1 LÄKEMEDLETS NAMN

Jorveza 0,5 mg munsönderfallande tabletter
Jorveza 1 mg munsönderfallande tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Jorveza 0,5 mg munsönderfallande tabletter

Varje munsönderfallande tablett innehåller 0,5 mg budesonid.

Hjälpämne med känd effekt

Varje 0,5 mg munsönderfallande tablett innehåller 26 mg natrium.

Jorveza 1 mg munsönderfallande tabletter

Varje munsönderfallande tablett innehåller 1 mg budesonid.

Hjälpämne med känd effekt

Varje 1 mg munsönderfallande tablett innehåller 26 mg natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Munsönderfallande tablett

Jorveza 0,5 mg munsönderfallande tabletter

Vita, runda munsönderfallande tabletter, platta på båda sidor, diameter 7,1 mm och höjd 2,2 mm. De är präglade med ”0.5” på ena sidan.

Jorveza 1 mg munsönderfallande tabletter

Vita, runda munsönderfallande tabletter, platta på båda sidor, diameter 7,1 mm och höjd 2,2 mm.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Jorveza är avsett för behandling av eosinofil esofagit (EoE) hos vuxna (över 18 år).

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med detta läkemedel ska inledas av en gastroenterolog eller en läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av eosinofil esofagit.

Dosering

Induktion av remission

Den rekommenderade dagliga dosen är 2 mg budesonid som en 1 mg tablett på morgonen och en 1 mg tablett på kvällen.

Vanlig behandlingstid vid induktionsbehandling är 6 veckor. För patienter som inte uppvisar lämpligt svar inom 6 veckor kan behandlingen förlängas upp till 12 veckor.

Underhåll vid remission

Rekommenderad daglig dos är 1 mg budesonid som en 0,5 mg tablett på morgonen och en 0,5 mg tablett på kvällen eller 2 mg budesonid som en 1 mg tablett på morgonen och en 1 mg tablett på kvällen, beroende på patientens individuella, kliniska behov.

En underhållsdos på 1 mg budesonid två gånger dagligen rekommenderas för patienter med långvarig sjukdomsanamnes och/eller omfattande esofageal inflammation i sjukdomens akuta skede, se även avsnitt 5.1.

Underhållsbehandlingens längd fastställs av behandlande läkare.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Det finns för närvarande inga data tillgängliga för patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom budesonid inte utsöndras via njurarna kan patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion behandlas med försiktighet med samma doser som patienter utan nedsatt njurfunktion. Användning av budesonid rekommenderas inte för patienter med gravt nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Under behandling med andra budesonidinnehållande läkemedel hos patienter med nedsatt leverfunktion steg budesonidnivåerna. Dock finns ingen systematisk studie, i vilken olika nivåer av leverfunktionsnedsättning undersöks, tillgänglig. Patienter med nedsatt leverfunktion bör inte behandlas med Jorveza (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Jorveza för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Oral användning.

Den munsönderfallande tabletten ska tas omedelbart efter att den har tagits ut ur blistret.

Den munsönderfallande tabletten ska tas efter en måltid.

Den ska placeras på tungspetsen och försiktigt tryckas mot gommen där den faller sönder. Detta tar vanligtvis minst två minuter men kan ta upp till 20 minuter. Tablettens brusande process startar efter att Jorveza kommer i kontakt med saliv och stimulerar produktionen av ytterligare saliv. Den budesonidinnehållande saliven ska sväljas lite i taget allteftersom den munsönderfallande tabletten löses upp. Den munsönderfallande tabletten ska inte tas tillsammans med vätska eller mat.

Det ska gå minst 30 minuter före intag av mat eller dryck eller utförande av oral hygien. Alla orala lösningar, sprayer eller tuggtabletter ska användas minst 30 minuter före eller efter administrering av Jorveza.

Den munsönderfallande tabletten ska inte tuggas eller sväljas oupplöst.

Dessa åtgärder säkerställer optimal exponering av slemhinnan i matstrupen för den aktiva substansen genom att utnyttja de adhesiva egenskaperna hos salivens muciner.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Infektioner

Hämning av det inflammatoriska svaret och immunfunktionen ökar känsligheten för infektioner och svårighetsgraden av dessa. Symtom på infektioner kan vara atypiska eller dolda.

I kliniska studier genomförda med Jorveza har orala, orofaryngeala och esofageala candida-infektioner observerats med en hög frekvens (se avsnitt 4.8).

