Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Vosevi

ÄndringsmarkeringUtökad övervakningReceptstatusFörmånsstatus
Gilead

Filmdragerad tablett 400 mg/100 mg/100 mg
(Beige, kapselformad, filmdragerad tablett med måtten 10 mm x 20 mm, präglad med ”GSI” på den ena sidan och med ”3” på den andra sidan.)

Virushämmande medel, direktverkande

ATC-kod: J05AP56
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Subventioneras vid förskrivning av eller i samråd med läkare vid infektions- eller gastroenterologisk klinik med erfarenhet av att behandla patienter med kronisk hepatit C-infektion. Patienten ska också följas upp i samråd med sådan läkare.


Texten är baserad på produktresumé: 01/2019.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Vosevi är avsett för behandling av vuxna med kronisk infektion med hepatit C-virus (HCV) (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).


Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.


Samtidig användning med läkemedel som är starka P-glykoprotein (P-gp)- och/eller starka cytokrom P450 (CYP)-inducerare (t.ex. rifampicin, rifabutin, johannesört [Hypericum perforatum], karbamazepin, fenobarbital och fenytoin) (se avsnitt Interaktioner).


Samtidig användning med rosuvastatin eller dabigatranetexilat (se avsnitt Interaktioner).


Samtidig användning med läkemedel som innehåller etinylestradiol, som kombinerade p-piller eller p-ringar (se avsnitt Interaktioner).


Dosering

Behandling med Vosevi ska inledas och ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av behandling av patienter med HCV-infektion.


Dosering


Rekommenderad dos av Vosevi är en tablett som tas oralt, en gång dagligen med föda (se avsnitt Farmakokinetik).


Rekommenderade behandlingstider för alla genotyper av HCV visas i tabell 1.


Tabell 1: Rekommenderade behandlingstider för Vosevi för alla genotyper av HCV

Patientpopulation

Behandlingstid

DAA-naiva patienter utan cirros

8 veckor

DAA-naiva patienter med kompenserad cirros

12 veckor

8 veckor kan övervägas hos patienter med infektion av genotyp 3 (se avsnitt Farmakodynamik)

DAA-erfarna patienter* utan cirros eller med kompenserad cirros

12 veckor

DAA: direktverkande antivirala läkemedel


* I kliniska studier hade DAA-erfarna patienter exponerats för kombinationsbehandlingar som innehöll något av följande: daklatasvir, dasabuvir, elbasvir, grazoprevir, ledipasvir, ombitasvir, paritaprevir, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir (administrerat med sofosbuvir och velpatasvir i mindre än 12 veckor)


Missad dos

Om en dos av Vosevi glöms och upptäcks inom 18 timmar efter den normala tidpunkten ska patienten instrueras att ta tabletten så snart som möjligt och patienten ska sedan ta nästa dos vid den vanliga tidpunkten. Om det har gått mer än 18 timmar ska patienten instrueras att vänta och ta nästa dos av Vosevi vid den vanliga tidpunkten. Patienter ska instrueras att inte ta dubbel dos av Vosevi.


Patienterna ska instrueras att om kräkning inträffar inom 4 timmar efter dosintag ska en ny tablett Vosevi tas. Om kräkning inträffar mer än 4 timmar efter dosintag krävs ingen ytterligare dos av Vosevi (se avsnitt Farmakodynamik).


Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).


Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av Vosevi krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Säkerhet och effekt för Vosevi har inte fastställts hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (uppskattad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) eller dialyskrävande terminal njursvikt (ESRD) (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering av Vosevi krävs för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-Turcotte [CPT] klass A). Vosevi rekommenderas inte för patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (CPT klass B eller C) (se avsnitt Farmakokinetik).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Vosevi för barn och ungdomar under 18 års ålder har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt


För oral användning.


Patienterna ska instrueras att svälja tabletten hel, med föda (se avsnitt Farmakokinetik). På grund av den bittra smaken bör den filmdragerade tabletten inte tuggas eller krossas.


Varningar och försiktighet


Allvarlig bradykardi och hjärtblock


Fall av allvarlig bradykardi och hjärtblock har setts när sofosbuvir i kombination med ett annat DAA (direktverkande antivirusmedel) används samtidigt med amiodaron, med eller utan andra läkemedel som sänker hjärtfrekvensen. Mekanismen är inte fastställd.


Samtidig användning av amiodaron var begränsad under den kliniska utvecklingen av sofosbuvir plus DAA. Fallen är potentiellt livshotande och amiodaron får därför bara ges till patienter som får Vosevi när andra alternativa antiarytmibehandlingar inte tolereras eller är kontraindicerade.


Om samtidig användning av amiodaron anses nödvändig rekommenderas det att patienterna noga övervakas vid insättningen av Vosevi. Patienter som fastställs löpa hög risk för bradyarytmi ska kontinuerligt övervakas under 48 timmar i en lämplig sjukhusmiljö.


Till följd av den långa halveringstiden för amiodaron ska lämplig övervakning vid behandling med Vosevi även ske för patienter som avbrutit sin behandling med amiodaron de senaste månaderna och som ska påbörja behandling med Vosevi.


Alla patienter som får Vosevi i kombination med amiodaron med eller utan andra läkemedel som sänker hjärtfrekvensen ska även varnas för symtomen på bradykardi och hjärtblock och ska uppmanas att genast uppsöka läkare om de får sådana symtom.


Samtidig infektion med HCV/HBV


Det finns inga data om användningen av Vosevi för patienter med samtidig infektion av HCV/hepatit B-virus (HBV). Fall av reaktivering av HBV, vissa av dem dödliga, har rapporterats under och efter behandling med DAA. HBV-screening bör utföras på alla patienter innan behandling inleds. Patienter med samtidig HCV/HBV-infektion löper risk för reaktivering av HBV, och ska därför övervakas och behandlas enligt gällande kliniska riktlinjer.


Nedsatt leverfunktion


Ingen dosjustering av Vosevi krävs för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (CPT klass A). Vosevi rekommenderas inte för patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (CPT klass B eller C) (se avsnitt Farmakokinetik).


Levertransplanterade patienter


Säkerhet och effekt för Vosevi vid behandling av HCV-infektioner hos patienter som har genomgått levertransplantation har inte utvärderats. Behandling med Vosevi enligt rekommenderad dosering (se avsnitt Dosering) ska ske utifrån en bedömning av den potentiella nyttan och risken för den enskilda patienten.


Användning med måttliga P-gp-inducerare eller måttliga CYP-inducerare


Läkemedel som är måttliga P-gp- eller CYP-inducerare (t.ex. oxkarbazepin, rifapentin, modafinil och efavirenz) kan sänka plasmakoncentrationen av sofosbuvir, velpatasvir och/eller voxilaprevir och leda till minskad terapeutisk effekt av Vosevi. Samtidig administrering av sådana läkemedel med Vosevi rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).


Användning med starka OATP1B-hämmare


Läkemedel som är starka OATP1B-hämmare (t.ex. ciklosporin) kan avsevärt öka plasmakoncentrationerna av voxilaprevir, för vilket säkerheten inte har fastställts. Samtidig administrering av starka OATP1B-hämmare med Vosevi rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).


Användning med vissa antiretrovirala behandlingar mot hiv


Vosevi har visats öka exponeringen av tenofovir vid användning tillsammans med en hiv-regim innehållande tenofovirdisoproxilfumarat och en farmakokinetisk förstärkare (ritonavir eller kobicistat). Säkerheten för tenofovirdisoproxilfumarat vid användning av Vosevi och en farmakokinetisk förstärkare har inte fastställts. Den potentiella risken och nyttan associerad med samtidig administrering av Vosevi och fast doskombinationstablett innehållande elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofovirdisoproxilfumarat administrerat tillsammans med en boostrad hiv-proteashämmare (t.ex. darunavir) bör övervägas, särskilt hos patienter med ökad risk för nedsatt njurfunktion. Patienter som får Vosevi samtidigt med elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat eller med tenofovirdisoproxilfumarat och en boostrad hiv-proteashämmare ska övervakas för tenofovirassocierade biverkningar. Se produktresumén för tenofovirdisoproxilfumarat, emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat eller elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat för rekommendationer om kontroll av njurfunktionen.


Användning till diabetespatienter


Diabetiker kan uppleva förbättrad blodsockerkontroll, som kan leda till symtomatisk hypoglykemi, efter att behandling av hepatit C-virus med DAA har inletts. Blodsockernivåerna hos diabetespatienter som påbörjar behandling med DAA ska övervakas noga, särskilt under de 3 första månaderna. Patienternas diabetesläkemedel ska justeras vid behov. Läkaren som ansvarar för patientens diabetesbehandling ska informeras när behandling med DAA påbörjas.


Hjälpämnen


Vosevi innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör följaktligen inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


Interaktioner


Eftersom Vosevi innehåller sofosbuvir, velpatasvir och voxilaprevir kan alla interaktioner som har identifierats med dessa aktiva substanser förekomma med Vosevi.


Farmakokinetiska interaktioner


Vosevis potential att påverka andra läkemedel


Velpatasvir och voxilaprevir är hämmare av läkemedelstransportörerna P-gp, bröstcancerresistensprotein (BCRP), organisk anjontransporterande polypeptid (OATP) 1B1 och OATP1B3. Samtidig administrering av Vosevi med läkemedel som är substrat för dessa transportörer kan öka exponeringen för sådana läkemedel. Läkemedel som är känsliga substrat för dessa transportörer och för vilka förhöjda plasmanivåer associeras med allvarliga händelser är kontraindicerade (se tabell 2). Dabigatranetexilat (P-gp-substrat) och rosuvastatin (OATP1B- och BCRP-substrat) är kontraindicerade (se avsnitt Kontraindikationer och tabell 2).


Andra läkemedels potential att påverka Vosevi


Sofosbuvir, velpatasvir och voxilaprevir är substrat för läkemedelstransportörerna P-gp och BCRP. Velpatasvir och voxilaprevir är substrat för läkemedelstransportörerna OATP1B1 och OATP1B3. In vitro har en långsam metabolisk omsättning av velpatasvir observerats primärt med CYP2B6, CYP2C8 och CYP3A4, och av voxilaprevir primärt med CYP3A4.


Läkemedel som kan minska plasmaexponeringen för Vosevi

Läkemedel som är starka P-gp-inducerare eller starka inducerare av CYP2B6, CYP2C8 eller CYP3A4 (t.ex. rifampicin, rifabutin, johannesört, karbamazepin, fenobarbital och fenytoin) kan sänka plasmakoncentrationerna av sofosbuvir, velpatasvir och/eller voxilaprevir och medföra minskad terapeutisk effekt av Vosevi. Användning av sådana läkemedel med Vosevi är kontraindicerade (se avsnitt Kontraindikationer och tabell 2).

