1 LÄKEMEDLETS NAMN

Juluca 50 mg/25 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller dolutegravirnatrium motsvarande 50 mg dolutegravir och rilpivirinhydroklorid motsvarande 25 mg rilpivirin.

Hjälpämne med känd effekt 

Varje filmdragerad tablett innehåller 52 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett).

Rosa, ovala, bikonvexa tabletter, cirka 14 x 7 mm, präglade med ”SV J3T” på ena sidan.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Dolutegravir/rilpivirin är avsett som behandling av humant immunbristvirus typ 1 (hiv-1) hos vuxna som är välkontrollerade (hiv-1‑RNA <50 kopior/ml) med stabil antiretroviral behandling sen minst sex månader tillbaka utan tidigare virologisk svikt och utan känd eller misstänkt resistens mot någon icke-nukleosid omvänd transkriptashämmare (NNRTI) eller integrashämmare (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Dolutegravir/rilpivirin ska förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektion.

Dosering

Rekommenderad dos av Juluca är en tablett en gång dagligen. Tabletten måste tas i samband med måltid (se avsnitt 5.2).

Separata beredningar med dolutegravir och rilpivirin finns att tillgå om det finns behov av att sätta ut eller justera dosen av någon av de aktiva substanserna (se avsnitt 4.5). I sådana fall ska läkaren hänvisas till produktresumén för de läkemedlen.

Missade doser

Om patienten missar en dos Juluca, ska patienten ta den missade dosen snarast möjligt tillsammans med mat, om det inte är dags för nästa dos inom 12 timmar. Om nästa dos ska tas inom 12 timmar ska patienten inte ta den missade dosen utan fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat.

Om patienten kräks inom 4 timmar efter att ha tagit dolutegravir/rilpivirin ska en ny tablett tas tillsammans med mat. Om patienten kräks mer än 4 timmar efter att ha tagit dolutegravir/rilpivirin, behöver patienten inte ta en ny dos förrän det är dags för nästa planerade dos.

Äldre

Data om användning av Juluca hos patienter från 65 års ålder är begränsade. Det finns inga belägg för att äldre patienter behöver en annan dos än övriga vuxna patienter (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt eller måttlig njurfunktionsnedsättning. Hos patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning eller terminal njursvikt ska dolutegravir/rilpivirin användas med försiktighet, eftersom plasmakoncentrationen av rilpivirin kan öka på grund av nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.5 och 5.2). Det finns inga data för patienter som genomgår dialys, även om hemodialys eller peritonealdialys inte förväntas påverka exponeringen av dolutegravir eller rilpivirin (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt eller måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh A eller B). Dolutegravir/rilpivirin ska användas med försiktighet till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Inga data finns tillgängliga från patienter med allvarlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C) och därför rekommenderas inte dolutegravir/rilpivirin till dessa patienter (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Juluca till barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Tillgängliga data finns i avsnitt 5.2, men ingen doseringsrekommendation kan ges.

Administreringssätt

Oral användning

Juluca måste tas peroralt, en gång dagligen i samband med måltid (se avsnitt 5.2). Den filmdragerade tabletten bör sväljas hel med vatten och inte tuggas eller krossas.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Samtidig administrering med följande läkemedel:

• fampridin (även kallat dalfampridin)

• karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin

• rifampicin, rifapentin

• protonpumpshämmare, såsom omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol

• systemiskt dexametason, med undantag för behandling med enstaka dos

• johannesört (Hypericum perforatum).

4.4 Varningar och försiktighet

Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner har rapporterats vid behandling med dolutegravir, i form av hudutslag, konstitutionella symtom och ibland organdysfunktion, däribland allvarliga leverreaktioner. Dolutegravir/rilpivirin bör omedelbart sättas ut vid tecken eller symtom på överkänslighetsreaktioner (inklusive, men inte uteslutande, svåra hudutslag eller utslag i kombination med förhöjda leverenzymvärden, feber, allmän sjukdomskänsla, trötthet, muskel- eller ledvärk, blåsor, orala lesioner, konjunktivit, ansiktsödem, eosinofili och angioödem). Kliniskt status, inklusive leveraminotransferaser och bilirubin ska monitoreras. Dröjsmål med att avbryta behandlingen med dolutegravir/rilpivirin efter en överkänslighetsreaktion kan leda till en livshotande allergisk reaktion.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider och vikt finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade behandlingsriktlinjer för hiv. Lipidrubbningar ska hanteras på ett kliniskt lämpligt sätt.

Kärl och hjärta

Supraterapeutiska doser av rilpivirin (75 och 300 mg en gång dagligen) har förknippats med förlängning av QTc‑intervallet på elektrokardiogram (EKG) (se avsnitt 4.5 och 5.1). Den rekommenderade dosen på 25 mg rilpivirin en gång dagligen är inte förknippad med någon kliniskt betydelsefull effekt på QTc. Dolutegravir/rilpivirin ska användas med försiktighet vid samtidig administrering av läkemedel med känd risk för torsade de pointes.

Opportunistiska infektioner

Patienter ska informeras om att dolutegravir/rilpivirin inte botar hiv-infektionen och att de fortfarande kan drabbas av opportunistiska infektioner och andra komplikationer till hiv-infektionen. Patienterna ska därför stå under noggrann klinisk kontroll av läkare med erfarenhet av behandling av dessa hiv‑associerade sjukdomar.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara multifaktoriell (inklusive kortikosteroidanvändning, bifosfonater, alkoholkonsumtion, grav immunsuppression, högre BMI) har fall av osteonekros rapporterats hos patienter med avancerad hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för CART (kombinerad antiretroviral behandling). Patienterna ska uppmanas att söka vård om de får ledvärk eller ledsmärtor, stela leder eller svårigheter att röra sig.

Patienter med hepatit B eller C

Det saknas kliniska data på patienter med samtidig hepatit B‑infektion. Läkare hänvisas till gällande behandlingsriktlinjer för hantering av hiv-infektion hos patienter samtidigt infekterade med hepatit B‑virus. Det finns en begränsad mängd data på patienter med samtidig hepatit C‑infektion. Hos patienter med samtidig hepatit C‑infektion som behandlades med dolutegravir och rilpivirin observerades en högre incidens av förhöjda levervärden (grad 1) än hos patienter utan sådan samtidig infektion. Kontroll av levervärden rekommenderas för patienter med samtidig hepatit B‑ och/eller C‑infektion.

Interaktioner med andra läkemedel

Dolutegravir/rilpivirin ska inte administreras tillsammans med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av hiv (se avsnitt 4.5).

Juluca ska inte tas tillsammans med andra läkemedel som innehåller dolutegravir eller rilpivirin, med undantag för samtidig administrering av rifabutin (se avsnitt 4.5).

