Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Alunbrig

Utökad övervakningReceptstatusFörmånsstatus
Takeda Pharma

Filmdragerad tablett 30 mg
(Runda, vita till benvita, diameter cirka 7 mm, med ”U3” inpräglat på ena sidan och släta på andra sidan.)

Antineoplastiska medel, proteinkinashämmare

Aktiv substans:
ATC-kod: L01XE43
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Takeda Pharma omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Texten nedan gäller för:
Alunbrig filmdragerad tablett 30 mg, 90 mg och 180 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Subventioneras endast som monoterapi för behandling av vuxna patienter med anaplastiskt lymfomkinaspositiv (ALK-positiv) avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som tidigare behandlats med krizotinib.

Texten är baserad på produktresumé: 18 december 2018.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Alunbrig är avsett som monoterapi för behandling av vuxna patienter med anaplastiskt lymfomkinaspositiv (ALK-positiv) avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som tidigare behandlats med krizotinib.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Dosering

Behandling med Alunbrig ska sättas in och övervakas av läkare med erfarenhet av användning av cancerläkemedel.


ALK‑positiv NSCLC-status ska ha konstaterats innan Alunbrig sätts in. En validerad ALK-analys är nödvändig för att selektera ut ALK‑positiva NSCLC-patienter (se avsnitt Farmakokinetik). Analysen av ALK‑positiv NSCLC ska utföras av laboratorier med dokumenterade kvalifikationer inom den specifika teknik som används.


Dosering

Rekommenderad startdos av Alunbrig är 90 mg en gång dagligen de första 7 dagarna, därefter 180 mg en gång dagligen.


Om Alunbrig avbryts i 14 dagar eller mer av andra skäl än biverkningar ska behandlingen återupptas med 90 mg en gång dagligen i 7 dagar innan man återgår till den tidigare tolererade dosen.


Om patienten missar en dos eller kräks efter att ha tagit en dos ska inga extra doser administreras och nästa dos ska tas vid nästa schemalagda tidpunkt.

Behandlingen ska pågå så länge klinisk nytta kan observeras.


Dosjusteringar

Behandlingsavbrott och/eller dosminskning kan bli nödvändigt på basis av individuell säkerhet och tolerabilitet.


Dosjusteringar för Alunbrig sammanfattas i tabell 1.


Tabell 1: Rekommenderad minskning av Alunbrig-dosen

Dos

Dosminskning

Första

dosminskningssteg

Andra

dosminskningssteg

Tredje dosminskningssteg 

90 mg en gång dagligen

(de första 7 dagarna)

minska till 60 mg en gång dagligen

sätt ut permanent

ej relevant

180 mg en gång dagligen

minska till 120 mg en gång dagligen

minska till 90 mg en gång dagligen

minska till 60 mg en gång dagligen

Alunbrig ska sättas ut permanent om patienten inte tolererar dosen 60 mg en gång dagligen.


Rekommenderade ändringar av Alunbrig-dosen på grund av biverkningar sammanfattas i tabell 2.


Tabell 2: Rekommenderade ändringar av Alunbrig-dosen vid biverkningar

Biverkning

Allvarlighetsgrad*

Dosjusteringar

Interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit

Grad 1

  • Om biverkningen uppkommer under de första 7 behandlingsdagarna ska uppehåll göras tills återhämtning skett till baslinjevärdet. Återinsätt samma dos utan eskalering till 180 mg en gång dagligen.

  • Om ILD/pneumonit uppkommer efter de första 7 behandlingsdagarna ska behandlingsuppehåll göras tills återhämtning skett till baslinjevärdet, återinsätt med samma dos.

  • Om ILD/pneumonit återkommer ska Alunbrig sättas ut permanent.

Grad 2

  • Om ILD/pneumonit uppkommer under de första 7 behandlingsdagarna ska behandlingsuppehåll göras med Alunbrig tills återhämtning skett till baslinjevärdet. Återinsätt sedan med nästa lägre dos enligt beskrivningen i tabell 1 (utan eskalering till 180 mg) en gång dagligen.

  • Om ILD/pneumonit uppkommer efter de första 7 behandlingsdagarna ska behandlingsuppehåll göras tills återhämtning skett till baslinjevärdet. Återinsätt Alunbrig med nästa lägre dos enligt beskrivningen i tabell 1.

  • Om ILD/pneumonit återkommer ska Alunbrig sättas ut permanent.

Grad 3 eller 4

  • Alunbrig ska sättas ut permanent.

Hypertoni

Hypertoni grad 3
(SBP ≥160 mmHg eller DBP ≥100 mmHg, medicinsk intervention indicerad, fler än en blodtryckssänkare eller mer intensiv behandling än tidigare indicerad)

  • Gör uppehåll med Alunbrig tills hypertonin återgått till grad ≤1 (SBP <140 mmHg och DBP <90 mmHg), återuppta sedan med samma dos.

  • Om hypertoni grad 3 återkommer ska uppehåll göras med Alunbrig tills hypertonin återgått till grad ≤1, återuppta sedan med nästa lägre dos enligt tabell 1 eller sätt ut permanent

Hypertoni grad 4
(livshotande konsekvenser, omedelbar intervention indicerad)

  • Gör uppehåll med Alunbrig tills hypertonin återgått till grad ≤1 (SBP <140 mmHg och DBP < 90 mmHg), återuppta sedan med nästa lägre dos enligt tabell 1 eller sätt ut permanent.

  • Om hypertoni av grad 4 återkommer ska Alunbrig sättas ut permanent.

Bradykardi (puls under 60 bpm)

Symtomatisk bradykardi

  • Gör uppehåll med Alunbrig tills återgång skett till asymtomatisk bradykardi eller till en vilopuls på 60 bpm eller högre.

  • Om ett samtidigt läkemedel som är känt för att orsaka bradykardi identifieras och sätts ut, eller om dess dos justeras, ska Alunbrig återupptas med samma dos efter återhämtning till asymtomatisk bradykardi eller en vilopuls på 60 bpm eller högre.

  • Om inget samtidigt läkemedel som är känt för att orsaka bradykardi identifieras, eller om bidragande samtidiga läkemedel inte sätts ut eller dosjusteras, ska Alunbrig återupptas med nästa lägre dos enligt tabell 1 efter återhämtning till asymtomatisk bradykardi eller en vilopuls på 60 bpm eller högre.

Bradykardi med livshotande konsekvenser, omedelbar intervention indicerad

  • Om ett bidragande samtidigt läkemedel identifieras och sätts ut, eller om dess dos justeras, ska Alunbrig återupptas med nästa lägre dos enligt tabell 1 efter återhämtning till asymtomatisk bradykardi eller en vilopuls på 60 bpm eller högre. Täta kontroller ska göras på kliniska indikationer.

  • Alunbrig ska sättas ut permanent om inget bidragande samtidigt läkemedel identifieras.

  • Alunbrig ska sättas ut permanent vid återfall.