Läkemedel som är måttliga P-gp-inducerare eller måttliga CYP-inducerare (t.ex. oxkarbazepin, rifapentin, modafinil och efavirenz) kan sänka plasmakoncentrationerna av sofosbuvir, velpatasvir och/eller voxilaprevir och leda till minskad terapeutisk effekt av Vosevi. Samtidig administrering med sådana läkemedel rekommenderas inte med Vosevi (se avsnitt Varningar och försiktighet och tabell 2). 


Läkemedel som kan öka plasmaexponeringen för Vosevi

Samtidig administrering av läkemedel som hämmar P-gp eller BCRP kan öka plasmakoncentrationerna av sofosbuvir, velpatasvir eller voxilaprevir. Läkemedel som hämmar OATP1B, CYP2B6, CYP2C8, eller CYP3A4 kan öka plasmakoncentrationerna av velpatasvir eller voxilaprevir. Användningen av starka OATP1B-hämmare (t.ex. ciklosporin) med Vosevi rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet och tabell 2). Kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner med Vosevi som medieras via P-gp-, BCRP- och CYP-hämmare förväntas inte; Vosevi kan administreras samtidigt med P-gp-, BCRP- och CYP-hämmare.


Farmakodynamiska interaktioner


Patienter som behandlas med vitamin K-antagonister


Eftersom leverfunktionen kan förändras under behandling med Vosevi, rekommenderas en noggrann övervakning av värdena för INR (International Normalised Ratio).


Patienter som behandlas med läkemedel som innehåller etinylestradiol


Samtidig användning med läkemedel som innehåller etinylestradiol kan öka risken för alaninaminotransferas (ALT)-förhöjning och är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer och tabell 2).


Interaktioner mellan Vosevi och andra läkemedel


Tabell 2 innehåller en lista med fastställda eller potentiella kliniskt betydelsefulla läkemedelsinteraktioner (där 90 % konfidensintervall [KI] för kvoten för geometriska minstakvadratmedelvärden låg inom ”↔”, låg över ”↑” eller låg under ”↓” de förutbestämda interaktionsgränserna). De läkemedelsinteraktioner som beskrivs bygger på studier utförda med antingen sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, dess komponenter (sofosbuvir, velpatasvir och/eller voxilaprevir) eller är förutsedda läkemedelsinteraktioner som kan förekomma med Vosevi. Tabellen är inte heltäckande.


Tabell 2: Interaktioner mellan Vosevi och andra läkemedel

Läkemedel efter terapeutiskt område/ möjlig verkningsmekanism

Effekt på läkemedelsnivåer.

Genomsnittlig kvot (90 % konfidensintervall)a,b

Rekommendation avseende samtidig administrering med Vosevi

AKTIV

Cmax

AUC

Cmin

SYRAHÄMMANDE MEDEL

Antacida

T.ex. aluminium- eller magnesiumhydroxid; kalciumkarbonat


(ökat pH i magsäcken minskar velpatasvirs löslighet)

Interaktionen har inte studerats.

Förväntat:

↔ Sofosbuvir

↓ Velpatasvir

↔ Voxilaprevir

Det bör gå 4 timmar mellan administrering av antacida och Vosevi.

H2-receptorantagonister

Famotidin

(40 mg engångsdos) +
sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir (400/ 100/ 100 mg engångsdos)c


Famotidin doserat samtidigt med Vosevi


Cimetidind

Nizatidind

Ranitidind


(ökat pH i magsäcken minskar velpatasvirs löslighet) 

Observerat:

Sofosbuvir




H2-receptorantagonister kan administreras samtidigt med eller med ett tidsintervall från Vosevi vid en dos som inte överstiger doser jämförbara med famotidin 40 mg två gånger dagligen.

Velpatasvir


Voxilaprevir


Famotidin

(40 mg engångsdos) + sofosbuvir/
velpatasvir/ voxilaprevir (400/ 100/ 100 mg engångsdos)c


Famotidin doserat 12 timmar före Vosevi


(ökat pH i magsäcken minskar velpatasvirs löslighet)

Observerat: Sofosbuvir




Velpatasvir


Voxilaprevir


Protonpumpshämmare

Omeprazol

(20 mg en gång dagligen) +
sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir (400/ 100/ 100 mg engångsdos)c


Omeprazol doserat 2 timmar före Vosevi


Lansoprazold

Rabeprazold

Pantoprazold

Esomeprazold


(ökat pH i magsäcken minskar velpatasvirs löslighet)

Observerat: Sofosbuvir


0,77 (0,65; 0,91)


0,73 (0,67; 0,79)


Protonpumpshämmare kan administreras med Vosevi vid en dos som inte överskrider doser jämförbara med omeprazol 20 mg.

Velpatasvir

0,43 (0,38; 0,49)

0,46 (0,41; 0,52)


Voxilaprevir

0,76 (0,69; 0,85)


Omeprazol

(20 mg en gång dagligen) +
sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir (400/ 100/ 100 mg engångsdos)c


Omeprazol doserat 4 timmar efter Vosevi


(ökat pH i magsäcken minskar velpatasvirs löslighet)

Observerat:

Sofosbuvir





Velpatasvir

0,49 (0,43; 0,55)

0,49 (0,43; 0,55)


Voxilaprevir


ANTIARYTMIKA

Amiodaron

Interaktionen har inte studerats.

Effekt på amiodaron-, voxilaprevir-, velpatasvir- och sofosbuvirkoncentrationer är okänd.

Använd endast om inga andra alternativ finns. Noggrann övervakning rekommenderas om detta läkemedel administreras med Vosevi (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Digoxin

Interaktion endast studerad med velpatasvir.

Förväntat:

↔ Sofosbuvir

↔ Voxilaprevir

Samtidig administrering av Vosevi med digoxin kan öka koncentrationen av digoxin. Försiktighet krävs och övervakning av terapeutisk digoxinkoncentration rekommenderas.

Digoxin (0,25 mg engångsdos)e + velpatasvir (100 mg engångsdos)


(hämning av P-gp)

Effekten på velpatasvirexponering har inte studerats.

Förväntat:

↔ Velpatasvir

Observerat:

Digoxin


1,88 (1,71; 2,08)


1,34 (1,13; 1,60)


ANTIKOAGULANTIA

Dabigatranetexilat (75 mg engångsdos) + sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir (400/ 100/ 100 mg engångsdos) + voxilaprevir (100 mg engångsdos)f


(hämning av P-gp)

Effekt på sofosbuvir, velpatasvir och voxilaprevir har inte studerats.

Förväntat:

↔ Sofosbuvir

↔ Velpatasvir

↔ Voxilaprevir

Vosevi är kontraindicerat med dabigatranetexilat (se avsnitt Kontraindikationer).

Observerat: Dabigatran


2,87 (2,61; 3,15)


2,61 (2,41; 2,82)


Edoxaban


(hämning av OATP1B1)

Interaktionen har inte studerats.

Förväntat:

↑ Edoxaban (aktiv metabolit)

↔ Sofosbuvir

↔ Velpatasvir

↔ Voxilaprevir

Samtidig administrering av Vosevi med edoxaban rekommenderas inte. Skulle användning av direkt Xa-hämmare betraktas som nödvändigt, kan apixaban eller rivaroxaban övervägas.

Vitamin K-antagonister


(leverfunktionsförändringar under behandling med Vosevi).

Inga interaktionsstudier har utförts.

Noggrann övervakning av INR rekommenderas när Vosevi administreras samtidigt med alla vitamin K-antagonister.

ANTIEPILEPTIKA

Fenytoin

Fenobarbital


(induktion av P-gp och

CYP)

Interaktionen har inte studerats.

Förväntat:

↓ Sofosbuvir

↓ Velpatasvir

↓ Voxilaprevir

Vosevi är kontraindicerat med fenobarbital och fenytoin (se avsnitt Kontraindikationer).

Karbamazepin


(induktion av P-gp och CYP)

Interaktionen har inte studerats.

Förväntat:

↓ Sofosbuvir

↓ Velpatasvir

↓ Voxilaprevir

Vosevi är kontraindicerat med karbamazepin (se avsnitt Kontraindikationer).

ANTIMYKOTIKA

Ketokonazol


(hämning av P-gp och CYP3A)

Interaktionen har endast studerats med velpatasvir. 

Förväntat:

↔ Sofosbuvir

↑ Voxilaprevir

Ingen dosjustering av Vosevi eller ketokonazol krävs.

Ketokonazol (200 mg två gånger dagligen) + velpatasvir (100 mg engångsdos)f


Itrakonazold

Posakonazold

Isavukonazold


(hämning av P-gp och CYP3A)

Effekten på ketokonazolexponering har inte studerats.

Förväntat:

Ketokonazol

Observerat:

Velpatasvir


1,29 (1,02; 1,64)


1,71 (1,35; 2,18)


Vorikonazol


(hämning av CYP3A)

Interaktionen har endast studerats med voxilaprevir. 

Förväntat:

↔ Sofosbuvir

↑ Velpatasvir

Ingen dosjustering av Vosevi eller vorikonazol krävs.

Vorikonazol (200 mg två gånger dagligen)+ voxilaprevir (100 mg engångsdos)f

Observerat:

Voxilaprevir



1,84 (1,66; 2,03)


ANTIMYKOBAKTERIELLA MEDEL

Rifampicin (engångsdos)


(hämning av OATP1B)

Interaktion har endast studerats med velpatasvir och voxilaprevir.

Förväntat:

↔ Rifampicin

↔ Sofosbuvir

Vosevi är kontraindicerat med rifampicin (se avsnitt Kontraindikationer).

Rifampicin (600 mg engångsdos) + velpatasvir (100 mg engångsdos)f

Observerat:

Velpatasvir


1,28 (1,05: 1,56)


1,46 (1.17; 1,83)


Rifampicin (600 mg engångsdos) + voxilaprevir (100 mg engångsdos)f

Voxilaprevir

11,10 (8,23; 14,98)

7,91 (6,20; 10,09)


Rifampicin (flergångsdos)


(induktion av P-gp och CYP)

Effekten på rifampicinexponering har inte studerats.

Förväntat:

↔ Rifampicin

Rifampicin (600 mg en gång dagligen + sofosbuvir (400 mg engångsdos)f

Observerat:

Sofosbuvir


0,23 (0,19; 0,29)


0,28 (0,24; 0,32)


Rifampicin (600 mg en gång dagligen + velpatasvir (100 mg engångsdos)f

Velpatasvir

0,29 (0,23; 0,37)

0,18 (0,15; 0,22)


Rifampicin (600 mg en gång dagligen + voxilaprevir (100 mg engångsdos)f

Voxilaprevir

0,27 (0,23; 0,31)


Rifabutin

Rifapentin


(induktion av P-gp och CYP)

Interaktionen har inte studerats.