H₂‑receptorantagonister

Dolutegravir/rilpivirin ska inte administreras samtidigt som H₂‑receptorantagonister. Sådana läkemedel bör administreras 12 timmar före eller 4 timmar efter dolutegravir/rilpivirin (se avsnitt 4.5).

Antacida

Dolutegravir/rilpivirin ska inte administreras samtidigt med antacida. Sådana läkemedel bör administreras 6 timmar före eller 4 timmar efter dolutegravir/rilpivirin (se avsnitt 4.5).

Kosttillskott och multivitaminer

Kalcium- eller järntillskott, eller multivitaminer ska administreras samtidigt som dolutegravir/rilpivirin, i samband med måltid. Om kalcium- eller järntillskott, eller multivitaminer inte kan tas samtidigt med dolutegravir/rilpivirin rekommenderas sådana preparat att administreras 6 timmar före eller 4 timmar efter intag av dolutegravir/rilpivirin (se avsnitt 4.5).

Metformin

Dolutegravir höjer koncentrationen av metformin. Dosjustering av metformin bör övervägas vid insättning och utsättning av samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin och metformin för att upprätthålla glykemisk kontroll (se avsnitt 4.5). Metformin utsöndras renalt och det är därför viktigt att övervaka njurfunktionen vid samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin. Denna kombination kan öka risken för laktatacidos hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (stadium 3a kreatininclearance [CrCl] 45‑59 ml/min) och ett försiktigt förhållningssätt rekommenderas. Minskning av metformindosen bör starkt övervägas.

Immunologiskt rekonstitutionsyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med kraftigt nedsatt immunförsvar vid tiden för initiering av kombinerad antiretroviral behandling (CART) kan en inflammatorisk reaktion uppstå mot asymtomatiska eller rester av opportunistiska patogener och orsaka ett allvarligt kliniskt tillstånd eller försämring av symtom. Generellt har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter initiering av CART. Relevanta exempel är cytomegalovirusretinit, generaliserade och/eller fokala mycobakterieinfektioner och pneumocystis jirovecii‑pneumoni. Alla inflammatoriska symtom ska utvärderas och behandling inledas om nödvändigt. Autoimmuna sjukdomar (tex Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporteras i anslutning till immunreaktivering, men rapporterad tid till uppkomst är mer variabel och sådana händelser kan inträffa månader efter behandlingsstart.

Hjälpämnen

Juluca innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd ska inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Juluca är avsett att användas som en fullständig behandling av hiv‑1‑infektion och ska inte administreras samtidigt med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av hiv. Därför ingår inte information om läkemedelsinteraktioner med andra antiretrovirala läkemedel. Juluca innehåller dolutegravir och rilpivirin och därför gäller alla interaktioner som identifierats med dessa aktiva substanser också för Juluca. Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Effekter av andra läkemedel på dolutegravirs och rilpivirins farmakokinetik

Dolutegravir elimineras främst genom metabolism via uridin-difosfat-glukuronosyltransferas (UGT) 1A1. Dolutegravir är också substrat för UGT1A3, UGT1A9, cytokrom P450 (CYP) 3A4, P‑glykoprotein (P‑gp) och bröstcancer­resistensprotein (BCRP); därför kan läkemedel som inducerar dessa enzymer sänka plasmakoncentrationen av dolutegravir och reducera den terapeutiska effekten av dolutegravir (se tabell 1). Samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin och andra läkemedel som hämmar dessa enzymer kan höja plasmakoncentrationen av dolutegravir (se tabell 1).

Absorptionen av dolutegravir minskas av vissa syrahämmande läkemedel (se tabell 1).

Rilpivirin metaboliseras främst via CYP3A. Läkemedel som inducerar eller hämmar CYP3A kan därför påverka clearance av rilpivirin (se avsnitt 5.2). Samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin och läkemedel som inducerar CYP3A kan leda till sänkta plasmakoncentrationer av rilpivirin, och därmed reducera den terapeutiska effekten av dolutegravir/rilpivirin (se tabell 1). Samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin med läkemedel som hämmar CYP3A kan ge höjda plasmakoncentrationer av rilpivirin (se tabell 1). Hos patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning eller terminal njursvikt, ska kombinationen dolutegravir/rilpivirin med en stark CYP3A4‑hämmare endast användas om fördelen överväger risken (se avsnitt 4.2).

Samtidig administrering av dolutegravir/rilpivirin med läkemedel som ökar gastriskt pH kan leda till sänkt plasmakoncentration av rilpivirin, och därmed potentiellt reducera den terapeutiska effekten av dolutegravir/rilpivirin.

Effekter av dolutegravir och rilpivirin på andra läkemedels farmakokinetik

Baserat på in vivo- och/eller in vitro-data förväntas dolutegravir inte påverka farmakokinetiken för läkemedel som är substrat för något av de viktigaste enzymerna eller transportproteinerna såsom CYP3A4, CYP2C9 och P‑gp (för mer information, se avsnitt 5.2).

In vitro hämmade dolutegravir OCT2 (renal organic cation transporter 2) och MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1). In vivo sågs en minskning av kreatininclearance med 10‑14 % (utsöndringsfraktionen är beroende av OCT2- och MATE1-transport) hos patienterna. In vivo kan dolutegravir höja plasmakoncentrationen av läkemedel vars utsöndring är beroende av OCT2 och/eller MATE1 (t.ex. fampridin (även kallat dalfampridin) och metformin) (se tabell 1 och avsnitt 4.3 och 4.4).

In vitro hämmade dolutegravir de renala upptagstransportörerna, organiska anjontransportörerna (OAT)1 och OAT3. Baserat på avsaknaden av effekt på in vivo-farmakokinetiken för OAT-substratet tenofovir är hämning av OAT1 in vivo osannolik. Hämning av OAT3 har inte studerats in vivo. Dolutegravir kan eventuellt öka plasmakoncentrationerna av läkemedel vars utsöndring är beroende av OAT3.

Det är inte troligt att rilpivirin 25 mg en gång dagligen har någon kliniskt betydelsefull effekt på exponeringen av läkemedel som metaboliseras via CYP‑enzymer.

Rilpivirin hämmar P‑gp in vitro (IC₅₀ är 9,2 μM). I en klinisk studie påverkade inte rilpivirin farmakokinetiken signifikant för digoxin. Det kan emellertid inte helt uteslutas att rilpivirin kan öka exponeringen för andra läkemedel som transporteras av P‑gp och som är känsligare för hämning av P‑gp i tarmen, t.ex. dabigatranetexilat.

Rilpivirin hämmar transportören MATE2K in vitro med ett IC₅₀ på <2,7 nM. De kliniska konsekvenserna av detta fynd är för närvarande inte kända.

