Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Lynparza

AstraZeneca

Filmdragerad tablett 150 mg
(Grön till grågrön, oval, bikonvex tablett, präglad med ”OP150” på ena sidan och slät på den andra.)

Antineoplastiska läkemedel, övriga antineoplastiska läkemedel

Aktiv substans:
ATC-kod: L01XX46
Läkemedel från AstraZeneca omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

Texten nedan gäller för:
Lynparza filmdragerad tablett 100 mg och 150 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Subventioneras endast som monoterapi för underhållsbehandling av vuxna patienter med avancerad (FIGO stadie III och IV) BRCA1/2-muterad (germline och/eller somatisk) höggradig epitelial ovarial-, tubar- eller primär peritonealcancer som är i respons (komplett eller partiell) efter avslutad första linjens platinumbaserad cytostatikabehandling.

Texten är baserad på produktresumé: 2020-07-03

Indikationer

Äggstockscancer

Lynparza är indicerat som monoterapi för:

  • underhållsbehandling av vuxna patienter med avancerad (FIGO stadie III och IV) BRCA1/2-muterad (germline och/eller somatisk) höggradig epitelial ovarial-, tubar- eller primär peritonealcancer som är i respons (komplett eller partiell) efter avslutad första linjens platinumbaserad cytostatikabehandling.

  • underhållsbehandling av vuxna patienter med platinumkänslig recidiverande höggradig epitelial ovarial-, tubar- eller primär peritonealcancer och som är i respons (komplett eller partiell) efter platinumbaserad cytostatikabehandling.


Bröstcancer

Lynparza är indicerat som monoterapi för behandling av vuxna patienter med nedärvd BRCA1/2mutation som har HER2‑negativ lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer. Patienter ska tidigare ha behandlats med en antracyklin och en taxan som (neo)adjuvant behandling eller som behandling för metastaserad sjukdom, såvida inte patienterna var olämpliga för dessa behandlingar (se avsnitt Farmakodynamik).


Patienter med hormonreceptor (HR)‑positiv bröstcancer ska också ha progredierat under eller efter tidigare endokrin behandling eller anses olämpliga för endokrin behandling.


Adenokarcinom i pankreas

Lynparza är indicerat som monoterapi för underhållsbehandling av vuxna patienter med nedärvda BRCA1/2mutationer som har metastaserande adenokarcinom i pankreas och som inte har progredierat efter minst 16 veckors platinumbehandling inom en första linjens cytostatikaregim.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Amning under behandlingen och 1 månad efter den sista dosen (se avsnitt Amning).

Dosering

Behandling med Lynparza ska initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av användning av cancerläkemedel.


Detektion av BRCA1/2-mutationer


Första linjens underhållsbehandling av BRCAmuterad avancerad ovarialcancer:

Innan första linjens underhållsbehandling med Lynparza initieras mot höggradig epitelial ovarialcancer (EOC), tubarcancer (FTC) eller primär peritonealcancer (PPC) måste patienter ha bekräftat skadliga eller misstänkt skadliga nedärvda och/eller somatiska mutationer i bröstcancergenerna (BRCA) 1 eller 2 fastställda med en validerad testmetod.


Underhållsbehandling av platinumkänslig recidiverande ovarialcancer:

Det finns inget krav på BRCA1/2 test före användning av Lynparza som underhållsbehandling av recidiverande EOC, FTC eller PPC vilka är i komplett eller partiell respons på platinabaserad terapi.


gBRCA1/2muterad HER2negativ metastaserad bröstcancer:

Patienter med germline BRCA1/2-muterade bröstcancergener (gBRCA1/2) som har HER2‑negativ, lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer, måste ha en skadlig eller misstänkt skadlig gBRCA1/2mutation bekräftad innan behandling med Lynparza sätts in. gBRCA1/2-mutationsstatus ska fastställas av ett rutinerat laboratorium med en validerad testmetod. Det finns inga tillgängliga data som visar klinisk validering av BRCA1/2-tumörtester vid bröstcancer.


Första linjens undershållsbehandling av gBRCAmuterat metastaserande adenokarcinom i pankreas:

För första linjens undershållsbehandling av nedärvd BRCA1/2‑muterat metastaserande adenokarcinom i pankreas måste patienterna ha en bekräftat skadlig eller misstänkt skadlig gBRCA1/2mutation innan behandling med Lynparza sätts in. gBRCA1/2‑mutationsstatus ska fastställas av ett rutinerat laboratorium med en validerad testmetod. Det finns inga tillgängliga data som visar klinisk validering av BRCA1/2‑tumörtester vid adenokarcinom i pankreas.


Genetisk rådgivning för patienter testade för mutationer i BRCA1/2‑gener ska utföras enligt lokala föreskrifter.


Dosering


Lynparza finns som 100 mg och 150 mg tabletter.


Den rekommenderade dosen av Lynparza är 300 mg (två 150 mg tabletter) två gånger dagligen, vilket motsvarar en total daglig dos på 600 mg. Tabletten med 100 mg är tillgänglig för dosminskning.


Patienter med platinumkänslig recidiverande höggradig epitelial ovarial-, tubar- eller primär peritonealcancer och som är i respons (komplett eller partiell) efter platinumbaserad cytostatikabehandling ska påbörja behandling med Lynparza senast 8 veckor efter att de har avslutat sin sista dos av den platinainnehållande behandlingen.


Behandlingsvaraktighet


Första linjens underhållsbehandling av BRCA-muterad avancerad ovarialcancer

Patienter kan fortsätta behandling till radiologiskt påvisad sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller upp till 2 år om inga radiologiska sjukdomsfynd finns efter 2 års behandling. Patienter med sjukdomsfynd vid två år, som enligt behandlande läkares bedömning kan dra ytterligare nytta av fortsatt behandling, kan behandlas längre än två år.


Underhållsbehandling av platinumkänslig recidiverande ovarialcancer:

För patienter med platinumkänslig recidiverande höggradig epitelial ovarial-, tubar- eller primär peritonealcancer, rekommenderas att behandlingen fortsätter tills den underliggande sjukdomen progredierar eller till oacceptabel toxicitet


gBRCA1/2-muterad HER2-negativ metastaserad bröstcancer:

Det rekommenderas att behandlingen fortsätter till progress av den underliggande sjukdomen eller till oacceptabel toxicitet.


Första linjens undershållsbehandling av gBRCAmuterat metastaserande adenokarcinom i pankreas:

Det rekommenderas att behandlingen fortsätter till progress av den underliggande sjukdomen eller till oacceptabel toxicitet.


Det finns inga effekt- eller säkerhetsdata på förnyad underhållsbehandling med Lynparza efter första eller efterföljande recidiv hos patienter med ovarialcancer eller på återbehandling av bröstcancer patienter (se avsnitt Farmakodynamik).


Viktiga skillnader i dosering mellan Lynparza tabletter och kapslar

Lynparza tabletter (100 mg och 150 mg) bör inte bytas ut mot Lynparza kapslar (50 mg) milligram-för-milligram på grund av skillnader i dosering och biotillgänglighet för respektive formulering. Därför ska de specifika dosrekommendationerna för varje formulering följas.


Glömd dos

Om en patient glömmer att ta en dos av Lynparza ska nästa normala dos tas vid vanlig tidpunkt.


Dosjusteringar vid biverkningar

Behandlingen kan avbrytas för behandling av biverkningar såsom illamående, kräkningar, diarré och anemi. Dosminskning kan övervägas (se avsnitt Biverkningar).


Den rekommenderade dosminskningen är till 250 mg (en 150 mg tablett och en 100 mg tablett) två gånger dagligen (motsvarande en total daglig dos om 500 mg).


Om ytterligare dosminskning krävs rekommenderas en minskning till 200 mg (två 100 mg tabletter) två gånger dagligen (motsvarande en total daglig dos om 400 mg).


Dosjusteringar vid samtidig administrering av CYP3A‑hämmare

Samtidig användning av starka och måttliga CYP3A‑hämmare rekommenderas inte och alternativa läkemedel bör övervägas. Om en stark CYP3A‑hämmare måste administreras samtidigt, rekommenderas att dosen av Lynparza minskas till 100 mg (en 100 mg tablett) som tas två gånger dagligen (motsvarande en total daglig dos på 200 mg). Om en måttlig CYP3A-hämmare måste administreras samtidigt, rekommenderas att dosen av Lynparza minskas till 150 mg (en 150 mg tablett) som tas två gånger dagligen (motsvarande en total daglig dos på 300 mg) (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).


Särskilda populationer


Äldre

Det krävs ingen justering av startdosen för äldre patienter. Det finns begränsat med kliniska data för patienter i åldern 75 år och äldre.


Nedsatt njurfunktion

För patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 31 till 50 ml/min) är den rekommenderade dosen av Lynparza 200 mg (två 100 mg tabletter) två gånger dagligen (motsvarande en total daglig dos om 400 mg) (se avsnitt Farmakokinetik).


Lynparza kan administreras till patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 51 till 80 ml/min) utan dosjustering.


Lynparza rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller med njursjukdom i slutstadiet (kreatininclearance ≤ 30 ml/min), då säkerhet och farmakokinetik inte har studerats hos dessa patienter. Lynparza kan användas till patienter med gravt nedsatt njurfunktion endast om nyttan uppväger den potentiella risken och patienten bör övervakas noga med avseende på njurfunktion och biverkningar.


Nedsatt leverfunktion

Lynparza kan administreras till patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klassificering A eller B) utan dosjustering (se avsnitt Farmakokinetik). Lynparza rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klassificering C) då säkerhet och farmakokinetik inte har studerats hos dessa patienter.


Icke-kaukasier

Det finns begränsat med kliniska data om användning till icke‑kaukasiska patienter. Ingen dosjustering behövs dock på grund av etnicitet (se avsnitt Farmakokinetik).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt hos barn och ungdomar behandlade med Lynparza har inte fastställts.

Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt


Lynparza är avsett för oral användning.


Lynparza tabletter ska sväljas hela utan att tuggas, krossas, lösas upp eller delas. Lynparza tabletter kan tas utan hänsyn till måltider. 

Varningar och försiktighet

Hematologisk toxicitet

Hematologisk toxicitet har rapporterats hos patienter som behandlas med Lynparza, inklusive kliniska diagnoser och/eller laboratoriefynd som visar generellt lindrig eller måttlig (CTCAE‑grad 1 eller 2) anemi, neutropeni, trombocytopeni och lymfopeni. Patienterna ska inte påbörja behandling med Lynparza förrän de har återhämtat sig från en hematologisk toxicitet som orsakats av föregående cancerbehandling (värdena för hemoglobin, trombocyter och neutrofiler ska vara ≤ CTCAE‑grad 1). Provtagning vid initiering av behandlingen och därefter månatliga kontroller av fullständig blodstatus rekommenderas under de första 12 behandlingsmånaderna och därefter med jämna mellanrum för kontroll av kliniskt signifikanta förändringar i någon parameter under behandlingstiden (se avsnitt Biverkningar).


Om en patient får allvarlig hematologisk toxicitet eller är beroende av blodtransfusioner, ska behandlingen med Lynparza avbrytas och lämpliga blodtester göras. Om blodvärdena fortfarande är kliniskt onormala efter 4 veckors uppehåll med Lynparza-behandlingen, rekommenderas benmärgsanalys och/eller cytogenetisk blodanalys.


Myelodysplastiskt syndrom/akut myeloisk leukemi

Den totala förekomsten av myelodysplastiskt syndrom/akut myeloisk leukemi (MDS/AML) hos patienter som behandlats i kliniska studier med Lynparza som monoterapi, inklusive uppföljning av långsiktig överlevnad, var < 1,5 % och de flesta händelserna hade en dödlig utgång. Varaktigheten i behandlingen med olaparib hos de patienter som utvecklade MDS/AML varierade från < 6 månader till > 2 år; data med längre exponeringsvaraktigheter är begränsade. Alla patienter hade potentiella bidragande faktorer för utvecklingen av MDS/AML, efter att tidigare ha fått cytostatikabehandling med platinamedel. Många hade även fått andra DNA‑skadande läkemedel och strålbehandling. Majoriteten av rapporterna gällde bärare av nedärvd mutation i bröstcancergen 1 eller 2 (gBRCA1/2). Förekomsten av MDS/AML-fall var liknande hos gBRCA1m- och gBRCA2m‑patienter (1,7 % jämfört med 1,4 %). Vissa av patienterna hade en anamnes med tidigare cancer eller med benmärgsdysplasi. Om MDS och/eller AML bekräftas under behandlingen med Lynparza rekommenderas att Lynparza sätts ut och att patienten får lämplig behandling.