Förväntat:

↓ Sofosbuvir

↓ Velpatasvir

↓ Voxilaprevir

Vosevi är kontraindicerat med rifabutin (se avsnitt Kontraindikationer).

Samtidig administrering av Vosevi med rifapentin rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet ).

ANTIVIRALA HIV-LÄKEMEDEL: OMVÄNT TRANSKRIPTASHÄMMARE

Tenofovirdisoproxil- fumarat


(hämning av P-gp)

Vosevi har visat sig öka exponeringen av tenofovir (P-gp-hämning). Det skedde en ökning av exponeringen för tenofovir (AUC och Cmax) på omkring 40 % vid samtidig behandling med Vosevi och darunavir + ritonavir + tenofovirdisoproxilfumarat/emtricitabin.

Patienter som får tenofovirdisoproxilfumarat och Vosevi samtidigt ska övervakas för tenofovirdisoproxilfumarat-associerade biverkningar. Se produktresumén för läkemedlet som innehåller tenofovirdisoproxilfumarat för rekommendationer gällande kontroll av njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet ).

Efavirenz/ emtricitabin/
tenofovirdisoproxilfumarat

(600/ 200/ 300 mg/en gång dagligen)g + sofosbuvir/ velpatasvir (400/ 100 mg en gång dagligen)f, h


(induktion av CYP)

Interaktion endast studerad med sofosbuvir/velpatasvir

Förväntat:

↓ Voxilaprevir

Samtidig administrering av Vosevi med efavirenz/ emtricitabin/
tenofovirdisoproxilfumarat rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Observerat:

Efavirenz




Sofosbuvir

1,38 (1,14; 1,67)


Velpatasvir

0,53 (0,43; 0,64)

0,47 (0,39; 0,57)

0,43 (0,36; 0,52)

Emtricitabin/ rilpivirin/
tenofoviralafenamid

(200/ 25/ 25 mg en gång dagligen)i + sofosbuvir/
velpatasvir/ voxilaprevir (400/ 100/ 100 mg en gång dagligen) + voxilaprevir (100 mg en gång dagligen)f

Observerat:

Rilpivirin




Ingen dosjustering av Vosevi eller emtricitabin/ rilpivirin/
tenofoviralafenamid krävs.

Sofosbuvir


Velpatasvir

Voxilaprevir

ANTIVIRALA HIV-LÄKEMEDEL: HIV-PROTEASHÄMMARE

Atazanavir boostrat med ritonavir (300 + 100 mg engångsdos) + sofosbuvir/
velpatasvir/ voxilaprevir (400/ 100/ 100 mg engångsdos)f


(hämning av OATP1B, P-gp och CYP3A)

Effekt på atazanavir- och ritonavirexponering har inte studerats.

Förväntat:

↔ Atazanavir

↔ Ritonavir

Samtidig administrering av Vosevi med atazanavir väntas öka koncentrationen av voxilaprevir.

Samtidig administrering av Vosevi med regimer som innehåller atazanavir rekommenderas inte.

Observerat:

Sofosbuvir


1,29 (1,09: 1,52)


1,40 (1,25; 1,57)


Velpatasvir

1,29 (1,07; 1,56)

1,93 (1,58;2,36)


Voxilaprevir

4,42 (3,65, 5,35)

4,31 (3,76, 4,93)


Darunavir boostrat med ritonavir (800 + 100 mg en gång dagligen) + emtricitabin/
tenofovirdisoproxilfumarat (200/ 300 mg en gång dagligen)k + sofosbuvir/
velpatasvir / voxilaprevir (400/100/100 mg en gång dagligen) + voxilaprevir (100 mg en gång dagligen)f


(hämning av OATP1B, P-gp och CYP3A)

Observerat:

Darunavir




0,66 (0,58; 0,74)

Ingen dosjustering av Vosevi, darunavir (ritonavir, boostrat) eller emtricitabin/
tenofovirdisoproxilfumarat krävs.

Ritonavir

1,60 (1,47; 1,75)

1,45 (1,35; 1,57)

Sofosbuvir

0,70 (0,62; 0,78)


Velpatasvir

Voxilaprevir

1,72 (1,51; 1,97)

2,43 (2,15; 2,75)

4,00 (3,44; 4,65)

Lopinavir


(hämning av OATP1B)

Interaktion inte studerad.

Förväntat: 

↔ Lopinavir

↔ Sofosbuvir

↔ Velpatasvir

↑ Voxilaprevir

Samtidig administrering av Vosevi med regimer som innehåller lopinavir rekommenderas inte.

ANTIVIRALA HIV-LÄKEMEDEL: INTEGRASHÄMMARE

Raltegravir (400 mg två gånger dagligen)l + emtricitabin/
tenofovirdisoproxilfumarat (200/ 300 mg en gång dagligen)k + sofosbuvir/
velpatasvir (400/ 100 mg en gång dagligen)f, h

Interaktion endast studerad med sofosbuvir/velpatasvir

Förväntat:

↔ Voxilaprevir

Ingen dosjustering av Vosevi, raltegravir eller emtricitabin/
tenofovirdisoproxilfumarat krävs.

Observerat:

Raltegravir




0,79 (0,42; 1,48)

Sofosbuvir


Velpatasvir

Elvitegravir/ kobicistat/
emtricitabin/
tenofoviralafenamidfumarat

(150/ 150/ 200/ 10 mg en gång dagligen)m + sofosbuvir/
velpatasvir/ voxilaprevir (400/ 100/ 100 mg en gång dagligen) + voxilaprevir (100 mg en gång dagligen)f


(hämning av OATP1B, P-gp/BCRP och CYP3A)

Observerat:

Elvitegravir




1,32 (1,17; 1,49)

Ingen dosjustering av Vosevi eller elvitegravir/ kobicistat/
emtricitabin/
tenofoviralafenamidfumarat krävs.

Kobicistat

1,50 (1,44; 1,58)

3,50 (3,01; 4,07)

Tenofovir

0,79 (0,68; 0,92)


Sofosbuvir

1,27 (1,09; 1,48)


Velpatasvir

1,46 (1,30; 1,64)

Voxilaprevir

1,92 (1,63; 2,26)

2,71 (2,30; 3,19)

4,50 (3,68; 5,50)

Dolutegravir (50 mg en gång dagligen) + sofosbuvir/ velpatasvir (400/ 100 mg en gång dagligen)h

Interaktion endast studerad med sofosbuvir/velpatasvir

Förväntat:

↔ Voxilaprevir

Ingen dosjustering av Vosevi eller dolutegravir krävs.

Observerat:

Dolutegravir




Sofosbuvir


Velpatasvir

VÄXTBASERADE LÄKEMEDEL

Johannesört


(induktion av P-gp och CYP)

Interaktionen har inte studerats.

Förväntat:

↓ Sofosbuvir

↓ Velpatasvir

↓ Voxilaprevir

Vosevi är kontraindicerat med johannesört (se avsnitt Kontraindikationer).

HMG-CoA-REDUKTASHÄMMARE

Rosuvastatin

Effekt på velpatasvir och voxilaprevir har inte studerats. 

Förväntat:

↔ Sofosbuvir

↔ Velpatasvir

↔ Voxilaprevir

Vosevi är kontraindicerat med rosuvastatin (se avsnitt Kontraindikationer).

Rosuvastatin (10 mg engångsdos) + sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir (400/ 100/ 100 mg en gång dagligen + voxilaprevir (100 mg en gång dagligen)f


(hämning av OATP1B och BCRP)

Observerat:

Rosuvastatin


18,9 (16,2; 22,0)


7,4 (6,7; 8,2)


Pravastatin

Effekten på sofosbuvir, velpatasvir och voxilaprevir har inte studerats. 

Förväntat:

↔ Sofosbuvir

↔ Velpatasvir

↔ Voxilaprevir

Pravastatin kan administreras med Vosevi vid en dos som inte överstiger pravastatin 40 mg.

Pravastatin (40 mg engångsdos) + sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir (400/ 100/ 100 mg en gång dagligen) + voxilaprevir (100 mg en gång dagligen)f


(hämning av OATP1B)

Observerat:

Pravastatin


1,89 (1,53; 2,34)


2,16 (1,79; 2,60)


Andra statiner


(hämning av OATP1B)

Effekten på atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin och simvastatin har inte studerats.

Interaktioner med andra HMG-CoA-reduktashämmare kan inte uteslutas. Samtidig administrering med Vosevi rekommenderas inte.

NARKOTISKA ANALGETIKA

Metadon

Interaktion har endast studerats med sofosbuvir

Förväntat:

↔ Velpatasvir

↔ Voxilaprevir

Ingen dosjustering av Vosevi eller metadon krävs.

Metadon

(underhållsbehandling med metadon [30 till 130 mg dagligen]) + sofosbuvir (400 mg en gång dagligen)f

Observerat:

R-metadon




S-metadon

Sofosbuvir

1,30 (1,00; 1,69)


IMMUNSUPPRESSIVA

Ciklosporin

(600 mg engångsdos)f
+ sofosbuvir (400 mg engångsdos)e


(hämning av OATP1B eller P-gp eller BCRP)

Observerat:

Ciklosporin




Samtidig administrering av Vosevi med ciklosporin rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Sofosbuvir

2,54 (1,87; 3,45)

4,53 (3,26; 6,30)


Ciklosporin

(600 mg engångsdos)e +
velpatasvir (100 mg engångsdos)f

Ciklosporin

↓0,88 (0,78; 1,0)


Velpatasvir

1,56 (1,22; 2,01)

2,03 (1,51; 2,71)


Ciklosporin

(600 mg engångsdos)e + voxilaprevir (100 mg engångsdos)f

Ciklosporin


Voxilaprevir

19,0 (14,1; 25,6)

9,4 (7,4; 12,0)


Takrolimus

Effekten på velpatasvir- eller voxilaprevirexponering har inte studerats.

Förväntat:

↔ Velpatasvir

↔ Voxilaprevir

Ingen dosjustering av Vosevi eller takrolimus krävs.

Takrolimus

(5 mg engångsdos)e + sofosbuvir (400 mg engångsdos)f

Observerat:

Takrolimus


0,73 (0,59; 0,90)


1,09 (0,84; 1,40)


Sofosbuvir

0,97 (0,65; 1,43)

1,13 (0,81; 1,57)


P-PILLER

Norgestimat/ etinylestradiol (norgestimat 0,180 mg/
0,215 mg/ 0,25 mg/
etinylestradiol 0,025 mg) +
sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir (400/ 100/ 100 mg en gång dagligen) + voxilaprevir (100 mg en gång dagligen)f

Observerat:

Norelgestromin




Vosevi är kontraindicerat med läkemedel som innehåller etinylestradiol (se avsnitt Kontraindikationer). Alternativa preventivmetoder (t.ex. preventivmedel som endast innehåller progestin eller hormonfria preventivmetoder) ska beaktas.