Interaktionstabell

Valda fastställda och teoretiska interaktioner mellan dolutegravir, rilpivirin och samtidigt administrerade läkemedel redovisas i tabell 1.

(Ökningar visas med ”↑”, minskningar med ”↓”, ingen förändring med ”↔”, arean under koncentration vs. tid-kurvan med ”AUC”, maximal observerad koncentration med ”C_max”, minimal observerad koncentration med ”C_min” och koncentration i slutet av doseringsintervall med ”Cτ”).

Tabell 1: Läkemedelsinteraktioner

¹ Interaktionen mellan dolutegravir och/eller rilpivirin och läkemedlet har utvärderats i en klinisk studie. Alla andra läkemedelsinteraktioner som visas är estimerade.
² Denna interaktionsstudie har utförts med en dos som var högre än den rekommenderade dosen av rilpivirin för bedömning av den maximala effekten på det samtidigt administrerade läkemedlet.

NA = Ej relevant

Läkemedel som förlänger QT‑intervallet

Tillgänglig information är begränsad om potentialen för en farmakokinetisk interaktion mellan rilpivirin och läkemedel som förlänger QTc‑intervallet på EKG. En studie på friska försökspersoner visade att supraterapeutiska doser av rilpivirin (75 mg en gång dagligen och 300 mg en gång dagligen) förlänger QTc‑intervallet på EKG (se avsnitt 5.1). Dolutegravir/rilpivirin ska användas med försiktighet vid samtidig administrering av läkemedel med känd risk för torsade de pointes.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska få rådgivning med avseende på den potentiella risken för neuralrörsdefekter med dolutegravir (en komponent i Juluca, se nedan), och effektiva preventivmedel ska även övervägas.

Om en kvinna planerar att bli gravid ska nyttan och riskerna med att fortsätta behandlingen med Juluca diskuteras med patienten.

Graviditet

Lägre exponering av dolutegravir och rilpivirin observerades under graviditet (se avsnitten 5.1, 5.2). I fas 3-studier har lägre rilpivirinexponering, liknande den som ses under graviditet, varit förenad med en ökad risk för virologisk svikt. Användning av Juluca rekommenderas inte under graviditet.

Säkerhet och effekt av en tvåkomponentsregim har inte studerats under graviditet.

Humandata från en övervakningsstudie över graviditetsutfall i Botswana visar en liten ökning av neuralrörsdefekter; 7 fall på 3 591 förlossningar (0,19 %; 95 % CI 0,09 %, 0,40 %) hos mödrar som tog regimer innehållande dolutegravir vid tidpunkten för befruktning jämfört med 21 fall på 19 361 förlossningar (0,11 %: 95 % CI 0,07 %, 0,17 %) hos kvinnor som exponerades för regimer utan dolutegravir vid tidpunkten för befruktning.

Incidensen av neuralrörsdefekter i den allmänna befolkningen varierar från 0,5–1 fall per 1 000 levande födda (0,05–0,1 %). De flesta neuralrörsdefekter inträffar inom embryoutvecklingens första 4 veckor efter befruktningen (cirka 6 veckor efter den senaste menstruationen).

Analyser av data från det antiretrovirala graviditetsregistret (Antiretroviral Pregnancy Registry) tyder inte på någon ökad risk för betydande missbildningar hos

över 600 kvinnor som exponerades för dolutegravir under graviditeten. Dessa data är dock för närvarande otillräckliga för en analys av risken för neuralrörsdefekter.

I djurstudier avseende reproduktionstoxikologiska effekter av dolutegravir har inga oönskade utvecklingseffekter, inräknat neuralrörsdefekter, identifierats (se avsnitt 5.3).

Över 1 000 resultat från exponering för dolutegravir under graviditetens andra och tredje trimester visade inga tecken på en ökad risk för toxiska effekter hos foster eller nyfödda.

Dolutegravir passerar placentan hos människor. Hos gravida kvinnor som lever med hiv var mediankoncentrationen av dolutegravir i fostrets navelsträng uppskattningsvis 1,3 gånger större jämfört med moderns perifera plasmakoncentration.

Det finns otillräcklig information gällande dolutegravirs effekter på nyfödda barn.

Djurstudier med rilpivirin visar inga direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Amning

Det är okänt om rilpivirin utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga toxikologiska djurdata har visat att rilpivirin utsöndras i mjölk. Dolutegravir utsöndras i små mängder i bröstmjölk (en median på 0,033 har visats som kvot mellan dolutegravir i bröstmjölk och dolutegravir i moderns plasma). Det finns otillräcklig information om dolutegravirs effekter på nyfödda/spädbarn.

För att undvika överföring av hiv rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar sina spädbarn.

Fertilitet

Det finns inga data på effekterna av dolutegravir eller rilpivirin på manlig eller kvinnlig fertilitet. Djurstudier visar inga kliniskt betydelsefulla effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Juluca har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienten ska informeras om att trötthet, yrsel och sömnighet har rapporterats under behandling med komponenterna i Juluca. Patientens kliniska status och biverknings­profilen för Juluca ska beaktas vid bedömning av patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De oftast rapporterade biverkningarna med Juluca (från kliniska studier - se avsnitt 5.1) var diarré (2 %) och huvudvärk (2 %).

Den mest allvarliga biverkningen med samband till behandlingen med dolutegravir (i sammanslagna data från kliniska studier i fas IIb och fas III), observerad hos en enskild patient, var en överkänslighetsreaktion med hudutslag och allvarlig leverpåverkan (se avsnitt 4.4).

Tabell över biverkningar

Databasens informationskällor inkluderar 2 identiska, randomiserade, öppna studier, SWORD-1 och SWORD-2 (se avsnitt 5.1), sammanslagna studier av enskilda komponenter och erfarenhet efter godkännande för försäljning.

De biverkningar som har bedömts vara åtminstone möjligen relaterade till behandling med komponenterna i Juluca i kliniska studier och under användning efter marknadsintroduktion listas i tabell 2, indelade efter kroppssystem, organklass och frekvens. Frekvenserna anges som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 2: Tabell över biverkningar av Juluca baserad på kliniska studier och användning efter marknadsintroduktionen enskilda komponenter i Juluca

Beskrivning av ett urval av biverkningar

Förändrade laboratorievärden

Dolutegravir eller rilpivirin har förknippats med ökningar av serumkreatininvärdet som uppträder under den första behandlingsveckan vid administrering med andra antiretrovirala läkemedel. Serumkreatinvärdet steg inom de första fyra behandlingsveckorna med dolutegravir/rilpivirin och förblev stabilt i 148 veckor. Efter 148 veckors behandling var den genomsnittliga förändringen från baslinjen 9,86 μmol/l (SD 10,4 μmol/l). Dessa förändringar beror på hämning av aktiv transport och anses inte vara kliniskt relevanta eftersom de inte avspeglar någon förändring av glomerulär filtrationshastighet.