Förhöjt CPK

CPK-förhöjning grad 3 (> 5,0 × ULN)

  • Gör uppehåll med Alunbrig tills återhämtning skett till grad ≤1 (≤ 2,5 × ULN) eller till baslinjevärdet, återuppta sedan med samma dos.

  • Om CPK-förhöjning av grad 3 återkommer ska uppehåll göras med Alunbrig tills återhämtning skett till grad ≤1 (≤ 2,5 × ULN) eller till baslinjevärdet, återuppta sedan med nästa lägre dos enligt tabell 1.

CPK-förhöjning grad 4 (> 10,0 × ULN)

  • Gör uppehåll med Alunbrig tills återhämtning skett till grad ≤1 (≤ 2,5 × ULN) eller till baslinjevärdet, återuppta sedan med nästa lägre dos enligt tabell 1.

Förhöjt lipas eller amylas

Lipas- eller amylasförhöjning grad 3 (>2,0 × ULN)

  • Gör uppehåll med Alunbrig tills återhämtning skett till grad ≤1 (≤ 1,5 × ULN) eller till baslinjevärdet, återuppta sedan med samma dos.

  • Om lipas- eller amylasförhöjning av grad 3 återkommer ska behandlingsuppehåll göras tills återhämtning skett till grad ≤ 1 (≤ 1,5 × ULN) eller till baslinjevärdet, återuppta sedan med nästa lägre dos enligt tabell 1.

Förhöjt lipas eller amylas av grad 4 (> 5,0 × ULN)

  • Gör uppehåll med Alunbrig tills återhämtning skett till grad ≤ 1 (≤ 1,5 × ULN), återuppta sedan med nästa lägre dos enligt tabell 1.

Hepatotoxicitet

Ökning av antingen alaninaminotransferas (ALAT) eller aspartataminotransferas (ASAT) av grad 3 (>5,0 × ULN) med ett bilirubinvärde på ≤2 × ULN

  • Gör uppehåll med Alunbrig tills återhämtning skett till baslinjevärdet eller värdet är högst 3 × ULN, återuppta sedan med nästa lägre dos enligt tabell 1.

ALAT- eller ASAT-förhöjning av grad 2 (>3 × ULN) och samtidig förhöjning av totalt bilirubin>2 × ULN utan kolestas eller hemolys

  • Alunbrig ska sättas ut permanent.


Hyperglykemi

Om grad 3 (över 250 mg/dl eller 13,9 mmol/l) eller högre

  • Om adekvat hyperglykemisk kontroll inte kan uppnås med optimal läkemedelsbehandling ska uppehåll göras med Alunbrig tills adekvat hyperglykemisk kontroll uppnås. Efter återhämtning kan Alunbrig antingen återupptas med nästa lägre dos enligt tabell 1 eller sättas ut permanent.

Synstörningar

Grad 2 eller 3

  • Gör uppehåll med Alunbrig tills återhämtning skett till grad 1 eller till status vid baslinjen, återuppta sedan med nästa lägre dos enligt tabell 1.

Grad 4

  • Alunbrig ska sättas ut permanent.

Övriga biverkningar

Grad 3

  • Gör uppehåll med Alunbrig tills återhämtning skett till baslinjevärdet, återuppta sedan med samma dos.

  • Om grad 3-biverkningen återkommer ska behandlingsuppehåll göras tills återhämtning skett till baslinjevärdet, återuppta sedan med nästa lägre dos enligt tabell 1 eller sätt ut permanent.

Grad 4

  • Gör uppehåll med Alunbrig tills återhämtning skett till baslinjevärdet, återuppta sedan med nästa lägre dos enligt tabell 1.

  • Om grad 4-biverkningen återkommer ska uppehåll göras med Alunbrig tills återhämtning skett till baslinjevärdet, återuppta sedan med nästa lägre dos enligt tabell 1 eller sätt ut permanent.

Bpm = slag per minut; CPK = kreatinfosfokinas; DBP = diastoliskt blodtryck; SBP = systoliskt blodtryck; ULN = övre normalvärdet

*Gradering enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0 (NCI CTCAE v4).


Särskilda populationer


Äldre

De begränsade data som finns om Alunbrigs säkerhet och effekt vid behandling av patienter 65 år och äldre tyder på att det inte behövs någon dosjustering för äldre patienter (se avsnitt Biverkningar). Inga data finns tillgängliga för patienter som är över 85 år.


Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering av Alunbrig krävs för patienter med lätt (Child‑Pugh klass A) eller måttligt (Child‑Pugh klass B) nedsatt leverfunktion. Vid kraftigt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C) rekommenderas en reducerad startdos på 60 mg en gång dagligen de första 7 dagarna och därefter 120 mg en gång dagligen (se avsnitt Farmakodynamik).


Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av Alunbrig krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (beräknad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥30 ml/min). Vid kraftigt nedsatt njurfunktion (eGFR <30 ml/min) rekommenderas en reducerad startdos på 60 mg en gång dagligen de första 7 dagarna och därefter 90 mg en gång dagligen (se avsnitt Farmakodynamik). Patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion ska övervakas noga avseende nya eller förvärrade symtom från andningsvägarna som kan indikera ILD/pneumonit (t.ex. dyspné, hosta osv.) särskilt under den första veckan (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Alunbrig för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt


Alunbrig är avsett för oral användning. Tabletterna ska sväljas hela med vatten. Alunbrig kan tas med eller utan föda.


Grapefrukt eller grapefruktjuice kan öka plasmakoncentrationen av brigatinib och ska undvikas (se avsnitt Interaktioner). 

Varningar och försiktighet

Pulmonella biverkningar

Allvarliga, livshotande och fatala pulmonella biverkningar, bland annat biverkningar med karaktäristika som stämmer överens med ILD/pneumonit, kan uppkomma hos patienter som behandlas med Alunbrig (se avsnitt Biverkningar).


De flesta pulmonella biverkningarna uppkom under de första 7 behandlingsdagarna. Pulmonella biverkningar av grad 1‑2 gick tillbaka när behandlingen avbröts eller dosen minskades. Högre ålder och kortare intervall (mindre än 7 dagar) mellan den sista dosen krizotinib och den första dosen Alunbrig var enskilda faktorer som kunde sättas i samband med ökad frekvens pulmonella biverkningar. Dessa faktorer ska beaktas vid insättning av behandling med Alunbrig. Patienter med ILD eller läkemedelsinducerad pneumonit i anamnesen var exkluderade från den pivotala studien.


En del patienter utvecklade pneumonit senare under behandlingen med Alunbrig.


Patienterna ska övervakas avseende nya eller förvärrade symtom från andningsvägarna (t.ex. dyspné, hosta etc.) särskilt under den första behandlingsveckan. Tecken på pneumonit hos en patient med förvärrade andningssymtom ska utredas omgående. Vid misstänkt pneumonit ska Alunbrig avbrytas tillfälligt och patienten utredas för andra orsaker till symtomen (t.ex. lungemboli, tumörprogression och infektiös pneumoni). Dosen ska justeras i enlighet därmed (se avsnitt Dosering).