Norgestrel

Etinylestradiol

STIMULANTIA

Modafinil


(induktion av P-gp och CYP)

Interaktionen har inte studerats.

Förväntat:

↔ Modafinil

↓ Sofosbuvir

↓ Velpatasvir

↓ Voxilaprevir

Samtidig administrering av Vosevi med modafinil rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

a. Genomsnittlig kvot (90 % CI) för farmakokinetiska parametrar för läkemedel vid samtidig administrering med ett studieläkemedel eller i kombination med båda studieläkemedlen. Ingen effekt = 1,00.

b. Alla interaktionsstudier utfördes på friska frivilliga.

c. Nedre gräns för när ingen farmakokinetisk interaktion förekommer 70 %.

d. Dessa är läkemedel i en klass där likartade interaktioner kan förutses.

e. Bioekvivalens-/ekvivalensgränser 80–125 %.

f. Gränser inom vilka ingen farmakokinetisk interaktion förekommer 70–143 %.

g. Administrerat som efavirenz, emtricitabin och tenofovir DF i fast doskombination.

h. Administrerat som sofosbuvir, velpatasvir i fast doskombination.

i. Administrerat som emtricitabin, rilpivirin och tenofoviralafenamid i fast doskombination.

k. Administrerat som emtricitabin, tenofovirdisoproxilfumarat i fast doskombination.

l. Gränser inom vilka ingen farmakokinetisk interaktion förekommer 50–200 %.

m. Administrerat som elvitegravir, kobicistat, emtricitabin och tenofoviralafenamid i fast doskombination.


Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Det finns inga eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användning av sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir eller Vosevi hos gravida kvinnor.


Sofosbuvir

Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).


Det har inte varit möjligt att utförligt bestämma exponeringsmarginaler uppnådda för sofosbuvir hos råtta jämfört med exponeringen för människa vid rekommenderad klinisk dos (se avsnitt Prekliniska uppgifter).


Velpatasvir

Djurstudier har visat på en möjlig koppling till reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).


Voxilaprevir

Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).


Som en försiktighetsåtgärd rekommenderas inte användning av Vosevi under graviditet.


Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om sofosbuvir eller metaboliter av sofosbuvir, velpatasvir eller voxilaprevir utsöndras i bröstmjölk.


Tillgängliga farmakokinetiska djurdata har visat att velpatasvir och metaboliter av sofosbuvir utsöndras i mjölk. När voxilaprevir administrerades till lakterande råttor detekterades det i plasman hos diande ungar.


En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Vosevi ska därför inte användas under amning.


Fertilitet

Inga humandata om effekten av Vosevi på fertilitet är tillgängliga. Djurstudier tyder inte på att sofosbuvir, velpatasvir eller voxilaprevir har några skadliga effekter på fertiliteten.

Trafik

Vosevi har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.


Biverkningar

Sammanfattning av biverkningsprofilen


Säkerhetsutvärderingen för Vosevi grundades på data från kliniska studier i fas 2 och 3 i vilka 1 383patienter fick sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir eller sofosbuvir/velpatasvir + voxilaprevir i 8 eller 12 veckor.


Andelen patienter som avbröt behandlingen permanent på grund av biverkningar var 0,1 % för patienter som fick sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir i 8 veckor. Inga patienter som fick sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir i 12 veckor avbröt behandlingen permanent på grund av biverkningar.


Biverkningar listas nedan per organsystemklass och frekvens. Frekvenser definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), eller mindre vanliga (≥ 1/1000 till < 1/100).


Tabell 3: Läkemedelsbiverkningar identifierade med Vosevi

Frekvens

Läkemedelsbiverkning

Centrala och perifera nervsystemet:

Mycket vanliga

huvudvärk

Magtarmkanalen:

Mycket vanliga

diarré, illamående

Vanliga

buksmärta, minskad aptit, kräkningar

Hud och subkutant:

Mindre vanliga

utslag

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Vanliga

myalgi

Mindre vanliga

muskelspasmer

Laboratorieundersökningar:

Vanliga

förhöjt totalt bilirubin


Beskrivning av utvalda biverkningar


Hjärtarytmier

Fall av allvarlig bradykardi och hjärtblock har observerats när sofosbuvir i kombination med ett annat direktverkande antiviralt läkemedel används samtidigt med amiodaron och/eller andra läkemedel som sänker hjärtfrekvensen (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).


Laboratorieavvikelser


Totalt bilirubin

I fas 3-studierna observerades förhöjningar av totalt bilirubin på mindre än eller lika med 1,5 x den övre gränsen för normalt hos 4 % av patienterna utan cirros och 10 % av patienterna med kompenserad cirros, på grund av hämning av OATP1B1 och OATP1B3 med voxilaprevir. Nivåerna av totalt bilirubin sjönk efter avslutad behandling med Vosevi.




Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

De högsta dokumenterade doserna av sofosbuvir, velpatasvir och voxilaprevir var engångsdoser på 1 200 mg, 500 mg respektive 900 mg. I studier av sofosbuvir och velpatasvir på friska frivilliga sågs inga ogynnsamma effekter vid dessa dosnivåer, och biverkningar förekom med likartad frekvens och svårighetsgrad som i placebogrupperna. De vanligaste biverkningarna hos patienter som fick voxilaprevir 900 mg var diarré (34 %), illamående (17 %) och huvudvärk (9 %).


Det finns ingen specifik antidot vid överdosering av Vosevi. Om överdosering sker, måste patienten övervakas för tecken på toxicitet. Behandling av överdosering av Vosevi består av allmänna understödjande åtgärder, däribland övervakning av vitala tecken liksom observation av patientens kliniska status. Hemodialys kan effektivt avlägsna den huvudsakliga cirkulerande metaboliten av sofosbuvir, GS-331007, med en extraktionskvot på 53 %. Hemodialys resulterar sannolikt inte i något betydande avlägsnande av velpatasvir eller voxilaprevir eftersom velpatasvir och voxilaprevir i hög grad är bundna till plasmaproteiner.


Farmakodynamik

Verkningsmekanism


Sofosbuvir är en pan-genotypisk hämmare av hepatit C-virusets NS5B RNA-beroende RNA-polymeras, som är nödvändigt för virusreplikation. Sofosbuvir är en nukleotid prodrug som metaboliseras intracellulärt till det farmakologiskt aktiva uridinanalogtrifosfatet (GS-461203), som kan inkorporeras i HCV-RNA av NS5B-polymeras och verka som en kedjeterminator. I en biokemisk analys hämmade GS-461203 polymerasaktiviteten för rekombinant NS5B från HCV-genotyp 1b, 2a, 3a och 4a. GS-461203 hämmar varken humant DNA- eller RNA-polymeras eller mitokondriellt RNA-polymeras.


Velpatasvir är en pan-genotypisk HCV-hämmare riktad mot HCV NS5A-proteinet, som är nödvändigt för virusreplikation.


Voxilaprevir är en pan-genotypisk hämmare av HCV NS3/4A-proteaset. Voxilaprevir verkar som en icke-kovalent- reversibel hämmare av NS3/4A-proteaset.


Antiviral aktivitet


Värdena för 50 % effektiv koncentration (EC50) för sofosbuvir, velpatasvir och voxilaprevir mot fullängds- eller chimära NS5A-, NS5B- och NS3-proteaskodande replikoner från laboratoriestammar presenteras i tabell 4. EC50-värdena för sofosbuvir, velpatasvir och voxilaprevir mot kliniska isolat presenteras i tabell 5.


Tabell 4: Aktiviteten hos sofosbuvir, velpatasvir och voxilaprevir mot fullängds- eller chimära laboratoriereplikoner

Replikongenotyp

Sofosbuvir EC50, nMa

Velpatasvir EC50, nMa

Voxilaprevir EC50, nMa

1a

40

0,014

3,9e

1b

110

0,016

3,3e

2a

50

0,005–0,016c

3,7–4,5e

2b

15b

0,002–0,006c

1,8–6,6f

3a

50

0,004

6,1f

4a

40

0,009

2,9e

4d

33

0,004

3,2e

5a

15b

0,021–0,054d

1,9f

6a

14–25b

0,006–0,009

3,0–4,0e

6e

NA

0,130d

0,33f

6n

NA

NA

2,9f

NA = ej tillgängligt

a. Medelvärde från flera experiment med samma laboratoriereplikon.

b. Stabila chimära 1b-replikoner med NS5B-gener av genotyp 2b, 5a eller 6a användes för tester.

c. Data från olika stammar med fullängds-NS5A-replikoner eller chimära NS5A-replikoner med fullängds-NS5A-gener som har L31- eller M31-polymorfismer.

d. Data från en chimär NS5A-replikon med aminosyrorna 9–184 från NS5A

e. Stabila cellinjer som uttrycker Renilla-luciferaskodande replikoner.

f. Data har erhållits från transient transfekterade replikoner.


Tabell 5: Sofosbuvir-, velpatasvir- och voxilapreviraktivitet mot transienta replikoner med NS5A, NS5B eller NS3-proteas från kliniska isolat

Replikongenotyp

Replikoner med NS5B från kliniska isolat

Replikoner med NS5A från kliniska isolat

Replikoner med NS3-proteas från kliniska isolat

Antal kliniska isolat

Median-EC50 för sofosbuvir, nM (intervall)

Antal kliniska isolat

Median-EC50 för velpatasvir, nM (intervall)

Antal kliniska isolat

Median-EC50 för voxilaprevir, nM (intervall)

1a

67

62

(29–128)

23

0,019 (0,011–0,078)

58

0,59

(0,14–19,16)

1b

29

102

(45–170)

34

0,012 (0,005–0,500)

29

0,50

(0,19–2,87)

2a

1

28

8

0,011 (0,006–0,364)

18

2,8

(1,78–6,72)

2b

14

30

(14–81)

16

0,002 (0,0003–0,007)

43

2,1

(0,92–8,3)

3a

106

81

(24–181)

38

0,005 (0,002–1,871)

32

6,3

(1,3–21,48)

4a

NA

NA

5

0,002 (0,001–0,004)

58

0,52

(0,12–1,7)

4d

NA

NA

10

0,007 (0,004–0,011)

11

0,85

(0,41–1,1)

4r

NA

NA

7

0,003 (0,002–0,006)

1

1,15

NA

5a

NA

NA

42

0,005 (0,001–0,019)

16

1,8

(0,87–5,63)

6a

NA

NA

26

0,007 (0,0005–0,113)

15

2,7

(0,23–7,35)

6e

NA

NA

15

0,024 (0,005–0,433)

12

0,2

(0,12–0,43)

NA = ej tillgängligt


Närvaro av 40 % humant serum hade ingen effekt på sofosbuvirs HCV-hämmande aktivitet men gav en 13- respektive 6,8-faldig minskning av velpatasvirs och voxilaprevirs HCV-hämmande aktivitet mot HCV-replikoner från genotyp 1a.