Om indicerat kan symtomatisk candidiasis i mun och svalg behandlas med lokala eller systemiska antimykotika under det att behandling med Jorveza fortsätter.

Vattkoppor, herpes zoster och mässling kan få ett allvarligare förlopp hos patienter som behandlas med glukokortikoider. Hos patienter som inte har haft dessa sjukdomar ska vaccinationsstatus kontrolleras och särskild försiktighet iakttas för att undvika exponering.

Vacciner

Samtidig administrering av levande vacciner och glukokortikoider ska undvikas eftersom detta sannolikt minskar immunsvaret på vaccinerna. Antikroppssvaret på andra vacciner kan avta.

Särskilda populationer

Patienter med tuberkulos, hypertoni, diabetes mellitus, osteoporos, peptiskt magsår, glaukom, katarakt, hereditet för diabetes eller hereditet för glaukom, kan löpa högre risk för att få systemiska biverkningar av glukokortikoider (se nedan och avsnitt 4.8) och bör därför övervakas avseende förekomst av sådana effekter.

Nedsatt leverfunktion kan påverka eliminering av budesonid, och orsaka högre systemisk exponering. Risken för biverkningar (systemiska effekter av glukokortikoider) kommer att vara förhöjd. Inga systematiska data är dock inte tillgängliga. Patienter med nedsatt leverfunktion bör därför inte behandlas.

Systemiska effekter av glukokortikoider

Systemiska effekter av glukokortikoider (t.ex. Cushings syndrom, adrenal suppression, tillväxthämning, katarakt, glaukom, minskad bentäthet och psykiska effekter) kan förekomma (se även avsnitt 4.8). Dessa biverkningar beror på behandlingens längd, samtidig och tidigare behandling med glukokortikoider samt den individuella känsligheten.

Angiödem

Angiödem har rapporterats vid användning av Jorveza, i de flesta fall som del av allergiska reaktioner med hudutslag och klåda. Om tecken på angiödem observeras ska behandlingen avbrytas.

Synrubbning

Synrubbning kan rapporteras vid systemisk och topisk användning av kortikosteroider. Om en patient inkommer med symtom såsom dimsyn eller andra synrubbningar bör man överväga att remittera patienten till en oftalmolog för utredning av möjliga orsaker. Dessa kan innefatta katarakt, glaukom eller sällsynta sjukdomar såsom central serös korioretinopati (CSCR), som har rapporterats efter användning av systemiska och topiska kortikosteroider.

Övriga

Glukokortikoider kan leda till hämning av HPA-axeln (hypotalamus, hypofys, binjurebark) och minska stressvaret. Hos patienter som ska genomgå en operation eller som är utsatta för annan stress rekommenderas därför kompletterande systemisk glukokortikoidbehandling.

Samtidig behandling med ketokonazol eller andra CYP3A4-hämmare bör undvikas (se avsnitt 4.5).

Interferens med serologiska tester

Eftersom den adrenala funktionen kan hämmas vid behandling med budesonid kan ett ACTH-stimuleringstest för diagnostisering av hypofyssvikt ge falska svar (låga värden).

Natriuminnehåll

Jorveza 0,5 mg och 1 mg munsönderfallande tabletter innehåller 52 mg natrium per dygnsdos, motsvarande 2,6 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag (2 g natrium för vuxna).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

CYP3A4-hämmare

Samtidig behandling med potenta CYP3A-hämmare, som t.ex. ketokonazol, ritonavir, itrakonazol, klaritromycin, kobicistat och grapefruktjuice leda till en betydande ökning av plasmakoncentrationen av budesonid och förväntas öka risken för systemiska biverkningar. Samtidigt intag av budesonid bör således undvikas såvida inte nyttan uppväger den ökade risken för systemiska biverkningar av kortikosteroider, och om så är fallet ska patienter övervakas avseende systemiska biverkningar av kortikosteroider.

Samtidig administrering av ketokonazol 200 mg peroralt en gång dagligen ledde till en 6-faldig ökning av plasmakoncentrationen av budesonid (3 mg engångsdos). När ketokonazol administrerades runt 12 timmar efter budesonid ökade plasmakoncentrationen av budesonid ungefär 3-faldigt.

Östrogener, p-piller

Förhöjda plasmakoncentrationer och ökade effekter av glukokortikosteroider har rapporterats hos kvinnor som också använder östrogen eller p-piller. Inga sådana effekter har observerats med budesonid och samtidigt intag av lågdos kombinerade p-piller.