Hypertoni

Hypertoni har förekommit hos patienter som behandlas med Alunbrig (se avsnitt Biverkningar).


Blodtrycket ska mätas regelbundet under behandling med Alunbrig. Hypertoni ska behandlas i enlighet med standardriktlinjer för blodtryckskontroll. Hjärtfrekvensen ska kontrolleras oftare hos patienterna om samtidig användning av ett läkemedel som man vet kan orsaka bradykardi inte kan undvikas. Vid allvarlig hypertoni (≥ grad 3) ska Alunbrig avbrytas tillfälligt tills hypertonin återgått till grad 1 eller till baslinjevärdet. Dosen ska justeras i enlighet därmed (se avsnitt Dosering).


Bradykardi

Bradykardi har förekommit hos patienter som behandlas med Alunbrig (se avsnitt Biverkningar). Försiktighet ska iakttas vid administrering av Alunbrig i kombination med andra läkemedel som man vet kan orsaka bradykardi. Hjärtfrekvens och blodtryck ska mätas med jämna mellanrum.


Vid symtomatisk bradykardi ska behandlingen med Alunbrig avbrytas tillfälligt och samtidiga läkemedel som är kända för att orsaka bradykardi ska utvärderas. Efter återhämtning ska dosen justeras i enlighet med därmed (se avsnitt Dosering). Om patienten har livshotande bradykardi och inget bidragande samtidigt läkemedel kan identifieras eller om patienten får ett återfall i bradykardi, ska Alunbrig sättas ut (se avsnitt Dosering).


Synstörningar

Synstörningar har förekommit hos patienter som behandlas med Alunbrig (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska uppmanas att rapportera alla symtom som rör synen. Vid nytillkommande eller vid försämring av allvarliga synsymtom ska en oftalmologisk utvärdering samt dosminskning övervägas (se avsnitt Dosering).


Förhöjt kreatinfosfokinas (CPK)

CPK-förhöjning har förekommit hos patienter som behandlas med Alunbrig (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska uppmanas att rapportera alla oförklarliga smärtor, ömhet eller svaghet i musklerna. CPK-nivåerna ska kontrolleras med jämna mellanrum under behandlingen med Alunbrig. Beroende på hur allvarlig CPK-förhöjningen är ska behandlingen med Alunbrig avbrytas tillfälligt och dosen justeras i enlighet därmed (se avsnitt Dosering).


Förhöjda pankreasenzymer

Förhöjt amylas och lipas har förekommit hos patienter som behandlas med Alunbrig (se avsnitt Biverkningar). Lipas och amylas ska kontrolleras regelbundet under behandlingen med Alunbrig. Beroende på hur allvarliga de avvikande laboratorievärdena är ska behandlingen med Alunbrig avbrytas tillfälligt och dosen justeras i enlighet därmed (se avsnitt Dosering).


Hepatotoxicitet

Förhöjda leverenzymer (aspartataminotransferas, alaninaminotransferas) och bilirubin har förekommit hos patienter som behandlats med Alunbrig (se avsnitt Biverkningar). Leverfunktion, med ASAT, ALAT och totalt bilirubin, ska analyseras innan Alunbrig sätts in och därefter varannan vecka under de första 3 behandlingsmånaderna. Därefter ska kontroller göras med jämna mellanrum. Beroende på hur allvarliga de avvikande laboratorievärdena är ska behandlingen avbrytas tillfälligt och dosen justeras i enlighet därmed (se avsnitt Dosering).


Hyperglykemi

Förhöjt serumglukos har förekommit hos patienter som behandlats med Alunbrig. Fasteserumglukos ska analyseras innan Alunbrig sätts in och därefter kontrolleras med jämna mellanrum. Antihyperglykemisk behandling ska sättas in eller optimeras efter behov. Om adekvat hyperglykemisk kontroll inte kan uppnås trots optimal läkemedelsbehandling ska Alunbrig avbrytas tillfälligt tills adekvat hyperglykemisk kontroll uppnåtts. Efter återhämtning kan dosreducering enligt beskrivning i tabell 1 övervägas, alternativt kan Alunbrig sättas ut permanent.


Läkemedelsinteraktioner

Samtidig användning av Alunbrig och starka CYP3A-hämmare ska undvikas. Om samtidig användning av starka CYP3A-hämmare inte kan undvikas ska Alunbrig-dosen minskas från 180 mg till 90 mg, eller från 90 mg till 60 mg. Efter utsättning av en stark CYP3A-hämmare ska Alunbrig återupptas med den dos som tolererades innan den starka CYP3A-hämmaren sattes in.


Samtidig användning av Alunbrig och starka eller måttliga CYP3A-inducerare ska undvikas (se avsnitt Interaktioner).


Fertilitet

Fertila kvinnor ska uppmanas att använda ett effektivt icke-hormonellt preventivmedel under behandlingen med Alunbrig och i minst 4 månader efter den sista dosen. Män med fertila kvinnliga partners ska uppmanas att använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen och i minst 3 månader efter den sista dosen Alunbrig (se avsnitt Fertilitet).


Laktos

Alunbrig innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Interaktioner

Medel som kan öka plasmakoncentrationen av brigatinib


CYP3A-hämmare

In vitro-studier har visat att brigatinib är ett substrat för CYP3A4/5. Hos friska studiedeltagare ledde samtidig administrering av flera doser av den starka CYP3A4-hämmaren itrakonazol 200 mg två gånger dagligen samtidigt med en engångsdos brigatinib 90 mg, till en ökning av Cmax för brigatinib med 21 %, AUC0‑INF med 101 % (fördubbling), och AUC0‑120 med 82 % (mindre än fördubbling), jämfört med en dos av enbart brigatinib 90 mg. Samtidig användning av starka CYP3A-hämmare och Alunbrig, bland annat vissa antivirala medel (t.ex. indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir), makrolidantibiotika (t.ex. klaritromycin, telitromycin, troleandomycin), antimykotika (t.ex. ketokonazol, vorikonazol), mibefradil och nefazodon ska undvikas. Om samtidig användning av starka CYP3A-hämmare inte kan undvikas ska dosen Alunbrig minskas med cirka 50 % (dvs. från 180 mg till 90 mg eller från 90 mg till 60 mg). Efter utsättning av en stark CYP3A-hämmare ska Alunbrig återupptas med den dos som tolererades innan den starka CYP3A-hämmaren sattes in.


Måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. diltiazem och verapamil) kan öka AUC för brigatinib med cirka 40 %, baserat på simuleringar i en fysiologibaserad farmakokinetisk modell. Ingen dosjustering krävs när Alunbrig ges i kombination med måttliga CYP3A-hämmare. Patienterna ska övervakas noga när Alunbrig administreras tillsammans med måttliga CYP3A-hämmare.

Grapefrukt eller grapefruktjuice kan öka plasmakoncentrationen av brigatinib och ska undvikas (se avsnitt Dosering).


