Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Trelegy Ellipta

Utökad övervakningMiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
GlaxoSmithKline

Inhalationspulver, avdelad dos 92 mikrogram/55 mikrogram/22 mikrogram
(Vitt pulver)

Läkemedel för obstruktiva luftvägssjukdomar

ATC-kod: R03AL08
Läkemedel från GlaxoSmithKline omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2019-03-29

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Trelegy Ellipta är avsett som underhållsbehandling till vuxna patienter med måttlig till svår kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) som inte uppnår adekvat kontroll med en kombination av inhalationssteroid och långverkande β2-agonist eller med en kombination av långverkande β2-agonist och långverkande muskarinantagonist (för effekter på symtomkontroll och prevention av exacerbationer, se avsnitt Farmakodynamik).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Dosering

Vuxna: Rekommenderad och maximal dos är en inhalation av Trelegy Ellipta 92/55/22 mikrogram en gång dagligen vid samma tidpunkt varje dag.


Om patienten missar en dos ska nästa dos tas vid den vanliga tiden nästa dag.


Särskilda populationer: Äldre patienter: Ingen dosjustering krävs för patienter över 65 år (se avsnitt Farmakokinetik).


Nedsatt njurfunktion: Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion: Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion. Trelegy Ellipta ska användas med försiktighet till patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Pediatrisk population: Det finns ingen relevant användning av Trelegy Ellipta för en pediatrisk population (under 18 år) för indikationen KOL.


Administreringssätt


Trelegy Ellipta är endast avsett för inhalation.


Bruksanvisning: Se produktresumén.

Varningar och försiktighet


Astma

Trelegy ska inte användas till patienter med astma eftersom det inte har studerats hos denna patientpopulation.


Ej avsett för akut användning

Det finns inga kliniska data som stöder användning av Trelegy Ellipta för behandling av akuta episoder av bronkospasm eller för att behandla en akut KOL-exacerbation (dvs. som kortverkande bronkdilaterare).


Förvärrad sjukdom

Ökad användning av kortverkande bronkdilatatorer för att lindra symtom tyder på att sjukdomskontrollen har försämrats. Om KOL-sjukdomen förvärras under behandling med Trelegy Ellipta ska en förnyad bedömning av patienten och KOL-behandlingen göras.


Patienten ska inte avbryta behandlingen med Trelegy Ellipta utan att övervakas av läkare eftersom symtom kan återkomma efter behandlingsavbrott.


Paradoxal bronkospasm

Administrering av flutikasonfuroat/umeklidinium/vilanterol kan framkalla paradoxal bronkospasm med väsande andning och andfåddhet omedelbart efter doseringen. Tillståndet kan vara livshotande. Vid paradoxal bronkospasm ska behandlingen med Trelegy Ellipta sättas ut omedelbart. Patienten ska undersökas och alternativ behandling sättas in vid behov.


Kardiovaskulära effekter

Kardiovaskulära effekter, t.ex. hjärtarytmier såsom förmaksflimmer och takykardi, kan förekomma efter administrering av muskarinreceptorantagonister och sympatomimetika, däribland umeklidinium respektive vilanterol. Trelegy Ellipta ska därför användas med försiktighet till patienter med instabil eller livshotande kardiovaskulär sjukdom.


Patienter med nedsatt leverfunktion

Patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion som behandlas med Trelegy Ellipta ska övervakas avseende systemiska kortikosteroidrelaterade biverkningar (se avsnitt Farmakokinetik).


Systemiska kortikosteroideffekter

Systemiska effekter kan uppträda med alla inhalationssteroider, särskilt vid höga doser som ordineras för längre perioder. Sannolikheten för dessa effekter är dock betydligt mindre än med orala kortikosteroider.


Synrubbning

Synrubbning kan rapporteras vid systemisk och topikal användning av kortikosteroider. Om en patient inkommer med symtom såsom dimsyn eller andra synrubbningar bör man överväga att remittera patienten till en oftalmolog för utredning av möjliga orsaker. Dessa kan innefatta katarakt, glaukom eller sällsynta sjukdomar såsom central serös korioretinopati (CSCR), som har rapporterats efter användning av systemiska och topikala kortikosteroider.


Samtidiga sjukdomar

Trelegy Ellipta ska användas med försiktighet till patienter med krampsjukdomar eller tyreotoxikos samt till patienter som reagerar ovanligt starkt på beta2-adrenerga agonister.


Trelegy Ellipta ska ges med försiktighet till patienter med lungtuberkulos eller med kroniska eller obehandlade infektioner.


Antikolinerg effekt

Trelegy Ellipta ska användas med försiktighet till patienter med trångvinkelglaukom eller urinretention. Patienten ska informeras om tecknen och symtomen på akut trångvinkelglaukom och ska uppmanas att sluta använda Trelegy Ellipta och omedelbart kontakta läkare om något av dessa tecken eller symtom utvecklas.


Pneumoni hos patienter med KOL

En ökning av incidensen av pneumoni, inklusive pneumoni som kräver inläggning på sjukhus, har observerats hos patienter med KOL som får inhalerade kortikosteroider. Det finns viss evidens för att risken för pneumoni ökar med ökande steroiddos, men detta har inte slutgiltigt påvisats i alla studier.


Det finns ingen slutgiltig klinisk evidens för skillnader inom klassen inhalations­steroider när det gäller pneumoniriskens storleksordning.


Läkare bör vara fortsatt vaksamma när det gäller möjlig utveckling av pneumoni hos patienter med KOL eftersom de kliniska tecknen på sådana infektioner överlappar symtomen på KOL-exacerbationer.


Riskfaktorer för pneumoni hos patienter med KOL inkluderar nuvarande rökning, hög ålder, lågt kroppsmasseindex (BMI) och allvarlig KOL.


Hypokalemi

Hos vissa patienter kan beta2-adrenerga agonister orsaka signifikant hypokalemi, som i sin tur kan orsaka kardiovaskulära biverkningar. Sänkningen av serumkalium är vanligen övergående och kräver inte tillskott.


Inga kliniskt relevanta effekter av hypokalemi observerades i kliniska studier med Trelegy Ellipta vid den rekommenderade terapeutiska dosen. Försiktighet ska iakttas när Trelegy Ellipta används med andra läkemedel som också kan orsaka hypokalemi (se avsnitt Interaktioner).


Hyperglykemi

Hos vissa patienter kan beta2-adrenerga agonister orsaka övergående hyperglykemi. I kliniska studier med flutikasonfuroat/umeklidinium/vilanterol i rekommenderad terapeutisk dos observerades inga kliniskt relevanta effekter på plasmaglukos. Det har förekommit rapporter om förhöjda blodglukosnivåer hos diabetespatienter som har behandlats med flutikasonfuroat/umeklidinium/vilanterol. Detta bör beaktas vid förskrivning till patienter med diabetes mellitus i anamnesen. När diabetespatienter påbörjar behandling med Trelegy Ellipta ska plasmaglukos övervakas noggrannare.


Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd ska inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Interaktioner

Kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner medierade av flutikasonfuroat/
umeklidinium/vilanterol i kliniska doser betraktas som osannolika på grund av de låga plasmakoncentrationer som uppnås efter inhalation.


Interaktion med betablockerare

Beta2-adrenerga blockerare kan försvaga eller motverka effekten av beta2-adrenerga agonister, såsom vilanterol. Om behandling med betablockerare är nödvändig, ska kardioselektiva betablockerare övervägas men försiktighet ska iakttas vid samtidig användning av både icke-selektiva och selektiva betablockerare.


Interaktion med CYP3A4-hämmare

Flutikasonfuroat och vilanterol elimineras snabbt av omfattande första passage-metabolism medierad av leverenzymet CYP3A4.