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Inga specifika symtom eller tecken har identifierats efter akut överdosering av dolutegravir eller rilpivirin, förutom de som redovisats som biverkningar.

Fortsatt behandling ska ges enligt kliniska indikationer eller enligt rekommendation från nationell giftinformationscentral, där sådan finns. Det finns ingen specifik behandling vid överdosering av dolutegravir/rilpivirin. Vid överdosering ska patienten ges understödjande behandling och lämplig övervakning, inklusive övervakning av vitala tecken och EKG (QT‑intervall), ska sättas in efter behov. Eftersom dolutegravir och rilpivirin i hög grad är bundna till plasmaproteiner elimineras de sannolikt inte i någon högre utsträckning av dialys.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, virushämmande medel mot hiv‑infektioner, kombinationer. ATC-kod: J05AR21

Verkningsmekanism

Dolutegravir hämmar hiv‑integras genom att binda till integrasets aktiva del och blockera överföringen av DNA‑(deoxyribonukleinsyra)-strängen vid integreringen av retroviralt DNA, ett avgörande steg i replikationen av hiv‑virus.

Rilpivirin är en diarylpyrimidin-icke-nukleosid omvänd transkriptashämmare (NNRTI) av hiv‑1. Rilpivirinaktiviteten medieras via icke-kompetitiv hämning av hiv‑1 omvänt transkriptas (RT). Rilpivirin hämmar inte humant cellulärt DNA‑polymeras α, β och γ.

Farmakodynamisk effekt

Antiviral aktivitet i cellodling

IC₅₀ för dolutegravir i olika laboratoriestammar där man använde PBMC (perifera mononukleära blodceller) var 0,5 nM. När man använde MT‑4‑celler varierade värdet mellan 0,7 och 2 nM. Liknande IC₅₀‑värden sågs för kliniska isolat utan större skillnader mellan subtyperna: i en panel med 24 hiv‑1‑isolat av subtyp A, B, C, D, E, F och G och grupp O var IC₅₀ i genomsnitt 0,2 nM (intervall 0,02‑2,14). IC₅₀ för 3 hiv‑2‑isolat var i genomsnitt 0,18 nM (intervall 0,09‑0,61).

Rilpivirin visade aktivitet mot laboratoriestammar av vildtyps‑hiv‑1 i en akut-infekterad T‑cellinje med ett median‑IC₅₀‑värde för hiv‑1/IIIB på 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirin uppvisade begränsad aktivitet in vitro mot hiv‑2 med IC₅₀‑värden i intervallet 2 510‑10 830 nM.

Rilpivirin uppvisade också antiviral aktivitet mot en bred panel av primära isolat av hiv‑1‑grupp M (subtyp A, B, C, D, F, G, H) med IC₅₀-värden i intervallet 0,07‑1,01 nM och primära isolat av grupp O med IC_50‑värden i intervallet 2,88‑8,45 nM.

Effekt av humant serum och serumproteiner

I 100 % humant serum var den genomsnittliga proteinkoncentrationsförändringen för dolutegravir 75‑faldig, vilket resulterade i ett proteinjusterat IC₉₀ på 0,064 μg/ml.

En minskning av rilpivirins antivirala aktivitet observerades i närvaro av 1 mg/ml alfa‑1‑syraglykoprotein, 45 mg/ml humant serumalbumin och 50 % humant serum, vilket visades av medianvärden för IC₅₀ på 1,8, 39,2 respektive 18,5.

Resistens

Resistens in vitro

Seriepassage används för att studera resistensutveckling in vitro. Vid användning av laboratoriestammen hiv‑1 IIIB under 112 dagars passage uppkom selekterade mutationer långsamt, med substitutioner på position S153Y och F för dolutegravir. Dessa mutationer selekterades inte hos patienter som behandlades med dolutegravir i de kliniska studierna. Vid användning av stam NL432 selekterades integrasmutation E92Q (fold change [FC]3) och G193E (FC3). Dessa mutationer har selekterats hos patienter med preexisterande raltegravirresistens som sedan behandlats med dolutegravir (anges som sekundära mutationer för dolutegravir).

I andra selekteringsexperiment med kliniska isolat av subtyp B sågs mutation R263K i alla fem isolaten (efter 20 veckor och framåt). I isolat av subtyp C (n=2) och A/G (n=2) selekterades integrassubstitutionen R263K i ett isolat och G118R i två isolat. R263K rapporterades hos två enskilda patienter, med subtyp B och subtyp C i det kliniska fas III‑programmet för ART-erfarna, INI-naiva patienter, men utan effekt på känsligheten för dolutegravir in vitro. G118R sänker känsligheten för dolutegravir hos lägesspecifika mutanter (FC 10) men kunde inte detekteras hos patienter som fick dolutegravir i fas III‑programmet.

Primära mutationer för raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) påverkar inte känsligheten in vitro för dolutegravir som ensamma mutationer. När mutationer klassificerade som sekundära integrashämmarassocierade (för raltegravir/elvitegravir) läggs till primära mutationer (utom för Q148) i experiment med lägesspecifika mutanter, ligger känsligheten för dolutegravir kvar på eller nära nivån för vildtyp. För virus med Q148‑mutationen ökar FC-värdena för dolutegravir i takt med ökande antal sekundära mutationer. Effekten av Q148‑mutationerna (H/R/K) kunde också verifieras i passageexperiment in vitro med lägesspecifika mutanter. Vid seriepassage med stam NL432, då man initialt har lägesspecifika mutanter med N155H eller E92Q, sågs ingen ytterligare resistens (FC oförändrat omkring 1). Om man däremot började passagen med mutanter med mutationen Q148H (FC 1), ackumulerades flera olika raltegravirassocierade sekundära mutationer med påföljande ökning av FC‑värdena till >10.

Ett kliniskt relevant fenotypiskt cut‑off‑värde (FC kontra vildtypvirus) har inte fastställts; genotypisk resistens var en bättre prediktor för utfallet.

Rilpivirinresistenta stammar selekterades i en cellodling som startades med vildtyps‑hiv‑1 av olika ursprung och subtyper liksom NNRTI‑resistent hiv‑1. De mest frekvent observerade aminosyrasubstitutionerna som uppstod var: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C och M230I. Resistens mot rilpivirin ansågs föreligga när FC-värdet för EC₅₀ var högre än analysens biologiska cut‑off‑värde (BCO).