Hjärtglykosider

Effekten av glykosid kan förstärkas av kaliumbrist vilket är en potentiell och känd biverkning av glukokortikoider.

Saluretika

Samtidig användning av glukokortikoider kan resultera i ökad kaliumutsöndring och förvärrad hypokalemi.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Administrering under graviditet ska undvikas, om det inte finns tvingande skäl för behandling med Jorveza. Det finns få data om graviditetsresultat efter peroral administrering av budesonid till människa. Även om data om användningen av inhalerat budesonid hos ett stort antal exponerade graviditeter inte indikerar några biverkningar, kan den maximala koncentrationen av budesonid i plasma förväntas vara högre vid behandling med Jorveza än vid behandling med inhalerat budesonid. Hos dräktiga djur har budesonid, liksom andra glukokortikosteroider, visat sig leda till missbildningar hos foster (se avsnitt 5.3). Relevansen av detta för människa är inte fastställd.

Amning

Budesonid utsöndras i bröstmjölk (data om utsöndring efter inhalation är tillgänglig). Endast mindre effekter hos det ammade barnet förväntas dock efter oral användning av Jorveza inom det terapeutiska intervallet. Ett beslut måste fattas om amningen ska avbrytas eller om kvinnan ska avbryta/avstå från behandlingen med Jorveza, genom att beakta nyttan av amning för barnet och nyttan av behandlingen för kvinnan.

Fertilitet

Det finns inga data om effekten av budesonid på fertiliteten hos människa. Fertiliteten påverkades inte efter behandling med budesonid i djurstudier (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Jorveza har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Svampinfektioner i munnen, svalget och matstrupen var den vanligaste observerade biverkningen i kliniska studier med Jorveza. I de kliniska studierna BUL–1/EEA och BUL‑2/EER upplevde totalt 44 av 268 patienter (16,4 %) som exponerades för Jorveza fall av misstänkta svampinfektioner associerade med kliniska symtom, vilka alla var lindriga eller måttlig svårighetsgrad rapporterades. Det totala antalet infektioner (inklusive fall diagnostiserade med endoskopi och histologi utan symtom) var 92 och förekom hos 72 av 268 patienter (26,9 %). Långvarig behandling med Jorveza i upp till 3 år (48 veckor i BUL‑2/EER, följt av 96 veckors öppen behandling) ökade inte frekvensen av biverkningar inklusive lokal candidiasis.

Lista över biverkningar i tabellform

Biverkningar observerade i kliniska studier med Jorveza anges i nedanstående tabell efter MedDRA organsystem och frekvens. Frekvenser definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från den tillgängliga informationen).

Följande kända biverkningar i läkemedelsgruppen (kortikosteroider, budesonid) kan också uppträda med Jorveza (frekvens = ingen känd frekvens).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Vid kortvarig överdosering är ingen akut medicinsk behandling nödvändig. Det finns ingen specifik antidot. Efterföljande behandling ska vara symtomatisk och understödjande.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antidiarroika, intestinala antiinflammatoriska och antiinfektiva medel, kortikosteroider för lokal behandling, ATC‑kod: A07EA06

Verkningsmekanism

Budesonid är en icke-halogenerad glukokortikosteroid med en främst antiinflammatorisk verkan via bindning till glukokortikoidreceptorn. Vid behandling av EoE med Jorveza hämmar budesonid antigenstimulerad utsöndring av många proinflammatoriska signalmolekyler såsom TSLP (thymic stromal lymphopoeitin), interleukin-13 och eotaxin-3 i esofagealt epitel vilket orsakar en signifikant minskning av inflammatoriskt infiltrat med eosinofiler i esofagus.

Klinisk effekt och säkerhet

I en randomiserad, placebokontrollerad och dubbelblind fas III-studie (BUL‑1/EEA), som omfattade 88 vuxna patienter med aktiv EoE (randomiseringsförhållande 2:1), framkallade 1 mg budesonid given två gånger dagligen som en munsönderfallande tablett i 6 veckor klinisk remission (definierad som både toppvärde på < 16 eosinofiler/mm² med hög förstoring i esofageala biopsier och inga eller minimala symtom på dysfagi eller smärta vid sväljning) hos 34 av 59 patienter (57,6 %) jämfört med 0/29 patienter (0 %) i placebogruppen. I den öppna förlängningen av behandling med 1 mg budesonid munsönderfallande tablett två gånger dagligen i ytterligare 6 veckor hos patienter utan remission i den dubbelblinda fasen ökade andelen patienter med klinisk remission till 84,7 %.