Försiktighet rekommenderas vid samtidig administrering av potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. läkemedel som innehåller ketokonazol, ritonavir, kobicistat) eftersom det finns en risk för ökad systemisk exponering för både flutikasonfuroat och vilanterol, vilket kan leda till en ökad potential för biverkningar. Kombinationen ska undvikas såvida inte nyttan uppväger den ökade risken för systemiska biverkningar av kortikosteroider, och om så är fallet ska patienter övervakas avseende systemiska biverkningar av kortikosteroider. En studie med upprepad dosering utfördes på friska försökspersoner med kombinationen flutikasonfuroat/vilanterol (184/22 mikrogram) och ketokonazol (400 milligram, en potent CYP3A4-hämmare). Samtidig administrering ökade genomsnittlig AUC(024) och Cmax för flutikasonfuroat med 36 % respektive 33 %. Ökningen av flutikasonfuroatexponeringen var förknippad med en minskning av 0-24 timmars viktat genomsnittligt serumkortisol med 27 %. Samtidig administrering ökade genomsnittlig AUC(024) och Cmax för vilanterol med 65 % respektive 22 %. Ökningen av vilanterolexponeringen hade inget samband med någon ökning av beta2-agonistrelaterade systemiska effekter på hjärtfrekvens eller blodkalium.


Interaktion med CYP2D6-hämmare/CYP2D6-polymorfism

Umeklidinium är ett substrat för cytokrom P450 2D6 (CYP2D6). Farmakokinetiken för umeklidinium vid steady state undersöktes hos friska frivilliga personer som saknade CYP2D6 (dåliga metaboliserare). Ingen effekt på AUC eller Cmax för umeklidinium observerades vid en dos som var 8 gånger högre än den terapeutiska dosen. Vid en 16 gånger högre dos ökade AUC för umeklidinium cirka 1,3‑faldigt utan att någon effekt på Cmax för umeklidinium observerades. Baserat på dessa förändringars storleksordning förväntas inga kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner när flutikasonfuroat/umeklidinium/vilanterol ges samtidigt med CYP2D6-hämmare eller när det ges till patienter med generell brist på CYP2D6 (dåliga metaboliserare).


Interaktion med P-glykoproteinhämmare

Flutikasonfuroat, umeklidinium och vilanterol är substrat för P-glykoprotein (P-gp). Effekten av den måttliga P-gp-hämmaren verapamil (240 mg en gång dagligen) på farmakokinetiken för umeklidinium och vilanterol vid steady state har undersökts hos friska frivilliga personer. Ingen effekt av verapamil på Cmax för umeklidinium eller vilanterol observerades. AUC för umeklidinium ökade cirka 1,4‑faldigt medan AUC för vilanterol inte påverkades. Baserat på dessa förändringars storleksordning förväntas inga kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner när flutikasonfuroat/
umeklidinium/vilanterol ges samtidigt med P-gp-hämmare. Inga kliniska farmakologiska studier med en specifik P-gp-hämmare och flutikasonfuroat har utförts.


Andra långverkande muskarinantagonister och långverkande beta2-adrenerga agonister

Samtidig administrering av Trelegy Ellipta med andra långverkande muskarinantagonister eller långverkande beta2-adrenerga agonister har inte studerats och rekommenderas inte eftersom följden kan bli förstärkta biverkningar (se avsnitt Biverkningar och avsnitt Överdosering)


Hypokalemi

Samtidig hypokalemisk behandling med metylxantinderivat, steroider eller icke-kaliumsparande diuretika kan förstärka den möjliga hypokalemiska effekten av beta2-adrenerga agonister. Försiktighet ska iakttas vid samtidig behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Det finns begränsad mängd data från användning av flutikasonfuroat/
umeklidinium/vilanterol till gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter vid exponeringar som inte är kliniskt relevanta (se avsnitt Prekliniska uppgifter).


Administrering av Trelegy Ellipta till gravida kvinnor ska endast övervägas om den förväntade nyttan för modern överstiger den eventuella risken för fostret.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om flutikasonfuroat, umeklidinium, vilanterol eller deras metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Andra kortikosteroider, muskarinantagonister och beta2‑adrenerga agonister kan emellertid påvisas i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandling med Trelegy Ellipta efter att man tagit hänsyn till nyttan med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Det finns inga data om effekterna av flutikasonfuroat/umeklidinium/vilanterol på fertiliteten hos människa. Djurstudier har inte visat någon effekt av flutikasonfuroat/umeklidinium/vilanterol på fertiliteten hos varken hanar eller honor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Trafik

Flutikasonfuroat/umeklidinium/vilanterol har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna som har rapporterats med Trelegy Ellipta är nasofaryngit (7 %), huvudvärk (5 %) och övre luftvägsinfektion (2 %).


Tabell över biverkningar

Säkerhetsprofilen för Trelegy Ellipta bygger på tre kliniska fas III-studier.


Den första studien omfattade säkerhetsdata från 911 patienter med KOL som fick flutikasonfuroat/umeklidinium/vilanterol 92/55/22 mikrogram en gång dagligen i upp till 24 veckor, varav 210 patienter fick flutikasonfuroat/umeklidinium/vilanterol 92/55/22 mikrogram en gång dagligen i upp till 52 veckor, med ett aktivt jämförelseläkemedel (studie FULFIL; CTT116853).


Den andra studien omfattade säkerhetsdata från 527 patienter med KOL som fick flutikasonfuroat/umeklidinium/vilanterol (92/55/22 mikrogram) och 528 patienter med KOL som fick flutikasonfuroat/vilanterol (92/22 mikrogram) + umeklidinium (55 mikrogram) en gång dagligen i upp till 24 veckor (studie 200812).


Den tredje studien omfattade säkerhetsdata från 4 151 patienter med KOL som fick flutikasonfuroat/umeklidinium/vilanterol (92/55/22 mikrogram) en gång dagligen i upp till 52 veckor, med två aktiva jämförelseläkemedel (studie IMPACT; CTT116855).


I de fall biverkningsfrekvensen skilde sig åt mellan studierna anges den högre frekvensen i tabellen nedan.


De biverkningar som påvisades under dessa kliniska studier listas efter MedDRA:s klassificering av organsystem.


Biverkningsfrekvensen definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Organsystem

Biverkningar

Frekvens

Infektioner och infestationer

Pneumoni

Övre luftvägsinfektion

Bronkit

Faryngit

Rinit

Sinuit

Influensa

Nasofaryngit

Candidainfektion i munhåla och svalg

Urinvägsinfektion

Vanliga

Viral luftvägsinfektion

Mindre vanliga

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Vanliga

Ögon

Dimsyn (se även avsnitt Varningar och försiktighet)

Ingen känd frekvens

Hjärtat

Supraventrikulär takyarytmi

Takykardi

Förmaksflimmer

Mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Hosta

Orofaryngeal smärta

Vanliga

Dysfoni

Mindre vanliga

Magtarmkanalen


Förstoppning

Vanliga

Muntorrhet

Mindre vanliga

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Artralgi

Ryggvärk

Vanliga

Frakturer

Mindre vanliga


Beskrivning av valda biverkningar


Pneumoni: Hos totalt 1 810 patienter med framskriden KOL (genomsnittlig FEV1 efter bronkdilaterare 45 % av förväntat värde, standardavvikelse (SD) 13 %), varav 65 % hade haft en måttlig/svår KOL-exacerbation under året före inskrivning i studien (FULFIL; CTT116853), rapporterades en högre incidens av pneumoni fram till vecka 24 i den grupp som fick Trelegy Ellipta (20 patienter, 2 %) än i den grupp som fick budesonid/formoterol (7 patienter, <1 %). Pneumoni som krävde sjukhusinläggning drabbade 1 % av patienterna som fick Trelegy Ellipta och <1 % av patienterna som fick budesonid/formoterol, fram till vecka 24. Ett dödligt fall av pneumoni rapporterades hos en patient som fick Trelegy Ellipta. I den delgrupp med 430 patienter som behandlades i upp till 52 veckor var den rapporterade incidensen av pneumoni 2 % både i den grupp som fick Trelegy Ellipta och i den grupp som fick budesonid/formoterol. Incidensen av pneumoni med Trelegy Ellipta är jämförbar med den som har observerats hos patienter som fått flutikasonfuroat/vilanterol (FF/VI) 100/25 i kliniska studier av FF/VI vid KOL.