Resistens in vivo

Under 48 veckor med jämförande data konstaterades CVW, dvs. kriterier för bekräftad virologisk svikt som ledde till att studiedeltagandet avbröts, hos två patienter som fick dolutegravir plus rilpivirin och två patienter som fortsatte sin aktuella antiretrovirala behandling (CAR) i de poolade studierna SWORD-1 (201636) och SWORD-2 (201637). Totalt elva patienter som fick dolutegravir plus rilpivirin uppfyllde CVW fram till vecka 148, se tabell 3. De NNRTI‑associerade substitutionerna E138E/A och M230M/L detekterades hos tre och två patienter vid den tidpunkt då studiedeltagandet avbröts.

Tabell 3: Sammanfattning av resistens enligt läkemedelsklass hos patienter med bekräftad virologisk svikt som ledde till att studiedeltagandet avbröts under de tidiga och sena övergångsfaserna i SWORD-studierna

Hos tidigare obehandlade patienter som fick dolutegravir + 2 NRTI‑preparat i fas IIb och fas III sågs ingen resistensutveckling mot integrasklassen eller mot NRTI‑klassen (n=876, uppföljning på 48‑96 veckor).

Hos patienter med tidigare behandlingssvikt, men som var behandlingsnaiva för integraser (SAILING‑studien), observerades integrashämmarsubstitutioner hos 4 av 354 patienter (uppföljning vid 48 veckor) som behandlades med dolutegravir, vilket gavs i kombination med en av prövaren vald bakgrundsregim (BR). Av dessa fyra hade två försökspersoner en unik R263K‑integrassubstitution, med maximal FC på 1,93, en person hade en polymorf V151V/I‑integrassubstitution, med maximal FC på 0,92, och en person hade redan befintliga integrasmutationer och antas ha exponerats för integrashämmare eller smittats med integrashämmarresistent virus. R263K‑mutationen selekterades även in vitro (se ovan).

I den poolade resistensanalysen i vecka 48 från fas III‑studierna, med tidigare obehandlade patienter, hade 62 (av totalt 72) fall med virologisk svikt i rilpivirin-armen resistensdata vid baslinjen och vid tiden för svikt. I denna analys var de resistensassocierade mutationerna (RAMs) förknippade med NNRTI‑resistens som utvecklades hos minst 2 fall av virologisk svikt med rilpivirin: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y och F227C. I studierna påverkades inte svaret av närvaron av mutationerna V90I och V189I vid baseline. E138K substitutionen uppkom mest frekvent under rilpivirinbehandling, vanligen i kombination med M184I substitutionen. I 48‑veckors analysen hade 31 av 62 fall av virologisk svikt med rilpivirin samtidigt förekommande NNRTI och NRTI RAMs; 17 av dessa 31 hade kombinationen E138K och M184I. De vanligast förekommande mutationerna var samma i analyserna vid vecka 48 och vecka 96. Från analysen vecka 48 till analysen vecka 96 inträffade 24 (3,5 %) och 14 (2,1 %) ytterligare fall av virologisk svikt i rilpivirin- respektive efavirenzarmen.

Korsresistens

Lägesspecifika INI‑mutantvirus:

Dolutegraviraktivitet bestämdes mot en panel med 60 INI-resistenta lägesspecifika mutant‑hiv‑1‑virus (28 med en ensam substitution och 32 med två eller flera substitutioner). De ensamma INI-resistenssubstitutionerna T66K, I151L och S153Y gav en mer än 2-faldig minskning av dolutegravirkänsligheten (intervall: 2,3‑faldig till 3,6‑faldig mot referensen). Kombinationer av multipla substitutioner T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R eller K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148, och substitutioner vid E138/G140/Q148 visade en mer än 2‑faldig minskning av känsligheten för dolutegravir (intervall: 2,5‑faldig till 21‑faldig mot referensen).

Lägesspecifika NNRTI‑mutantvirus: 

I en panel med 67 rekombinanta laboratoriestammar av hiv‑1 med en aminosyrasubstitution vid RT‑positioner associerade med NNRTI‑resistens, inklusive de oftast förekommande K103N och Y181C, uppvisade rilpivirin antiviral aktivitet (FC≤BCO) mot 64 (96 %) av dessa stammar. De ensamma aminosyrasubstitutioner som var associerade med minskad känslighet för rilpivirin var: K101P, Y181I och Y181V. K103N‑substitutionen ensam gav ingen minskad känslighet för rilpivirin men K103N i kombination med L100I ledde till en 7‑faldig minskning av känsligheten för rilpivirin.

Baserat på samtliga tillgängliga in vitro‑ och in vivo‑data är det troligt att följande aminosyrasubstitutioner påverkar rilpivirins aktivitet när de föreligger vid baslinjen: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I och M230L.

Rekombinanta kliniska isolat: 

705 raltegravirresistenta isolat från patienter som tidigare behandlats med raltegravir analyserades avseende känslighet för dolutegravir. Dolutegravir hade ett FC <10 mot 94 % av de 705 kliniska isolaten.

Känsligheten för rilpivirin bibehölls (FC ≤ BCO) mot 62 % av 4 786 rekombinanta kliniska hiv‑1‑isolat med resistens mot efavirenz och/eller nevirapin.

Tidigare obehandlade hiv‑1‑infekterade vuxna patienter:

I poolade analyser av 96 veckors data med fall av virologisk svikt med en virusmängd vid baslinjen med ≤100 000 kopior/ml och resistens mot rilpivirin (n=5), uppvisade försökspersoner korsresistens mot efavirenz (n=3), etravirin (n=4) och nevirapin (n=1).

Effekter på EKG

Rilpivirins effekt på QTcF‑intervallet vid den rekommenderade dosen 25 mg en gång dagligen utvärderades i en randomiserad, placebokontrollerad och aktivt kontrollerad (moxifloxacin 400 mg en gång dagligen) crossover‑studie på 60 friska vuxna, med 13 mätningar över 24 timmar vid steady state. Rilpivirin vid den rekommenderade dosen 25 mg en gång dagligen är inte förenad med någon kliniskt betydelsefull effekt på QTc.

När supraterapeutiska doser av rilpivirin på 75 mg en gång dagligen och 300 mg en gång dagligen studerades hos friska vuxna var de maximala genomsnittliga tidsmatchade (95 % övre konfidensgräns) skillnaderna i QTcF‑intervallet i förhållande till placebo efter korrigering för baslinjen 10,7 (15,3) respektive 23,3 (28,4) ms. Administrering vid steady state av rilpivirinhydroklorid 75 mg en gång dagligen och 300 mg en gång dagligen resulterade i ett genomsnittligt C_max som var cirka 2,6 respektive 6,7 gånger högre än det genomsnittliga C_max‑värde vid steady state som observerades med den rekommenderade dosen 25 mg rilpivirin en gång dagligen (se avsnitt 4.4).

Inga relevanta effekter av dolutegravir sågs på QTc‑intervallet vid doser som var omkring tre gånger högre än den kliniska dosen.