CYP2C8-hämmare

In vitro-studier har visat att brigatinib är ett substrat för CYP2C8. Hos friska studiedeltagare ledde samtidig administrering av flera doser av den starka CYP2C8-hämmaren gemfibrozil 600 mg två gånger dagligen samtidigt med en engångsdos brigatinib 90 mg till en minskning av Cmax för brigatinib med 41 %, AUC0‑INF med 12 %, och AUC0‑120 med 15 %, jämfört med om enbart en 90 mg-brigatinibdos administrerades. Gemfibrozils effekt på brigatinibs farmakokinetik har ingen klinisk betydelse och den underliggande mekanismen för den minskade exponeringen för brigatinib är inte känd. Ingen dosjustering krävs vid administrering samtidigt med starka CYP2C8-hämmare.


P‑gp- och BCRP-hämmare

Brigatinib är ett substrat för P‑glykoprotein (P‑gp) och bröstcancerresistensprotein (BCRP) in vitro. Med tanke på att brigatinib uppvisar hög löslighet och hög permeabilitet förväntas inte hämning av P‑gp och BCRP leda till någon klinisk betydelsefull förändring av den systemiska exponeringen för brigatinib. Ingen dosjustering krävs när Alunbrig administreras samtidigt med P‑gp- och BCRP-hämmare.


Medel som kan minska plasmakoncentrationen av brigatinib


CYP3A-inducerare

Hos friska studiedeltagare ledde samtidig administrering av flera 600 mg-doser rifampicin, en stark CYP3A-inducerare, tillsammans med en engångsdos om 180 mg brigatinib, till en minskning av Cmax för brigatinib med 60 %, AUC0‑INF med 80 % (5-faldigt) och AUC0‑120 med 80 % (5-faldigt), jämfört med en dos av enbart brigatinib 180 mg. Samtidig användning av Alunbrig och starka CYP3A-inducerare, bland andra rifampicin, karbamazepin, fenytoin, rifabutin, fenobarbital och johannesört, ska undvikas.


Måttliga CYP3A-inducerare kan minska AUC för brigatinib med cirka 50 %, baserat på simuleringar i en fysiologibaserad farmakokinetisk modell. Samtidig användning av Alunbrig och måttliga CYP3A-inducerare, bland andra efavirenz, modafamil, bosentan, etravirin och nafcillin, ska undvikas.


Medel vars plasmakoncentration kan förändras av brigatinib


CYP3A-substrat

In vitro-studier av hepatocyter har visat att brigatinib inducerar CYP3A4. Inga kliniska studier av läkemedelsinteraktioner med CYP3A-känsliga substrat har utförts. Brigatinib kan minska plasmanivåerna av samtidiga läkemedel som främst metaboliseras av CYP3A. Därför ska samtidig administrering av Alunbrig och CYP3A-substrat med snävt terapeutiskt index (t.ex. alfentanil, fentanil, kinidin, ciklosporin, sirolimus, takrolimus) undvikas eftersom effekten av dessa kan reduceras.


Alunbrig kan även inducera andra enzymer och transportproteiner (t.ex. CYP2C, P‑gp) genom samma mekanismer som svarar för induktion av CYP3A (t.ex. aktivering av pregnan-X-receptorn).


Substrat för transportproteiner

Samtidig administrering av brigatinib och substrat för P‑gp, (t.ex. digoxin, dabigatran, kolkicin, pravastatin), BCRP (t.ex. metotrexat, rosuvastatin, sulfasalazin), organisk katjontransportör 1 (OCT1), multidrug and toxin extrusion protein 1 (MATE1), och 2K (MATE2K) kan öka plasmakoncentrationerna av dessa. Patienterna ska övervakas noga när Alunbrig administreras tillsammans med substrat för dessa transportproteiner som har snävt terapeutiskt index (t.ex. digoxin, dabigatran, metotrexat).

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor

Fertila kvinnor som behandlas med Alunbrig ska uppmanas att inte bli gravida och män som behandlas med Alunbrig att inte skaffa barn under behandlingstiden. Fertila kvinnor ska uppmanas att använda ett effektivt icke-hormonellt preventivmedel under behandlingen med Alunbrig och i minst 4 månader efter den sista dosen. Män med fertila kvinnliga partners ska uppmanas att använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen och i minst 3 månader efter den sista dosen Alunbrig.


Graviditet

Alunbrig kan orsaka fosterskador om det administreras till en gravid kvinna. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Det finns inga kliniska data från användning av Alunbrig till gravida kvinnor. Alunbrig ska användas under graviditet endast då tillståndet kräver att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas. Om Alunbrig används under graviditet, eller om patienten blir gravid under behandling med detta läkemedel, ska patienten informeras om risken för fosterskador.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVb.

Det är okänt om Alunbrig utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga data kan inte utesluta utsöndring i bröstmjölk. Amning ska avbrytas under behandling med Alunbrig.

Fertilitet

Det finns inga data om Alunbrigs effekter på fertiliteten hos människa. Baserat på toxicitetsstudier vid upprepad dosering till handjur, kan Alunbrig minska fertiliteten hos handjur (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den kliniska betydelsen av dessa resultat för människans fertilitet är inte känd.

Trafik

Alunbrig har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Försiktighet ska dock iakttas vid framförande av fordon eller användning av maskiner eftersom synstörningar, yrsel eller trötthet kan förekomma under behandling med Alunbrig.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen


De biverkningar som beskrivs i detta avsnitt har förekommit i två kliniska studier:


ALTA (studie 201): En randomiserad, öppen multicenterstudie på patienter med ALK+ NSCLC som behandlades med Alunbrig (n=219) och som tidigare progredierat på krizotinib. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 till att få antingen Alunbrig i dosen 90 mg en gång dagligen kontinuerligt (90 mg-regimen) eller 180 mg med en inledande 7-dagarsperiod med 90 mg en gång dagligen (180 mg-regimen).

Studie 101: En öppen multicenterstudie i fas I/II med doseskalering/förlängning hos patienter med avancerade maligniteter.


De biverkningar som oftast rapporterades (≥25 %) med Alunbrig i den rekommenderade dosregimen var förhöjt ASAT, hyperglykemi, hyperinsulinemi, anemi, förhöjt CPK, illamående, förhöjt lipas, minskat lymfocytantal, förhöjt ALAT, diarré, förhöjt amylas, trötthet, hosta, huvudvärk, förhöjt alkaliskt fosfatas, hypofasfatemi, förhöjt APTT, hudutslag, kräkningar, dyspné, hypertoni, minskat antal vita blodkroppar, myalgi och perifer neuropati.


De allvarliga biverkningar som oftast rapporterades (≥2 %) med Alunbrig i den rekommenderade dosregimen, förutom biverkningar relaterade till tumörprogression, var pneumonit, pneumoni och dyspné.