Pneumonit

Pneumonit inklusive händelser med dödlig utgång har rapporterats hos < 1,0 % av patienterna som behandlats med Lynparza i kliniska studier. Rapporterna om pneumonit hade inte något enhetligt kliniskt mönster och det fanns flera predisponerande faktorer som försvårade tolkningen av sambandet (cancer och/eller metastaser i lungorna, underliggande lungsjukdom, rökning i anamnesen och/eller tidigare cytostatika och strålbehandling). Om patienterna får nya eller förvärrade symtom från andningsvägarna såsom dyspné, hosta och feber, eller om något onormalt upptäcks vid lungröntgen, ska Lynparza‑behandlingen avbrytas och utredning inledas omedelbart. Om pneumonit kan bekräftas ska Lynparza‑behandlingen sättas ut och patienten erhålla lämplig behandling.


Embryofetal toxicitet

Baserat på sin verkningsmekanism (PARP‑hämning) skulle Lynparza kunna orsaka fosterskador om det ges till en gravid kvinna. Icke‑kliniska studier på råtta har visat att olaparib har negativa effekter på den embryofetala överlevnaden och orsakar kraftiga fostermissbildningar vid exponeringar som ligger under de som förväntas vid den rekommenderade dosen till människa på 300 mg två gånger dagligen.


Graviditet/preventivmedel

Lynparza får inte användas under graviditet. Fertila kvinnor måste använda två sorters tillförlitliga preventivmedel innan de påbörjar behandlingen med Lynparza, under behandlingen och under 1 månad efter den sista dosen av Lynparza. Två mycket effektiva och kompletterande sorter av preventivmedel rekommenderas. Manliga patienter och deras fertila kvinnliga partner ska använda tillförlitliga preventivmedel under behandlingen och under tre månader efter den sista dosen av Lynparza (se avsnitt Graviditet).


Interaktioner

Samtidig administrering av Lynparza och starka eller måttliga CYP3A‑hämmare rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner). Dosen av Lynparza ska minskas om en stark eller måttlig CYP3A‑hämmare måste administreras samtidigt (se avsnitt Dosering och Interaktioner).


Samtidig administrering av Lynparza och starka eller måttliga CYP3A‑inducerare rekommenderas inte. Vid tillfällen där en patient som redan får Lynparza behöver behandling med en stark eller måttlig CYP3A‑inducerare, måste förskrivaren vara uppmärksam på att effekten av Lynparza kan minska betydligt (se avsnitt Interaktioner).


Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per 100 mg eller 150 mg tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Interaktioner

Farmakodynamiska interaktioner

Kliniska studier av olaparib i kombination med andra läkemedel mot cancer, även preparat som skadar DNA, tyder på en förstärkning och förlängning av den myelosuppressiva toxiciteten. Den rekommenderade Lynparza‑dosen för monoterapi är inte lämplig att kombinera med myelosuppressiva cancerläkemedel.


Kombination av olaparib med vacciner eller immunsuppressiva medel har inte studerats. Därför ska försiktighet iakttas om dessa läkemedel administreras samtidigt med Lynparza och patienterna ska övervakas noga.


Farmakokinetiska interaktioner

Andra läkemedels effekt på olaparib

CYP3A4/5 är de isoenzymer som till största delen svarar för metabol clearance av olaparib.


En klinisk studie för att undersöka inverkan av itrakonazol, en känd CYP3A-hämmare, har visat att samtidig administrering med olaparib ökade olaparibs genomsnittliga Cmax med 42 % (90 % KI: 33‑52 %) och genomsnittligt AUC med 170 % (90 % KI: 144‑197 %). Därför rekommenderas inte kända starka (t.ex. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, boceprevir, telaprevir) eller måttliga (t.ex. erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil) hämmare av detta isoenzym tillsammans med Lynparza (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om starka eller måttliga CYP3A-hämmare måste administreras samtidigt, ska dosen av Lynparza minskas. Det rekommenderas att Lynparza-dosen minskas till 100 mg två gånger dagligen (motsvarande en total daglig dos på 200 mg) tillsammans med en stark CYP3A-hämmare eller 150 mg två gånger dagligen (motsvarande en total daglig dos på 300 mg) tillsammans med en måttlig CYP3A-hämmare (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet). Dessutom avråds konsumtion av grapefruktjuice under behandling med Lynparza eftersom det är en CYP3A-hämmare.


En klinisk studie för att undersöka inverkan av rifampicin, en känd CYP3A‑inducerare, har visat att samtidig administrering med olaparib minskade olaparibs genomsnittliga Cmax med 71 % (90 % KI: 76‑67 %) och genomsnittligt AUC med 87 % (90 % KI: 89‑84 %). Därför rekommenderas inte kända starka inducerare av detta isoenzym (t.ex. fenytoin, rifampicin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin, fenobarbital och johannesört) tillsammans med Lynparza, eftersom det är möjligt att effekten av Lynparza kan minska betydligt. Verkningsgraden för måttliga till starka inducerare (t.ex. efavirenz, rifabutin) på exponeringen av olaparib är inte känd, därför rekommenderas inte heller samtidig administrering av Lynparza med dessa läkemedel (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Olaparibs effekt på andra läkemedel

Olaparib hämmar CYP3A4 in vitro och förväntas vara en mild CYP3A-hämmare in vivo. Försiktighet ska därför iakttas när känsliga CYP3A‑substrat eller substrat med ett smalt terapeutiskt index (t.ex. simvastatin, cisaprid, ciklosporin, ergotalkaloider, fentanyl, pimozid, sirolimus, takrolimus och quetiapin) kombineras med olaparib. Lämplig klinisk övervakning rekommenderas för patienter som får CYP3A‑substrat med ett smalt terapeutiskt index samtidigt med olaparib.


Induktion av CYP1A2, 2B6 och 3A4 har påvisats in vitro där CYP2B6 har högst sannolikhet att induceras i en kliniskt relevant omfattning. Olaparibs potential att inducera CYP2C9, CYP2C19 och P‑gp kan inte heller uteslutas. Därför kan samtidig administrering med olaparib minska exponeringen för substrat till dessa metabola enzymer och transportprotein. Effekten av vissa hormonella preventivmedel kan minskas om de tas samtidigt med olaparib (se även avsnitt Varningar och försiktighet och Graviditet).


In vitro hämmar olaparib effluxtransportören P-gp (IC50 = 76 µM). Därför kan det inte uteslutas att olaparib kan ge upphov till kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner med P-gp‑substrat (t.ex. simvastatin, pravastatin, dabigatran, digoxin och kolkicin). Lämplig klinisk övervakning rekommenderas för patienter som får denna typ av läkemedel samtidigt.


In vitro har olaparib visat sig vara en hämmare av BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 och MATE2K. Det kan inte uteslutas att olaparib skulle kunna öka exponeringen för substrat av BCRP (t.ex. metotrexat, rosuvastatin), OATP1B1 (t.ex. bosentan, glibenklamid, repaglinid, statiner och valsartan), OCT1 (t.ex. metformin), OCT2 (t.ex. serumkreatinin), OAT3 (t.ex. furosemid och metotrexat), MATE1 (t.ex. metformin) och MATE2K (t.ex. metformin). I synnerhet ska försiktighet iakttas om olaparib administreras i kombination med någon statin.


Kombination med anastrozol, letrozol och tamoxifen

En klinisk studie har utförts för att bedöma kombinationen av olaparib med anastrozol, letrozol eller tamoxifen. Ingen signifikant interaktion observerades med anastrozol eller letrozol medan tamoxifen minskade exponeringen för olaparib med 27 %. Den kliniska relevansen av denna effekt är okänd. Olaparib påverkar inte farmakokinetiken för tamoxifen.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Fertila kvinnor/preventivmedel för kvinnor

Fertila kvinnor ska inte bli gravida under tiden de får Lynparza och inte vara gravida när behandlingen påbörjas. Ett graviditetstest måste utföras på alla fertila kvinnor före behandling och övervägas regelbundet under hela behandlingen.


Kvinnor i fertil ålder måste använda två sorters tillförlitliga preventivmedel innan de påbörjar behandlingen med Lynparza, under behandlingen och 1 månad efter att de har fått den sista dosen Lynparza, såvida avhållsamhet inte är den valda preventivmedelsmetoden (se avsnitt Varningar och försiktighet). Två mycket effektiva och kompletterande sorter av preventivmedel rekommenderas.


Effekten av vissa hormonella preventivmedel kan minska om dessa administreras samtidigt med olaparib eftersom det inte kan uteslutas att olaparib kan minska exponeringen för CYP2C9‑substrat genom enzyminduktion. Därför bör man överväga ytterligare ett icke‑hormonellt preventivmedel under behandlingen (se avsnitt Interaktioner). Hos kvinnor med hormonberoende cancer bör man överväga två icke-hormonella preventivmedelsmetoder.


Preventivmedel hos män

Det är inte känt huruvida olaparib eller dess metaboliter kan påvisas i sädesvätska. Manliga patienter måste använda kondom under behandlingen och under tre månader efter den sista dosen av Lynparza när de har samlag med en gravid kvinna eller med en fertil kvinna. Kvinnliga partners till manliga patienter måste också använda mycket tillförlitligt preventivmedel om de är fertila (se avsnitt Varningar och försiktighet). Manliga patienter ska inte donera sperma under behandlingen och under tre månader efter den sista dosen av Lynparza.


Graviditet

Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet, däribland allvarliga teratogena effekter och effekter på den embryofetala överlevnaden hos råtta vid exponering av modern som var lägre än de hos människor vid terapeutiska doser (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Det finns inga data från användningen av olaparib till gravida kvinnor, men baserat på verkningsmekanismen för olaparib ska Lynparza inte användas under graviditet och till fertila kvinnor som inte använder tillförlitliga preventivmedel under behandling och i 1 månad efter att de har fått den sista dosen Lynparza. (Se föregående stycke: ”Fertila kvinnor/preventivmedel för kvinnor” för ytterligare information om preventivmedel och graviditetstest.)

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det finns inga djurstudier på utsöndringen av olaparib i bröstmjölk. Det är okänt om olaparib eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Med tanke på läkemedlets farmakologiska egenskaper är Lynparza kontraindicerat under amning och under 1 månad efter den sista dosen (se avsnitt Kontraindikationer).

Fertilitet

Det finns inga kliniska data om fertilitet. I djurstudier observerades ingen effekt på konception, men det förekom negativa effekter på embryofetal överlevnad (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Trafik

Lynparza har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter som tar Lynparza kan uppleva trötthet, asteni eller yrsel. Patienter som får sådana symtom ska vara försiktiga när de framför fordon eller använder maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Lynparza som monoterapi har satts i samband med biverkningar som i allmänhet är av lindrig eller måttlig svårighetsgrad (CTCAE-grad 1 eller 2), som oftast inte krävde utsättning av behandlingen. De vanligaste biverkningarna i kliniska prövningar med patienter som fick Lynparza som monoterapi (≥ 10 %) var illamående, trötthet, kräkningar, anemi, diarré, nedsatt aptit, huvudvärk, dysgeusi, neutropeni, hosta, dyspné, yrsel, dyspepsi, leukopeni, trombocytopeni och smärta i övre delen av buken.


Biverkningar av grad ≥ 3 som inträffade hos > 2 % av patienterna var anemi (16 %), neutropeni (6 %), trötthet/asteni (6 %), leukopeni (3 %), trombocytopeni (3 %) och kräkningar (2 %).


De biverkningar som oftast ledde till dosavbrott och/eller reduktion var anemi (14,9 %), kräkningar (7,2 %), illamående (6,5 %), trötthet/asteni (6,2 %), och neutropeni (6,2 %). De biverkningar som oftast ledde till permanent utsättning var anemi (1,2 %), illamående (0,7 %), trombocytopeni (0,6 %) och kräkningar (0,6 %).


Tabell över biverkningar

Säkerhetsprofilen baseras på sammanställda data från 2 095 patienter med solida tumörer som behandlats med Lynparza som monoterapi i kliniska studier för den terapeutiska indikationen vid den rekommenderade dosen.