I en 52-veckorsstudie med totalt 10 355 patienter med KOL och en anamnes med måttliga eller svåra exacerbationer under de föregående 12 månaderna (genomsnittlig FEV1 efter bronkdilaterare vid screening 46 % av förväntat, SD 15 %) (IMPACT; CTT116855), var incidensen av pneumoni 8 % (317 patienter) för Trelegy Ellipta (n = 4 151), 7 % (292 patienter) för flutikasonfuroat/vilanterol (n = 4 134) och 5 % (97 patienter) för umeklidinium/vilanterol (n = 2 070). Fatal pneumoni inträffade hos 12 av 4 151 patienter (3,5 per 1 000 patientår) som fick Trelegy Ellipta, 5 av 4 134 patienter (1,7 per 1 000 patientår) som fick flutikasonfuroat/vilanterol och 5 av 2 070 (2,9 per 1 000 patientår) patienter som fick umeklidinium/vilanterol.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Överdosering framkallar troligen tecken, symtom eller biverkningar associerade med de enskilda komponenternas farmakologiska verkan (t.ex. Cushings syndrom, cushingoida drag, binjurehämning, minskad bentäthet, muntorrhet, ackommodations­rubbningar, takykardi, arytmier, tremor, huvudvärk, hjärtklappning, illamående, hyperglykemi och hypokalemi).


Det finns ingen specifik behandling vid överdosering av Trelegy Ellipta. Vid överdosering ska patienten ges understödjande behandling med lämplig övervakning efter behov.


Kardioselektiv betablockad ska endast övervägas vid kraftiga överdoseringseffekter av vilanterol som är kliniskt oroande och som inte svarar på understödjande åtgärder. Kardioselektiva betablockerande läkemedel ska användas med försiktighet till patienter med bronkospasm i anamnesen.


Vidare behandling ska ges enligt klinisk indikation eller enligt rekommendation från nationell giftinformationscentral, om sådan finns.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism


Flutikasonfuroat/umeklidinium/vilanterol är en kombination av en inhalerad syntetisk kortikosteroid, en långverkande muskarinreceptorantagonist och en långverkande beta2-adrenerg agonist (ICS/LAMA/LABA). Efter oral inhalation verkar umeklidinium och vilanterol lokalt i luftvägarna, där de framkallar bronkdilatation genom separata mekanismer, och flutikasonfuroat minskar inflammation.


Flutikasonfuroat: Flutikasonfuroat är en kortikosteroid med potent antiinflammatorisk verkan. Den exakta mekanismen bakom flutikasonfuroats effekter vid symtom på KOL är inte känd. Kortikosteroider har visat sig verka på flera olika sätt på olika celltyper (t.ex. eosinofiler, makrofager och lymfocyter) och mediatorer (t.ex. cytokiner och kemokiner) som medverkar vid inflammation.


Umeklidinium: Umeklidinium är en långverkande muskarinreceptorantagonist (också en så kallad antikolinergikum). Umeklidinium utövar sin bronkdilaterande verkan genom kompetitiv hämning av acetylkolins bindning till muskarina acetylkolinreceptorer på luftvägarnas glatta muskulatur. Det uppvisar en långsam reversibilitet vid den humana muskarinreceptorn M3 in vitro och lång verkningstid in vivo när det administreras direkt till lungorna i prekliniska modeller.


Vilanterol: Vilanterol är en selektiv långverkande beta2-adrenerg receptoragonist (LABA). De farmakologiska effekterna av beta2-adrenerga agonister, däribland vilanteroltrifenatat, kan åtminstone delvis tillskrivas stimulering av intracellulärt adenylatcyklas, det enzym som katalyserar omvandlingen av adenosintrifosfat (ATP) till cykliskt-3’,5’-adenosinmonofosfat (cykliskt AMP). Ökade nivåer av cykliskt AMP har en avslappnande verkan på bronkernas glatta muskulatur och hämmar frisättningen av mediatorer av omedelbara överkänslighetsreaktioner från cellerna, i synnerhet från mastceller.


Farmakodynamisk effekt


Hjärtats elektrofysiologi: Effekten av flutikasonfuroat/umeklidinium/vilanterol på QT-intervallet har inte utvärderats i någon noggrann studie av QT (TQT). TQT-studier för FF/VI och umeklidinium/vilanterol (UMEC/VI) visade inga kliniskt relevanta effekter på QT-intervallet vid kliniska doser av FF, UMEC och VI.


Inga kliniskt relevanta effekter på QTc-intervallet observerades vid granskning av centralt tolkade EKG från 911 patienter med KOL som exponerats för flutikasonfuroat/umeklidinium/vilanterol i upp till 24 veckor eller hos den delgrupp med 210 patienter som exponerades i upp till 52 veckor.


Klinisk effekt


Effekten av Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrogram) administrerat som en daglig dos till patienter med klinisk diagnos på KOL har utvärderats i två aktivt kontrollerade studier och en singelstudie, avseende non-inferiority. Alla tre studierna var randomiserade, dubbelblinda multicenterstudier som krävde att patienterna hade symtom och ≥10 poäng på COPD Assessment Test (CAT) och hade stått på daglig underhållsbehandling för KOL i minst tre månader före inskrivning i studien.


FULFIL (CTT116853) var en 24-veckorsstudie (N=1 810), med en förlängning på upp till 52 veckor för en undergrupp av patienterna (n=430), där en jämförelse gjordes mellan Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrogram) och budesonid/formoterol 400/12 mikrogram (BUD/FOR) administrerat två gånger dagligen. Vid screeningen var genomsnittlig förväntad procentuell FEV1 efter bronkdilaterare 45 %, och 65 % av patienterna hade haft en eller flera måttliga eller svåra exacerbationer under det senaste året.


IMPACT (CTT116855) var en 52-veckorsstudie (N=10 355) som jämförde Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrogram) med flutikasonfuroat/vilanterol 92/22 mikrogram (FF/VI) och umeklidinium/vilanterol 55/22 mikrogram (UMEC/VI). Vid screeningen var genomsnittlig förväntad procentuell FEV1 efter bronkdilaterare 46 % och över 99 % av patienterna hade haft en eller flera måttliga eller svåra exacerbationer under det senaste året.

 

Vid inkludering i studierna FULFIL och IMPACT var de vanligaste rapporterade KOL-läkemedlen ICS + LABA + LAMA (28 % respektive 34 %), ICS + LABA (29 % respektive 26 %), LAMA + LABA (10 % respektive 8 %) samt LAMA (9 % respektive 7 %). Dessa patienter kunde också ha tagit andra KOL-läkemedel (t.ex. mukolytika eller leukotrienreceptorantagonister).


Studie 200812 var en 24-veckors non-inferioritystudie (N=1 055) som jämförde Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrogram) med FF/VI (92/22 mikrogram) + UMEC (55 mikrogram) som administrerades samtidigt en gång dagligen som en multiinhalator terapi till patienter med anamnes på måttliga eller svåra exacerbationer under de senaste 12 månaderna.


Lungfunktion: I FULFIL var den bronkdilaterande effekten av Trelegy Ellipta märkbar redan första behandlingsdygnet och denna förbättring kvarstod under den 24 veckor långa behandlingsperioden (genomsnittlig förändring från baslinjen av FEV1 var 90–222 ml dag 1 och 160–339 ml vecka 24). Trelegy Ellipta förbättrade signifikant (p<0,001) lungfunktionen (definierat som genomsnittlig förändring från baslinjen av dal-FEV1 vecka 24) (se tabell 1) och förbättringen kvarstod hos den undergrupp patienter som fortsatt med behandlingen till vecka 52 .


Tabell 1. Resultat avseende lungfunktion i FULFIL


Trelegy Ellipta

(N= 911)

BUD/FOR

(N=899)

Behandlingsskillnad
(95 % CI)

Jämförelse med BUD/FOR

Dal-FEV1 (l) vecka 24, förändring av LS-medelvärdet från baslinjen (SE)a

0,142
(0,0083)

–0,029 (0,0085)

0,171
0,148; 0,194

FEV1=forcerad utandningsvolym under 1 sekund; l=liter; LS=minsta kvadrat-;
SE= standardfel, N=antal i intent-to-treat-populationen; CI= konfidensintervall,
a
Statistiskt signifikant behandlingsskillnad för FF/UMEC/VI jämfört med BUD/FOR observerades även vid andra tidpunkter (vecka 2, 4 och 12).