Biverkningstabell

Biverkningar som rapporterades i ALTA och studie 101 vid rekommenderad dosregim presenteras i tabell 3 indelade efter organsystem, rekommenderad term och frekvens. Frekvenskategorierna är mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), samt mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningar i frekvensordning.


Tabell 3: Biverkningar rapporterade hos patienter behandlade med Alunbrig i ALTA och studie 101 (enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0)

Organsystem

Frekvens-

kategori

Biverkningar­­

alla grader

Biverkningar

grad 3-4

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

Pneumonia 

Övre luftvägsinfektion


Vanliga


Pneumonia

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Anemi

Minskat antal lymfocyter

Förhöjt APTT

Minskat antal vita blodkroppar

Minskat antal neutrofiler

Minskat antal blodplättar

Sänkt antal lymfocyter

Vanliga


Förhöjt APTT

Anemi

Minskat antal neutrofiler

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Hyperglykemi

Hyperinsulinemib

Hypofosfatemi

Minskad aptit

Hypokalemi

Hypomagnesemi

Hyponatremi

Hyperkalcemi


Vanliga


Hypofosfatemi

Hyperglykemi

Hyponatremi

Hypokalemi

Minskad aptit

Psykiska störningar

Mycket vanliga

Insomni


Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Huvudvärkc

Perifer neuropatid

Yrsel


Vanliga

Försämrat minne

Dysgeusi

Perifer neuropatid

Huvudvärkc

Ögon

Mycket vanliga

Synstörningare


Vanliga


Synstörningare

Hjärtat

Vanliga

Takykardif

QT-förlängning på EKG

Bradykardig

Hjärtklappning


Mindre vanliga


QT-förlängning på EKG

Blodkärl

Mycket vanliga

Hypertoni

Hypertoni

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga

Hosta

Dyspnéh


Vanliga

Pneumoniti

Pneumoniti

Dyspnéh

Magtarm-kanalen

Mycket vanliga

Förhöjt lipas

Illamående

Diarréj

Förhöjt amylas

Kräkningar

Förstoppning

Buksmärtork 

Muntorrhet

Stomatitl

Förhöjt lipas

Vanliga

Dyspepsi

Gasbildning

Förhöjt amylas

Buksmärtork

Mindre vanliga

Pankreatit

Illamående

Dyspepsi

Pankreatit

Lever och gallvägar

Mycket vanliga

Förhöjt ASAT

Förhöjt ALAT

Förhöjt alkaliskt fosfatas


Vanliga

Förhöjt laktatdehydrogenas i blodet

Hyperbilirubinemi

Förhöjt ALAT

Förhöjt ASAT

Förhöjt alkaliskt fosfatas

Hyperbilirubinemi

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Utslagm

Klåda


Vanliga

Torr hud

Ljuskänslighetsreaktion

Utslagm

Ljuskänslighetsreaktion

Mindre vanliga


Torr hud

Muskulo-skeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga

Förhöjt CPK i blodet

Myalgin

Artralgi

Muskuloskeletala bröstsmärtor

Förhöjt CPK i blodet

Vanliga

Värk i extremiteterna

Muskuloskeletal stelhet

Värk i extremiteterna

Mindre vanliga


Myalgin

Njurar och urinvägar

Mycket vanliga

Förhöjt kreatinin i blodet


Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället

Mycket vanliga

Tröttheto

Ödemp

Pyrexi


Vanliga

Smärta

Icke-kardiell bröstsmärta

Obehag från bröstet

Tröttheto

Mindre vanliga


Icke-kardiell bröstsmärta

Pyrexi

Undersökningar

Vanliga

Viktminskning


Mindre vanliga


Viktminskning

a Inkluderar atypisk pneumoni, pneumoni, aspirationspneumoni, pneumoni orsakad av Pseudomonas, nedre luftvägsinfektion, nedre luftvägsinfektion orsakad av virus, lunginfektion

b Grad ej tillämplig

c Inkluderar huvudvärk, sinushuvudvärk, obehag från huvudet, migrän, spänningshuvudvärk

d Inkluderar parestesi, perifer sensorisk neuropati, dysestesi, hyperestesi, hypestesi, neuralgi, perifer neuropati, neurotoxicitet, perifer motorisk neuropati, polyneuropati

eInkluderar förändrat djupseende, astenopi, katarakt, förvärvad färgblindhet, diplopi, glaukom, förhöjt intraokulärt tryck, makulaödem, fotofobi, fotopsi, näthinneödem, dimsyn, försämrad synskärpa, synfältsdefekt, synnedsättning, glaskroppsavlossning, glaskroppsgrumling, flyktig amauros

f Inkluderar sinustakykardi och takykardi

g Inkluderar bradykardi och sinusbradykardi

h Inkluderar dyspné och ansträngningsdyspné

i Inkluderar interstitiell lungsjukdom och pneumonit

j Inkluderar diarré och infektiös diarré

k Inkluderar obehag från buken, utspänd buk, buksmärta, nedre buksmärta, övre buksmärta, obehag i epigastriet

l Inkluderar aftös stomatit, stomatit, aftösa sår, munsår, blåsor i munslemhinnan

m Inkluderar akneiform dermatit, erytem, exfoliativt utslag, utslag, erytematöst utslag, makulärt utslag, makulopapulöst utslag, papulöst utslag, kliande utslag, pustulöst utslag, dermatit, allergisk dermatit, generaliserat erytem, follikulärt utslag, urtikaria

n Inkluderar muskuloskeletal smärta, myalgi, muskelspasmer, muskelspänning, muskelryckningar, muskuloskeletalt obehag

o Inkluderar asteni och trötthet

p Inkluderar ögonlocksödem, ansiktsödem, lokaliserat ödem, perifert ödem, periorbitalt ödem, svullet ansikte, generaliserat ödem, perifer svullnad

­ Frekvensen för biverkningar associerade med förändrade kemiska och hematologiska laboratorieresultat fastställdes baserat på frekvensen onormala laboratorievärden jämfört med vid baslinjen.

Beskrivning av valda biverkningar


Pulmonella biverkningar

I ALTA‑studien fick 6,4 % av patienterna pulmonella biverkningar av någon grad, såsom ILD/pneumonit, pneumoni och dyspné, tidigt under behandlingen (inom 9 dagar, mediantid till debut: 2 dagar); 2,7 % av patienterna fick pulmonella biverkningar av grad 3‑4 och en patient (0,5 %) fick fatal pneumoni, Efter pulmonella biverkningar av grad 1‑2 gjordes ett tillfälligt avbrott i Alunbrig-behandlingen alternativt minskades dosen. Tidiga pulmonella biverkningar förekom också i en doseskalerande studie på patienter (n=137) (studie 101) med tre fatala fall (hypoxi, akut respiratoriskt distressyndrom respektive pneumoni).


Dessutom fick 2,3 % av patienterna i ALTA pneumonit senare under behandlingen, då 2 patienter fick grad 3-pneumonit (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).


Äldre

I ALTA fick 13,5 % av patienterna ≥65 år en tidig pulmonell biverkning, jämfört med 4,2 % av patienterna <65 år.