Nedanstående biverkningar har förekommit i kliniska studier hos patienter som fick Lynparza som monoterapi där patientexponering är känd. Läkemedelsbiverkningar listas enligt MedDRA-klassificeringen av organsystem (SOC) och sedan enligt föredragen MedDRA-term i tabell 1. Inom varje organsystemklass ordnas rekommenderade termer enligt fallande frekvens och sedan efter minskande allvarlighetsgrad. Biverkningsfrekvenser definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Tabell 1 Lista över biverkningar


Biverkningar

MedDRA-klassificering av organsystem

Frekvens för alla CTCAE‑grader

Frekvens för CTCAE‑grad 3 och högre

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga
Anemia, neutropenia, trombocytopenia, leukopenia

Vanliga

Lymfopenia

Mycket vanliga
Anemia

Vanliga
Neutropenia, trombocytopenia, leukopenia

Mindre vanliga
Lymfopenia

Immunsystemet

Vanliga
Hudutslaga

Mindre vanliga
Överkänsligheta, dermatita

-

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga
Nedsatt aptit

Mindre vanliga
Nedsatt aptit

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga
Yrsel, huvudvärk, dysgeusi

Mindre vanliga
Yrsel, huvudvärk

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga
Hostaa, dyspnéa

Vanliga

Dyspnéa

Mindre vanliga
Hosstaa

Magtarmkanalen

Mycket vanliga
Kräkning, diarré, illamående, dyspepsi, smärta i övre delen av buken


Vanliga
Stomatita

Vanliga
Kräkning, diarré, illamående

Mindre vanliga
Stomatita, smärta i övre delen av buken

Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället

Mycket vanliga
Trötthet (inklusive asteni)

Vanliga
Trötthet (inklusive asteni)

Undersökningar

Vanliga
Förhöjt blodkreatinin

Mindre vanliga
Ökad medelcellvolym

Mindre vanliga
Förhöjt blodkreatinin

a I anemi ingår de föredragna termerna (preferred terms, PT) för anemi, makrocytär anemi, erytropeni, minskat hematokrit, sänkt hemoglobin, normokrom anemi, normokrom normocytär anemi, normocytär anemi och minskat antal röda blodkroppar; i neutropeni ingår de föredragna termerna för agranulocytos, febril neutropeni, minskat antal granulocyter, granulocytopeni, idiopatisk neutropeni, neutropeni, neutropen infektion, neutropen sepsis och minskat antal neutrofiler; i trombocytopeni ingår de föredragna termerna för minskat antal trombocyter, minskad trombocytproduktion, minskad plateletcrit och trombocytopeni; i leukopeni ingår de föredragna termerna för leukopeni och minskat antal vita blodkroppar; i lymfopeni ingår de föredragna termerna för minskat antal B-lymfocyter, minskat antal lymfocyter, lymfopeni och minskat antal T-lymfocyter; i hosta ingår de föredragna termerna för hosta och produktiv hosta; i hudutslag ingår de föredragna termerna för exfoliativa hudutslag, generaliserat erytem, hudutslag, erytematösa hudutslag, generaliserade hudutslag, makulära hudutslag, makulo-papulära hudutslag, papulära hudutslag och pruritiska hudutslag; i överkänslighet ingår de föredragna termerna för läkemedelsöverkänslighet och överkänslighet; i dermatit ingår de föredragna termerna för dermatit, allergisk dermatit och exfoliativ dermatit; i dyspné ingår de föredragna termerna för dyspné och ansträngningsdyspné; i stomatit ingår de föredragna termerna för aftösa sår, munsår och stomatit.


Beskrivning av ett urval biverkningar


Hematologisk toxicitet

Anemi och annan hematologisk toxicitet var vanligen låggradig (CTCAE‑grad 1 eller 2), dock förekom rapporter om fall med biverkningar av CTCAE‑grad 3 och högre. Anemi var den vanligaste biverkningen av CTCAE‑grad ≥ 3 som rapporterats i kliniska studier. Mediantiden till den första debuten av anemi var ungefär 4 veckor (cirka 7 veckor för händelser av CTCAE-grad ≥ 3). Anemi hanterades med dosavbrott, dosminskning (se avsnitt Dosering) och där tillämpligt med blodtransfusioner. I kliniska studier med tablettformuleringen var förekomsten av anemibiverkningar 38,8 % (CTCAE-grad ≥ 3 17,4 %) och förekomsten av dosavbrott, dosminskning och utsättning på grund av anemi var 15,7 %, 10,8 % respektive 1,9 %. Av de olaparibbehandlade patienterna behövde 20,9 % en eller flera blodtransfusioner. Ett exponering-responssamband mellan olaparib och sänkningar av hemoglobin har påvisats. I kliniska studier med Lynparza var förekomsten av CTCAE‑grad ≥ 2‑förändringar (sänkningar) från baslinjen för hemoglobin15 %, absoluta neutrofiler 15 %, trombocyter 5 %, lymfocyter 30 % och leukocyter 20 % (alla procenttal är ungefärliga).


Förekomsten av förhöjd medelcellvolym från låg eller normal vid baslinjen till över ULN var cirka 55 %. Nivåerna föreföll återgå till de normala efter behandlingsavbrott och verkade inte ha några kliniska följder.


Provtagning vid baslinjen och därefter månatliga kontroller av fullständig blodstatus rekommenderas under de första 12 behandlingsmånaderna och därefter med jämna mellanrum för kontroll av kliniskt signifikanta förändringar i någon parameter under behandlingstiden, som kan kräva behandlingsavbrott eller dosminskning och/eller ytterligare behandling (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).


Övriga laboratoriefynd

I kliniska studier med Lynparza var förekomsten av CTCAE-grad ≥ 2‑förändringar (höjningar) från baslinjen för blodkreatinin cirka 10 %. Data från en dubbelblind placebokontrollerad studie visade en medianökning på upp till 23 % från baslinjen som förblev konsekvent över tid och återgick till baslinjen efter behandlingsavbrott, utan några synbara kliniska följdtillstånd. 90 % av patienterna hade kreatininvärden på CTCAE-grad 0 vid baslinjen och 10 % hade CTCAE‑grad 1 vid baslinjen.


Gastrointestinal toxicitet

Illamående rapporterades i allmänhet mycket tidigt, med debut inom den första månaden med Lynparza-behandling hos de flesta av patienterna. Kräkning rapporterades tidigt, med debut inom de första två månaderna med Lynparza-behandling hos de flesta av patienterna. Både illamående och kräkning rapporterades vara intermittent för de flesta av patienterna och kan hanteras med dosavbrott, dosminskning och/eller behandling med antiemetika. Profylax med antiemetika behövs inte.


I första linjens underhållsbehandling av ovarialcancer upplevde patienterna illamående (77 % på olaparib, 38 % på placebo), kräkningar (40 % på olaparib, 15 % på placebo), diarré (34 % på olaparib, 25 % på placebo), och dyspepsi (17 % på olaparib, 12 % på placebo). Illamående ledde till behandlingsavbrott hos 2,3 % av olaparibbehandlade patienter (CTCAE-grad 2) och 0,8 % av placebobehandlade patienter (CTCAE-grad 1), 0,8 % och 0,4 % av olaparibbehandlade patienter avbröt behandling på grund av låg grad (CTCAE-grad 2) av kräkningar respektive dyspepsi. Inga olaparib- eller placebobehandlade patienter avbröt på grund av diarré. Inga placebobehandlade patienter avbröt på grund av kräkningar eller dyspepsi. Illamående ledde till dosavbrott och dosreduktion hos 14 % respektive 4 % av olaparibbehandlade patienter. Kräkningar ledde till avbrott hos 10 % av olaparibbehandlade patienter, inga olaparibbehandlade patienter upplevde kräkningar som ledde till dosreduktion.


Pediatrisk population

Inga studier har utförts på pediatriska patienter.


Andra särskilda populationer

Det finns begränsade säkerhetsdata för äldre personer (≥ 75 år) och icke‑kaukasier.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns begränsad erfarenhet av överdosering med olaparib. Hos ett litet antal patienter som tog en daglig dos på upp till 900 mg olaparib tabletter under två dagar rapporterades inga oväntade biverkningar. Det finns ingen specifik behandling vid överdosering av Lynparza och symtomen på överdosering har inte fastställts. Vid överdosering ska läkaren sätta in allmänna stödjande åtgärder och ge symtomatisk behandling.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt

Olaparib är en potent hämmare av humana poly(ADP‑ribos) polymerasenzymer (PARP‑1, PARP‑2, och PARP‑3) och har visat sig hämma tillväxten av vissa tumörcellinjer in vitro och tumörtillväxt in vivo, antingen som monoterapi eller i kombination med etablerad cytostatikabehandling.


PARP är nödvändigt för effektiv reparation av enkelsträngat brott i DNA. En viktig del av den PARP‑inducerade reparationen kräver att PARP, efter kromatinmodifiering, modifierar sig själv och avskiljs från DNA för att underlätta åtkomst för base excision repair (BER)-enzymerna. När olaparib är bundet till den aktiva platsen på DNA-associerat PARP förhindrar det avskiljningen av PARP så att detta fastnar på DNA-molekylen och således blockeras reparationen. Hos replikerande celler leder detta till ett dubbelsträngat brott i DNA när replikationsgaffeln möter PARP‑DNA‑addukten. I normala celler är den homologa rekombinationsreparationsvägen (HRR) effektiv när det gäller att reparera dessa dubbelsträngade brott i DNA. Vid cancersjukdomar där det saknas funktionella komponenter av HRR såsom BRCA1 eller 2, kan dubbelsträngade brott i DNA inte repareras korrekt eller effektivt. Istället aktiveras alternativa vägar där misstag oftare uppstår, såsom icke-homolog sammanfogning (NHEJ, non-homologous end joining), vilket leder till ökad instabilitet i genomet. Cancerceller har fler DNA-skador än normala celler och efter ett antal replikationer kan genomets instabilitet bli så pass hög att cancercellerna dör. I frånvaro av BRCA1- eller BRCA2-mutationer, kan HRR-vägen vara försämrad av andra mekanismer, även om den kausala avvikelsen och penetransen inte är fullständigt utredd. Frånvaro av fullständigt fungerande HRR-väg är en av de viktigaste determinanterna för platinakänslighet vid ovarialcancer och andra cancertyper.


I BRCA1/2-defekta in vivomodeller där olaparib gavs efter platinabehandling observerades fördröjd tumörprogression och förlängd total överlevnad jämfört med vid enbart platinabehandling, vilket var korrelerat med perioden för underhållsbehandling med olaparib.


Detektion av BRCA‑mutationer

Lokal eller central testning av blod- eller tumörprover för BRCA1/2- mutationer har använts i olika studier. Beroende på använt test och internationell klassificeringskonsensus har BRCA1/2-mutationer klassificerats som skadliga/misstänkt skadliga eller patogena/sannolikt patogena. Ett gentest ska utföras av ett erfaret laboratorium som använder validerade testmetoder.


Klinisk effekt och säkerhet


Första linjens underhållsbehandling av BRCA-muterad ovarialcancer:

SOLO1-studien


Säkerhet och effekt av olaparib som underhållsbehandling studerades hos patienter med nydiagnosticerad avancerad (FIGO stadie III-IV) höggradig serös eller endometroid BRCA1/2-muterad (BRCA1/2m) ovarialcancer efter fullföljd platinabaserad cytostatikabehandling, i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenter fas III‑prövning. I denna studie randomiserades 391 patienter 2:1 att få antingen Lynparza (300 mg [2 x 150 mg tabletter] två gånger dagligen) eller placebo. Patienterna stratifierades med avseende på respons på första linjens platinainnehållande cytostatikabehandling; komplett respons (CR) eller partiell respons (PR). Behandlingen fortsatte till radiologisk progression av den underliggande sjukdomen, oacceptabel toxicitet eller i upp till två år. För patienter som kvarstod i fullt kliniskt respons (d.v.s. inga radiologiska sjukdomsfynd) var maximal behandlingstid två år; emellertid kunde patienter med bevis på stabil sjukdom (d.v.s. inga bevis för sjukdomsprogression) fortsätta att få behandling med Lynparza längre än två år.