Klinisk effekt och säkerhet 

Effekt och säkerhet vid byte från en antiretroviral behandling, innehållande 2 NRTI och antingen en INI, en NNRTI eller en PI, till en tvåkomponentsregim med dolutegravir 50 mg och rilpivirin 25 mg utvärderades i två identiska 48‑veckors, randomiserade, öppna, multicenter, parallella, non‑inferiority‑studier, SWORD‑1 (201636) och SWORD‑2 (201637). Försökspersonerna inkluderades om de var på sin första eller andra antiretrovirala behandling utan virologisk svikt i anamnesen, utan någon misstänkt eller känd resistens till något antiretroviralt läkemedel och varit stabilt välkontrollerade (hiv‑1 RNA < 50 kopior/ml) i minst 6 månader innan screening. Försökspersonerna randomiserades 1:1 till att fortsätta med sin CAR eller gå över till en regim med dolutegravir plus rilpivirin givna en gång dagligen. Det primära effektmåttet i SWORD-studierna var andelen försökspersoner med hiv‑1‑RNA i plasma <50 kopior/ml vecka 48 (snapshotalgoritm för ITT‑E‑populationen).

I den poolade analysen var karaktäristika vid studiestart liknande i behandlingsarmarna med medianålder på 43 år (28 % 50 år eller äldre; 3 % 65 år eller äldre), 22 % var kvinnor, 20 % var icke‑ljushyade och 77 % var i CDC‑stadium A. Medianantalet för CD4+‑celler var cirka 600 celler/mm³ och 11 % hade färre CD4+-celler än 350 celler per mm³. Av försökspersonerna som ingick i den poolade analysen fick 54 %, 26 % och 20 % en NNRTI, PI respektive INI som tredje läkemedelsklass vid baslinjen före randomisering.

Den poolade primära analysen visade att dolutegravir plus rilpivirin inte var sämre än CAR (aktuell antiretroviral behandling), med 95 % av patienterna i båda behandlingsgrupperna som uppnådde det primära effektmåttet <50 kopior/ml hiv‑1‑RNA i plasma vecka 48 baserat på snapshotalgoritmen (tabell 4).

Det primära effektmåttet och andra resultat (inklusive resultat uppdelat efter de viktigaste kovariaterna vid baslinjen) för de poolade SWORD‑1‑ och SWORD‑2‑studierna redovisas i tabell 4.

Tabell 4: Virologiska utfall av randomiserad behandling i vecka 48 (snapshotalgoritm)

Vid vecka 148 i de poolade studierna SWORD‑1 och SWORD‑2 hade 84 % av de patienter som fick dolutegravir plus rilpivirin < 50 kopior/ml hiv‑1‑RNA i plasma när studien inleddes baserat på snapshotalgoritmen. Hos de patienter som initialt fortsatte med sin aktuella antiretrovirala behandling och övergick till dolutegravir plus rilpivirin vid vecka 52 hade 90 % < 50 kopior/ml hiv‑1‑RNA i plasma vid vecka 148 baserat på snapshotalgoritmen, vilket var jämförbart med den responsfrekvens (89 %) som observerades vid vecka 100 (liknande exponeringstid) hos patienter som fick dolutegravir plus rilpivirin när studien inleddes.

Effekter på skelettet

I en DEXA‑substudie ökade genomsnittlig benmineraltäthet (BMD) från baslinjen till vecka 48 hos individer som gick över till dolutegravir plus rilpivirin (1,34 % total höft och 1,46 % ländrygg) jämfört med de som fortsatte behandling med en TDF‑innehållande antiretroviral behandling (0,05 % total höft och 0,15 % ländrygg). Eventuella gynnsamma effekter på frakturfrekvensen studerades inte.

Graviditet

Inga effekt och säkerhetsdata finns tillgängliga för kombinationen av dolutegravir och rilpivirin under graviditet. Rilpivirin i kombination med en bakgrundsregim utvärderades i en klinisk studie på 19 gravida kvinnor under andra och tredje trimestern samt efter förlossningen. Farmakokinetiska data visar att den totala exponeringen (AUC) för rilpivirin som del av en antiretroviral regim var cirka 30 % lägre under graviditeten jämfört med efter förlossningen (6‑12 veckor). Av de 12 försökspersoner som slutförde studien var 10 supprimerade vid studiens slut; hos de två andra försökspersonerna observerades en ökad virusmängd efter förlossningen, hos en av dem på grund av misstänkt suboptimal behandlingsföljsamhet. Ingen överföring från mor till barn förekom hos något av de 10 barn vars mödrar slutförde studien och för vilka hiv-status var tillgänglig. Inga nya säkerhetsfynd framkom jämfört med den kända säkerhetsprofilen för rilpivirin hos hiv‑1‑infekterade vuxna.

I en begränsad datamängd från ett fåtal kvinnor som fått dolutegravir 50 mg en gång dagligen tillsammans med bakgrundsbehandling var den totala exponeringen (AUC) för dolutegravir 37 % lägre under andra trimestern och 29 % lägre under tredje trimestern jämfört med efter förlossningen (6‑12 veckor). Av 29 deltagare som genomförde studien var 27 deltagare supprimerade vid studiens slut. Ingen överföring mellan moder och barn identifierades. 24 nyfödda var konfirmerat osmittade och 5 gick inte att bestämma till följd av bristande provtagning, se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Juluca för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av hiv‑infektion (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Juluca är bioekvivalent med en 50 mg-dolutegravirtablett och en 25 mg‑rilpivirintablett givna i samband med måltid.

Farmakokinetiken för dolutegravir är densamma hos friska och hiv-smittade personer. Farmakokinetiska variationer för dolutegravir är låga till måttliga. I fas I‑studier på friska frivilliga varierade CVb% för AUC och C_max mellan deltagarna från ~20 till 40 % och Cτ från 30 till 65 % i de olika studierna. De farmakokinetiska parametrarna för dolutegravir varierade mer mellan hiv-infekterade personer än mellan friska personer. För en specifik person varierar parametrarna (CVw%) mindre än mellan olika personer.

Rilpivirins farmakokinetiska egenskaper har utvärderats hos vuxna friska frivilliga och hos vuxna hiv‑1‑infekterade patienter naiva för antiretroviral behandling. Den systemiska exponeringen för rilpivirin var generellt lägre hos hiv-1-infekterade patienter än hos friska försökspersoner.

Absorption

Dolutegravir absorberas snabbt efter peroral administrering. Median-T_max uppnås 2 till 3 timmar efter administrering av tabletter. Efter peroral administrering uppnås maximal plasmakoncentration av rilpivirin i allmänhet inom 4‑5 timmar.