Hypertoni

I ALTA rapporterades hypertoni hos 28 % av patienterna som behandlades med Alunbrig i 180 mg‑regimen. Grad 3-hypertoni förekom hos 10 %. Dosminskning på grund av hypertoni krävdes hos 0,9 % av patienterna som fick 180 mg. Genomsnittligt systoliskt och diastoliskt blodtryck ökade över tid hos samtliga patienter (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).


Bradykardi

I ALTA rapporterades bradykardi hos 4,5 % av patienterna som behandlades med Alunbrig i 180 mg‑regimen.


Hjärtfrekvens under 50 slag per minut (bpm) rapporterades hos 8,2 % av patienterna i 180 mg-regimen (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).


Synstörningar

I ALTA rapporterades synstörningar hos 18 % av patienterna som behandlades med Alunbrig i 180 mg-regimen. Av dessa var tre stycken (2,7 %) grad 3-biverkningar i form av makulaödem och katarakt.


Dosen sänktes på grund av synstörningar hos två patienter (1,8 %) som behandlades med 180 mg‑regimen (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).


Perifer neuropati

I ALTA rapporterades perifer neuropati hos 27,3 % av patienterna som behandlades med 180 mg‑regimen. Biverkningen gick tillbaka helt hos 30 % av patienterna med perifer neuropati. Perifer neuropati kvarstod i median i 4,5 månader, med en maximal duration på 28,7 månader.


Förhöjt kreatinfosfokinas (CPK)

I ALTA rapporterades förhöjt CPK hos 50 % av patienterna som behandlades med Alunbrig i 180 mg‑regimen. Incidensen av grad 3‑4-ökningar av CPK var 13,6 %. Mediantiden till CPK-förhöjning var 27 dagar.


Dosen sänktes på grund av förhöjt CPK hos 6,4 % av de patienter som behandlades med 180 mg‑regimen (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).


Förhöjda pankreasenzymer

I ALTA rapporterades förhöjt amylas hos 43 % och förhöjt lipas hos 50 % av patienterna som behandlades med Alunbrig i 180 mg-regimen. För ökningar till grad 3 och grad 4 var incidensen för förhöjt amylas och lipas 8,2 % respektive 10 %. Mediantiden till amylas- och lipasökning var 17 respektive 29 dagar.


Dosen sänktes på grund av förhöjt lipas och amylas hos 1,8 % respektive 0,9 % av de patienter som behandlades med 180 mg-regimen (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).


Förhöjda leverenzymer

I ALTA rapporterades förhöjt ALAT hos 46 % och förhöjt ASAT hos 65 % av patienterna som behandlades med Alunbrig i 180 mg-regimen. För ökningar till grad 3 och grad 4 var incidensen för förhöjt ALAT och ASAT 5,5 % respektive 3,6 %.


Dosen behövde inte minskas på grund av förhöjt ALAT eller ASAT hos någon patient.


Hyperglykemi

I ALTA fick 69 % av patienterna hyperglykemi. Grad 3-hyperglykemi inträffade hos 7,3 % av patienterna.


Dosen behövde inte minskas på grund av hyperglykemi hos någon patient.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns ingen specifik antidot mot överdosering av Alunbrig. I händelse av en överdosering ska patienten övervakas avseende biverkningar (se avsnitt Biverkningar) och lämplig understödjande vård ges.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Brigatinib är en tyrosinkinashämmare riktad mot ALK, c‑ros onkogen 1 (ROS1) och insulinliknande tillväxtfaktor 1-receptorn (IGF‑1R). Brigatinib hämmade autofosfylering av ALK samt ALK‑medierad fosforylering av nedströms-signalproteinet STAT3 i in vitro- och in vivo-analyser.


Brigatinib hämmade in vitro-proliferation av cellinjer som uttryckte fusionsproteinerna EML4‑ALK och NPM‑ALK och uppvisade en dosberoende hämning av tillväxten av EML4‑ALK-positivt NSCLC-xenograft hos möss. Brigatinib hämmade viabiliteten in vitro och in vivo hos celler som uttryckte muterade former av EML4‑ALK som var associerade med resistens mot ALK-hämmare, såsom G1202R och L1196M.


Hjärtats elektrofysiologi

I studie 101 undersöktes Alunbrigs potential att orsaka förlängt QT-intervall hos 123 patienter med avancerade maligniteter, efter brigatinibdoser om 30 mg till 240 mg en gång dagligen. Maximal genomsnittlig QTcF-förändring (korrigerad med Fredericia-metoden) från baslinjen var under 10 msek. En analys av exponering‑QT tyder inte på någon koncentrationsberoende förlängning av QTc-intervallet.


Klinisk effekt och säkerhet


ALTA

Alunbrigs säkerhet och effekt undersöktes i en randomiserad (1:1), öppen multicenterstudie (ALTA) på 222 vuxna patienter med lokalt avancerad eller metastaserad ALK‑positiv NSCLC som hade progredierat på krizotinib. Lämplighetskriterierna tillät rekrytering av patienter med dokumenterad ALK-mutation baserat på ett validerat test, ECOG-funktionsstatus 0‑2, samt tidigare kemoterapi. Dessutom inkluderades patienter med metastaser i centrala nervsystemet (CSN) under förutsättning att de var neurologiskt stabila och inte behövde högre dos kortikosteroider. Patienter med pulmonell interstitiell lungsjukdom eller läkemedelsrelaterad pneumonit i anamnesen exkluderades.


Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 till att få Alunbrig antingen som 90 mg en gång dagligen (90 mg-regimen, n=112), eller 180 mg en gång dagligen med en inledande 7-dagarsperiod på 90 mg en gång dagligen (180 mg-regimen, n=110). Medianuppföljningstiden var 22,9 månader. Randomiseringen stratifierades efter hjärnmetastaser (fanns, fanns inte) och bästa tidigare respons på krizotinibbehandling (komplett eller partiell respons, all övrig respons/okänd).


Det viktigaste resultatmåttet var bekräftad objektiv responsfrekvens (ORR) enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1) enligt prövarens bedömning. Andra resultatmått var bekräftad ORR bedömt av en oberoende granskningskommitté (IRC); tid till respons; progressionsfri överlevnad (PFS); responsens varaktighet (DOR); total överlevnad; samt intrakraniell ORR och intrakraniell DOR bedömt av en IRC.


Baslinjedemografi och sjukdomskaraktäristika i ALTA var: medianålder 54 år (18 till 82; 23 % 65 år eller äldre), 27 % kaukasier och 31 % asiater, 57 % kvinnor, 36 % med ECOG-poäng 0 och 57 % med ECOG-poäng 1, 7 % med ECOG-poäng 2, 60 % hade aldrig rökt, 35 % var f.d. rökare, 98 % i stadium IV, 97 % adenokarcinom och 74 % tidigare kemoterapi. De vanligaste ställena för extratorakala metastaser var hjärnan med 69 % (av vilka 62 % tidigare fått strålbehandling mot hjärnan), skelettet med 39 % och levern med 26 %.