Patienter med nedärvda eller somatiska BRCA1/2-mutationer identifierades prospektivt antingen genom testning av blod med ett lokalt test (n = 208) eller centralt test (n = 181) eller genom test av ett tumörprov med ett lokalt test (n = 2). Med central testning, identifierades skadliga eller misstänkt skadliga mutationer hos 95,3 % (365/383) respektive 4,7 % (18/383) av patienterna. Stora rearrangemang i BRAC1/2-generna upptäcktes hos 5,5 % (21/383) av de randomiserade patienterna. gBRCAm-status hos patienter som inkluderades genom lokal testning bekräftades retrospektivt genom central testning. Retrospektiv testning av patienter med tillgängliga tumörprov utfördes med central testning och gav fastställda resultat hos 341 patienter, av vilka 95 % hade lämplig mutation (känd [n = 47] eller sannolikt patogen [n = 277]) och 2 gBRCAwt patienter bekräftades endast ha sBRCAm. I SOLO1 hade 389 patienter germline BRCA1/2m och 2 hade somatisk BRCA1/2m.


Demografiska- och baslinjekaraktäristika var generellt välbalanserade mellan olaparib- och placebobehandlingsarmarna. Medianåldern var 53 år i båda armarna. Ovarialcancer var primärtumör hos 85 % av patienterna. Den vanligaste histologiska typen var serös (96 %), endometroid histologi rapporterades hos 2 % av patienterna. De flesta patienterna hade ECOG funktionsstatus 0 (78 %), det finns inga data för patienter med funktionsstatus 2 till 4. Sextiotre procent (63 %) av patienterna hade genomgått cancerreducerande kirurgi och av dessa hade majoriteten (75 %) ingen makroskopisk återstående sjukdom. Cancerreducerande intervallkirurgi utfördes i 35 % av patienterna och av dessa hade 82 % ingen återstående makroskopisk sjukdom rapporterad. Sju patienter, alla i stadie IV, fick ingen cancerreducerande kirurgi. Alla patienter hade fått första linjens platinabaserad behandling. Det fanns inga sjukdomsbevis vid studiestart (CR) definierade av prövaren som avsaknad av radiologiska bevis för sjukdom och cancerantigen 125 (CA-125) inom normalintervallet, hos 73 % och 77 % av patienterna i olaparib- respektive placeboarmarna. PR, definierad som förekomst av mätbara eller ej mätbara lesioner vid baslinjen eller förhöjda CA‑125, rapporterades hos 27 % och 23 % av patienterna i olaparib- respektive placeboarmen. Nittiotre procent (93 %) av patienterna randomiserades inom 8 veckor från deras sista dos palatinabaserad cytostatikabehandling. Patienter som behandlats med bevacizumab exkluderades från studien, därför saknas säkerhets- och effektdata för olaparibpatienter som tidigare fått bevacizumab. Det finns mycket begränsade data för patienter med somatisk BRCA-mutation.


Primärt effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS) definierad som tid från randomisering till progression bedömt av prövaren genom användning av modifierad Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 eller död. Sekundärt effektmått omfattade tiden från randomisering till andra progression eller död (PFS2), total överlevnad (OS), tid från randomisering till behandlingsavbrott eller död (TDT), tid från randomisering till första efterföljande cancerbehandling eller död (TFST) och hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL). Patienterna genomgick tumörbedömningar vid baslinjen och var tolfte vecka under 3 år och därefter var 24:e vecka relaterat till randomiseringsdatum fram till objektiv radiologisk sjukdomsprogression.


Studien visade en kliniskt relevant och statistiskt signifikant förbättring i prövarbedömd PFS för olaparib jämfört med placebo. Prövarens bedömning av PFS stöddes av en blindad oberoende central radiologisk (blinded independent central radiological, BICR) granskning av PFS. Vid tidpunkten för PFS-analys var interimdata för total överlevnad (OS) omogna (21 %) med riskkvot 0,95 (95 % KI 0,60, 1,53; p-värde = 0,9). Effektresultat presenteras i tabell 2 och figur 1 och 2.


Tabell 2  Effektresultat för nydiagnosticerade patienter med BRCA1/2m avancerad ovarialcancer i SOLO1


Olaparib 300 mg bd

Placebo

PFS (51 % mognad)a,b 

Antal händelser: Totalt antal patienter(%)

102:260 (39)

96:131 (73)

Mediantid (månader)

NR

13,8

Riskkvot (95 % KI)b

0,30 (0,23-0,41)

P-värde (2-sidigt)

p < 0,0001

PFS2 (31 % mognad)

Antal händelser: Totalt antal patienter(%)

69:260 (27)

52:131 (40)

Mediantid (månader)

NR

41,9

Riskkvot (95 % KI)b

0,50 (0,35-0,72)

P-värde (2-sidigt)

p = 0,0002

TFST (49% mognad)

Antal händelser: Totalt antal patienter(%)

99:260 (38)

94:131 (72)

Mediantid (månader)

51,8

15,1

Riskkvot (95% KI)b

0,30 (0,22-0,40)

P-värde* (2-sidigt)

p < 0,0001

a Baserad på Kaplan-Meier-beräkningar, andel patienter som var progressionsfria vid 24 och 36 månader var 74 % och 60 % för olaparib jämfört med 35 % och 27 % för placebo; medianuppföljningstiden var 41 månader för både olaparib- och placeboarmarna.

b Ett värde på < 1 gynnar olaparib. Analysen utfördes med en Cox proportionell riskmodell inklusive respons på tidigare cytostatikabehandling med platina (CR eller PR) som en kovariat.

c Av de 94 patienterna i placeboarmen som erhöll efterföljande behandling fick 49 (52 %) en PARP-inhibitor.

* Ej kontrollerad med avseende på multiplicitet.

bd Två gånger dagligen; NR = ej uppnått; KI = konfidensintervall; PFS = progressionsfri överlevnad; PFS2 = tid till andra progression eller död; OS = total överlevnad; TFST = tid från randomisering till första efterföljande anticancerbehandling eller död.


Figur 1 SOLO1: Kaplan‑Meier-kurva av PFS hos nydiagnosticerade patienter med BRCA1/2m avancerad ovarialcancer (51 % mognad ‑ prövarens bedömning)


Bild 1


Figur 2 SOLO1: Kaplan‑Meier-kurva av OS hos nydiagnosticerade patienter with BRCA1/2m avancerad ovarialcancer (21 % mognad)


Bild 2

Konsekventa resultat observerades i undergrupperna av patienter per sjukdomsbevis vid studiestart. Patienter med CR definierad av prövaren hade riskkvot 0,34 (95 % KI 0,24–0,47); median PFS uppnåddes inte för olaparib jämfört med 15,3 månader för placebo. Vid 24 respektive 36 månader, kvarstod 68 % respektive 45 % av patienterna i CR i olaparibarmen, och 34 % respektive 22 % av patienterna i placeboarmen. Patienterna med PR vid studiestart hade PFS riskkvot 0,31 (95 % KI 0,18, 0,52; median PFS 30,9 månader för olaparib jämfört med 8,4 månader för placebo). Patienter med PR vid studiestart nådde antingen CR (15 % i olaparibarmen och 4 % i placeboarmen vid 24 månader, kvarstod i CR vid 36 månader) eller hade fortsatt PR/stabil sjukdom (43 % i olaparibarmen och 15 % i placeboarmen vid 24 månader; 17 % i olaparibarmen och 15 % i placeboarmen vid 36 månader). Andelen patienter som progredierade inom 6 månader efter den sista dosen platinabaserad cytostatikabehandling var 3,5 % för olaparib och 8,4 % för placebo.


Underhållsbehandling av platinumkänslig recidiverande (PSR) ovarialcancer

SOLO2‑studien

Säkerhet och effekt av olaparib som underhållsbehandling vid behandling av platinumkänslig recidiverande (PSR) ovarialcancer, tubarcancer eller primär peritonealcancer, studerades i en randomiserad, dubbelblind placebokontrollerad fas III‑prövning med PSR och BRCA1/2-muterad sjukdom. I studien jämfördes effekten av underhållsbehandling med Lynparza [300 mg (2 x 150 mg tabletter) två gånger dagligen] fram till progression med placebobehandling hos 295 patienter med höggradig serös eller endometrioid PSR ovarialcancer (randomisering 2:1: 196 olaparib och 99 placebo) vilka var i respons (CR eller PR) efter avslutad platinainnehållande cytostatikabehandling.


Patienter med två eller flera platina-innehållande regimer och vars sjukdom återkommit > 6 månader efter den näst sista platinabaserade cytostatikabehandlingen ingick i studien. Patienter som tidigare behandlats med olaparib eller annan PARP‑hämmare ingick inte i studien. Patienter kunde tidigare ha fått bevacizumab, förutom i den behandling som omedelbart föregick randomisering.


Alla patienter hade bekräftad gBRCA1/2m-mutation vid baslinjen. Patienter med BRCA1/2-mutationer identifierades antingen genom testning av blod genom ett lokalt test eller central testning genom Myriad eller genom lokal testning av tumörvävnad. Stora rearrangemang i BRCA1/2‑generna detekterades hos 4,7 % (14/295) av de randomiserade patienterna.


Demografi- och baslinjekarakteristika var generellt sett välbalanserade mellan olaparib- och placeboarmarna. Medianåldern var 56 år i båda armarna. Den primära tumören var lokaliserad till äggstockarna hos > 80 % av patienterna. Den vanligaste histologiska typen var serös (> 90 %), endometrioid histologi rapporterades hos 6 % av patienterna. I olaparibarmen hade 55 % av patienterna endast fått 2 tidigare behandlingslinjer och 45 % hade fått 3 eller fler tidigare behandlingslinjer. I placeboarmen hade 61 % av patienterna endast fått 2 tidigare behandlingslinjer och 39 % hade fått 3 eller fler tidigare behandlingslinjer. De flesta patienterna hade ett ECOG-funktionsstatus på 0 (81 %), det finns inga data för patienter med funktionsstatus 2 till 4. Det platinafria intervallet var > 12 månader hos 60 % och > 6‑12 månader hos 40 % av patienterna. Svaret på tidigare platinakemoterapi var fullständigt hos 47 % och partiellt hos 53 % av patienterna. I olaparib- och placeboarmarna hade 17 % respektive 20 % av patienterna tidigare fått bevacizumab.


Primärt effektmått var PFS enligt prövarens bedömning genom användning av RECIST 1.1. Sekundära effektmått innefattade PFS2; OS, TDT, TFST, TSST; samt HRQoL.


Studien uppnådde det primära syftet genom att påvisa statistiskt signifikant förbättring av prövarbedömd PFS för olaparib jämfört med placebo med en riskkvot på 0,30 (95 % KI 0,22‑0,41; p < 0,0001; median 19,1 månader olaparib jämfört med 5,5 månader placebo). Prövarnas bedömning av PFS stämde överens med en blindad, oberoende, central radiologisk granskning av PFS (HR 0,25; 95 % KI 0,18‑0,35; p < 0,0001; median 30,2 månader för olaparib och 5,5 månader för placebo). Vid 2 år var 43 % olaparibbehandlade patienter fortfarande fria från progression jämfört med endast 15 % placebobehandlade patienter.


En sammanfattning av de primära objektiva resultaten för patienter med gBRCA1/2m PSR ovarialcancer i SOLO2 redovisas i tabell 3 och figur 3.


Tabell 3 Sammanfattning av de primära objektiva resultaten för patienter med gBRCA1/2m PSR ovarialcancer i SOLO2


Olaparib 300 mg tablett bd

Placebo

PFS (63 % mognad)

Antal händelser: Totalt antal patienter (%)

107:196 (55)

80:99 (81)

Mediantid (månader) (95 % KI)

19,1 (16,3‑25,7)

5,5 (5,2‑5,8)

HR (95 % KI) a

0,30 (0,22‑0,41)


P‑värde (2‑sidigt)

p < 0,0001


a HR= riskkvot (Hazard Ratio). Ett värde < 1 innebär fördel för olaparib. Analysen utfördes med Cox proportionella riskmodell inklusive respons på tidigare platinakemoterapi (CR eller PR) och tid till sjukdomsprogression (> 6‑12 månader och > 12 månader) i den näst senaste platinabaserade kemoterapin, som kovariater.

bd =två gånger dagligen; PFS=progressionsfri överlevnad; KI=konfidensintervall.