I IMPACT gav Trelegy Ellipta signifikant bättre lungfunktion (p<0,001) vid jämförelse med FF/VI och UMEC/VI under en 52-veckorsperiod (se tabell 2).


Tabell 2 – Resultat avseende lungfunktion i IMPACT


Trelegy

(N = 4 151)

FF/VI

(N = 4 134)

UMEC/VI

(N = 2 070)

Behandlingsskillnad 95 % CI





Jämförelse av Trelegy och FF/VI

Jämförelse av Trelegy och UMEC/VI

Dal-FEV1 (l) vecka 52, förändring av LS-medelvärdet från baslinjen (SE) a

0,094

(0,004)

–0,003

(0,004)

0,040

(0,006)

0,097

0,085; 0,109

0,054

0,039; 0,069

FEV1= forcerad utandningsvolym under 1 sekund; l= liter; LS=minsta kvadrat-; SE=standardfel; N= antal i intent-to-treat-populationen; CI= konfidensintervall;

a Statistiskt signifikanta behandlingsskillnader för FF/UMEC/VI vs. FF/VI och FF/UMEC/VI vs. UMEC/VI observerades även vid andra tidpunkter (vecka 4, 16, 28 och 40). 


I studie 200812 var Trelegy Ellipta non-inferior jämfört med FF/VI+UMEC, när dessa administrerades samtidigt i två inhalatorer, vad gällde förbättring av baslinjevärdet för dal-FEV1 vecka 24. Den förspecificerade gränsen för non-inferiority var 50 ml.


Exacerbationer: I IMPACT, som pågick i 52 veckor, minskade Trelegy Ellipta signifikant (p<0,001) den årliga frekvensen av måttliga/svåra exacerbationer med 15 % (95 % CI:10; 20) jämfört med FF/VI (frekvens: 0,91 respektive 1,07 tillfällen per patientår) och med 25 % (95 % CI: 19; 30) jämfört med UMEC/VI (frekvens; 0,91 respektive 1,21 tillfällen per patientår). I FULFIL, baserat på data i upp till 24 veckor, minskade Trelegy Ellipta signifikant (p=0,002) den årliga frekvensen av måttliga/svåra exacerbationer med 35 % (95 % CI: 14; 51) jämfört med BUD/FOR.


I IMPACT förlängde Trelegy Ellipta signifikant tiden till den första måttliga/svåra exacerbationen och minskade signifikant (p<0,001) risken för en måttlig/svår exacerbation, mätt som tid till första exacerbation, jämfört med både FF/VI (14,8 %; 95 % CI: 9,3; 19,9) och UMEC/VI (16,0 %; 95 % CI: 9,4; 22,1). I FULFIL minskade Trelegy Ellipta signifikant risken för en måttlig/svår exacerbation jämfört med BUD/FOR under 24 veckor (33 %; 95 % CI: 12; 48; p=0,004).


I IMPACT, reducerade behandling med Trelegy Ellipta den årliga frekvensen svåra exacerbationer (dvs. som krävde sjukhusinläggning eller ledde till döden) med 13 % jämfört med FF/VI (95 % CI: ‑1; 24; p=0,064). Behandling med Trelegy Ellipta minskade signifikant den årliga frekvensen svåra exacerbationer med 34 % jämfört med UMEC/VI (95 % CI: 22; 44; p<0,001).


Hälsorelaterad livskvalitet: Trelegy Ellipta förbättrade signifikant (p<0,001) den hälsorelaterade livskvaliteten (mätt som totalpoäng på St George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]) i både FULFIL (vecka 24) vid jämförelse med BUD/FOR (‑2,2 enheter; 95 % CI: ‑3,5; ‑1,0) och i IMPACT (vecka 52) vid jämförelse med FF/VI (‑1,8 enheter; 95 % CI: ‑2,4; ‑1,1) och UMEC/VI (‑1,8 enheter; 95 % CI: ‑2,6; ‑1,0).


En större procentandel av patienterna som fick Trelegy Ellipta svarade med kliniskt meningsfull förbättring av total SGRQ-poäng i FULFIL vecka 24 jämfört med BUD/FOR (50 % respektive 41 %), oddskvot (OR) för respons respektive icke-respons (1,41; 95 % CI: 1,16; 1,70) och i IMPACT vecka 52 jämfört med FF/VI och UMEC/VI (42 %, 34 % respektive 34 %), OR jämfört med FF/VI (1,41; 95 % CI:1,29; 1,55) och OR jämfört med UMEC/VI (1,41; 95 % CI: 1,26; 1,57). Samtliga behandlingsjämförelser var statistiskt signifikanta (p<0,001).


I FULFIL var andelen patienter med respons enligt CAT (definierat som minst 2 enheter lägre än baslinjevärdet) vecka 24, signifikant högre (p<0,001) för patienter som behandlades med Trelegy Ellipta än med BUD/FOR (53 % resp. 45 %; OR 1,44; 95 % CI: 1,19; 1,75). I IMPACT var andelen patienter som med respons enligt CAT vecka 52 signifikant högre (p<0,001) för patienter som behandlades med Trelegy Ellipta (42 %) än med FF/VI (37 %; OR 1,24; 95 % CI: 1,14; 1,36) och UMEC/VI (36 %; OR 1,28; 95 % CI: 1,15; 1,43).


Symtomlindring: Andfåddhet mättes med Transition Dyspnoea Index (TDI) focal score vecka 24 i FULFIL och vecka 52 i IMPACT (en undergrupp av patienter, n=5 058). I FULFIL var andelen som svarade på behandlingen enligt TDI (definierat som minst 1 enhet) signifikant högre (p<0,001) för Trelegy Ellipta än för BUD/FOR (61 % resp. 51 %; OR 1,61; 95 % CI: 1,33; 1,95). Även i IMPACT var andelen som svarade på behandling signifikant högre (p<0,001) för Trelegy Ellipta (36 %) än för FF/VI (29 %; OR 1,36; 95 % CI: 1,19; 1,55) och UMEC/VI (30 %; OR 1,33; 95 % CI: 1,13; 1,57).


I FULFIL förbättrade Trelegy Ellipta dagliga symtom på KOL bedömt med hjälp av totalpoäng på E-RS: COPD, jämfört med BUD/FOR (≥2 enheters minskning från baslinjen). Andelen som svarade på behandling under vecka 21–24 var signifikant högre (p<0,001) för patienter som behandlades med Trelegy Ellipta än med BUD/FOR (47 % respektive 37 %; OR 1,59; 95 % CI: 1,30; 1,94).


Användning av kortverkande läkemedel (”rescue”): I FULFIL minskade Trelegy Ellipta signifikant (p<0,001) användningen av kortverkande läkemedel mellan vecka 1 och 24 jämfört med BUD/FOR (behandlingsskillnad: –0,2 tillfällen per dag; 95 % CI: –0,3; –0,1).


I IMPACT minskade Trelegy Ellipta signifikant (p<0,001) användningen av kortverkande läkemedel (antal tillfällen per dag) under varje 4-veckorsperiod jämfört med FF/VI och UMEC/VI. Under vecka 49–52 var behandlingsskillnaden –0,28 (95 % CI: –0,37; –0,19) jämfört med FF/VI och –0,30 (95 % CI: –0,41; –0,19) jämfört med UMEC/VI.


Nattliga uppvaknanden: I IMPACT minskade Trelegy Ellipta signifikant det genomsnittliga antalet uppvaknanden nattetid på grund av KOL jämfört med FF/VI (–0,05; 95 % CI: –0,08; –0,01; p=0,005)och med UMEC/VI (–0,10; 95 % CI:

–0,14; –0,05; p<0,001) vecka 49 till 52. Signifikanta minskningar observerades under alla andra tidsperioder för UMEC/VI (p<0,001) och för alla tidsperioder utom två för FF/VI (p≤0,021).