Effektresultaten från ALTA-analysen sammanfattas i tabell 4. Kaplan‑Meier-kurvan för prövarbedömd PFS visas i figur 1.


Tabell 4: Effektresultat i ALTA (ITT-population)

Effektparameter

Prövarens bedömning

IRC:s bedömning

90 mg-regim*
n=112

180 mg-regim­
n=110

90 mg-regim*
n=112

180 mg-regim­
n=110

Objektiv responsfrekvens

(%)

(46 %)

(56 %)

(51 %)

(56 %)

KI

(35; 57)

(45; 67)

(41; 61)

(47; 66)

Tid till respons

Median (månader)

1,8

1,9

1,8

1,9

Responsens varaktighet

Median (månader)

12,0

13,8

16,4

15,7

95 % KI

(9,2; 17,7)

(10,2; 19,3)

(7,4; 24,9)

(12,8; 21,8)

Progressionsfri överlevnad

Median (månader)

9,2

15,6

9,2

16,7

95 % KI

(7,4; 11,1)

(11,1; 21)

(7,4; 12,8)

(11,6; 21,4)

Total överlevnad

Median (månader)

29,5

34,1

NA

NA

95 % KI

(18,2; EU)

(27,7; EU)

NA

NA

Sannolikhet för 12 månaders överlevnad (%)

(70,3 %)

(80,1 %)

NA

NA

KI = konfidensintervall; EU = ej uppskattningsbar; NA = Ej relevant

*vid 90 mg en gång dagligen

­†180 mg en gång dagligen med inledande 7 dagars-period på 90 mg en gång dagligen

Konfidensintervall för prövarbedömd ORR är 97,5 % och för ORR bedömd av ICR 95 %


Figur 1: Av prövaren bedömd överlevnad utan systemisk progression: ITT-population per behandlingsarm (ALTA)

Förkortningar: ITT = Intent‑to‑treat

Anm: Progressionsfri överlevnad definierades som tid från behandlingsinsättning till det datum då sjukdomsprogression först visade sig, alternativt dödsfall, beroende på vilket som inträffade först.

*90 mg en gång dagligen

­†180 mg en gång dagligen med inledande 7 dagars-period på 90 mg en gång dagligen


Den oberoende granskningskommitténs bedömning av intrakraniell ORR och den intrakraniella responsens varaktighet hos patienter i ALTA som hade mätbara hjärnmetastaser vid baslinjen (största diameter ≥10 mm) sammanfattas i tabell 5.


Tabell 5: Intrakraniell effekt i ALTA hos patienter med mätbara hjärnmetastaser vid baslinjen

IRC-bedömd effektparameter

Patienter med mätbara hjärnmetastaser vid baslinjen

90 mg-regim*
(n=26)

180 mg-regim­
(n=18)

Intrakraniell objektiv responsfrekvens

(%)

(50 %)

(67 %)

95 % KI

(30; 70)

(41; 87)

Intrakraniell sjukdomskontroll, frekvens

(%)

(85 %)

(83 %)

95 % KI

(65; 96)

(59; 96)

Intrakraniell respons, varaktighet

Median (månader)

9,4

16,6

95 % KI

(3,7; 24,9)

(3,7; EU)

% KI = konfidensintervall; EU = ej uppskattningsbar

*90 mg en gång dagligen

­†180 mg en gång dagligen med inledande 7 dagars-period på 90 mg en gång dagligen

Inträffade händelser omfattade intrakraniell sjukdomsprogression (nya lesioner, ökad diameter på intrakraniell mållesion med ≥20 % från nadir, eller otvetydig progression av annan intrakraniell lesion än mållesionen) eller död.


Hos patienter som hade hjärnmetastaser vid baslinjen var frekvensen för intrakraniell sjukdomskontroll 77,8 % (95 % KI 67,2‑86,3) i 90 mg-armen (n=81) och 85,1 % (95 % KI 75‑92,3) i 180 mg-armen (n=74).


Studie 101

I en separat dosfinnande studie fick 25 patienter med ALK‑positiv NSCLC som progredierat på krizotinib Alunbrig i dosen 180 mg en gång dagligen med 7-dagars inledning på 90 mg en gång dagligen. Av dessa fick 19 patienter en av prövaren bedömd bekräftad objektiv respons (76 %; 95 % KI: 55, 91) och KM-estimatet för responsens medianduration var bland dessa 19 patienter 26,1 månader (95 % KI: 7,9; 26,1). Median-PFS enligt KM var 16,3 månader (95 % KI: 9,2; EU) och sannolikheten för 12 månaders överlevnad var 84,0 % (95 % KI: 62,8; 93,7).


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Alunbrig för alla grupper av den pediatriska populationen för lungcancer (småcellig och icke-småcellig lungcancer) (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

Absorption


Efter administrering av en peroral engångsdos brigatinib (30‑240 mg) i studie 101 var mediantiden till högsta koncentration (Tmax) 1‑4 timmar efter dosen. Efter en engångsdos och vid steady state var den systemiska exponeringen dosproportionell inom dosintervallet 60‑240 mg en gång dagligen. En viss ackumulering observerades vid upprepad dosering (geometriskt medelvärde för ackumuleringskvot: 1,9 till 2,4). Geometriskt medelvärde för Cmax vid steady state för brigatinib i doser om 90 mg och 180 mg en gång dagligen var 552 respektive 1 452 ng/ml, och motsvarande AUC0‑τ var 8 165 respektive 20 276 h x ng/ml. Brigatinib är substrat för transportproteinerna P‑gp och BCRP.


Hos friska försöksdeltagare gav en fettrik måltid en minskning av Cmax för brigatinib med 13 % utan någon effekt på AUC, jämfört med hos deltagare som fastat under natten. Brigatinib kan administreras med eller utan föda.


Distribution

Brigatinib uppvisade måttlig bindning (91 %) till humana plasmaproteiner. Bindningen var inte koncentrationsberoende. Kvoten för blod‑plasma-koncentrationen var 0,69. Hos patienter som fick brigatinib 180 mg en gång dagligen var det geometriska medelvärdet för skenbar distributionsvolym (Vz/F) för brigatinib vid steady state 153 l, vilket visar på en måttlig distribution ut i vävnaderna.


Metabolism

In vitro-studier har visat att brigatinib främst metaboliseras av CYP2C8 och CYP3A4, och i betydligt mindre utsträckning av CYP3A5.


Efter peroral administrering av en engångsdos om 180 mg [14C]brigatinib till friska försökspersoner var N‑demetylering och cysteinkonjugering de två viktigaste metabola elimineringsvägarna. I urin och feces sammantaget utsöndrades 48 % av den radioaktiva dosen som oförändrat brigatinib. 27 % som N‑desmetylbrigatinib (AP26123) och 9,1 % som brigatinibcysteinkonjugat. Oförändrat brigatinib utgjorde den största cirkulerande radioaktiva komponenten (92 %) tillsammans med AP26123 (3,5 %), den primära metabolit som också observerades in vitro. Vid steady state var plasma-AUC för AP26123 hos patienterna <10 % av brigatinibexponeringen. I kinas- och cellanalyser in vitro hämmade metaboliten, AP26123, ALK med en ungefär 3 gånger lägre potens än brigatinib.