Figur 3 SOLO2: Kaplan-Meier-kurva över PFS hos patienter med gBRCA1/2m PSR ovarialcancer (63 % mognad - prövarens bedömning)

figur 1


De sekundära effektmåtten TFST och PFS2 påvisade en persistent och statistiskt signifikant förbättring för olaparib jämfört med placebo (tabell 4).


Tabell 4 Sammanfattning av viktiga sekundära objektiva resultat för patienter med gBRCA1/2m PSR ovarialcancer i SOLO2


Olaparib 300 mg tablett bd

Placebo

TFST (58% mognad)

Antal händelser: Totalt antal patienter (%)

92:196 (47)

79:99 (80)

Mediantid (månader) (95 % KI)

27,9 (22,6‑NR)

7,1 (6,3‑8,3)

HR (95 % KI) a

0,28 (0,21‑0,38)


P-värde* (2‑sidigt)

p < 0,0001


PFS2 (40 % mognad)

Antal händelser: Totalt antal patienter (%)

70:196 (36)

49:99 (50)

Mediantid (månader) (95 % KI)

NR (24,1‑NR)

18,4 (15,4‑22,8)

HR (95 % KI) a

0,50 (0,34‑0,72)


P-värde (2‑sidigt)

p=0,0002


* Ej kontrollerat avseende multiplicitet

a HR=riskkvot (Hazard Ratio). Ett värde < 1 innebär fördel för olaparib. Analysen utfördes med Cox proportionella riskmodell inklusive respons på tidigare platinakemoterapi (CR eller PR) och tid till sjukdomsprogression (> 6‑12 månader och > 12 månader) i den näst senaste platinabaserade kemoterapin, som kovariater.

bd Två gånger dagligen; NR ej uppnått; KI konfidensintervall; PFS2 tid från randomisering till andra progression eller död; TFST Tid från randomisering till start av första påföljande behandling eller död.


Bland de patienter som gick in i studien med mätbar sjukdom (mållesioner vid baslinjen), uppnåddes en objektiv responsfrekvens på 41 % i Lynparza-armen jämfört med 17 % på placebo. Av patienter som behandlades med Lynparza, och som gick in i studien med evidens för sjukdom (mål- eller icke mållesioner vid baslinjen), fick 15,0 % komplett respons jämfört med 9,1 % av patienterna på placebo.


Vid tiden för analysen av PFS var medianvärdet för behandlingsvaraktigheten 19,4 månader för olaparib och 5,6 månader för placebo. Majoriteten av patienterna förblev på en olaparib-dos på 300 mg två gånger dagligen. Förekomsten av dosavbrott, dosminskning, utsättning på grund av en biverkning var 45,1 %, 25,1 % respektive 10,8 %. Dosavbrott uppträdde oftast under de första 3 månaderna och dosminskningar under de första 3‑6 månaderna av behandlingen. De vanligaste biverkningarna som ledde till dosavbrott eller dosminskning var anemi, illamående och kräkningar.


Patientrapporterade resultatdata (PRO) visar inte på någon skillnad för de olaparibbehandlade patienterna jämfört med placebo bedömt som förändringen från baslinjen i TOI i FACT‑O.


Study 19 (D0810C00019)

Säkerhet och effekt av olaparib som underhållsbehandling vid behandling av platinumkänslig recidiverande (PSR) ovarialcancer, inklusive tubarcancer eller primär peritonealcancer, efter två eller fler behandlingsregimer med platinabaserad kemoterapi, studerades i en randomiserad, dubbelblind placebokontrollerad fas II‑prövning (Study 19). I studien jämfördes effekten av underhållsbehandling med Lynparza-kapslar [400 mg (8 x 50 mg kapslar) två gånger dagligen] som togs fram till progression med placebobehandling hos 265 (136 olaparib och 129 placebo) PSR höggradig serös ovarialcancer-patienter som var i respons (CR eller PR) efter slutförande av platinainnehållande kemoterapi. Det primära effektmåttet var PFS baserat på prövarens bedömning med användning av RECIST 1.0. Sekundära effektmått innefattade OS, sjukdomskontrollfrekvens (DCR) definierat som bekräftad CR/PR + SD (stabil sjukdom), HRQoL och sjukdomsrelaterade symtom. Dessutom gjordes explorativa analyser av TFST och TSST.


Patienter vars sjukdom återkommit > 6 månader efter den näst sista platinabaserade kemoterapin ingick i studien. Inskrivningen krävde inte evidens på BRCA1/2mutation (BRCA-mutationsstatus bedömdes retrospektivt för vissa patienter). Patienter som tidigare behandlats med olaparib eller annan PARP‑hämmare ingick inte. Patienter kunde tidigare ha fått bevacizumab, förutom i den behandling som omedelbart föregick randomisering. Förnyad behandling med olaparib var inte tillåtet efter progression hos patienter behandlade med olaparib.


Patienter med BRCA1/2-mutationer identifierades antingen genom testning av blod genom ett lokalt test eller central testning genom Myriad eller genom testning av ett tumörprov utfört av Foundation Medicine. Stora rearrangemang i BRCA1/2-generna detekterades hos 7,4 % (10/136) av de randomiserade patienterna.


Demografi- och baslinjekarakteristika var generellt sett välbalanserade mellan olaparib- och placeboarmarna. Medianåldern var 59 år i båda armarna. Ovarialcancer var den primära tumören hos 86 % av patienterna. I olaparibarmen hade 44 % av patienterna endast fått 2 tidigare behandlingslinjer och 56 % hade fått 3 eller fler tidigare behandlingslinjer. I placeboarmen hade 49 % av patienterna endast fått 2 tidigare behandlingslinjer och 51 % hade fått 3 eller fler tidigare behandlingslinjer. De flesta patienterna hade ett ECOG-funktionsstatus på 0 (77 %), det finns inga data för patienter med funktionsstatus 2 till 4. Det platinafria intervallet var > 12 månader hos 60 % och 6-12 månader hos 40 % av patienterna. Svaret på tidigare platinakemoterapi var fullständigt hos 45 % och partiellt hos 55 % av patienterna. I olaparib- och placeboarmarna hade 6 % respektive 5 % av patienterna tidigare fått bevacizumab.


Studien uppfyllde det primära syftet genom att påvisa en statistiskt signifikant förbättring av PFS för olaparib jämfört med placebo i den totala populationen med en riskkvot (HR) på 0,35 (95 % KI 0,25‑0,49; p < 0,00001; median 8,4 månader olaparib jämfört med 4,8 månader placebo). Vid den slutliga analysen (data-brytvärde [DCO] 9 maj 2016) för OS vid 79 % mognad var riskkvoten vid jämförelse av olaparib med placebo 0,73 (95 % KI 0,55‑0,95; p=0,02138 (uppfyllde inte förspecificerad signifikansnivå på < 0,0095); median 29,8 månader olaparib jämfört med 27,8 månader placebo). I den olaparibbehandlade gruppen kvarstod 23,5 % (n=32/136) av patienterna på behandling i ≥ 2 år jämfört med 3,9 % (n=5/128) av patienterna på placebo. Även om antalet patienter var begränsat, stod 13,2 % (n=18/136) av patienterna i den olaparibbehandlade gruppen kvar på behandling i ≥ 5 år jämfört med 0,8 % (n=1/128) av patienterna i placebogruppen.


Förplanerad subgruppsanalys identifierade patienter med BRCA1/2-muterad ovarialcancer (n=136, 51,3 %; inklusive 20 patienter som identifierades med en somatisk BRCA1/2-mutation i tumören) som den subgrupp med största kliniska nyttan av underhållsmonoterapi med olaparib. En fördel observerades också hos patienter med BRCA1/2-vildtyp/varianter av oklar signifikans (BRCA1/2 wt/VUS), dock i mindre omfattning. Det fanns ingen strategi för multipel testning planerad för subgruppsanalyserna.


En sammanfattning av de primära objektiva resultaten för patienter med BRCA1/2-muterad och BRCA1/2 wt/VUS-PSR ovarialcancer i Study 19 redovisas i tabell 5 och för alla patienter i Study 19 i tabell 5 och figur 4.


Tabell 5  Sammanfattning av primära objektiva resultat för alla patienter och patienter med BRCA1/2-muterad och BRCA1/2 wt/VUS PSR ovarialcancer i Study 19


Alla patientera

BRCA1/2-muterade

BRCA1/2 wt/VUS


Olaparib 400 mg kapsel bd

Placebo

Olaparib

400 mg kapsel bd

Placebo

Olaparib 400 mg kapsel bd

Placebo

PFS – DCO 30 juni 2010

Antal händelser: Totalt antal patienter (%)

60:136 (44)

94:129 (73)

26:74 (35)

46:62 (74)

32:57 (56)

44:61 (72)

Mediantid (månader) (95 % KI)

8,4

(7,4 - 11,5)

4,8

(4,0 - 5,5)

11,2

(8,3 - NR)

4,3

(3,0 - 5,4)

7,4

(5,5 ‑ 10,3)

5,5

(3,7 ‑ 5,6)

HR (95 % KI) b

0,35 (0,25‑0,49)

0,18 (0,10‑0,31)

0,54 (0,34‑0,85)

P‑värde (2‑sidigt)

p < 0,00001

p < 0,00001

p = 0,00745

a Alla patienter består av följande subgrupper: BRCA1/2-muterad, BRCA1/2 wt/VUS och BRCA1/2 okänd status (11 patienter med okänd status visas inte som en separat subgrupp i tabellen).

b HR= riskkvot (Hazard Ratio). Ett värde < 1 innebär fördel för olaparib. Analysen utfördes med Cox proportionell riskmodell med faktorer för behandling, etniskt ursprung, platinakänslighet och respons på den sista platinabehandlingen.

bd = två gånger dagligen; PFS = progressionsfri överlevnad; DCO = data-brytvärde; KI = konfidensintervall; NR = inte uppnått.


Figur 4 Study 19: Kaplan-Meier-kurva över PFS i FAS (58 % mognad - prövarens bedömning) DCO 30 juni 2010

Bild2

En sammanfattning av viktiga sekundära objektiva resultat för patienter med BRCA1/2-muterad och BRCA1/2 wt/VUS-PSR ovarialcancer i Study 19 redovisas i tabell 6 och för alla patienter i Study 19 i tabell 6 och figur 5.


Tabell 6 Sammanfattning av viktiga sekundära objektiva resultat för alla patienter och patienter med BRCA1/2-muterad och BRCA1/2 wt/VUS PSR ovarialcancer i Study 19



Alla patientera

BRCA1/2‑muterade

BRCA1/2 wt/VUS


Olaparib 400 mg kapsel bd

Placebo

Olaparib

400 mg kapsel bd

Placebo

Olaparib

400 mg

kapsel bd

Placebo

OS ‑ DCO 9 maj 2016

Antal händelser: Totalt antal patienter (%)

98:136 (72)

112:129 (87)

49:74 (66)

50:62 (81)c

45:57 (79)

57:61 (93)

Mediantid (månader) (95 % KI)

29,8

(26,9 ‑ 35,7)

27,8

(24,9 ‑ 33,7)

34,9

(29,2 ‑ 54,6)

30,2

(23,1 ‑ 40,7)

24,5

(19,8 ‑ 35,0)

26,6

(23,1 ‑ 32,5)

HR (95 % KI)b

0,73 (0,55–0,95)

0,62 (0,42–0,93)

0,84 (0,57‑1,25)

P-värde* (2 ‑ sidigt)

p=0,02138

p=0,02140

p=0,39749

TFST – DCO 9 maj 2016

Antal händelser: Totalt antal patienter (%)

106:136 (78)

124:128 (97)

55:74 (74)

59:62 (95)

47:57 (83)

60:61 (98)

Mediantid (månader) (95 % KI)

13,3

(11,3‑15,7)

6.7

(5.7‑8.2)

15,6

(11,9‑28,2)

6,2

(5,3‑9,2)

12,9

(7,8‑15,3)

6,9

(5,7‑9,3)

HR (95 % KI)b

0,39 (0,30–0,52)

0,33 (0,22‑0,49)

0,45 (0,30‑0,66)

P-värde* (2 ‑ sidigt)

p<0,00001

p<0,00001

p=0,00006

* Det fanns ingen strategi planerad för multipel testning för subgruppsanalyser eller för alla patienters TFST.

a Alla patienter består av följande subgrupper: BRCA1/2-muterad, BRCA1/2 wt/VUS och BRCA1/2 okänd status (11 patienter med okänd status visas inte som en separat subgrupp i tabellen).

b HR= riskkvot (Hazard Ratio). Ett värde < 1 innebär fördel för olaparib. Analysen utfördes med Cox proportionell riskmodell med faktorer för behandling, etniskt ursprung, platinakänslighet och respons på den sista platinabehandlingen.

c Cirka en fjärdedel av de placebobehandlade patienterna i subgruppen med BRCA-mutation (14/62; 22,6 %) fick därefter en PARP-hämmare.

bd två gånger dagligen; OS= total överlevnad; DCO=databrytvärde; KI=konfidensintervall; TFST=tid från första randomisering till start av första påföljande behandling eller död.