Juluca måste tas i samband med måltid för att rilpivirin ska absorberas optimalt (se avsnitt 4.2). När Juluca togs i samband med en måltid ökade absorptionen av både dolutegravir och rilpivirin. Måltider med måttligt och högt fettinnehåll ökade
AUC(0-∞) för dolutegravir med cirka 87 % och C_max med cirka 75 %. Rilpivirins
AUC(0-∞) ökade med 57 % och 72 % och C_max med 89 % och 117 % vid intag i samband med måltider med måttligt respektive högt fettinnehåll jämfört med fasta. Intag av Juluca i fasta eller med endast en proteinrik näringsdryck kan leda till sänkta plasmakoncentrationer av rilpivirin, vilket eventuellt kan reducera den terapeutiska effekten av Juluca.

Absolut biotillgänglighet för dolutegravir eller rilpivirin har inte fastställts.

Distribution

Dolutegravir är i hög grad bundet till humana plasmaproteiner (>99 %) baserat på in vitro-data. Skenbar distributionsvolym är 17 till 20 l hos hiv-infekterade patienter, baserat på en populationsfarmakokinetisk analys. Dolutegravirs bindning till plasmaproteiner är oberoende av dolutegravirkoncentrationen. Total blod‑plasma­kvot för läkemedelsrelaterad radioaktivitet varierade mellan 0,441 och 0,535, vilket tyder på minimal association mellan radioaktivitet och blodkroppar. Den obundna fraktionen av dolutegravir i plasma ökar vid låga halter serumalbumin (<35 g/l), vilket observerats hos personer med måttligt nedsatt leverfunktion.

Dolutegravir återfinns i cerebrospinalvätska (CSF). Hos 13 behandlingsnaiva patienter som stod på en stabil regim med dolutegravir plus abakavir/lamivudin, var den genomsnittliga dolutegravirkoncentrationen i CSF 18 ng/ml (vilket var jämförbart med obunden koncentration i plasma och över IC₅₀).

Dolutegravir återfinns i könsorganen hos män och kvinnor. AUC i cerviko­vaginalsekret, cervixvävnad och vaginalvävnad var 610 % av motsvarande i plasma vid steady state. AUC i sperma var 7 % och i rektalvävnad 17 % av motsvarande i plasma vid steady state.

Rilpivirin är bundet till cirka 99,7 % till plasmaproteiner in vitro, främst till albumin. Distributionen av rilpivirin till andra kompartment än plasma (t.ex. cerebro­spinalvätska, sekret från könsorgan) har inte utvärderats i människor.

Metabolism

Dolutegravir metaboliseras främst genom glukuronidering via UGT1A1 med en mindre CYP3A‑komponent. Dolutegravir är den dominerande cirkulerande föreningen i plasma. Renal eliminering av oförändrad aktiv substans är låg (<1 % av dosen). Av den totala perorala dosen utsöndras 53 % i oförändrad form i feces. Det är okänt om detta helt eller delvis kan tillskrivas ej absorberad aktiv substans eller biliär utsöndring av glukuronidkonjugatet, vilket kan brytas ner till modersubstans i tarmlumen. Av den totala perorala dosen utsöndras 32 % via urinen, huvudsakligen i form av glukuroniden av dolutegravir (18,9 % av den totala dosen), N‑dealkylerings­metaboliten (3,6 % av den totala dosen) samt en metabolit som bildats genom oxidation vid bensylkarbonkomponenten (3,0 % av den totala dosen).

In vitro‑experiment tyder på att rilpivirin genomgår oxidativ metabolism medierad av CYP3A‑systemet.

Läkemedelsinteraktioner

In vitro uppvisade dolutegravir ingen direkt, eller svag, hämning (IC₅₀>50 μM) av cytokrom P450–enzymerna (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridin‑difosfat‑glukuronosyltransferas (UGT)1A1 eller UGT2B7, eller transportproteinerna P‑gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2‑K, MRP2 och MRP4. Dolutegravir inducerade inte CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4 in vitro. Baserat på dessa data förväntas inte dolutegravir påverka farmakokinetiken för läkemedel som är substrat för dessa enzymer eller transportproteiner (se avsnitt 4.5).

In vitro var dolutegravir inget substrat för humant OATP 1B1, OATP 1B3 eller OCT 1.

Eliminering

Dolutegravir har en terminal halveringstid på ca 14 timmar. Skenbart oralt clearance (CLF) är cirka 1 l/tim hos hiv‑infekterade patienter, baserat på en populations­farmakokinetisk analys.

Rilpivirins halveringstid i den terminala elimieringsfasen är cirka 45 timmar. Efter en oralt administrerad engångsdos av ¹⁴C‑rilpivirin återvanns i genomsnitt 85 % och 6,1 % av radioaktiviteten från feces respektive urin. I feces stod oförändrat rilpivirin för i genomsnitt 25 % av den administrerade dosen. Endast spårmängder av oförändrat rilpivirin (<1 % av dosen) påvisades i urin.

Särskilda patientpopulationer

Pediatrisk population

Varken Juluca eller en kombination av dolutegravir och rilpivirin i enskilda beredningsformer har studerats hos barn. Dosrekommendationer för pediatriska patienter kan inte ges på grund av ofullständiga data (se avsnitt 4.2).

Dolutegravirs farmakokinetik hos 10 hiv‑1‑infekterade ungdomar (12 till <18 år och vikt ≥40 kg) som tidigare fått antiretroviral behandling visade att dolutegravir 50 mg peroralt en gång dagligen resulterade i en dolutegravirexponering jämförbar med den hos vuxna som fått dolutegravir 50 mg peroralt en gång dagligen. Farmakokinetiken utvärderades hos 11 barn i åldern 6 till 12 år och visade att 25 mg en gång dagligen till patienter som vägde minst 20 kg, och 35 mg en gång dagligen till patienter som vägde minst 30 kg resulterade i en dolutegravirexponering jämförbar med den hos vuxna.

Farmakokinetiken för rilpivirin i 36 behandlingsnaiva hiv‑1‑infekterade ungdomar (12 till <18 års ålder) som fick rilpivirin 25 mg en gång dagligen var jämförbar med den hos behandlingsnaiva hiv‑1‑infekterade vuxna som fick rilpivirin 25 mg en gång dagligen. Kroppsvikten påverkade inte farmakokinetiken för rilpivirin hos barn i studie C213 (33 till 93 kg), i likhet med det som observerades hos vuxna.

Äldre

Populationsfarmakokinetisk analys där man använde data från hiv‑1‑infekterade vuxna visade att åldern inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för dolutegravir eller rilpivirin. Det finns endast mycket begränsade farmakokinetiska data om patienter >65 år.

Nedsatt njurfunktion

Njurclearance av den oförändrade aktiva substansen är en mindre viktig elimineringsväg för dolutegravir. En studie av dolutegravirs farmakokinetik utfördes hos personer med allvarligt nedsatt njurfunktion (CLcr <30 ml/min) och matchande friska kontrollpersoner. Exponeringen för dolutegravir minskade med cirka 40 % hos personer med allvarligt nedsatt njurfunktion. Mekanismen för minskningen är okänd. Farmakokinetiken för rilpivirin har inte studerats hos patienter med njurinsufficiens.