Resistens


I cellodling

För sofosbuvir selekterades NS5B-substitutionen S282T i genotyp 1-6-replikoner och associerades med 2- till 18-faldig känslighet för sofosbuvir.


För velpatasvir i genotyp 1-6-replikoner, var resistensassocierade substitutioner selekterade i 2 eller flera genotyper L31I/V och Y93H. Riktad mutagenes mot NS5A-resistensassocierade varianter (RAV) visade att substitutioner som gav en > 100-faldig minskning av velpatasvirkänsligheten är M28G, A92K och Y93H/N/R/W i genotyp 1a, A92K i genotyp 1b, C92T och Y93H/N i genotyp 2b, Y93H i genotyp 3, och L31V och P32A/L/Q/R i genotyp 6. Ingen enskild RAV som testades för genotyp 2a, 4a eller 5a visade en > 100-faldig minskning av velpatasvirkänsligheten.


För voxilaprevir i genotyp 1-6-replikoner, var resistensassocierade substitutioner selekterade i 2 eller fler genotyper Q41H, A156V/T/L och D168E/H/Y. Riktad mutagenes av kända NS3 RAV visade att substitutioner som gav en >100-faldig minskning av voxilaprevirkänsligheten är A156V, A156T eller A156L i genotyp 1a, 1b, 2a, 3a och 4. Ingen enskild RAV som testades för genotyp 2b, 5a eller 6a gav en >100-faldig minskning av voxilaprevirkänsligheten.


För både velpatasvir och voxilaprevir visade kombinationer av RAV ofta större minskningar av känslighet än enskilda RAV var för sig.


Korsresistens i cellodling

Voxilaprevir är aktivt in vitro mot de flesta NS3 RAV som ger resistens mot första generationens NS3/4A-proteashämmare. Dessutom är velpatasvir aktivt in vitro mot de flesta av de NS5A RAV som ger resistens mot ledipasvir och daklatasvir. Sofosbuvir, velpatasvir och voxilaprevir var fullt aktiva mot substitutioner associerade med resistens mot andra klasser av DAA med olika verkningsmekanismer, t.ex. var voxilaprevir fullt aktivt mot NS5A och NS5B NI RAV.


I kliniska studier

Studier på DAA-erfarna patienter

Av de 263 patienterna med erfarenhet av NS5A-hämmare som behandlats med sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir i 12 veckor i POLARIS-1 (se tabell 10), var det 7 av 263 (3 %) patienter (2 med genotyp 1, 4 med genotyp 3 och 1 med genotyp 4) som inte uppnådde ett kvarstående virologiskt svar (SVR12) och kvalificerade för resistensanalys; 6 fick recidiv och 1 fick virologiskt genombrott med farmakokinetiska data förenliga med bristande följsamhet med behandlingen. Patienten med genotyp 1a och virologiskt genombrott utvecklade NS5A RAV Y93H. En patient med genotyp 4d som fick recidiv utvecklade NS5A RAV Y93H. Inga NS3, NS5A eller NS5B nukleosidhämmare (NI)-RAV uppkom hos de andra 5 patienterna som fick recidiv.


Av de 182 DAA-erfarna patienterna som behandlats med sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir i 12 veckor i POLARIS-4 (se tabell 11), fick 1 av 182 (1 %) patienter recidiv och kvalificerade för resistensanalys. Inga NS3, NS5A eller NS5B NI RAV uppkom hos denna patient infekterad med genotyp 1a HCV.


Studier på DAA-naiva patienter

I behandlingsgruppen som fick sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir i POLARIS–2 i 8 veckor (se tabell 12), kvalificerade totalt 21 av 501 (4 %) patienter (16 med genotyp 1, 2 med genotyp 2, 2 med genotyp 4 och 1 med genotyp 5) för resistensanalys på grund av recidiv. Av dessa 21 patienter hade 1 patient virus med uppkommande NS5A RAVs Q30R och L31M vid svikt. Inga NS3 och NS5B NI RAV uppkom hos någon av dessa 21 patienter vid svikt. I behandlingsgruppen som fick sofosbuvir/velpatasvir i 12 veckor, kvalificerade 3 av 440 (1 %) patienter (2 med genotyp 1, 1 med genotyp 4) för resistensanalys på grund av recidiv. Av dessa 3 patienter hade 1 patient (33 %) virus med uppkommande NS5A RAV Y93N vid svikt. Inga NS3 och NS5B NI RAV uppkom hos någon av dessa 3 patienter.


I behandlingsgruppen som fick sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir i POLARIS–3 i 8 veckor (se tabell 14), kvalificerade 2 av 110 (2 %) patienter (genotyp 3) för resistensanalys på grund av recidiv. Inga NS3, NS5A eller NS5B NI RAV uppkom hos någon av dessa patienter. I behandlingsgruppen som fick sofosbuvir/velpatasvir i 12 veckor, kvalificerade 2 av 109 (2 %) patienter för resistensanalys på grund av virologisk svikt. Båda patienterna hade virus med uppkommande NS5A RAV Y93H vid svikt. Inga NS3 eller NS5B NI RAV uppkom hos någon av dessa patienter.


Effekt av resistensassocierade HCV-varianter vid baseline på behandlingsresultat


Studier på DAA-erfarna patienter

Analyser utfördes för att undersöka sambandet mellan redan existerande NS3 och NS5A-RAVs som förelåg vid baseline och behandlingsresultat för patienter som tidigare hade behandlats med DAA-regimer och som fick sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir i 12 veckor i POLARIS-1 och POLARIS-4. Dessa visas i tabell 6.


Tabell 6: SVR12 hos DAA-erfarna patienter med eller utan baseline-NS3 eller NS5A RAV, per studie

sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir i 12 veckor

POLARIS-1 (n = 260)

POLARIS-4 (n = 179)

Ingen NS3 eller NS5A RAV

98 % (42/43)

99 % (85/86)

Någon NS3 eller NS5A RAV

97 % (199/205)

100 % (83/83)

Endast NS3

100 % (9/9)

100 % (39/39)

Endast NS5A

97 % (120/124)

100 % (40/40)

NS3 och NS5A

97 % (70/72)

100 % (4/4)

RAV ej fastställda för både NS3 och NS5Aa

100 % (12/12)

100 % (10/10)

a. Patienter med NS3- och/eller NS5A-gensekvenssvikt.


SVR12 uppnåddes hos 18 av 19 (95 %) patienter som vid baseline hade NS5B NI RAV i POLARIS–1, inklusive 2 patienter som hade virus med S282T NS5B NI RAV förutom NS5A RAV vid baseline. I POLARIS–4 hade totalt 14 patienter virus med NS5B NI RAV vid baseline och alla uppnådde SVR12.


Studier på DAA-naiva patienter

Analyser utfördes för att undersöka sambandet mellan befintliga baseline NS3 och NS5A RAV och behandlingsresultat för patienter som inte tidigare hade behandlats med DAA-regimer och fått sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir i 8 veckor i POLARIS–2 och POLARIS–3. Dessa visas i tabell 7.


Tabell 7: SVR12 hos DAA-naiva patienter med och utan NS3 eller NS5A RAV vid baseline, efter studie

sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir i 8 veckor

POLARIS–2

(n = 498)

POLARIS–3

(n = 108)

Inga NS3 eller NS5A RAV

98 % (224/229)

98 % (80/82)

Någon NS3 eller NS5A RAV

94 % (234/250)

100 % (23/23)

Endast NS3

91 % (100/110)

100 % (2/2)

Endast NS5A

95 % (114/120)

100 % (20/20)

NS3 och NS5A

100 % (20/20)

100 % (1/1)

RAV ej fastställda för både NS3 och NS5Aa

100 % (19/19)

100 % (3/3)

a. Patienter med NS3- och/eller NS5A-gensekvenssvikt.


SVR12 uppnåddes hos alla 39 patienter som hade NS5B RAVs vid baseline i POLARIS-2 och hos 2 av 3 (67 %) patienter i POLARIS-3. NS5B NI RAV S282T detekterades inte hos någon patient i studierna POLARIS-2 och POLARIS-3. Bland patienter med genotyp 1a i POLARIS-2, var SVR12 87 % (53/61) för de med Q80K/L/R RAV och 94 % (99/105) för de utan Q80K/L/R RAV.


Klinisk effekt


Effekten av Vosevi (sofosbuvir [SOF]/velpatasvir [VEL]/voxilaprevir [VOX]) utvärderades i fyra fas 3-studier, två studier med DAA-erfarna patienter och två studier med DAA-naiva patienter med HCV-infektion av genotyp 1 till 6 utan cirros eller med kompenserad cirros. så som sammanfattas i tabell 8. Demografiska data och baselinekarakteristika för alla studier beskrivs i tabell 9.


Tabell 8: Studier utförda med Vosevi

Studie

Population

Studiearmar och varaktighet

(antal behandlade patienter)

Ytterligare uppgifter om studien

POLARIS-1

(randomiserad dubbelblind)

Patienter med erfarenhet av NS5A-hämmare, GT1-6, med eller utan cirros

  • SOF/VEL/VOX 12 veckor (N=263)

  • Placebo 12 veckor (N=152)


Placebokontrollerad studie i vilken patienter med GT1-infektion randomiserades i förhållandet 1:1 till SOF/VEL/VOX eller placebo i 12 veckor. Patienter med GT2-6-infektion rekryterades endast till 12-veckorsgruppen med SOF/VEL/VOX.

POLARIS-4 (öppen)

DAA-erfarna patienter (som inte fått en NS5A-hämmare), GT1-6, med eller utan cirros

  • SOF/VEL/VOX 12 veckor (N=182)

  • SOF/VEL 12 veckor (N=151)


Patienter med GT1-3-infektion randomiserades i förhållandet 1:1 till SOF/VEL/VOX eller SOF/VEL i 12 veckor. Patienter med GT4-6-infektion rekryterades endast till 12-veckorsgruppen med SOF/VEL/VOX.

POLARIS-2 (öppen)

DAA-naiva patienter, GT1, 2, 4, 5 eller 6, med eller utan cirros

GT3 utan cirros

  • SOF/VEL/VOX 8 veckor (N=501)

  • SOF/VEL 12 veckor (N=440)

Patienter med GT1-4 randomiserades i förhållandet 1:1 till SOF/VEL/VOX i 8 veckor eller SOF/VEL i 12 veckor. Patienter med GT5-6-infektion rekryterades endast till 8-veckorsgruppen med SOF/VEL/VOX.

POLARIS-3 (öppen)

DAA-naiva patienter med GT 3 och cirros

  • SOF/VEL/VOX 8 veckor (N=110)

  • SOF/VEL 12 veckor (N=109)

Patienter randomiserades i förhållandet 1:1 till SOF/VEL/VOX i 8 veckor eller SOF/VEL i 12 veckor.