Figur 5 Study 19: Kaplan-Meier-kurva över OS i FAS (79 % mognad) DCO 09 maj 2016

Bild3

Vid tiden för analysen av PFS var medianvärdet för behandlingsvaraktighet 8 månader för olaparib och 4 månader för placebo. Majoriteten av patienterna förblev på en olaparib-dos på 400 mg två gånger dagligen. Förekomsten av dosavbrott, dosminskningar och utsättning på grund av en biverkning var 34,6 %, 25,7 % respektive 5,9 %. Dosavbrott och dosminskningar uppträdde oftast under de första 3 månaderna av behandlingen. De vanligaste biverkningarna som ledde till dosavbrott eller dosminskning var illamående, anemi, kräkningar, neutropeni och trötthet. Förekomsten av anemibiverkningar var 22,8 % (CTCAE-grad ≥ 3 7,4 %).


Patientrapporterade resultatdata (PRO) visar inte på någon skillnad för de olaparibbehandlade patienterna jämfört med placebo uppmätt genom förbättrings- och försämringsfrekvenser i TOI och total poäng i FACT-O.


gBRCA1/2-muterad HER2-negativ metastaserad bröstcancer

OlympiAD (Studie D0819C00003) 

Säkerhet och effekt av olaparib hos patienter med gBRCA1/2-mutationer som har HER2-negativ metastaserad bröstcancer studerades i en fas III randomiserad, öppen, kontrollerad studie (OlympiAD). I denna studie randomiserades 302 patienter med en dokumenterad skadlig eller misstänkt skadlig gBRCA-mutation i förhållandet 2:1 att få antingen Lynparza (300 mg [2 x 150 mg tabletter] två gånger dagligen) eller läkarens val av cytostatika (capecitabin 42 %, eribulin 35 % eller vinorelbin 17 %) till progression eller oacceptabel toxicitet. Patienter med BRCA1/2-mutationer identifierades genom testning av blod genom ett lokalt test eller central testning genom Myriad. Patienter stratifierades baserat på: tidigare cytostatikaregimer för metastaserad bröstcancer (ja/nej), hormonreceptor (HR)‑positiv kontra trippel‑negativ bröstcancer (TNBC) samt tidigare platinabehandling av bröstcancer (ja/nej). Primärt effektmått var PFS fastställt av blindad oberoende central granskning (BICR) med användning av RECIST 1.1. Sekundärt effektmått inkluderade PFS2, OS, objektiv svarsfrekvens (ORR) och HRQoL.


Patienterna skulle ha behandlats med antracyklin, om inte kontraindicerat, och en taxan antingen vid (neo)adjuvant behandling eller vid metastaserad sjukdom. Patienter med HR+ (ER-positiv och/eller PgR-positiv) tumörer skulle ha mottagit och progredierat på åtminstone en endokrin behandling (adjuvant eller metastaserad) eller ha en sjukdom som den behandlande läkaren tyckte var olämplig för endokrin behandling. Tidigare behandling med platinum var tillåten vid metastaserad sjukdom, förutsatt att tecken på sjukdomsprogression saknades under platinabehandlingen och under (neo)adjuvant behandling, förutsatt att sista dosen erhölls minst 12 månader före randomisering. Tidigare behandling med olaparib eller annan PARP-hämmare var inte tillåten.


Demografi- och baslinjekarakteristika var generellt sett välbalanserade mellan olaparib- och jämförelsearmarna (tabell 7).


Tabell 7 Demografi- och baslinjekarakteristika för patienter i OlympiAD


Olaparib 300 mg bd

n = 205

Cytostatika

n = 97

Ålder - år (median)

44

45

Kön (%)

Kvinna

200 (98)

95 (98)

Man

5 (2)

2 (2)

Etnicitet (%)

Vit

134 (65)

63 (65)

Asiatisk

66 (32)

28 (29)

Annan

5 (2)

6 (6)

ECOG funktionsstatus (%)

0

148 (72)

62 (64)

1

57 (28)

35 (36)

Övergripande sjukdomsklassificering

Metastaserad

205 (100)

97 (100)

Lokalt avancerad

0

0

Ny metastaserad bröstcancer (%)

26 (13)

12 (12)

Hormonreceptorstatus (%)

HR+

103 (50)

49 (51)

TNBC

102 (50)

48 (49)

gBRCA mutationstyp (%)

gBRCA1

117 (57)

51 (53)

gBRCA2

84 (41)

46 (47)

gBRCA1 och gBRCA2

4 (2)

0

≥2 Metastaserade platser (%)

159 (78)

72 (74)

Metastasens lokalisering (%)

Endast skelett

16 (8)

6 (6)

Annan

189 (92)

91 (94)

Mätbar sjukdom genom BICR (%)

167 (81)

66 (68)

Progredierad sjukdom vid tiden för randomisering (%)

159 (78)

73 (75)

Tumörstadium vid diagnos

Väldifferentierad (G1)

5 (2)

2 (2)

Medelhögt differentierad (G2)

52 (25)

23 (24)

Lågt differentierad (G3)

108 (53)

55 (57)

Odifferentiated (G4)

4 (2)

0

Ej bedömbar (GX)

27 (13)

15 (16)

Saknas

9 (4)

2 (2)

Antal tidigare linjer cytostatika för metastaserad bröstcancer (%)

0

68 (33)

31 (32)

1

80 (39)

42 (43)

2

57 (28)

24 (25)

Tidigare platinum-baserad behandling (%)

55 (27)

21 (22)

endast vid (neo)adjuvant behandling

12 (6)

6 (6)

endast metastaserad sjukdom

40 (20)

14 (14)

vid (neo)adjuvant behandling och metastaserad sjukdom

3 (1)

1 (1)

Tidigare antracyklinbehandling

vid (neo)adjuvant behandling

169 (82)

76 (78)

metastaserad sjukdom

41 (20)

16 (17)

Tidigare taxanbehandling

vid (neo)adjuvant behandling

146 (71)

66 (68)

metastaserad sjukdom

107 (52)

41 (42)

Tidigare antracyklin- och taxanbehandling

204 (99,5)

96 (99)


Som efterföljande behandling fick 0,5 % av patienterna i behandlingsarmen och 8 % i jämförelsearmen en efterföljande PARP‑hämmare medan 29 % av patienterna i behandlingsarmen och 42 % i jämförelsearmen fick efterföljande platinabehandling.


En statistiskt signifikant förbättring av PFS, det primära effektmåttet, visades för olaparib-behandlade patienter jämfört med patienter i jämförelsearmen (se tabell 8 och figur 6).


Tabell 8 Sammanfattning av viktiga resultat i OlympiAD gällande effekt hos patienter med gBRCA1/2-muterad HER2-negativ metastaserad bröstcancer


Olaparib 300 mg bd

Cytostatika

PFS (77 % mognad) – DCO 9 december 2016

Antal händelser: Totalt antal patienter (%)

163:205 (80)

71:97 (73)

Mediantid (månader) (95 % KI)

7,0 (5,7-8,3)

4,2 (2,8-4,3)

HR (95 % KI)

0,58 (0,43-0,80)

P-värde (2-sidigt)a

p=0,0009

PFS2 (65 % mognad) - DCO 25 september 2017b

Antal händelser: Totalt antal patienter (%)

130:205 (63)

65:97 (67)

Mediantid (månader) (95 % KI)

12,8 (10,9-14,3)

9,4 (7,4-10,3)

HR (95 % KI)

0,55 (0,39-0,77)

P-värde (2-sidigt)a

p=0,0005

OS (64% mognad) – DCO 25 september 2017

Antal händelser: Totalt antal patienter (%)

130:205 (63)

62:97 (64)

Mediantid (månader) (95 % KI)

19,3 (17,2-21,6)c

17,1 (13,9-21,9)

HR (95 % KI)

0,90 (0,66-1,23)

P-värde (2-sidigt)a

p=0,5131

Bekräftad ORR – DCO 9 december 2016

Antal objektiva respondenter: Totalt antal patienter med mätbar sjukdom (%)

87:167 (52)d

15:66 (23)

95 % KI

44,2-59,9

13,3-34,7

DOR – DCO 9 december 2016



Median, månader (95 % KI)

6,9 (4,2, 10,2)

7,9 (4,5, 12,2)

a Baserat på stratifierat log-ranktest.

b Post-hoc analys.

c Median uppföljningstid i censurerade patienter var 25,3 månader för olaparib jämfört med 26,3 månader för jämförelseläkemedel.

d Fastställd respons (genom BICR) definierades som en dokumenterad respons av antingen CR/PR, bekräftat med upprepad bildtagning inte mindre än 4 veckor efter besöket då responsen först observerades. I olaparibarmen hade 8 % av patienterna med mätbar sjukdom jämfört med 1,5 % av patienterna i jämförelsearmen en komplett respons medan 74/167 (44 %) av patienterna i olaparibarmen jämfört med 14/66 (21 %) av patienterna i cytostatikaarmen hade en partiellt respons. I TNBC patientsubgruppen var fastställd ORR 48 % (41/86) i olaparibarmen och 12 % (4/33) i jämförelsearmen. I den HR+ patientsubgruppen var fastställd ORR 57 % (46/81) i olaparibarmen och 33 % (11/33) i jämförelsearmen.

bd Två gånger dagligen; KI konfidensintervall; DOR responsvaraktighet; DCO Datum för datainsamling (data cut off); HR riskfaktor; HR+ Hormonreceptor‑positiv, ORR Objektiv responsfrekvens; OS total överlevnad; PFS progressionsfri överlevnad; PFS2 Tid till andra progression eller död, TNBC trippelnegativ bröstcancer.


Figur 6 OlympiAD; Kaplan-Meier kurva över BICR PFS hos patienter med gBRCA1/2-muterad HER2-negativ metastaserad bröstcancer (77 % mognad) DCO 9 december 2016

figur 4

Överensstämmande resultat observerades i alla fördefinierade patientsubgrupper (figur 7). Subgruppsanalyser indikerade en fördel i PFS för olaparib jämfört med jämförelseläkemedel i patientsubgrupper för TNBC (HR 0,43; 95 % KI: 0,29‑0,63, n = 152) och HR+ (HR 0,82; 95 % KI: 0,55-1,26, n = 150).


Figur 7 PFS (BICR), Forest graf efter förspecificerade subgrupper

figur 5

I en post-hoc analys av patientsubgruppen som inte hade progredierat på cytostatika annan än platinum, var median PFS i olaparibarmen (n = 22) 8,3 månader (95 % KI 3,1-16,7) och 2,8 månader (95 % KI 1,4-4,2) i cytostatikaarmen (n = 16) med en HR på 0,54 (95 % KI 0,24-1,23). Antalet patienter är dock alltför begränsat för att kunna dra meningsfulla slutsatser om effekten i denna subgrupp.


Sju manliga patienter randomiserades (5 olaparib och 2 jämförelseläkemedel). Vid tiden för PFS‑analys hade en patient fastställd partiell respons med en responsvaraktighet på 9,7 månader i olaparibarmen. Det fanns ingen fastställd respons i jämförelsearmen.


Figur 8 OlympiAD: Kaplan-Meier-kurva över OS i patienter med gBRCA1/2-mutaterad HER2-negativ metastaserad bröstcancer (64 % mognad) DCO 25 september 2017

figur 6

OS‑analys av patienter utan tidigare cytostatika för metastaserad bröstcancer indikerade en fördel för dessa patienter med ett HR på 0,45 (95 % KI 0,27-0,77), medan HR överskred 1 vid ytterligare behandlingslinjer.