Den renala elimineringen av rilpivirin är försumbar. Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Dolutegravir/rilpivirin ska användas med försiktighet till patienter med allvarlig njufunktionsnedsättning eller terminal njursvikt eftersom plasmakoncentrationen av rilpivirin kan öka på grund av förändringar av läkemedlets absorption, distribution och/eller metabolism sekundärt till njurdysfunktion. Till patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning eller terminal njursvikt ska kombinationen av dolutegravir/rilpivirin och en stark CYP3A‑hämmare endast användas om nyttan överväger risken. Dolutegravir/rilpivirin har inte studerats hos patienter som står på dialys. Eftersom dolutegravir och rilpivirin i hög grad är bundna till plasmaproteiner elimineras de sannolikt inte i någon högre utsträckning av hemodialys eller peritonealdialys (se avsnitt 4.2).

Nedsatt leverfunktion

Dolutegravir och rilpivirin metaboliseras och elimineras främst av levern. En engångsdos på 50 mg dolutegravir administrerades till 8 försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass B) och till 8 matchade friska vuxna kontrollpersoner. Medan den totala dolutegravirkoncentrationen i plasma var likartad, observerades en 1,5‑ till 2‑faldig ökning av exponeringen för obundet dolutegravir hos personer med måttlig leverfunktionsnedsättning jämfört med friska kontrollpersoner.

I en studie på rilpivirin som jämförde 8 patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass A) med 8 matchade kontrollpersoner och 8 patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass B) med 8 matchade kontrollpersoner var rilpivirinexponeringen efter upprepade doser 47 % högre hos patienter med lätt leverfunktionsnedsättning och 5 % högre hos patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning. Det kan dock inte uteslutas att exponeringen för farmakologiskt aktivt, obundet rilpivirin är signifikant högre vid måttligt nedsatt leverfunktion.

Ingen dosjustering anses behövas för patienter med lätt eller måttlig leverfunktionsnedsättning (Child‑Pugh klass A eller B). Dolutegravir/rilpivirin ska användas med försiktighet till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Effekten av allvarlig leverfunktionsnedsättning (Child‑Pugh klass C) på dolutegravirs eller rilpivirins farmakokinetik har inte studerats och dolutegravir/rilpivirin rekommenderas därför inte till dessa patienter.

Kön

Populationsfarmakokinetiska analyser från studier med de enskilda komponenterna visade att kön inte hade någon kliniskt betydelsefull effekt på dolutegravirs eller rilpivirins farmakokinetik.

Ras

Inga kliniskt betydelsefulla farmakokinetiska skillnader för dolutegravir eller rilpivirin på grund av ras har identifierats.

Samtidig infektion med hepatit B eller C

En populationsfarmakokinetisk analys visade att samtidig hepatit C‑infektion inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för dolutegravir eller rilpivirin. Personer med samtidig infektion med hepatit B eller C som behövde anti‑HCV‑behandling uteslöts från studier med kombinationen dolutegravir och rilpivirin.

Graviditet och postpartum

Det finns inga tillgängliga farmakokinetiska data på kombinationen dolutegravir och rilpivirin vid graviditet. I en begränsad datamängd från ett fåtal kvinnor i studien IMPAACT P1026 som fick 50 mg dolutegravir en gång dagligen under graviditetens andra trimester var det intra‑individuella medelvärdet för totalt dolutegravir C_max, AUC_24h och C_24h 26 %, 37 % respektive 51 % lägre än efter förlossningen. Under graviditetens tredje trimester var C_max, AUC_24h och C_min 25 %, 29 % respektive 34 % lägre än efter förlossningen (se avsnitt 4.6).

Hos kvinnor som fick 25 mg rilpivirin en gång dagligen under graviditetens andra trimester var de genomsnittliga intraindividuella värdena C_max, AUC_24h och C_min för totalt rilpivirin 21 %, 29 % respektive 35 % lägre jämfört med efter förlossningen, och under graviditetens tredje trimester var värdena för C_max, AUC_24h och C_min 20 %, 31 % respektive 42 % lägre jämfört med efter förlossningen (se avsnitt 4.6).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier av dolutegravir och rilpivirin avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Medan dolutegravir inte var karcinogent i långvariga djurstudier, orsakade rilpivirin en ökning av hepatocellulära neoplasier hos möss som kan vara artspecifik.

Reproduktionstoxikologiska studier

Dolutegravir visades passera placenta i reproduktionstoxikologiska djurstudier.

Dolutegravir påverkade inte fertiliteten hos han- eller honråttor vid 33 gånger högre exponeringar än AUC-exponeringen vid en klinisk dos på 50 mg till människa.

Peroral administrering av dolutegravir till dräktiga råttor gav inte upphov till toxicitet hos moderdjuret, utvecklingstoxicitet eller teratogenicitet (38 gånger den kliniska exponeringen vid 50 mg till människa, baserat på AUC).

Peroral administrering av dolutegravir till dräktiga kaniner gav inte upphov till utvecklingstoxicitet eller teratogenicitet (0,56 gånger den kliniska exponeringen vid 50 mg till människa, baserat på AUC).

Rilpivirinstudier på råtta och kanin har inte visat teratogenicitet och inga bevis på relevant embryonal- eller fostertoxicitet eller någon effekt på reproduktionsförmågan vid exponeringar som var 15 respektive 17 gånger högre än exponeringen hos människan vid den rekommenderade dosen 25 mg en gång dagligen.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mannitol (E421)

Magnesiumstearat

Mikrokristallin cellulosa

Povidon (K29/32)

Natriumstärkelseglykolat

Natriumstearylfumarat

Laktosmonohydrat

Kroskarmellosnatrium

Povidon (K30)

Polysorbat 20

Kiselbehandlad mikrokristallin cellulosa

Tablettdragering

Polyvinylalkohol – partiellt hydrolyserad

Titandioxid (E171)

Makrogol

Talk

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Förvara burken tätt försluten. Ta inte ut torkmedlet.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Vita burkar av HDPE (högdensitetspolyeten) med barnskyddande lock av polypropen och värmeförsegling överdragen med polyeten. Varje förpackning består av en burk innehållande 30 filmdragerade tabletter och ett torkmedel.

Flerpack innehåller 90 (3 förpackningar med 30) filmdragerade tabletter. Varje förpackning med 30 filmdragerade tabletter innehåller ett torkmedel.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H

3811 LP Amersfoort

Nederländerna

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/18/1282/001

EU/1/18/1282/002

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 16 maj 2018

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2023-01-12

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.