DAA: direktverkande antivirusmedel; GT: genotyp; SOF: sofosbuvir; VEL: velpatasvir; VOX: voxilaprevir


Tabell 9: Demografiska uppgifter och baselinekarakteristika för patienter som rekryterats till POLARIS-1, -2, -3 och -4

Studier med DAA-erfarna patienter

Studier med DAA-naiva patienter

Patientfördelning

POLARIS-1

(n =415)

POLARIS-4

(n =333)

POLARIS-2

(n =941)

POLARIS-3

(n =219)

Ålder (år) median (intervall)

59 (27-84)

58 (24-85)

55 (18-82)

56 (25-75)

Manligt kön

77 % (321)

77 % (257)

52 % (492)

72 % (157)

Etnicitet


Svart/ afroamerikan

14 % (60)

9 % (29)

10 % (95)

< 1 % (1)


Vit

81 % (335)

87 % (291)

80 % (756)

90 % (197)


Latinamerikan

6 % (25)

8 % (27)

9 % (84)

8 % (17)

Genotyp


Genotyp 1a

53 % (218)

29 % (98)

36 % (341)

0


Genotyp 1b

18 % (76)

14 % (46)

13 % (122)

0


Genotyp 2

1 % (5)

19 % (64)

12 % (116)

0


Genotyp 3

19 % (78)

32 % (106)

19 % (181)

100 % (219)


Genotyp 4

5 % (22)

5,7 % (19)

13 % (120)

0


Genotyp 5

< 1 % (1)

0

2 % (18)

0


Genotyp 6

2 % (8)

0

4 % (39)

0

IL28B CC

18 % (74)

19 % (62)

32 % (302)

42 % (93)

HCV RNA ≥ 800 000 IE/ml

74 % (306)

75 % (249)

69 % (648)

69 % (151)

Kompenserad cirros

41 % (172)

46 % (153)

18 % (174)

100 % (219)

Plats


USA

57 % (236)

56 % (188)

59 % (552)

44 % (96)


Utanför USA

43 % (179)

44 % (145)

41 % (389)

56 % (123)


Serumvärden för HCV-RNA mättes under de kliniska studierna med COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV-test (version 2.0) med en lägsta kvantifieringsgräns (LLOQ) på 15 IE per ml. Kvarstående virologiskt svar (SVR12), definierat som HCV-RNA lägre än LLOQ, 12 veckor efter avslutad behandling, var det primära effektmåttet för att bestämma utläkningsfrekvensen.


Kliniska studier med DAA-erfarna patienter

Patienter med erfarenhet av NS5A-hämmare (POLARIS-1)

Tabell 10 visar SVR12 efter HCV-genotyp för POLARIS-1-studien. Mediantiden mellan tidigare DAA-svikt och den första dosen av Vosevi för patienter som rekryterats till POLARIS-1 var 39 veckor (intervall: 11 till 299 veckor). Inga patienter i placebogruppen uppnådde SVR4.


Tabell 10: SVR12 hos patienter med erfarenhet av NS5A-hämmare efter HCV-genotyp i studien POLARIS-1*

SOF/VEL/VOX 12 veckor (n = 263)

Totalt

(alla GT)a

(n = 263)

GT-1

GT-2

(n = 5)

GT-3

(n = 78)

GT-4

(n = 22)

GT-5

(n = 1)

GT-6

(n = 6)

GT-1a

(n = 101)

GT-1b

(n = 45)

Totaltb

(n = 150)

SVR12

96 % (253/263)

96 % (97/101)

100 % (45/45)

97 % (146/150)

100 %

(5/5)

95 %

(74/78)

91 % (20/22)

100 % (1/1)

100 %

(6/6)

Resultat för patienter utan SVR

Virologisk svikt under behandlingc

<1 % (1/263)

1 % (1/101)

0/45

1 %

(1/150)

0/5

0/78

0/22

0/1

0/6

Recidivd

2 % (6/261)

1 %

(1/100)

0/45

1 %

(1/149)

0/5

5 %

(4/78)

5 %

(1/21)

0/1

0/6

Övrigte

1 %

(3/263)

2 %

(2/101)

0/45

1 %

(2/150)

0/5

0/78

5 %

(1/22)

0/1

0/6

GT = genotyp

* De vanligaste föregående NS5A-hämmarna var ledipasvir (LDV) (51 %), daklatasvir (27 %) och ombitasvir (11 %).

a. En patient med obestämd genotyp uppnådde SVR12.

b. Fyra patienter hade andra genotyp 1-subtyper än genotyp 1a eller genotyp 1b; alla 4 patienterna uppnådde SVR12.

c. Farmakokinetiska data för den enda patienten med virologisk svikt under behandling var förenlig med bristande följsamhet med behandlingen.

d. Nämnaren för recidiv är antalet patienter med HCV-RNA < LLOQ vid den sista bedömningen under behandling.

e. Övrigt inkluderar patienter med saknade data och de som avbröt behandlingen före virologisk suppression


DAA-erfarna vuxna som inte hade fått en NS5A.hämmare (POLARIS-4)

I tabell 11 presenteras SVR12 efter HCV-genotyp och virologiskt resultat för POLARIS-4-studien. Mediantiden mellan tidigare DAA-svikt och den första dosen av Vosevi eller sofosbuvir/velpatasvir för patienter som rekryterats till POLARIS-4 var 76 veckor (intervall: 10 till 549 veckor).


Tabell 11: SVR12 efter HCV-genotyp och virologiskt resultat i studien POLARIS-4

SOF/VEL/VOX 12 veckor

(n = 182)

SOF/VEL

12 veckor

(n = 151)

Totalt SVR12

98 % (178/182)

90 % (136/151)

Genotyp 1

97 % (76/78)

91 % (60/66)

Genotyp 1a

98 % (53/54)

89 % (39/44)

Genotyp 1b

96 % (23/24)

95 % (21/22)

Genotyp 2

100 % (31/31)

97 % (32/33)

Genotyp 3

96 % (52/54)

85 % (44/52)

Genotyp 4

100 % (19/19)

0/0

Resultat för patienter utan SVR

Virologisk svikt under behandlinga

0/182

1 % (1/151)

Recidivb

1 % (1/182)

9 % (14/150)

Övrigtc

2 % (3/182)

0/151

a. De flesta (85 %) av patienterna hade tidigare sviktat på en regim som innehöll sofosbuvir.

b. Nämnaren för recidiv är antalet patienter med HCV-RNA < LLOQ vid den sista bedömningen under behandling.

c. Övrigt inkluderar patienter med saknade data och de som avbröt behandlingen före virologisk suppression.


Kliniska studier med DAA-naiva patienter

DAA-naiva vuxna med HCV-infektion av genotyp 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 (POLARIS-2)

Tabell 12 visar SVR12 efter HCV-genotyp och virologiskt resultat för POLARIS-2-studien.


Tabell 12: SVR12 efter HCV-genotyp och virologiskt resultat i studien POLARIS-2*

SOF/VEL/VOX 8 veckor

(n = 501)

SOF/VEL 12 veckor

(n = 440)

Totalt SVR12a

95 % (477/501)

98 % (432/440)

Genotyp 1b

93 % (217/233)

98 % (228/232)

Genotyp 1a

92 % (155/169)

99 % (170/172)

Genotyp 1b

97 % (61/63)

97 % (57/59)

Genotyp 2

97 % (61/63)

100 % (53/53)

Genotyp 3

99 % (91/92)

97 % (86/89)

Genotyp 4

94 % (59/63)

98 % (56/57)

Genotyp 5

94 % (17/18)

0/0

Genotyp 6

100 % (30/30)

100 % (9/9)

Resultat för patienter utan SVR

Virologisk svikt under behandling

0/501

0/440

Recidivc

4 % (21/498)

1 % (3/439)

Övrigtd

1 % (3/501)

1 % (5/440)

* 23 % av patienterna som rekryterats till POLARIS-2 hade tidigare behandlats med en interferonbaserad regim.

a. Två patienter med obestämd genotyp i gruppen SOF/VEL/VOX uppnådde SVR12.

b. Två patienter hade andra genotyp 1-subtyper än genotyp 1a eller genotyp 1b; båda patienterna uppnådde SVR12.

c. Nämnaren för recidiv är antalet patienter med HCV-RNA < LLOQ vid den sista bedömningen under behandling.

d. Övrigt inkluderar patienter med saknade data och de som avbröt behandlingen före virologisk suppression.


Behandling med Vosevi i 8 veckor i POLARIS-2 påvisade inte non-inferiority jämfört med behandling med sofosbuvir/velpatasvir i 12 veckor med en i förväg specificerad marginal på –5 %. Skillnaden i SVR12 orsakades av en lägre svarsfrekvens hos patienter med genotyp 1a-infektion och/eller cirros. Hos patienter med genotyp 1a utan cirros som behandlades med Vosevi i 8 veckor påverkades resultatet av följande baseline-faktorer: BMI ≥ 30 kg/m2, Q80K/L/R RAV, IL28B non-CC, HCV RNA ≥ 800,000 IU/ml. SVR12 var 98 % bland dem med två eller färre faktorer och 81 % bland dem med tre eller fyra faktorer.

Tabell 13 visar SVR12 efter HCV-genotyp och cirrosstatus för POLARIS-2-studien.


Tabell 13: SVR12 efter HCV-genotyp och virologiskt resultat hos patienter som fått Vosevi i 8 veckor utan cirros eller med cirros i POLARIS-2-studien

SOF/VEL/VOX 8 veckor


Utan cirros

(411/501)

Med cirros

(90/501)

Totalt SVR12a

96 % (395/411)

91 % (82/90)

Genotyp 1b

94 % (162/172)

90 % (55/61)

Genotyp 1a

92 % (109/118)c

90 % (46/51)

Genotyp 1b

98 % (52/53)

90 % (9/10)

Genotyp 2

96 % (47/49)

100 % (14/14)

Genotyp 3

99 % (90/91)

100 % (1/1)

Genotyp 4

96 % (51/53)

80 % (8/10)

Genotyp 5

94 % (16/17)

100 % (1/1)

Genotyp 6

100 % (27/27)

100 % (3/3)

Resultat för patienter utan SVR

Virologisk svikt under behandling

0/411

0/90

Recidivd

3 % (14/409)

8 % (7/89)

Övrigte

<1 % (2/411)

1 % (1/90)

a. Två patienter utan cirros med obestämd genotyp i gruppen SOF/VEL/VOX-gruppen uppnådde SVR12.

b. En patient utan cirros hade en annan genotyp 1-subtyp än genotyp 1a eller genotyp 1b; patienten uppnådde SVR12.

c. SVR12 är 89 % hos patienter med genotyp 1a som rekryterats på kliniker i USA och 97 % hos patienter med genotyp 1a som rekryterats utanför USA.

d. Nämnaren för recidiv är antalet patienter med HCV-RNA < LLOQ vid den sista bedömningen under behandling.

e. Övrigt inkluderar patienter med saknade data och de som avbröt behandlingen före virologisk suppression.