Undershållsbehandling efter första linjens behandling av nedärvd BRCAmuterat metastaserande adenokarcinom i pankreas:

POLO-studien


Säkerhet och effekt av olaparib som underhållsbehandling studerades i en randomiserad (3:2), dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie på 154 patienter med nedärvda BRCA1/2mutationer som hade metastaserande adenokarcinom i pankreas. Patienterna fick antingen Lynparza 300 mg (2 x 150 mg tabletter) två gånger dagligen (n=92) eller placebo (n=62) fram till radiologisk sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Patienterna skulle inte ha progredierat under första linjens platinumbaserade cytostatikabehandling och skulle ha fått minst 16 veckors kontinuerlig platinumbehandling som därefter kunde sättas ut när som helst p.g.a. oacceptabel toxicitet medan behandling med andra läkemedel fortsatte enligt planerad regim eller fram till oacceptabel toxicitet för annan (andra) komponent(er). Patienter som kunde tolerera komplett regim med platinuminnehållande cytostatikabehandling fram till progression har inte tagits i beaktande för denna studie. Underhållsbehandlingen påbörjades 4 till 8 veckor efter den sista dosen av komponenten(-erna) i första linjens cytostatikabehandling vid frånvaro av progression och om all toxicitet från tidigare cancerbehandling hade avklingat till CTCAE-grad 1, med undantag för alopeci, perifer neuropati grad 3 och Hgb ≥ 9 g/dl.


Trettioen procent (31 %) av patienterna med nedärvda BRCA1/2mutationer identifierades genom tidigare resultat från lokala tester och 69 % genom centrala tester. I olaparibarmen var 32 % av patienterna bärare av en nedärvd BRCA1-mutation, 64 % var bärare av en nedärvd BRCA2-mutation och 1 % var bärare av både nedärvda BRCA1‑ och nedärvda BRCA2-mutationer. I placeboarmen var 26 % av patienterna bärare av en nedärvd BRCA1-mutation, 73 % var bärare av en nedärvd BRCA2mutation och inga var bärare av både nedärvda BRCA1‑ och nedärvda BRCA2-mutationer. BRCAm-status för alla patienter som identifierats genom tidigare lokal testning bekräftades, i de fall de skickades, genom central testning. Nittioåtta procent (98 %) av patienterna var bärare av en skadlig mutation och 2 % var bärare av en misstänkt skadlig mutation. Stora rearrangemang i BRCA1/2‑generna detekterades hos 5,2 % (8/154) av de randomiserade patienterna.


Demografi- och baslinjekarakteristika var generellt sett välbalanserade mellan olaparib- och placeboarmarna. Medianåldern var 57 år i båda armarna; 30 % av patienterna i olaparibarmen var ≥ 65 år jämfört med 20 % i placeboarmen. Femtioåtta procent (58 %) av patienterna i olaparibarmen och 50 % av patienterna i placeboarmen var män. I olaparibarmen var 89 % av patienterna vita och 11 % var icke-vita; i placeboarmen var 95 % av patienterna vita och 5 % var icke‑vita. De flesta patienter hade ett ECOG‑funktionsstatus på 0 (71 % i olaparibarmen och 61 % i placeboarmen). Lokalisering för metastaser före kemoterapi var totalt sett 72 % i levern, 10 % i lungorna och 50 % i andra områden. Mediantid från första diagnos till randomisering var 6,9 månader i båda armarna (intervall 3,6 till 38,4 månader).


Totalt 75 % av patienterna fick FOLFIRINOX i median 9 cykler (intervall 4‑61), 8 % fick FOLFOX eller XELOX, 4 % fick GEMOX och 3 % fick gemcitabin plus cisplatin; återstående 10 % av patienterna fick andra cytostatikaregimer. Varaktigheten av första linjens cytostatikabehandling för metastaserande sjukdom var 4 till 6 månader, > 6 till < 12 månader respektive ≥ 12 månader för 77 %, 19 % respektive 4 % av patienterna i olaparibarmen och för 80 %, 17 % respektive 3 % i placeboarmen, med omkring 1 månad från sista dosen av komponenten(-erna) i första linjens cytostatikabehandling till påbörjad behandling i studien för båda armarna. Som bästa svar på första linjens cytostatikabehandling hade 7 % av olaparibpatienterna och 5 % av placebopatienterna en komplett respons, 44 % av olaparibpatienterna och 44 % av placebopatienterna hade en partiell respons och 49 % av olaparibpatienterna och 50 % av placebopatienterna hade stabil sjukdom. Vid randomisering rapporterades mätbar sjukdom hos 85 % av patienterna i olaparibarmen respektive 84 % av patienterna i placeboarmen. Mediantid från initiering av första linjens platinumbaserad cytostatikabehandling till randomisering var 5,7 månader (intervall 3,4 till 33,4 månader).


Vid DCO stod 33 % av patienterna i olaparibarmen och 13 % av patienterna i placeboarmen kvar på studiebehandling. Fyrtionio procent (49 %) av patienterna i olaparibarmen och 74 % i placeboarmen fick efterföljande behandling. Fyrtiotvå procent (42 %) av patienterna i olaparibarmen och 55 % i placeboarmen fick efterföljande behandling med platinum. En procent (1 %) av patienterna i olaparibarmen och 15 % i placeboarmen fick efterföljande behandling med PARP-hämmare. Av de 33 (36 %) respektive 28 (45 %) patienter som fick en första efterföljande platinumbaserad behandling rapporterades stabil sjukdom hos 8 patienter i olaparibarmen och 6 patienter i placeboarmen medan 1 patient i olaparibarmen och 2 patienter i placeboarmen hade respons.


Primärt effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS) definierat som tid från randomisering till progression, fastställd av BICR med användning av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 modifierad för att utvärdera patienter utan tecken på sjukdom eller död. Sekundära effektmått omfattade total överlevnad (OS), tid från randomisering till andra progression eller död (PFS2), tid från randomisering till första efterföljande cancerbehandling eller död (TFST), objektiv svarsfrekvens (ORR), responsvaraktighet (DoR), svarsfrekvens och hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL).


Studien visade en statistiskt signifikant förbättring av PFS för olaparib jämfört med placebo (tabell 9). BICR-utvärderingen av PFS överensstämde med prövarens bedömning.


Vid interimsanalysen av OS (46 % mognad) var HR 0,91 (95 % KI 0,56‑1,46; p=0,6833; median 18,9 månader för olaparib jämfört med 18,1 månader för placebo), vilket inte uppnådde statistisk signifikans. HR för PFS2 (47 % mognad, ej kontrollerad med avseende på multiplicitet) var 0,76 (95 % KI 0,46‑1,23; p=0,2597; median 13,2 månader för olaparib jämfört med 9,2 månader för placebo).


Tabell 9 Effektresultat för patienter med gBRCAm-metastaserande adenokarcinom i pankreas i POLO-studien (BICR, DCO 15 januari 2019)


Olaparib 300 mg bd

Placebo

PFS (68 % mognad)a,b 

Antal händelser: Totalt antal patienter (%)

60:92 (65)

44:62 (71)

Mediantid, månader (95 % KI)

7,4 (4,14-11,01)

3,8 (3,52-4,86)

HR (95 % KI)c,d

0,53 (0,35-0,82)

P-värde (2-sidigt)

p=0,0038

ORR

Antal objektiva respondenter: Totalt antal patienter med mätbar sjukdom vid baslinjen (%)

18:78 (23,1)

6:52 (11,5)

Komplett respons (%)

2 (2,6)

0

Partiell respons (%)

16 (20,5)

6 (11,5)

DoR

Mediantid (månader) (95 % KI)

24,9 (14,75-NC)

3,7 (2,10-NC)

a Baserat på Kaplan-Meier beräkningar var andelen patienter som var i livet och progressionsfria vid 12 och 24 månader 34 % respektive 22 % för olaparib jämfört med 15 % respektive 10 % för placebo.

b För PFS var median uppföljningstid för censurerade patienter 9,1 månader i olaparibarmen och 3,8 månader i placeboarmen. För OS var median uppföljningstid för censurerade patienter 13,4 månader i olaparibarmen och 12,5 månader i placeboarmen.

c Ett värde < 1 innebär fördel för olaparib.

d Analysen utfördes med hjälp av ett log-rank test.

bd Två gånger dagligen; KI Konfidensintervall; HR riskkvot; NC Ej beräkningsbar; ORR Objektiv svarsfrekvens; PFS Progressionsfri överlevnad.


Figur 9 POLO: Kaplan-Meier-graf med PFS för patienter med gBRCAm-metastaserande adenokarcinom i pankreas (68 % mognad – BICR, DCO 15 january 2019)

Bild 9


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat med Lynparza för alla grupper av den pediatriska populationen för ovarialcancer (undantaget rabdomyosarkom och germinalcellstumörer) (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering). 


Farmakokinetik

Farmakokinetiken för olaparib tabletter vid dosen 300 mg karakteriseras av skenbar plasmaclearance på ~7 l/h, skenbar distributionsvolym på ~158 l och terminal halveringstid på 15 timmar. Vid multipel dosering observerades en AUC-ackumuleringskvot på 1,8 och PK verkade vara tidsberoende i en liten omfattning.


Absorption

Efter oral administrering av olaparib via tablettformuleringen (2 x 150 mg) sker en snabb absorption där maximala plasmakoncentrationer (i median) vanligen uppnås 1,5 timmar efter dosering.


Samtidig administrering av föda fördröjde hastigheten (tmax fördröjd med 2,5 timmar och Cmax reducerad med cirka 21 %) men hade ingen signifikant påverkan på omfattningen av absorption av olaparib (AUC ökade med 8 %). Följaktligen kan Lynparza tas utan hänsyn till föda (se avsnitt Dosering).


Distribution

In vitro är plasmaproteinbindningen cirka 82 % vid 10 µg/ml vilket ungefär motsvarar Cmax.


In vitro var human plasmaproteinbindning av olaparib dosberoende; den bundna fraktionen var ungefär 91 % vid 1 µg/ml, vilket reducerades till 82 % vid 10 µg/ml och till 70 % vid 40 µg/ml. I lösningar av renade proteiner var olaparibfraktionen som var bunden till albumin cirka 56 %, vilket var oberoende av olaparibkoncentrationer. Med användning av samma analys var fraktionen som var bunden till surt alfa‑1‑glykoprotein 29 % vid 10 µg/ml med en tendens till minskad bindning vid högre koncentrationer.


Metabolism

In vitro har CYP3A4/5 visats vara de enzymer som främst svarar för metabolismen av olaparib (se avsnitt Interaktioner).


Efter peroral dosering av 14C‑olaparib till kvinnliga patienter stod oförändrat olaparib för den största delen av den cirkulerande radioaktiviteten i plasma (70 %) och utgjorde huvudkomponent i både urin och feces (15 % respektive 6 % av dosen). Olaparib metaboliseras i stor utsträckning. Till största delen sker detta genom oxidationsreaktioner där flera av de komponenter som bildas genomgår en efterföljande glukuronid‑ eller sulfatkonjugering. Upp till 20, 37 och 20 metaboliter kunde detekteras i plasma, urin respektive feces, av vilka majoriteten utgjorde <1 % av det doserade materialet. En piperazin‑3‑ol‑del med öppen ring, och två mono‑oxygenerade metaboliter (vardera ~10 %) var de huvudsakliga cirkulerande komponenterna, där en av de mono‑oxygenerade metaboliterna även var den främsta metaboliten i exkret (6 % och 5 % av radioaktiviteten i urin respektive feces).


In vitro medförde olaparib liten/ingen hämning av UGT2B7, eller CYP-enzymerna 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 eller 2E1 och förväntas inte vara någon kliniskt signifikant tidsberoende hämmare av något av dessa CYP-enzymer. Olaparib hämmade UGT1A1 in vitro, men PBPK-simuleringar tyder på att detta saknar klinisk betydelse. In vitro är olaparib ett substrat av effluxtransportören P‑gp men det är osannolikt att detta har någon klinisk signifikans (se avsnitt Interaktioner).


In vitro, visar data också att olaparib inte är substrat till OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP eller MRP2 och ingen hämmare av OATP1B3, OAT1 eller MRP2.