Pediatrisk population


Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Trelegy Ellipta för alla grupper av den pediatriska populationen för KOL (se Dosering för information om pediatrisk användning).

Farmakokinetik

När friska försökspersoner inhalerade flutikasonfuroat, umeklidinium och vilanterol i kombination i en inhalator motsvarade farmakokinetiken för varje enskild komponent den som sågs när de aktiva substanserna administrerades som antingen flutikasonfuroat/vilanterol i kombination eller som umeklidinium/vilanterol i kombination eller som umeklidinium som monoterapi.


Populationsfarmakokinetiska analyser för FF/UMEC/VI utfördes i ett kombinerat PK‑dataset från tre fas III-studier på 821 KOL-patienter. Systemiska läkemedelsnivåer (Cmax och AUC vid steady state) av FF, UMEC och VI efter inhalation av FF/UMEC/VI i en inhalator (trippelkombination) låg inom det område som observerades efter inhalation av FF/VI + UMEC i två inhalatorer, dubbelkombinationer (FF/VI och UMEC/VI) liksom efter inhalation med användning av separata inhalatorer för varje läkemedel (FF, UMEC och VI). Analys av co variansen visade synbart högre FF clearance (42 %) vid jämförelse av FF/VI med FF/UMEC/VI; Detta betraktas dock inte som kliniskt relevant.


Absorption


Flutikasonfuroat: Efter inhalation av flutikasonfuroat/umeklidinium/vilanterol hos friska försökspersoner inträffade Cmax för flutikasonfuroat efter 15 minuter. Absolut biotillgänglighet för flutikasonfuroat efter administrering av flutikasonfuroat/
vilanterol genom inhalation var i genomsnitt 15,2 %, främst till följd av absorption av den inhalerade delen av den dos som avgivits till lungorna, med försumbart bidrag från oral absorption. Efter upprepad inhalation av flutikasonfuroat/vilanterol uppnåddes steady state inom 6 dagar med upp till 1,6-faldig ackumulering.


Umeklidinium: Efter inhalation av flutikasonfuroat/umeklidinium/vilanterol hos friska försökspersoner inträffade Cmax för umeklidinium efter 5 minuter. Absolut biotillgänglighet för inhalerat umeklidinium var i genomsnitt 13 % av dosen, med försumbart bidrag från oral absorption. Efter upprepad inhalation av umeklidinium uppnåddes steady state inom 7 till 10 dagar med 1,5‑2‑faldig ackumulering.


Vilanterol: Efter inhalation av flutikasonfuroat/umeklidinium/vilanterol hos friska försökspersoner inträffade Cmax för vilanterol efter 7 minuter. Absolut biotillgänglighet för inhalerat vilanterol var i genomsnitt 27 %, med försumbart bidrag från oral absorption. Efter upprepad inhalation av umeklidinium/vilanterol uppnåddes steady state inom 6 dagar med upp till 1,5-faldig ackumulering.


Distribution


Flutikasonfuroat: Efter intravenös dosering av flutikasonfuroat till friska frivilliga försökspersoner var genomsnittlig distributionsvolym vid steady state 661 liter. Flutikasonfuroat har låg bindning till röda blodkroppar. In vitro var protei­nbindningsgraden för flutikasonfuroat i human plasma hög, i genomsnitt >99,6 %.


Umeklidinium: Efter intravenös dosering av umeklidinium till friska frivilliga försökspersoner var genomsnittlig distributionsvolym 86 liter. In vitro var proteinbindningsgraden i human plasma i genomsnitt 89 %.


Vilanterol: Efter intravenös dosering av vilanterol till friska frivilliga försökspersoner var genomsnittlig distributionsvolym vid steady state 165 liter. Vilanterol har låg bindning till röda blodkroppar. In vitro var proteinbindningsgraden i human plasma i genomsnitt 94 %.


Metabolism


Flutikasonfuroat: In vitro-studier visade att flutikasonfuroat främst metaboliseras av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) och är substrat för transportproteinet P-gp. Flutikasonfuroat metaboliseras främst genom hydrolys av S-fluormetyl-karbotiatgruppen till metaboliter med betydligt reducerad kortikosteroid verkan. Den systemiska exponeringen för metaboliterna är låg.


Umeklidinium: In vitro-studier visade att umeklidinium främst metaboliseras av cytokrom P450 2D6 (CYP2D6) och är substrat för transportproteinet P-gp. Umeklidinium metaboliseras främst via oxidativa vägar (hydroxylering, O-dealkylering) följt av konjugering (glukoronidering etc.), vilket resulterar i en rad metaboliter med antingen minskad farmakologisk aktivitet eller för vilka den farmakologiska aktiviteten inte har fastställts. Den systemiska exponeringen för metaboliterna är låg.


Vilanterol: In vitro-studier visade att vilanterol främst metaboliseras av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) och är substrat för transportproteinet P-gp. Vilanterol metaboliseras främst genom O-dealkylering till flera olika metaboliter med betydligt reducerad beta1- och beta2-agonistisk verkan. Metabola plasmaprofiler efter peroral administrering av vilanterol i en studie på människa med radiomärkta substanser visade på hög första passage-metabolism. Den systemiska exponeringen för metaboliterna är låg.


Eliminering


Flutikasonfuroat: Efter inhalation av flutikasonfuroat/vilanterol var flutikasonfuroats genomsnittliga, synbara halveringstid i eliminationsfasen i plasma 24 timmar. Efter intravenös administrering var den genomsnittliga halveringstiden i eliminationsfasen 15,1 timmar. Plasmaclearance efter intravenös administrering var 65,4 liter/timme. Utsöndring via urinen stod för cirka 2 % av den intravenöst administrerade dosen. Efter peroral administrering eliminerades flutikasonfuroat hos människa främst genom metabolism. Metaboliterna utsöndrades nästan uteslutande via feces, <1 % av den återvunna radioaktiva dosen eliminerades via urinen,


Umeklidinium: Efter inhalation under 10 dagar var den genomsnittliga halveringstiden för umeklidinium 19 timmar. Vid steady state utsöndrades 3‑4 % av läkemedlet i oförändrad form i urinen. Plasmaclearance efter intravenös administrering var 151 liter/timme. Efter intravenös administrering utsöndrades cirka 58 % av den administrerade radiomärkta dosen i feces och cirka 22 % av den administrerade radiomärkta dosen utsöndrades i urinen. Utsöndring av läkemedelsrelaterat material i feces efter intravenös dosering tyder på att läkemedlet utsöndras via gallan. Efter peroral administrering utsöndrades 92 % av den administrerade radiomärkta dosen främst i feces. Mindre än 1 % av den peroralt administrerade dosen (1 % av återvunnen radioaktivitet) utsöndrades via urinen, vilket tyder på försumbart upptag efter peroral administrering.


Vilanterol: Efter inhalation under 10 dagar var den genomsnittliga halveringstiden för vilanterol i eliminationsfasen i plasma 11 timmar. Plasmaclearance av vilanterol efter intravenös administrering var 108 liter/timme. Efter peroral administrering av radiomärkt vilanterol utsöndrades 70 % av den radiomärkta dosen i urinen och 30 % i feces. Vilanterol eliminerades primärt genom metabolism följt av utsöndring av metaboliter i urin och feces.


Särskilda populationer


Äldre: Ålderns betydelse för farmakokinetiken för flutikasonfuroat, umeklidinium och vilanterol utvärderades i den populationsfarmakokinetiska analysen. Inga kliniskt relevanta effekter som kräver dosjustering observerades.


Nedsatt njurfunktion: Effekten av flutikasonfuroat/umeklidinium/vilanterol har inte utvärderats hos personer med nedsatt njurfunktion. Studier har emellertid utförts med flutikasonfuroat/vilanterol och umeklidinium/vilanterol och dessa studier gav inte några belägg för en ökad systemisk exponering för flutikasonfuroat, umeklidinium eller vilanterol. I proteinbindningsstudier in vitro på personer med grav njurfunktionsnedsättning och friska frivilliga försökspersoner sågs ingen kliniskt signifikant evidens för en förändrad proteinbindning.


Effekterna av hemodialys har inte studerats.


