakokinetiska data på kombinationen dolutegravir och rilpivirin vid graviditet. I en begränsad datamängd från ett fåtal kvinnor i studien IMPAACT P1026 som fick 50 mg dolutegravir en gång dagligen under graviditetens andra trimester var det intra-individuella medelvärdet för totalt dolutegravir Cmax, AUC24h och C24h 26 %, 37 % respektive 51 % lägre än efter förlossningen. Under graviditetens tredje trimester var Cmax, AUC24h och Cmin 25 %, 29 % respektive 34 % lägre än efter förlossningen (se avsnitt 4.2, 4.4 och 4.6).


Hos kvinnor som fick 25 mg rilpivirin en gång dagligen under graviditetens andra trimester var de genomsnittliga intraindividuella värdena Cmax, AUC24h och Cmin för totalt rilpivirin 21 %, 29 % respektive 35 % lägre jämfört med efter förlossningen, och under graviditetens tredje trimester var värdena för Cmax, AUC24h och Cmin 20 %, 31 % respektive 42 % lägre jämfört med efter förlossningen (se avsnitt 4.2, 4.4 och 4.6).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Karcinogenes och mutagenes

Dolutegravir var inte mutagent eller klastogent i in vitro-tester med bakterier och odlade däggdjursceller eller i en mikronukleusanalys på gnagare in vivo. Dolutegravir var inte karcinogent i långtidsstudier på mus och råtta.


Rilpivirin har testat negativt i frånvaro och närvaro av ett metabolt aktiveringssystem i Ames omvända mutationstest in vitro och muslymfomtestet för klastogenicitet in vitro. Rilpivirin framkallade inte någon kromosomskada i mikronukleusanalysen på mus in vivo. Karcinogenicitetsstudier med rilpivirin på mus och råtta visade en tumorigen potential som var specifik för dessa arter och som anses vara utan betydelse för människa.


Reproduktionstoxikologiska studier

Dolutegravir påverkade inte fertiliteten hos han- eller honråttor i doser upp till 1 000 mg/kg/dag, som var den högsta testade dosen (33 gånger den kliniska exponeringen vid 50 mg till människa, baserat på AUC).


Peroral administrering av dolutegravir till dräktiga råttor i doser upp till 1 000 mg/kg/dag från gestationsdag 6 till 17 gav inte upphov till toxicitet hos moderdjuret, utvecklingstoxicitet eller teratogenicitet (38 gånger den kliniska exponeringen vid 50 mg till människa, baserat på AUC).


Peroral administrering av dolutegravir till dräktiga kaniner i doser upp till 1 000 mg/kg/dag från gestationsdag 6 till 18 gav inte upphov till utvecklingstoxicitet eller teratogenicitet (0,56 gånger den kliniska exponeringen vid 50 mg till människa, baserat på AUC). Hos kanin observerades toxicitet hos moderdjuret (lägre födointag, sparsam/ingen feces/urin, minskad viktökning) vid 1 000 mg/kg (0,56 gånger den kliniska exponeringen vid 50 mg till människa, baserat på AUC).


Rilpivirinstudier på djur har inte visat några bevis på relevant embryonal- eller fostertoxicitet eller någon effekt på reproduktionsförmågan. Rilpivirin var inte teratogent i råtta och kanin. Exponeringen vid den högsta dosen utan förgiftnings­effekter (NOAEL) hos embryon/foster i råtta och kanin var 15 respektive 70 gånger högre än exponeringen hos människan vid den rekommenderade dosen 25 mg en gång dagligen.


Allmäntoxicitet

Effekten av daglig långtidsbehandling med höga doser dolutegravir har undersökts i toxicitetsstudier med upprepade perorala doser till råtta (upp till 26 veckor) och till apa (upp till 38 veckor). Dolutegravirs primära effekt var gastrointestinal intolerans eller irritation hos råtta och apa vid doser som ger systemiska exponeringar ungefär 30 respektive 1,2 gånger den kliniska exponeringen vid 50 mg till människa baserat på AUC. Eftersom gastrointestinal intolerans anses bero på lokal administrering av aktiv substans, är mg/kg eller mg/m2 lämpliga mått för säkerhetsmarginalen för denna toxiska reaktion. Gastrointestinal intolerans hos apa inträffade vid 30 gånger motsvarande dos i mg/kg till människa (som väger 50 kg) och 11 gånger motsvarande dos i mg/m2 vid en klinisk dos på 50 mg.


Efter administrering av rilpivirin till gnagare observerades levertoxicitet associerad med induktion av leverenzym. Hos hund noterades kolestasliknande effekter.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mannitol (E421)

Magnesiumstearat

Mikrokristallin cellulosa

Povidon (K29/32)

Natriumstärkelseglykolat

Natriumstearylfumarat

Laktosmonohydrat

Kroskarmellosnatrium

Povidon (K30)

Polysorbat 20

Kiselbehandlad mikrokristallin cellulosa


Tablettdragering

Polyvinylalkohol – partiellt hydrolyserad

Titandioxid (E171)

Makrogol

Talk

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Förvara burken tätt försluten. Ta inte ut torkmedlet.


Inga särskilda temperaturanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Vita burkar av HDPE (högdensitetspolyeten) med barnskyddande lock av polypropen och värmeförsegling överdragen med polyeten. Varje förpackning består av en burk innehållande 30 filmdragerade tabletter och ett torkmedel.


Flerpack innehåller 90 (3 förpackningar med 30) filmdragerade tabletter. Varje förpackning med 30 filmdragerade tabletter innehåller ett torkmedel.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

ViiV Healthcare BV

Huis ter Heideweg 62

3705 LZ Zeist

Nederländerna

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/18/1282/001

EU/1/18/1282/002

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 16 maj 2018

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2019-01-23 

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Hitta direkt i texten
Av