Eliminering

Efter en engångsdos av 14C‑olaparib återfanns ~86 % av den doserade radioaktiviteten inom en insamlingsperiod på 7 dagar, ~44 % i urinen och ~42 % i feces. Den största delen utsöndrades i form av metaboliter.


Särskilda populationer

I populationsbaserade PK‑analyser var patienternas ålder, kön, kroppsvikt eller etnicitet (inklusive kaukasiska och japanska patienter) inga signifikanta kovariater.


Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 51 till 80 ml/min) ökade AUC med 24 % och Cmax med 15 % jämfört med patienter med normal njurfunktion. Ingen dosjustering av Lynparza krävs för patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion.


Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 31 till 50 ml/min) ökade AUC med 44 % och Cmax med 26 % jämfört med patienter med normal njurfunktion. Dosjustering av Lynparza rekommenderas för patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering).


Det finns inga data från patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet (kreatininclearance < 30 ml/min).


Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klassificering A) ökade AUC med 15 % och Cmax med 13 % och hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klassificering B) ökade AUC med 8 % och Cmax minskade med 13 % jämfört med patienter med normal leverfunktion. Ingen dosjustering av Lynparza behövs för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering). Det finns inga uppgifter för patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klassificering C).


Pediatrisk population

Inga studier har utförts för att undersöka olaparibs farmakokinetik hos pediatriska patienter.

Prekliniska uppgifter

Gentoxicitet

Olaparib visade ingen mutagen potential men hade klastogen verkan på däggdjursceller in vitro. Vid peroral administrering till råtta inducerade olaparib mikrokärnor i benmärgen. Denna klastogenicitet överensstämmer med olaparibs kända farmakologiska egenskaper och tyder på en potentiell gentoxicitet hos människa.


Toxicitet vid upprepad dosering

I toxicitetsstudier vid upprepad dosering till råtta och hund, som pågick i upp till 6 månader, tolererades dagliga perorala doser av olaparib väl. Det målorgan som främst drabbades av toxiska biverkningar hos båda djurslagen var benmärgen, med åtföljande förändringar i perifera hematologiska parametrar. Dessa förändringar var reversibla inom 4 veckor efter avslutad dosering. Hos råttor noterades även minimala degenerativa effekter på mag-tarmkanalen. Dessa fynd förekom vid exponeringar som var lägre än de som setts kliniskt. Studier på mänskliga benmärgsceller visade också att direkt exponering för olaparib kan resultera i toxicitet hos benmärgsceller i ex vivo-analyser.


Reproduktionstoxikologi

I en fertilitetsstudie på hondjur fick råttor olaparib fram till implantation. Parningsbeteende och dräktighetsfrekvens påverkades inte, dock sågs förlängt östrus hos en del av djuren. Embryofetal överlevnad minskade något.


I studier av embryofetal utveckling hos råtta, i dosnivåer som inte inducerade någon signifikant maternell toxicitet, orsakade olaparib lägre embryofetal överlevnad, lägre fostervikt samt fostermissbildningar (såsom större missbildningar i ögon (t.ex. anoftalmi, mikroftalmi), missbildningar i ryggkotor/revben och viscerala och skelettala missbildningar).


Karcinogenicitet

Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med olaparib.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Lynparza 100 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg olaparib.


Lynparza 150 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg olaparib.


Hjälpämnen med känd effekt:

Detta läkemedel innehåller 0,24 mg natrium per 100 mg tablett och 0,35 mg natrium per 150 mg tablett.


Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Kopovidon

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Mannitol

Natriumstearylfumarat


Tablettdragering

Hypromellos

Makrogol 400

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Svart järnoxid (E172) (endast 150 mg tabletter)

Blandbarhet

Ej relevant.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Olaparib

Miljörisk: Användning av olaparib har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Olaparib är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Olaparib har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

PEC/PNEC = 0.0012 μg/L /32 μg/L = 0.000038

PEC/PNEC ≤ 0.1


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)


PEC is based on following data:


PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100)


PEC (µg/L) = 1.5*10-6*A*(100-R)


A (kg/year) = 7.9 kg; total sold amount API in Sweden year 2016, data from QuintilesIMS.

R (%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization,

hydrolysis or biodegradation) = 0.

P = number of inhabitants in Sweden = 9 x 106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default)

(Note: The factor 109 converts the quantity used from kg to μg).


PEC = 1.5 * 10-6 * 7.9 * (100-0) = 0.0012 µg/L


(Note: Whilst olaparib is extensively metabolised in humans, little is known about the ecotoxicity of the metabolites. Hence, as a worst case, for the purpose of this calculation, it is assumed that 100% of excreted metabolites have the same ecotoxicity as parent olaparib.)


Metabolism and excretion


Following oral administration olaparib is rapidly adsorbed and metabolised by dehydrogenation and oxidation, in addition to glucuronide and sulphide conjugation. The majority of the dose is excreted via the faeces (42 %) and urine (44 %) with the main component of the excreted component being unchanged drug (accounting for approximately 21 % of the dose), Ref 1. A total of 36 metabolites were also identified.


Ecotoxicity data

Study Type

Method

Result

Reference

Toxicity to green algae, Pseudokirchinella subcapitata, growth inhibition test

OECD201

72 h EC50 (growth rate) > 83 mg/L

72 h NOEC (growth rate) = 83 mg/L 

2

Long-term toxicity to the giant water flea (crustacean), Daphnia magna

OECD211

21 d LOEC (reproduction, survival, length) = 1.0 mg/L

21 d NOEC (reproduction, survival, length) = 0.32 mg/L

3

Fish early-life stage toxicity with fathead minnow, Pimephales promelas

OECD210

32 d LOEC (hatch, survival, length and weight) = 1.0 mg/L

32 d NOEC (hatch, survival, length and weight) = 0.32 mg/L

4

Long-term toxicity to the sediment dwelling midge, Chironomus riparius 

OECD218

28 d LOEC (development rate, total emergence, sex ratio) = 1.25 mg/Kg dry weight

28 d NOEC (development rate, total emergence, sex ratio) = 0.6 mg/Kg dry weight

5

EC50 the concentration of the test substance that results in a 50% effect

NOEC no observed effect concentration

LOEC lowest observed effect concentration


PNEC (Predicted No Effect Concentration)


Long-term tests have been undertaken for species from three trophic levels, based on internationally accepted guidelines. Therefore, the PNEC is based on the results from the chronic toxicity to fathead minnow (Pimephales promelas), the most sensitive species, and an assessment factor of 10 is applied, in accordance with ECHA guidance (ref. 6).


PNEC = 0.32 mg/L /10 = 32 µg/L


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC = 0.0012 μg/L

PNEC = 32 μg/L


PEC/PNEC = 0.000038


A PEC/PNEC ratio ≤ 0.1 justifies the phrase ‘Use of olaparib has been considered to result in insignificant environmental risk.’


In Swedish: ‘Användning av olaparib har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.’ under the heading “Miljörisk”.


Environmental Fate Data

Study Type

Method

Result

Reference

Aerobic biodegradation

OECD301F

<6% biodegradation

Not readily biodegradable

7

Adsorption/desorption to sewage sludge

OPPTS 835.1110

Kdsludge(ads) = 25 L/Kg

8

Adsorption/desorption to two sediments

OECD106

High carbon sediment

Kd = 111 L/Kg

Koc = 1986 L/Kg

Low carbon sediment

Kd = 3.8 L/Kg

Koc = 27487 L/Kg

9

Aerobic transformation in aquatic sediment systems

OECD308

  • The dissipation half-lives from water were calculated as 4.2 days and 7.1 days for the high and low organic matter vessels, respectively.


  • There was no evidence of any degradation in either sediment and specific half-lives could not be calculated.


  • Radio-TLC and mass spectrometry analysis confirmed the presence of olaparib in both the overlying waters and the sediment extracts and no metabolites >10% were observed.

10

Biodegradation

The aerobic biodegradation of olaparib (Ref 7) was assessed according to guideline

OECD 301F. Percentage degradation was calculated as (BOD/ThOD) × 100. The results showed that olaparib is not readily biodegradable (Day 28 <6% degradation).


Transformation in aquatic sediment systems

The degradation of olaparib in aquatic sediment systems (ref 10) was assessed according to the OECD 308 Test Guideline. In this test two different sediments were used, one with high organic matter (HOM) and one with low organic matter content (LOM). Radiolabelled test substance was dosed into the overlying water and the subsequent dissipation from the water phase and partitioning and/or degradation in the sediment was observed over a 99 day test period.


In both the high and low organic matter sediment systems, rapid dissipation of olaparib was observed. By Day 7, 70% and 56% of the applied radioactivity had partitioned to the high and low organic matter sediments, respectively. This increased to approximately 90% of the applied radioactivity at Day 99 in both systems. Greater than 60% of the partitioned material was extractable from the sediment using methanol and acetonitrile. Analysis by radio-TLC identified the extracted material as olaparib; this was confirmed by mass spectrometry.

Radio-TLC analysis of the overlying waters identified only olaparib. The dissipation half-lives from the overlying water were calculated as 4.2 days and 7.1 days for the high and low organic matter vessels, respectively. There was no evidence of degradation or dissipation in the sediment phase and specific half-lives could not be calculated. No metabolites >10% were observed in either the overlying waters or sediment extracts. There was no significant mineralisation throughout the study.


Based on the data above, the phrase ‘Olaparib is potentially persistent’ is chosen.


In Swedish: “Olaparib är potentiellt persistent” under the heading “Nedbrytning”.


Physical Chemistry Data

Study Type

Method

Result

Reference

Water solubility

OECD105

pH 5 = 90.9 mg/L

pH 7 = 75.3 mg/L

pH 9 = 82.4 mg/L

11

Hydrolysis

OECD111

<10 % (120 hours) at pH 5, 7 and 9

Hydrolytically stable

12

Octanol-water distribution coefficient

OECD107

Log Pow = 1.55 at pH7

13


 

Bioaccumulation

Since Log P < 4 at pH 7, the substance has been assigned the phrase: ‘Olaparib has low potential for bioaccumulation’.


In Swedish: “Olaparib har låg potential att bioackumuleras” under the heading “Bioackumulering”.


References

  1. Deeks, E., 2015. Olaparib: First Global Approval. Drugs  75:231–240

  2. AZD2281: Toxicity to the green alga Pseudokirchneriella subcapitata. June 2008. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. Report Number BL8588/B

  3. AZD2281: Determination of the effects on survival and reproduction of Daphnia magna. May 2011. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. Report Number BL8690/B

  4. AZD2281: Determination of effects on the Early-Life Stage of fathead minnow (Pimephales promelas). March 2009. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. Report Number BL8623/B

  5. [14C] AZD2281: Determination of the effects in a water sediment system on the emergence of Chrionomus riparius using spiked sediment. November 2010. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. Report Number BL8660/B

  6. ECHA 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment Chapter R.10: Characterisation of dose [concentration]-response for environment. https://echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r10_en.pdf/bb902be7-a503-4ab7-9036-d866b8ddce69

  7. AZD2281: Determination of 28-day ready biodegradability. December 2007. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. Report Number BL8523/B.

  8. AZD2281: Activated sludge sorption isotherm. August 2008. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. Report Number BL8613/B

  9. Olaparib: Adsorption/desorption to two sediments. July 2013. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. Report Number BR0835/B

  10. AZD2281: Aerobic transformation in aquatic sediment systems. May 2009. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. Report Number BL8593/B

  11. AZD2281: Water solubility. October 2007. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. Report Number BL8474/B

  12. AZD2281: Hydrolysis as a function of pH – Preliminary study. September 2007. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. Report Number BL8478/B

  13. AZD2281: Determination of n-octanol/water partition coefficient. December 2007. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. Report Number BL8475/B

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

4 år.


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.


Detta läkemedel kräver ingen särskild förvaringstemperatur.


Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 100 mg Gul till mörkgul, oval, bikonvex tablett, präglad med ”OP100” på ena sidan och slät på den andra
56 tablett(er) blister, 23870:72, (F)
Filmdragerad tablett 150 mg Grön till grågrön, oval, bikonvex tablett, präglad med ”OP150” på ena sidan och slät på den andra.
56 tablett(er) blister, 23870:72, (F)

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Filmdragerad tablett 150 mg

Hitta direkt i texten
Av