Nedsatt leverfunktion: Effekten av flutikasonfuroat/umeklidinium/vilanterol har inte utvärderats hos personer med nedsatt leverfunktion. Studier har emellertid utförts med flutikasonfuroat/vilanterol och umeklidinium/vilanterol.


Flutikasonfuroat/vilanterol-komponenten i Trelegy Ellipta utvärderades hos patienter med leverfunktionsnedsättning av alla grader (Child-Pugh A, B och C). Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion uppvisade tre gånger högre systemisk exponering för flutikasonfuroat (FF 184 mikrogram). Patienter med gravt nedsatt leverfunktion fick därför halva dosen (FF 92 mikrogram). Vid denna dos sågs inga effekter på den systemiska exponeringen. Därför rekommenderas försiktighet vid måttlig till grav leverfunktionsnedsättning men ingen specifik dosjustering baserad på leverfunktionen rekommenderas. För vilanterol observerades ingen signifikant ökning av den systemiska exponeringen.


Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion visade inga tecken på en ökning av den systemiska exponeringen för varken umeklidinium eller vilanterol (Cmax och AUC). Umeklidinium har inte undersökts hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion.


Andra särskilda populationer: Inverkan av etnisk tillhörighet, kön och vikt på farmakokinetiken för flutikasonfuroat, umeklidinium och vilanterol utvärderades också i den populationsfarmakokinetiska analysen.


Hos 113 östasiatiska försökspersoner (av japanskt och östasiatiskt ursprung) med KOL som fick FF/UMEC/VI i en inhalator (27 % av försökspersonerna) beräknades AUC(ss) för flutikasonfuroat vara i genomsnitt 30 % högre än hos kaukasiska försökspersoner. Den högre systemiska exponeringen låg dock fortfarande under tröskelvärdet för FF‑inducerad minskning av kortisol i serum och urin och anses inte vara kliniskt relevant. Inga effekter av etnisk tillhörighet konstaterades på farmakokinetiska parametrar för umeklidinium eller vilanterol hos försökspersoner med KOL.


Inga kliniskt relevanta skillnader på basis av etnisk tillhörighet, kön eller vikt som föranledde dosjustering observerades vid systemisk exponering för flutikasonfuroat, umeklidinium eller vilanterol. Vad avser andra patientkarakteristika visade en studie av dåliga CYP2D6-metaboliserare inga tecken på någon kliniskt signifikant effekt av genetisk polymorfism hos CYP2D6 på den systemiska exponeringen för umeklidinium.

Prekliniska uppgifter

Farmakologiska och toxikologiska effekter som sågs med flutikasonfuroat, umeklidinium eller vilanterol i icke-kliniska studier var de som typiskt förknippas med glukokortikoider, muskarinreceptorantagonister eller beta2-receptoragonister. Administrering av kombinationen flutikasonfuroat, umeklidinium och vilanterol till hund ledde inte till några nya, signifikanta toxiciteter eller någon kraftigare exacerbation av förväntade fynd associerade med enbart flutikasonfuroat, umeklidinium eller vilanterol.


Gentoxicitet och karcinogenicitet


Flutikasonfuroat: Flutikasonfuroat var inte gentoxiskt i en standardserie av studier och var inte karcinogent vid studier av livslång inhalation hos råtta eller mus vid exponeringar som, baserat på AUC, var 1,4 respektive 2,9 gånger högre än dem som ses hos människa vid en daglig dos på 92 mikrogram flutikasonfuroat.


Umeklidinium: Umeklidinium var inte gentoxiskt i en standardserie av studier och var inte karcinogent vid studier av livslång inhalation hos mus eller råtta vid exponeringar som, baserat på AUC, var ≥20 respektive ≥17 gånger högre än den kliniska exponeringen hos människa vid en daglig dos på 55 mikrogram umeklidinium.


Vilanterol: Vilanterol (som alfa-fenylcinnamat) och trifenylättiksyra var inte gentoxiska, vilket tyder på att vilanterol (som trifenatat) inte utgör någon gentoxisk risk för människa. I överensstämmelse med resultaten för andra beta2-agonister, orsakade vilanteroltrifenatat i studier av livslång inhalation proliferativa effekter på fortplantningsorganen hos råtta och mus av honkön samt på hypofysen hos råtta. Ingen ökad tumörincidens observerades hos råtta eller mus vid exponeringar som, baserat på AUC, var 0,9 respektive 22 gånger högre än den kliniska exponeringen hos människa vid en daglig dos på 22 mikrogram vilanterol.


Reproduktionstoxicitet


Flutikasonfuroat, umeklidinium och vilanterol hade inga negativa effekter på fertiliteten hos råtthanar och råtthonor.


Flutikasonfuroat: Flutikasonfuroat var inte teratogent hos råtta eller kanin, men fördröjde utvecklingen hos råtta och framkallade abort hos kanin vid doser som var toxiska för moderdjuret. Inga effekter på utvecklingen hos råtta observerades vid exponeringar som, baserat på AUC, var ungefär 6,6 gånger högre än den kliniska exponeringen hos människa vid den dagliga dosen på 92 mikrogram. Flutikasonfuroat hade inte någon negativ effekt på pre- och postnatal utveckling hos råtta.


Umeklidinium: Umeklidinium hade inga teratogena effekter på råtta eller kanin. I en pre- och postnatal studie resulterade subkutan administrering av umeklidinium till råtta i lägre viktökning hos moderdjuret och lägre födointag samt något minskad vikt hos avkomman före avvänjningen hos moderdjur som fick dosen 180 mikrogram/kg/dag (ungefär 61 gånger den kliniska exponeringen hos människa vid en daglig dos på 55 mikrogram umeklidinium, baserat på AUC).


Vilanterol: Vilanterol hade inga teratogena effekter på råtta. I inhalationsstudier på kanin orsakade vilanteroltrifenatat samma effekter som de som ses med andra beta2-agonister (gomspalt, öppna ögonlock, sammanväxning av sternum och krokiga/felställda extremiteter). När det gavs subkutant sågs inga effekter vid en exponering som, baserat på AUC, var 62 gånger högre än den kliniska exponeringen hos människa vid en daglig dos på 22 mikrogram. Vilanterol hade inte någon negativ effekt på pre- och postnatal utveckling hos råtta.

Innehåll

Varje enskild inhalation ger en avgiven dos (den dos som lämnar munstycket) på 92 mikrogram flutikasonfuroat, 65 mikrogram umeklidiniumbromid, motsvarande 55 mikrogram umeklidinium, och 22 mikrogram vilanterol (som trifenatat). Detta motsvarar en avdelad dos på 100 mikrogram flutikasonfuroat, 74,2 mikrogram umeklidiniumbromid, motsvarande 62,5 mikrogram umeklidinium, och 25 mikrogram vilanterol (som trifenatat).


Varje avgiven dos innehåller dessutom cirka 25 mg laktos (som monohydrat) och magnesiumstearat.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

fluticasone furoate

Miljörisk: Användning av fluticasone furoate har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: fluticasone furoate är potentiellt persistent.
Bioackumulering: fluticasone furoate har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)


PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A(100-R)

PEC = 3.98 x10-5 μg/L


Where:

A = 0.265 kg (total sold amount API in Sweden year 2015, data from IMS Health).

R = 0% removal rate (conservatively, it has been assumed there is no loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation).

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106
V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Reference 1)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Reference 1)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)


Ecotoxicological studies


Algae:

No data


Water flea (Daphnia magna):

Acute toxicity

EC50 48 h (immobility) > 12 μg/L (OECD 202) (Reference 4)

NOEC = 12 μg/L

Chronic toxicity

No data


Fish (Pimephales promelas):

Acute toxicity

No data

Chronic toxicity

LOEC 116 days > 0.58 μg/L (OECD 210/234) (Reference 8)

NOEC = 0.58 μg/L


Other ecotoxicity data:


Microorganisms in activated sludge:

EC50 3 h (inhibition) > 1,000,000 μg/L @ 3 hrs (OECD 209) (Reference 4)


Earthworm (Eisenia foetida):

LC50 14 days (lethality) > 1,000,000 μg/kg (OECD 207) (Reference 5)

NOEC = 1,000,000 μg/Kg

PNEC = 0.58/10 = 0.058 μg/L


PNEC (μg/L) = lowest NOEC/10, where 10 is the assessment factor applied for one long-term NOECs but where there is a high degree of confidence that the dataset includes the most sensitive species (fish) and addresses the specific mode of action (endocrine disruption). On this basis the NOEC for fish has been used in the calculation.