Eliminering

Hos patienterna som fick brigatinib 180 mg en gång dagligen var det geometriska medelvärdet för skenbar oral clearance (CL/F) för brigatinib vid steady state 13 l/h och median halveringstid i plasma var 24 h.


Den viktigaste utsöndringsvägen för brigatinib är via feces. Hos sex friska manliga försöksdeltagare som fick en peroral dos på 180 mg [14C]brigatinib återfanns 65 % av den administrerade dosen i feces och 25 % i urinen. Oförändrat brigatinib utgjorde 41 % respektive 86 % av den totala radioaktiviteten i feces och urin. Återstoden utgjordes av metaboliter.


Specifika populationer


Nedsatt leverfunktion

Brigatinibs farmakokinetik beskrevs hos friska försöksdeltagare med normal leverfunktion (Child‑Pugh klass A, n=6), måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass B, n=6), eller kraftigt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C, n=6). Brigatinibs farmakokinetik var likartad mellan friska försöksdeltagare med normal leverfunktion och patienter med lätt (Child‑Pugh klass A) eller måttligt (Child‑Pugh klass B) nedsatt leverfunktion. Obundet AUC0-INF var 37 % högre hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C) jämfört med hos friska deltagare med normal leverfunktion (se avsnitt Dosering).


Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för brigatinib är likartad mellan patienter med normal njurfunktion och patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥30 ml/min) baserat på resultaten från populationsfarmakokinetiska analyser. I en farmakokinetisk studie var obundet AUC0-INF 94 % högre hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (eGFR <30 ml/min, n=6) än hos patienter med normal njurfunktion (eGFR ≥90 ml/min, n=8) (se avsnitt Dosering).


Etnicitet och kön

Populationsfarmakokinetiska analyser visade att etnicitet och kön inte inverkade på brigatinibs farmakokinetik.


Ålder, kroppsvikt och albuminkoncentration

De populationsfarmakokinetiska analyserna visade att kroppsvikt, ålder och albuminkoncentration inte hade någon kliniskt relevant inverkan på brigatinibs farmakokinetik.

Prekliniska uppgifter

Vid säkerhetsfarmakologiska studier av brigatinib sågs en risk för pulmonella effekter (förändrad andningsfrekvens; 1‑2 gånger Cmax hos människa), kardiovaskulära effekter (förändrad hjärtfrekvens och blodtryck; vid 0,5 gånger Cmax hos människa), samt renala effekter (minskad njurfunktion; vid 1‑2,5 gånger Cmax hos människa), men visade inte på någon risk för QT-förlängning eller neurofunktionella effekter.


Biverkningar hos djur vid exponeringsnivåer som motsvarar den kliniska exponeringen och kan vara relevanta för klinisk användning var följande: gastrointestinala organ, benmärg, ögon, testiklar, lever, njurar, skelett och hjärta. Dessa effekter gick i allmänhet tillbaka under återhämtningsperioden utan behandling; dock var effekterna på ögon och testiklar noterbara undantag med bristande återhämtning.

Vid studier av upprepad dosering noterades lungförändringar (alveolära foam-makrofager) hos apa vid ≥0,2 gånger x AUC hos människa. Förändringarna var dock minimala och motsvarade dem som rapporterades som bakgrundsfynd hos apor som inte tidigare behandlats. Man såg inga kliniska tecken på respiratorisk distress hos dessa apor.


Inga karcinogenitetsstudier har utförts med brigatinib.


Brigatinib var inte mutagent in vitro i Ames-test (bakteriell omvänd mutation) eller analyser av kromosomavvikelser i däggdjursceller, men ökade antalet mikronuklei något i ett mikronukleustest på benmärg från råtta. Mekanismen bakom induktion av mikronukleus var onormal kromosomsegregation (aneugenicitet) och inte en klastogen effekt på kromosomerna. Denna effekt observerades vid ungefär fem gånger exponeringen hos människa vid dosen 180 mg en gång dagligen.


Brigatinib kan försämra fertiliteten hos handjur. Testikelbiverkningar observerades i djurstudier av upprepad dosering. Hos råtta sågs lägre vikt hos testiklar, sädesblåsor och prostata, samt degeneration av tubuli. Dessa effekter gick inte tillbaka under återhämtningsperioden. Hos apor sågs mindre testiklar samtidigt med mikroskopisk evidens på hypospermatogenes. Dessa effekter gick tillbaka under återhämtningsperioden. Totalt sett uppstod dessa effekter på handjurens könsorgan hos råttor och apor vid exponeringar på ≥0,2 gånger den AUC som observeras hos patienter vid dosen 180 mg en gång dagligen. Inga uppenbara biverkningar på hondjurens könsorgan observerades i studier av allmäntoxicitet hos råtta och apa.


I en studio av embryofetal utveckling där dräktiga råttor fick dagliga doser brigatinib under organogenesen, sågs dosrelaterade skelettmissbildningar vid så låga doser som ungefär 0,7 gånger exponeringen hos människa mätt som AUC vid dosen 180 mg en gång dagligen. Bland annat observerades embryodöd, lägre fostervikt och skelettförändringar.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Alunbrig 30 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 30 mg brigatinib.


Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 56 mg laktosmonohydrat.


Alunbrig 90 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 90 mg brigatinib.


Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 168 mg laktosmonohydrat.


Alunbrig 180 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 180 mg brigatinib.


Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 336 mg laktosmonohydrat.


Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Magnesiumstearat


Tablettdragering

Talk

Makrogol

Polyvinylalkohol

Titandioxid

Blandbarhet

Ej relevant.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

Alunbrig 30 mg filmdragerade tabletter

3 år


Alunbrig 90 mg filmdragerade tabletter

2 år 


Alunbrig 180 mg filmdragerade tabletter

2 år


Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.


Särskilda anvisningar för destruktion

Patienterna ska instrueras att förvara behållaren med torkmedel i burken och inte svälja den.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar 

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 30 mg Runda, vita till benvita, diameter cirka 7 mm, med ”U3” inpräglat på ena sidan och släta på andra sidan.
56 tablett(er) blister, 23826:81, (F)
Filmdragerad tablett 90 mg Ovala, vita till benvita, längd cirka 15 mm, med ”U7” inpräglat på ena sidan och släta på andra sidan.
7 tablett(er) blister, 11913:41, (F)
28 tablett(er) blister, 35740:21, (F)
Filmdragerad tablett 180 mg Ovala, vita till benvita, längd cirka 19 mm, med ”U13” inpräglat på ena sidan och släta på andra sidan.
28 tablett(er) blister, 47653:62, (F)

Hitta direkt i texten
Av