I en randomiserad, placebokontrollerad och dubbelblind fas III‑studie (BUL‑2/EER), som omfattade 204 vuxna patienter med EoE i klinisk remission, randomiserades patienterna till behandling med 0,5 mg budesonid två gånger dagligen, 1 mg budesonid två gånger dagligen eller placebo (alla givna som munsönderfallande tabletter) under 48 veckor. Primärt effektmått var frekvensen av patienter utan behandlingssvikt. Behandlingssvikt definierades som kliniskt återfall (svårighetsgrad av dysfagi eller smärta vid sväljning på ≥4 poäng på en numerisk bedömningsskala från 0 till 10 ) och/eller histologiskt återfall (maxvärde på ≥48 eosinofila/mm² med hög förstoring) och/eller impaktion av livsmedel som kräver endoskopisk intervention, och/eller behov av endoskopisk dilatation, och/eller för tidigt utträde av något skäl. Signifikant fler patienter i gruppen som fick 0,5 mg två gånger dagligen (73,5 %) och i gruppen som fick 1 mg två gånger dagligen (75,0 %) var utan behandlingssvikt vid vecka 48 jämfört med placebo (4,4 %).

Det mest stringenta sekundära effektmåttet ”djup sjukdomsremission”, dvs. djup klinisk, djup endoskopisk och histologisk remission, visade en signifikant större effekt i gruppen som fick 1 mg två gånger dagligen (52,9 %) jämfört med gruppen som fick 0,5 mg två gånger dagligen (39,7 %), vilket indikerar att en högre dos av budesonid är till fördel för att uppnå en djup sjukdomsremission.

Den dubbelblinda perioden följdes av 96 veckors frivillig öppen behandling med en rekommenderad dos på 0,5 mg budesonid två gånger dagligen upp till 1 mg budesonid två gånger dagligen . Över 80 % av patienterna bibehöll klinisk remission (definierad som ett veckovis Eosinophilic Esophagitis Activity Index‑Pro ≤ 20) under 96-veckorsperioden och endast 2/166 patienter (1,2 %) drabbades av impaktion av livsmedel. Dessutom bibehöll 40/49 patienter (81,6 %) djup histologisk remission (0 eosinofiler/mm² med hög förstoring i samtliga biopsier) från baslinjen i studie BUL-2/EER till slutet av 96-veckorsperioden med öppen behandling. Under en period på upp till 3 år (dvs. 96 veckors öppen behandling med Jorveza efter 48 veckors dubbelblind underhållsbehandling med Jorveza) observerades ingen effektförlust.

För information om observerade biverkningar, se avsnitt 4.8.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter administrering av Jorveza absorberas budesonid snabbt. Farmakokinetiska data efter administrering av engångsdoser på 1 mg budesonid till fastande friska försökspersoner i två olika studier visar en medianfördröjning på 0,17 timmar (intervall 0,00‑0,52 timmar) och en mediantid till högsta plasmakoncentration på 1,00‑1,22 timmar (intervall 0,50‑2,00 timmar). Genomsnittlig högsta plasmakoncentration var 0,44‑0,49 ng/ml (intervall 0,18‑1,05 ng/ml) och arean under kurvan plasmakoncentration–tid (AUC_∞)var 1,50‑2,23 tim*ng/ml (intervall 0,81‑5,14 tim*ng/ml).

Farmakokinetiska data efter administrering av engångsdoser till fastande patienter med EoE är tillgängliga för 4 mg budesonid: medianfördröjning var 0,00 timme (intervall 0,00‑0,17), mediantid till högsta plasmakoncentration var 1,00 timme (intervall 0,67‑2,00 timmar); genomsnittliga högsta plasmakoncentration var 2,56 ± 1,36 ng/ml och AUC_0‑12 var 8,96 ± 4,21 tim*ng/ml.

En 35 % ökning av högsta plasmakoncentrationer och en 60 % ökning av AUC_0‑12 sågs hos patienter jämfört med friska försökspersoner.

Dosproportionalitet för systemisk exponering (C_max och AUC) från 0,5 mg munsönderfallande tabletter till 1 mg munsönderfallande tabletter har påvisats.