PNEC Justification

According to the European Medicines Agency guideline on environmental risk assessment of medicinal products (EMA/CHMP/SWP/4447/00), use of Fluticasone furoate is unlikely to represent a risk for the environment, because the predicted environmental concentration (PEC) is below the action limit 0.01 μg/L.


However, fluticasone furoate is a glucocorticoid and, as such, is considered as a potential endocrine disruptor and therefore the potential endocrine activity of this compound was investigated in an appropriate chronic vertebrate test system with relevant end points. Accordingly, GSK has conducted a fish early life-stage test, as per OECD 210, as a range-finder to set concentrations for an extended early life-stage test, exposing newly fertilised embryos until they reached sexual maturity (OECD 234). This study concluded that no statistically significant effects were observed between the controls and any of the test concentrations in terms of hatching success, post-hatch survival, growth, spawning ability or secondary sexual characteristics.  Due to the mode of action of fluticasone furoate and its potential to act as an endocrine disrupter there is a high degree of confidence that fish is the most sensitive species and on that basis there is a strong justification for applying an AF of 10 (Reference 1).


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 3.98 x10-5 /0.058 = 6.86 x10-4, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase “Use of fluticasone furoate has been considered to result in insignificant environmental risk.”


Degradation


Biotic degradation

Ready degradability:

No Data

Inherent degradability:

0% degradation in 28 days (OECD 302C) (Reference 7)

Soil Metabolism:

3% degradation in 64 days (OECD 304) (Reference 6)


Abiotic degradation

Hydrolysis:

No data

Photolysis:

No data

Justification of chosen degradation phrase:

Fluticasone furoate is not readily degradable or inherently degradable but it is slowly degraded in soil. The phrase “fluticasone furoate is potentially persistent” is thus chosen.

Bioaccumulation

Partitioning coefficient:

Log Kow = 2.61 at pH 7 (OECD 117) (Reference 5)


Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since log Kow < 4 at pH 7, the substance has a low potential for bioaccumulation.


Excretion (metabolism)

Fluticasone furoate is rapidly cleared (total plasma clearance of 58.7 l/h) from systemic circulation principally by hepatic metabolism to an inactive 17β-carboxylic metabolite (GW694301X), by the cytochrome P450 enzyme CYP3A4. The principal route of metabolism was hydrolysis of the S-fluoromethyl carbothioate function to form the 17β-carboxylic acid metabolite. In vivo studies have revealed no evidence of cleavage of the furoate moiety to form fluticasone.


Elimination was primarily via the faecal route following oral and intravenous administration indicative of excretion of fluticasone furoate and its metabolites via the bile. Following intravenous administration, the elimination phase half-life averaged 15.1 hours. Urinary excretion accounted for approximately 1 % and 2 % of the orally and intravenously administered dose, respectively. (Reference 2).


PBT/vPvB assessment

Fluticasone furoate does not fulfil the criteria for PBT and/or vPvB

All three properties, i.e. ‘P’, ‘B’ and ‘T’ are required in order to classify a compound as PBT (Reference 1). Fluticasone furoate does not fulfil the criteria for PBT and/or vBvP based on log Pow < 4.


Please, also see Safety data sheets on http://www.msds-gsk.com/ExtMSDSlist.asp.


References:

  1. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment.

  2. Pharmacokinetic properties: Meatbolism and Elimination. Summary of Product Characteristics Avamys (fluticasone furoate). GlaxoSmithKline, January 2016.

  3. Burwood CE. GW685698X: Determination of Inhibition of Respiration of Activated Sludge. Report No. 1990/363. GlaxoSmithKline, June 2004.

  4. Manson P. GW685698X: Acute toxicity to Daphnia magna. Report No. 1990/369. GlaxoSmithKline, November 2004.

  5. Swales S. Acute toxicity of GW685698X to the earthworm Eisenia fetida. Report No. 1990/383. GlaxoSmithKline, April 2004.

  6. Krajewski M. (14C)-GW685698X: Inherent Biodegradability in Soil Report No. 1990/384. GlaxoSmithKline, June 2004.

  7. Mead C and McKenzie J. GW685698X: Assessment of Inherent Biodegradability; Modified MITI (II) Test. Report No. 813/735 GlaxoSmithKline, October 2004

  8. Goodband T. Extended Fish Early Life Stage Test (Pimephales promelas). Report No. 3200560. GlaxoSmithKline, March 2016.

Umeklidinium

Miljörisk: Användning av umeklidinium har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Det kan inte uteslutas att umeklidinium är persistent, då data saknas.
Bioackumulering: Umeklidinium har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Detailed background information


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:


PEC (μg/L) = (A*109*(100-R)/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A(100-R)


PEC = 0.00015 μg/L


Where:

A = 0.1 – 1.0 kg (market forecast range for API in Sweden year 2020, data from GSK Manufacturing Strategy). The upper range, 1 kg, has been used in the PEC calculation.


R = 0% removal rate (conservatively, it has been assumed there is no loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation)

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106


V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Reference 1)


D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Reference 1)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)


Ecotoxicological studies


Green Algae (Pseudokirchneriella subcapitata):

IC50 96h (yield) = 910 μg/L (OECD 201) (Reference 4)

NOEC = 95.40 μg/L


Water flea:

Acute toxicity

No data


Water flea (Daphnia magna):

Chronic toxicity

NOEC 21 days (reproduction) = 6,250 μg/L (OECD 211) (Reference 5)


Rainbow Trout:

Acute toxicity

No data


Fathead minnow (Pimephales promelas):

Chronic toxicity

NOEC 28 days (reproduction) = 370 μg/L (OECD 210) (Reference 6)


Other ecotoxicity data:

Chironomid

No data


Microorganisms in activated sludge

No data


PNEC = 95.40/10 = 9.54 μg/L


PNEC (μg/L) = lowest NOEC/10, where 10 is the assessment factor applied for three long-term NOECs. NOEC for alga (= 95.40 ug/L) has been used for this calculation since it is the most sensitive of the three tested species.


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)


PEC/PNEC = 0.00015/9.54 = 1.57 x 10-5, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase “Use of umeclidinium has been considered to result in insignificant environmental risk.”


Degradation


Biotic degradation


Ready degradability:

No data


Inherent degradability:

No data


Simulation studies:

Water-sediment study:

No data


Abiotic degradation


Hydrolysis:

No data


Photolysis:

No data


Justification of chosen degradation phrase:

There are no degradation data available for Umeclidinium. The phrase “The potential for persistence of Umeclidinium cannot be excluded, due to lack of data” is thus chosen.


Bioaccumulation


Partitioning coefficient:

Log Dow = 1.35 at pH 7 (OECD 107) (Reference 4)


Log Dow at pH 5 = 0.092

Log Dow at pH 7 = 1.35

Log Dow at pH 9 = 1.39


Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since log Dow < 4, the substance has low potential for bioaccumulation.


Excretion (metabolism)

In vitro studies showed that umeclidinium is primarily metabolised by cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) and is a substrate for the P-glycoprotein (P-gp) transporter. The primary metabolic routes for umeclidinium are oxidative (hydroxylation, O-dealkylation) followed by conjugation (glucuronidation, etc), resulting in a range of metabolites with either reduced pharmacological activity or for which the pharmacological activity has not been established. Systemic exposure to the metabolites is low. Plasma clearance following intravenous administration was 151 litres/hour. Following intravenous administration, approximately 58% of the administered radiolabelled dose (or 73% of the recovered radioactivity) was excreted in faeces by 192 hours post-dose. Urinary elimination accounted for 22% of the administered radiolabelled dose by 168 hours (27% of recovered radioactivity). The excretion of the drug-related material in the faeces following intravenous dosing indicated secretion into the bile. Following oral administration to healthy male volunteers, total radioactivity was excreted primarily in faeces (92% of the administered radiolabelled dose or 99% of the recovered radioactivity) by 168 hours post-dose. Less than 1% of the orally administered dose (1% of recovered radioactivity) was excreted in urine, suggesting negligible absorption following oral administration. Umeclidinium plasma elimination half-life following inhaled dosing for 10 days averaged 19 hours in healthy volunteers, with 3% to 4% excreted unchanged in urine at steady-state (Reference 2).