DAA-naiva vuxna med HCV-infektion av genotyp 3 och kompenserad cirros (POLARIS-3)

Tabell 14 visar SVR12 och virologiskt resultat för POLARIS-3-studien. 


Tabell 14: SVR12 och virologiskt resultat i POLARIS-3 (HCV av genotyp 3 med kompenserad cirros)*

SOF/VEL/VOX

8 veckor

(n = 110)

SOF/VEL

12 veckor

(n = 109)

SVR12

96 % (106/110)

96 % (105/109)

Resultat för patienter utan SVR

Virologisk svikt under behandling

0/110

1 % (1/109)

Recidiva

2 % (2/108)

1 % (1/107)

Övrigtb

2 % (2/110)

2 % (2/109)

* 29 % av patienterna som rekryterats till POLARIS-3 hade tidigare behandlats med en interferonbaserad regim.

a. Nämnaren för recidiv är antalet patienter med HCV-RNA < LLOQ vid den sista bedömningen under behandling.

b. Övrigt inkluderar patienter med saknade data och de som avbröt behandlingen före virologisk suppression.


Vuxna som tidigare behandlats med regimer innehållande sofosbuvir/velpatasvir

Vosevi under 12 veckor utvärderades hos patienter som tidigare behandlades med en regim innehållande sofosbuvir/velpatasvir. Mediantiden till förnyad behandling var 414 dagar (intervall 198-1 271). Av de 31 rekryterade patienterna var 74 % (23/31) män, 81 % (25/31) vita, 71 % (22/31) hade kroppsmasseindex (BMI) < 30 kg/m2 vid baslinjen, 48 % (15/31) hade kompenserad cirros, 58 % (18/31) hade tidigare fått sofosbuvir, velpatasvir och voxilaprevir och 42 % (13/31) hade tidigare fått sofosbuvir och velpatasvir. De flesta patienterna hade HCV-infektion av genotyp 1 (61 % (19/31) [1a, 48 % (15/31); 1b, 13 % (4/31)]) eller genotyp 3 (26 % (8/31)). Den totala SVR12 frekvensen var 100 % (31/31).


Äldre

Kliniska studier av Vosevi inkluderade 189 patienter som var 65 år och äldre (17 % av det totala antalet patienter i de kliniska fas 2- och 3-studierna). Svarsfrekvenserna som observerades för patienter ≥ 65 år var likartade dem för patienter < 65 år i samtliga behandlingsgrupper.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av kronisk hepatit C (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering och administreringssätt).


Farmakokinetik


Absorption


De farmakokinetiska egenskaperna hos sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir och voxilaprevir har utvärderats hos friska vuxna försökspersoner och hos patienter med kronisk hepatit C.


Sofosbuvir

Efter peroral administrering av Vosevi absorberades sofosbuvir snabbt och maximal plasmakoncentration observerades 2 timmar efter dosering. Medianvärdet för maximal plasmakoncentration av GS-331007 observerades 4 timmar efter dosering. Baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen av HCV-infekterade patienter var genomsnittligt AUC0-24 och Cmax vid steady state för sofosbuvir (n=1 038) 1 665 ng•tim/ml respektive 678 ng/ml; genomsnittligt AUC0-24 och Cmax vid steady state för GS-331007 (n=1 593) var 12 834 ng•tim/ml respektive 744 ng/ml. AUC0-24 och Cmax för sofosbuvir och GS-331007 var likartade hos friska vuxna försökspersoner och patienter med HCV-infektion.


Velpatasvir 

Velpatasvirs medianvärde för maximal plasmakoncentration observerades 4 timmar efter dosering. Baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen av HCV-infekterade patienter var genomsnittligt AUC0-24 och Cmax vid steady state för velpatasvir (n=1 595) 4 041 ng•tim/ml respektive 311 ng/ml. I förhållande till friska försökspersoner (n = 137) var AUC0-24 och Cmax för velpatasvir 41 % respektive 39 % lägre hos HCV-infekterade patienter.


Voxilaprevir 

Voxilaprevirs medianvärde för maximal plasmakoncentration observerades 4 timmar efter dosering. Baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen av HCV-infekterade patienter var genomsnittligt AUC0-24 och Cmax vid steady state för voxilaprevir (n=1 591) 2 577 ng•tim/ml respektive 192 ng/ml. I förhållande till friska försökspersoner (n = 63) var både AUC0-24 och Cmax för voxilaprevir 260 % högre hos HCV-infekterade patienter.


Effekt av föda

När Vosevi eller dess komponenter administrerades tillsammans med föda, var AUC0-inf och Cmax för sofosbuvir 64 % till 144 % respektive 9 % till 76 % högre; AUC0-inf och Cmax för velpatasvir var 40 % till 166 % respektive 37 % till 187 % högre; och AUC0-inf och Cmax för voxilaprevir var 112 % till 435 % respektive 147 % till 680 % högre. AUC0-inf för GS-331007 förändrades inte och Cmax var 19 % till 35 % lägre när Vosevi eller dess komponenter tillsammans administrerades med föda.


Distribution


Sofosbuvir binds till cirka 61–65 % till humana plasmaproteiner och bindningen är oberoende av läkemedelskoncentrationen över intervallet 1 μg/ml till 20 μg/ml. Proteinbindningen av GS-331007 var minimal i human plasma. Efter en engångsdos på 400 mg av [14C]-sofosbuvir till friska försökspersoner var blod:plasma-kvoten för [14C]-radioaktivitet cirka 0,7.


Velpatasvir binds till > 99 % till humana plasmaproteiner och bindningen är oberoende av läkemedelskoncentrationen över intervallet 0,09 μg/ml till 1,8 μg/ml. Efter en engångsdos på 100 mg av [14C]-velpatasvir till friska försökspersoner låg blod:plasma-kvoten för [14C]-radioaktivitet mellan 0,5 och 0,7.


Voxilaprevir binds till cirka > 99 % till humana plasmaproteiner. Efter en engångsdos på 100 mg av [14C]-voxilaprevir till friska försökspersoner, låg blod:plasma-kvoten för [14C]-radioaktivitet mellan 0,5 och 0,8.


Metabolism


Sofosbuvir metaboliseras i omfattande grad i levern och bildar det farmakologiskt aktiva nukleosidanalogtrifosfatet GS-461203. Den metabola aktiveringsvägen omfattar sekventiell hydrolys av karboxylesterdelen katalyserad av humant cathepsin A (CatA) eller karboxylesteras 1 (CES1) och fosforamidatklyvning av histidin-triad-nukleotidbindande protein 1 (HINT1) följt av fosforylering via biosyntesvägen för pyrimidinnukleotider. Defosforylering leder till bildandet av nukleosidmetaboliten GS-331007 som inte kan refosforyleras effektivt och som saknar aktivitet mot HCV in vitro. Efter en peroral engångsdos på 400 mg av [14C]-sofosbuvir, stod GS-331007 för cirka > 90 % av den totala systemiska exponeringen.


Velpatasvir är primärt ett substrat för CYP2B6, CYP2C8 och CYP3A4 med låg omsättning. Efter en engångsdos på 100 mg [14C]-velpatasvir var majoriteten (> 98 %) av radioaktiviteten i plasma modersubstans. Monohydroxylerat och demetylerat velpatasvir var de metaboliter som identifierades i human plasma. Oförändrat velpatasvir är den huvudsakliga form som förekommer i feces.


Voxilaprevir är primärt ett substrat för CYP3A4 med låg omsättning. Efter en engångsdos på 100 mg [14C]-voxilaprevir var majoriteten (cirka 91 %) av radioaktiviteten i plasma modersubstans. Hydrolyserat och dehydrogenerat voxilaprevir var de huvudsakliga metaboliter som identifierades i human plasma. Oförändrat voxilaprevir är den huvudsakliga form som förekommer i feces.


Eliminering


Efter en peroral engångsdos på 400 mg av [14C]-sofosbuvir var den genomsnittliga totala mängden [14C]-radioaktivitet som återfanns större än 92 %, varav cirka 80 % återfanns i urin, 14 % i feces och 2,5 % i utandningsluft. Merparten av den del av sofosbuvirdosen som återfanns i urin förelåg som GS-331007 (78 %) medan 3,5 % återfanns som sofosbuvir. Dessa data indikerar att renalt clearance är den huvudsakliga elimineringsvägen för GS-331007. Medianvärdet för terminal halveringstid för sofosbuvir och GS-331007 efter administrering av Vosevi var 0,5 respektive 29 timmar.


Efter en peroral engångsdos på 100 mg av [14C]-velpatasvir var den genomsnittliga totala mängden [14C]-radioaktivitet som återfanns 95 %, varav cirka 94 % återfanns i feces och 0,4 % i urin. Oförändrat velpatasvir var den huvudsakliga substansen i feces och stod för ett medelvärde på 77 % av den administrerade dosen, följt av monohydroxylerat velpatasvir (5,9 %) och demetylerat velpatasvir (3,0 %). Dessa data indikerar att gallexkretion av modersubstansen var en huvudsaklig elimineringsväg för velpatasvir. Medianvärdet för terminal halveringstid för velpatasvir efter administrering av Vosevi var cirka 17 timmar.


Efter en peroral engångsdos på 100 mg av [14C]-voxilaprevir var den genomsnittliga totala mängden [14C]-radioaktivitet som återfanns 94 %, med all radioaktivitet uppmätt i feces och ingen i urin. Oförändrat voxilaprevir var den huvudsakliga substansen i feces och stod för ett medelvärde på 40 % av den administrerade dosen. Metaboliter av voxilaprevir som också identifierades i feces inkluderade des-[metylcyklopropylsulfonamid]-voxilaprevir (22,1 %), vilket bildas i tarmarna, dehydro-voxilaprevir (7,5 %) och två metaboliter av typen des-[metylcyklopropylsulfonamid]-oxy-voxilaprevir (5,4 % och 3,9 %). Gallexkretion av modersubstansen var den huvudsakliga elimineringsvägen för voxilaprevir. Medianvärdet för terminal halveringstid för voxilaprevir efter administrering av Vosevi var cirka 33 timmar.


Linjäritet/icke-linjäritet


AUC för sofosbuvir och GS-331007 är i det närmaste dosproportionella över dosintervallet 200 mg till 1 200 mg. AUC för velpatasvir ökar mer än proportionellt från 5 till 50 mg och mindre än proportionellt från 50 till 450 mg, vilket indikerar att absorptionen av velpatasvir är löslighetsbegränsad. AUC för voxilaprevir (studerat efter intag av föda) ökar mer än dosproportionellt över dosintervallet 100 till 900 mg.