Distribution

Skenbar distributionsvolym efter oral administrering av 1 mg budesonid till friska försökspersoner var 35,52 ± 14,94 l/kg och 42,46 ± 23,90 l/kg efter administrering av 4 mg budesonid till patienter med EoE. Plasmaproteinbindningen är i genomsnitt 85‑90 %.

Metabolism

Metabolism av budesonid är nedsatt hos EoE-patienter jämfört med friska försökspersoner vilket resulterar i en ökning av plasmakoncentrationen av budesonid.

Budesonid genomgår omfattande biotransformation via CYP3A4 i tunntarmens slemhinna och i levern till metaboliter med låg glukokortikosteroidaktivitet. Glukokortikosteroidaktiviteten hos huvudmetaboliterna, 6β‑hydroxibudesonid och 16α‑hydroxiprednisolon, är mindre än 1 % av den för budesonid. CYP3A5 bidrar inte signifikant till metabolismen av budesonid.

Eliminering

Medianhalveringstiden är 2‑3 timmar hos friska försökspersoner (som fick 1 mg budesonid) och 4‑5 timmar hos patienter med EoE (som fick 4 mg budesonid). Clearance för budesonid är cirka 13‑15 l/tim/kg hos friska försökspersoner och 6,54 ± 4,4 l/tim/kg hos patienter med EoE. Budesonid elimineras bara marginellt, om alls, av njurarna. Inget budesonid utan endast budesonidmetaboliter påvisades i urinen.

Nedsatt leverfunktion

En stor del av budesonid metaboliseras i levern via CYP3A4. Den systemiska exponeringen av budesonid är avsevärt förhöjd hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Inga studier har genomförts med Jorveza hos patienter med nedsatt leverfunktion.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Prekliniska data från akuta, subkroniska och kroniska toxikologiska studier med budesonid visade atrofier av tymus och binjurebark och en minskning av framför allt lymfocyter.

Budesonid visade inga mutagena effekter i ett antal in vitro- och in vivo-tester.

En lätt ökning av antalet basofila foci i levern observerades i kroniska studier på råtta med budesonid. I karcinogenicitetsstudier sågs en ökad förekomst av primära hepatocellulära neoplasmer, astrocytom (hos hanråttor) och brösttumörer (honråttor). Dessa tumörer beror troligtvis på den specifika steroidreceptoreffekten, ökad metabol börda och anabola effekter på levern, effekter som också är kända från andra glukokortikosteroidstudier på råtta och därför representerar en klasseffekt hos dessa arter.

Budesonid hade ingen effekt på fertiliteten hos råttor. Hos dräktiga djur har budesonid, liksom andra glukokortikosteroider, visat sig leda till fosterdöd och onormal fosterutveckling (mindre kullar, intrauterin tillväxthämning hos fostret och skelettmissbildningar). Vissa glukokortikoider har rapporterats orsaka gomspalt hos djur. Den kliniska relevansen av dessa fynd för människa har inte fastställts (se avsnitt 4.6).

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Jorveza 0,5 mg och 1 mg munsönderfallande tabletter

Dinatriumvätecitrat

Dokusatnatrium

Makrogol (6000)

Magnesiumstearat

Mannitol (E 421)

Vattenfritt natriumcitrat

Povidon (K25)

Natriumvätekarbonat

Sukralos

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Aluminium-aluminium blister.

Jorveza 0,5 mg munsönderfallande tabletter

Förpackningsstorlekar med 20, 60, 90, 100 eller 200 munsönderfallande tabletter.

Jorveza 1 mg munsönderfallande tabletter

Förpackningsstorlekar med 20, 30, 60, 90, 100 eller 200 munsönderfallande tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Dr. Falk Pharma GmbH

Leinenweberstr. 5

79108 Freiburg

Tyskland

Tfn: +49 (0)761 1514-0

Fax: +49 (0)761 1514-321

E-post: zentrale@drfalkpharma.de

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Jorveza 1 mg munsönderfallande tabletter

EU/1/17/1254/001

EU/1/17/1254/002

EU/1/17/1254/003

EU/1/17/1254/004

EU/1/17/1254/005

EU/1/17/1254/006

Jorveza 0,5 mg munsönderfallande tabletter

EU/1/17/1254/007

EU/1/17/1254/008

EU/1/17/1254/009

EU/1/17/1254/010

EU/1/17/1254/011

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 08 januari 2018

Förnyat godkännande: 27 september 2022

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

10/12/2022