PBT/vPvB assessment


Umeclidinium does not fulfil the criteria for PBT and/or vBvP.


All three properties, i.e. ‘P’, ‘B’ and ‘T’ are required in order to classify a compound as PBT (Reference 1). Umeclidinium does not fulfil the criteria for PBT and/or vBvP based on a log Dow < 4.


Please, also see Safety data sheets on http://www.msds-gsk.com/ExtMSDSlist.asp.


References

  1. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment.


  2. Pharmacokinetic properties: Metabolism and Elimination. Summary of Product Characteristics. Anora Ellipita 55 micrograms/22 micrograms Inhalation Powder. GlaxoSmithKline, April 2016.


  3. Moseley RH. GW642444M: Determination of the n-octanol: water partition coefficient. Report No. 8240788. Covance Laboratories Limited, December 2011.


  4. Burke J, Last G, and Goodband T. GW642444M: Inhibition of Growth to the Alga Pseudokirchneriella subcapitata. Report No. 8240789. Covance Laboratories Limited, November 2012.


  5. Burke J and Flenley A. Chronic effects of GW642444M to Daphnia magna. Report No. 8240791. Covance Laboratories Limited, April 2012.


  6. Burke J, Jakes M and Goodband T. Fish Early Life Stage Test (Pimephales promelas) with GW642444M. Report No. 8240790. Covance Laboratories Limited, January 2012.

Vilanterol

Miljörisk: Användning av vilanterol har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Det kan inte uteslutas att vilanterol är persistent, då data saknas.
Bioackumulering: Vilanterol har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Predicted Environmental Concentration (PEC)


PEC is calculated according to the following formula:


PEC (μg/L) = (A*109*(100-R)/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A(100-R)

PEC = 0.00015 μg/L


Where:

A = 0.1 – 1.0 kg (market forecast range for API in Sweden year 2020, data from GSK Manufacturing Strategy). The upper range, 1 kg, has been used in the PEC calculation.

R = 0% removal rate (conservatively, it has been assumed there is no loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation)

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Reference 1)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Reference 1)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies


Green Algae (Pseudokirchneriella subcapitata):


IC50 96h (yield) = 420 μg/L (OECD 201) (Reference 4)

NOEC = 62.50 μg/L


Water flea:

Acute toxicity

No data


Water flea (Daphnia magna):

Chronic toxicity

NOEC 21 days (reproduction) = 3,200 μg/L (OECD 211) (Reference 5)


Rainbow Trout:

Acute toxicity

No data


Fathead minnow (Pimephales promelas):

Chronic toxicity

NOEC 28 days (reproduction) = 10,000 μg/L (OECD 210) (Reference 6)


Other ecotoxicity data:

Chironomid

No data


Microorganisms in activated sludge

No data


PNEC = 62.50/10 = 6.25 μg/L


PNEC (μg/L) = lowest NOEC/10, where 10 is the assessment factor applied for three long-term NOECs. NOEC for alga (= 62.50 ug/L) has been used for this calculation since it is the most sensitive of the three tested species.


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)


PEC/PNEC = 0.00015/6.25 = 2.40 x 10-5, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase “Use of vilanterol has been considered to result in insignificant environmental risk.”


Degradation

Biotic degradation


Ready degradability:

No data


Inherent degradability:

No data


Simulation studies:

Water-sediment study:

No data


Abiotic degradation

Hydrolysis:

No data


Photolysis:

No data


Justification of chosen degradation phrase:

There are no degradation data available for Vilanterol. The phrase “The potential for persistence of Vilanterol cannot be excluded, due to lack of data” is thus chosen.


Bioaccumulation


Partitioning coefficient:

Log Pow = 1.26 (OECD 107) (Reference 3)


Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since log Dow < 4, the substance has low potential for bioaccumulation.


Excretion (metabolism)


In vitro studies showed that vilanterol is primarily metabolised by cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) and is a substrate for the P-gp transporter. The primary metabolic routes for vilanterol are O-dealkylation to a range of metabolites with significantly reduced beta1- and beta2-adrenergic agonist activity. Plasma metabolic profiles following oral administration of vilanterol in a human radiolabel study were consistent with high first-pass metabolism. Systemic exposure to the metabolites is low. Plasma clearance of vilanterol following intravenous administration was 108 litres/hour. Following oral administration of radiolabelled vilanterol, mass balance showed 70% of the radiolabel in urine and 30% in faeces. Primary elimination of vilanterol was by metabolism followed by excretion of metabolites in urine and faeces. Vilanterol plasma elimination half-life following inhaled dosing for 10 days averaged 11 hours (Reference 2).


PBT/vPvB assessment


Vilanterol does not fulfil the criteria for PBT and/or vBvP.


All three properties, i.e. ‘P’, ‘B’ and ‘T’ are required in order to classify a compound as PBT (Reference 1). Vilanterol does not fulfil the criteria for PBT and/or vBvP based on a log Dow < 4.


Please, also see Safety data sheets on http://www.msds-gsk.com/ExtMSDSlist.asp.


References


1. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment.


2. Pharmacokinetic properties: Metabolism and Elimination. Summary of Product Characteristics. Anora Ellipita 55 micrograms/22 micrograms Inhalation Powder. GlaxoSmithKline, April 2016.


3. Fox JM. GSK573719A: Determination of Partition Coefficient. Report No. 41104995. Harlan Laboratories Limited, May 2012.


4. Vryenhoef H and Mullee DM. GSK573719A: Algal Growth Inhibition Test. Report No. 41104996. Harlan Laboratories Limited, July 2012.


5. Goodband TJ and Mullee DM. GSK573719A: Daphnia Magna Reproduction Test. Report No. 41104998. Harlan Laboratories Limited, July 2012.


6. Goodband TJ and Mullee DM. GSK573719A: Fish, Early-Life Stage Toxicity Test. Report No. 41104997. Harlan Laboratories Limited, July 2012.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet efter att tråget öppnats: 6 veckor.


Förvaras vid högst 30 °C.

Vid förvaring i kylskåp ska inhalatorn tillåtas anta rumstemperatur under minst en timme före användning.


Förvara inhalatorn i det förseglade tråget och ta inte upp den förrän omedelbart före den första användningen. Fuktkänsligt.


Inhalatorn är förpackad i ett folietråg tillsammans med en påse torkmedel för att minska fuktigheten. Påsen med torkmedel ska kastas och får inte öppnas, förtäras eller inandas. Patienten ska informeras om att inte öppna folietråget förrän patienten är redo att inhalera en dos.


När inhalatorn tas upp ur det förseglade folietråget för första gången är den i ”låst” läge. ”Kasseringsdatum” skall skrivas på avsett utrymme på inhalatorns etikett och kartong. Datumet ska skrivas in så snart inhalatorn har tagits upp ur tråget. Kasseringsdatum är 6 veckor efter den dag då folietråget öppnades. Efter detta datum ska inhalatorn inte längre användas. Folietråget kan kastas efter öppnandet.


Om skyddslocket på inhalatorn öppnas och stängs utan att läkemedel inhaleras har dosen gått förlorad. Den förlorade dosen förvaras säkert inuti inhalatorn men kan inte längre inhaleras.


Man kan inte av misstag ta för mycket läkemedel eller ta dubbel dos i en och samma inhalation


För ytterligare instruktioner för användning och hantering, se produktresumén.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Inhalationspulver, avdelad dos 92 mikrogram/55 mikrogram/22 mikrogram Vitt pulver
30 dos(er) inhalator, 631:50, F
3 x 30 dos(er) inhalator, 1802:-, F

Hitta direkt i texten
Av