In vitro-potential för sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir-läkemedelsinteraktioner


Sofosbuvir, velpatasvir och voxilaprevir är substrat för läkemedelstransportörerna P-gp och BCRP, medan GS-331007 inte är det. Voxilaprevir, och i mindre utsträckning velpatasvir, är även substrat för OATP1B och OATP1B3. Långsam metabolisk omsättning av velpatasvir, primärt av CYP2B6, CYP2C8 och CYP3A4, och av voxilaprevir, primärt av CYP3A4, har observerats in vitro.


Sofosbuvir och GS-331007 är inte hämmare av läkemedelstransportörerna P-gp, BCRP, MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2), BSEP (bile salt export pump), OATP1B1, OATP1B3 och OCT1 (organic cation transporter) och GS-331007 är inte en hämmare av OAT1, OAT3, OCT2 och MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein). Sofosbuvir och GS-331007 är inte hämmare eller inducerare av CYP- eller UGT1A1-enzymer (uridine glucuronosyltransferase).


Velpatasvir är en hämmare av läkemedelstransportörerna P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 och OATP2B1, och dess inblandning i läkemedelsinteraktioner med dessa transportörer begränsas främst till absorptionsprocessen. Vid kliniskt relevanta koncentrationer hämmar velpatasvir inte levertransportörerna BSEP, NTCP (sodium taurocholate cotransporter protein), OATP1A2 eller OCT1, de renala transportörerna OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 eller MATE1, eller CYP- eller UGT1A1-enzymer.


Voxilaprevir är en hämmare av läkemedelstransportörerna P-gp, BCRP, OATP1B1 och OATP1B3, och dess inblandning i läkemedelsinteraktioner med dessa transportörer begränsas främst till absorptionsprocessen. Vid kliniskt relevanta koncentrationer hämmar voxilaprevir inte levertransportör OCT1, de renala transportörerna OCT2, OAT1, OAT3 eller MATE1, eller CYP- eller UGT1A1-enzymer.


Farmakokinetik hos särskilda populationer


Etnicitet och kön

Inga kliniskt relevanta farmakokinetiska skillnader kopplade till etnicitet eller kön har identifierats för sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir eller voxilaprevir.


Äldre

Populationsfarmakokinetisk analys av HCV-infekterade patienter visade att ålder inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir eller voxilaprevir inom det analyserade åldersintervallet (18 till 85 år). Hos de 13 patienterna i åldern 75 till 84 år med tillgängliga farmakokinetiska data var medelexponeringen för voxilaprevir 93 % högre än den medelexponering som observerades hos patienter i åldern 18 till 64 år.


Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för sofosbuvir studerades hos HCV-negativa patienter med lätt (eGFR ≥ 50 och < 80 ml/min/1,73 m2), måttligt (eGFR ≥ 30 och < 50 ml/min/1,73 m2) och gravt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) samt patienter med hemodialyskrävande ESRD efter en engångsdos på 400 mg sofosbuvir. I förhållande till patienter med normal njurfunktion (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2) var AUC0-inf för sofosbuvir 61 %, 107 % respektive 171 % högre vid lätt, måttligt och gravt nedsatt njurfunktion, medan AUC0-inf för GS-331007 var 55 %, 88 % respektive 451 % högre. Hos patienter med ESRD var AUC0-inf för sofosbuvir 28 % högre när sofosbuvir doserades 1 timme före hemodialys jämfört med 60 % högre när den doserades 1 timme efter hemodialys. AUC0-inf för GS-331007 hos patienter med ESRD när sofosbuvir administrerades 1 timme före respektive 1 timme efter hemodialys var minst 10-faldigt respektive 20-faldigt högre. GS-331007 avlägsnas effektivt med hemodialys med en extraktionskoefficient på cirka 53 %. Efter en engångsdos på 400 mg av sofosbuvir avlägsnade en 4 timmars hemodialys cirka 18 % av den administrerade sofosbuvirdosen (se avsnitt Dosering).


Farmakokinetiken för velpatasvir studerades med en engångsdos på 100 mg av velpatasvir hos HCV-negativa patienter med gravt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/min enligt Cockroft–Gault). Jämfört med försökspersoner med normal njurfunktion var velpatasvirs AUCinf 50 % högre hos försökspersoner med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering).


Farmakokinetiken för voxilaprevir studerades med en engångsdos på 100 mg av voxilaprevir hos HCV-negativa patienter med gravt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/min enligt Cockroft–Gault). Jämfört med försökspersoner med normal njurfunktion var voxilaprevirs AUCinf 71 % högre hos försökspersoner med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering).


Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för sofosbuvir studerades efter 7 dagars dosering av 400 mg sofosbuvir hos HCV-infekterade patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (CPT klass B och C). I förhållande till patienter med normal leverfunktion var AUC0-24 för sofosbuvir 126 % och 143 % högre hos patienter med måttligt respektive gravt nedsatt leverfunktion medan AUC0-24 för GS-331007 var 18 % respektive 9 % högre. En populationsfarmakokinetisk analys av HCV-infekterade patienter indikerade att cirros (CPT klass A) inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för sofosbuvir och GS-331007.


Farmakokinetiken för velpatasvir studerades med en engångsdos på 100 mg velpatasvir hos HCV-negativa patienter med måttlig eller gravt nedsatt leverfunktion (CPT klass B och C). Plasmaexponeringen för velpatasvir (AUCinf) var likartad hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion, gravt nedsatt leverfunktion och kontrollpersoner med normal leverfunktion. En populationsfarmakokinetisk analys av HCV-infekterade patienter indikerade att cirros (CPT klass A) inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för velpatasvir (se avsnitt Dosering).

Farmakokinetiken för voxilaprevir studerades med en engångsdos på 100 mg voxilaprevir hos HCV-negativa patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (CPT klass B och C). Jämfört med patienter med normal leverfunktion var AUCinf för voxilaprevir 299 % respektive 500 % högre hos patienter med måttligt respektive gravt nedsatt leverfunktion. Den obundna fraktionen av voxilaprevir var cirka 2-faldigt högre vid gravt nedsatt leverfunktion jämfört med måttligt nedsatt leverfunktion eller normal leverfunktion. En populationsfarmakokinetisk analys av HCV-infekterade patienter visade att patienter med cirros (CPT klass A) hade 73 % högre exponering för voxilaprevir än patienter utan cirros (se avsnitt Dosering).


Kroppsvikt

Kroppsvikten hade ingen signifikant klinisk effekt på exponeringen för sofosbuvir, velpatasvir eller voxilaprevir enligt en populationsfarmakokinetisk analys.


Pediatrisk population

Farmakokinetiken för Vosevi hos pediatriska patienter har inte fastställts (se avsnitt Dosering).

Prekliniska uppgifter


Sofosbuvir


Sofosbuvir var inte gentoxiskt i ett batteri av in vitro- eller in vivo-analyser, däribland bakteriell mutagenicitet, kromosomavvikelse vid användning av lymfocyter från humant perifert blod och mikrokärnanalyser på mus in vivo. Inga teratogena effekter observerades i utvecklingstoxicitetsstudier med sofosbuvir på råtta och kanin. Sofosbuvir hade inga biverkningar på beteende, reproduktion eller utveckling hos avkomman i pre- och postnatal utvecklingsstudie hos råtta.


Sofosbuvir var inte karcinogent i de 2-åriga karcinogenicitetsstudierna på mus och råtta vid exponering för GS-331007 på upp till 17 respektive 10 gånger högre än human exponering.


Velpatasvir


Velpatasvir var inte gentoxiskt i ett batteri av in vitro- eller in vivo-analyser, däribland bakteriell mutagenicitet, kromosomavvikelse vid användning av lymfocyter från humant perifert blod och mikrokärnanalyser på råtta in vivo.


Velpatasvir var inte karcinogent i den 26-veckor långa studien av transgena möss elller i 2 års karcinogenicitetsstudier på råttor vid exponeringar som var upp till 67 respektive 5 gånger högre än human exponering.


Velpatasvir hade inga ogynnsamma effekter på parning och fertilitet. Inga teratogena effekter observerades i utvecklingstoxicitetsstudier med velpatasvir på mus och råtta vid AUC-exponering som var cirka 23 respektive 4 gånger högre än human exponering vid rekommenderad klinisk dos. En möjlig teratogen effekt -sågs emellertid hos kanin där en ökning av totala viscerala missbildningar observerades i exponerade djur vid AUC-exponering som var upp till 0,5 gång exponeringen hos människa vid rekommenderad klinisk dos. Relevansen för människa är inte känd. Velpatasvir hade inga ogynnsamma effekter på beteende, reproduktion eller utveckling hos avkomman i pre- och postnatal utvecklingsstudie på råtta vid AUC-exponering som var cirka 3 gånger högre än human exponering vid rekommenderad klinisk dos.


Voxilaprevir


Voxilaprevir var inte gentoxiskt i ett batteri av in vitro- eller in vivo-analyser, däribland bakteriell mutagenicitet, kromosomavvikelse vid användning av lymfocyter från humant perifert blod och mikrokärnanalyser på råtta in vivo.


Karcinogenicitetsstudier på voxilaprevir har inte utförts.


Voxilaprevir hade inga ogynnsamma effekter på parning och fertilitet. Inga teratogena effekter observerades i utvecklingstoxicitetsstudier med voxilaprevir på råtta och kanin vid AUC-exponering som var cirka 141 respektive 4 gånger högre än human exponering vid rekommenderad klinisk dos. Voxilaprevir hade inga ogynnsamma effekter på beteende, reproduktion eller utveckling hos avkomman i pre- och postnatal utvecklingsstudie på råtta vid AUC-exponering som var cirka 238 gånger högre än human exponering vid rekommenderad klinisk dos.


Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller 400 mg sofosbuvir, 100 mg velpatasvir och 100 mg voxilaprevir.


Hjälpämnen med känd effekt


Varje filmdragerad tablett innehåller 111 mg laktos (som laktosmonohydrat).


Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna


Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Kopovidon

Kroskarmellosnatrium

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Mikrokristallin cellulosa


Filmdragering


Svart järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Gul järnoxid (E172)

Makrogol

Polyvinylalkohol

Talk

Titandioxid (E171)


Blandbarhet

Ej relevant.


Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

3 år.


Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Tillslut burken väl.



Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 400 mg/100 mg/100 mg Beige, kapselformad, filmdragerad tablett med måtten 10 mm x 20 mm, präglad med ”GSI” på den ena sidan och med ”3” på den andra sidan.
28 tablett(er) burk, 165060:25, (F)

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Filmdragerad tablett  400 mg/100 mg/100 mg

Uppgift om ovanstående parallelldistribuerade förpackningar omfattas av Läkemedelsförsäkringen saknas på Fass. På läkemedelsförsäkringens webbplats kan du se om det aktuella företaget är anslutet till försäkringen.

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av