Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Cyltezo

Miljöinformation
Boehringer Ingelheim

Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta 40 mg
Avregistreringsdatum: 2019-01-15 (Tillhandahålls ej) (klar till svagt pärlemorskimrande lösning)

Immunsuppressiva medel, TNF-α-hämmare

Aktiv substans:
ATC-kod: L04AB04
För information om det avregistrerade läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen, kontakta Läkemedelsförsäkringen.
Läs mer om avregistrerade läkemedel

Texten nedan gäller för:
Cyltezo injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna 40 mg; injektionsvätska, lösning i förfylld spruta 40 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2018-02-19.

Indikationer

Reumatoid artrit

Cyltezo i kombination med metotrexat är indicerat för:

• behandling av måttlig till svår, aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter när andra sjukdomsmodifierande anti-reumatiska läkemedel inklusive metotrexat inte haft tillräcklig effekt.

• behandling av svår, aktiv och progredierande reumatoid artrit hos vuxna som inte tidigare behandlats med metotrexat.


Cyltezo kan ges som monoterapi då metotrexat inte tolereras eller när fortsatt behandling med metotrexat är olämplig.


Cyltezo reducerar progressionhastigheten av ledskadan mätt med röntgen, och förbättrar den fysiska funktionen, när det används i kombination med metotrexat.


Juvenil idiopatisk artrit

Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit

Adalimumab i kombination med metotrexat är indicerat för behandling av aktiv polyartikulär juvenil idiopatisk artrit, hos patienter från 2 års ålder som har svarat otillräckligt på en eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs). Adalimumab kan ges som monoterapi vid intolerans för metotrexat eller då fortsatt behandling med metotrexat är olämplig (för effekt vid monoterapi, se avsnitt Farmakodynamik). Adalimumab har inte studerats hos patienter yngre än 2 år.


Entesitrelaterad artrit

Adalimumab är indicerat för behandling av aktiv entesitrelaterad artrit hos patienter, 6 år och äldre, som inte svarat på eller som inte tolererar konventionell terapi (se avsnitt Farmakodynamik).


Axial spondylartrit

Ankyloserande spondylit (AS)

Cyltezo är indicerat för behandling av svår aktiv ankyloserande spondylit hos vuxna som inte svarat tillfredställande på konventionell behandling.


Axial spondylartrit utan radiografiska tecken på AS

Cyltezo är indicerat för behandling av vuxna med allvarlig axial spondylartrit utan radiografiska tecken på AS men med tydliga tecken på inflammation via förhöjt CRP och/eller MR, som inte har svarat tillräckligt på, eller är intoleranta mot icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel.


Psoriasisartrit

Cyltezo är indicerat för behandling av aktiv och progredierande psoriasisartrit hos vuxna när andra sjukdomsmodifierande anti-reumatiska läkemedel inte haft tillräcklig effekt. Adalimumab har visat sig reducera progressionshastigheten av perifer ledskada uppmätt med röntgen hos patienter med polyartikulär symmetrisk subtyp av sjukdomen (se avsnitt Farmakodynamik) och har även visat förbättring av den fysiska funktionen.


Psoriasis

Cyltezo är indicerat för behandling av måttlig till svår kronisk plackpsoriasis hos vuxna patienter som är aktuella för systemisk behandling.

Pediatriska patienter med plackpsoriasis

Cyltezo är indicerat för behandling av svår kronisk plackpsoriasis hos barn och ungdomar från 4 års ålder som inte har svarat på eller som är olämpliga för topikal behandling och ljusbehandling.


Hidradenitis suppurativa (HS)

Cyltezo är indicerat för behandling av måttlig till svår aktiv hidradenitis suppurativa (acne inversa) hos vuxna och ungdomar från 12 års ålder som inte har svarat tillräckligt på konventionell systemisk HS-behandling (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).


Crohns sjukdom

Cyltezo är indicerat för behandling av måttlig till svår, aktiv Crohns sjukdom hos vuxna patienter som inte svarat trots fullständig och adekvat behandling med kortikosteroider och/eller immunosuppressiv behandling; eller som är intoleranta eller har medicinska kontraindikationer för sådan behandling.


Pediatriska patienter med Crohns sjukdom

Cyltezo är indicerat för behandling av måttlig till svår, aktiv Crohns sjukdom hos pediatriska patienter (från 6 års ålder) som inte har svarat på konventionell terapi inklusive primär nutritionsterapi och en kortikosteroid och/eller en immunomodulerare eller som är intoleranta mot eller har kontraindikationer mot sådan behandling.


Ulcerös kolit

Cyltezo är indicerat för behandling av måttlig till svår aktiv ulcerös kolit hos vuxna patienter som svarat otillfredsställande på konventionell behandling omfattande kortikosteroider och 6-merkaptopurin (6-MP) eller azatioprin (AZA) eller i fall där sådan behandling inte tolereras eller är kontraindicerad.


Uveit

Cyltezo är indicerat för behandling av icke-infektiös intermediär, bakre och panuveit hos vuxna patienter som svarat otillräckligt på kortikosteroider, hos patienter som behöver kortikosteroidsparande behandling eller hos patienter där kortikosteroidbehandling inte är lämpligt.


Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.


Aktiv tuberkulos eller andra allvarliga infektioner såsom sepsis och andra opportunistiska infektioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Måttlig till svår hjärtsvikt (NYHA klass III/IV) (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Dosering

Behandling med Cyltezo bör initieras och övervakas av specialist med erfarenhet av diagnos och behandling av tillstånd där Cyltezo är avsett. Oftalmologer rekommenderas att konsultera en lämplig specialist innan behandling med Cyltezo påbörjas (se avsnitt Varningar och försiktighet). Patienter som behandlas med Cyltezo ska ges ett patientinformationskort.


Efter noggrann instruktion i injektionsteknik kan patienterna själva injicera Cyltezo om deras läkare beslutar att det är lämpligt och om de kan få medicinsk uppföljning vid behov.


Under behandling med Cyltezo bör andra behandlingar som ges samtidigt (t.ex kortikosteroider och/eller immunomodulerande ämnen) optimeras.


Dosering

Reumatoid artrit

Den rekommenderade dosen av Cyltezo för vuxna patienter med reumatoid artrit är 40 mg adalimumab administrerat varannan vecka som en singeldos via subkutan injektion. Behandling med metotrexat ska fortsätta under behandling med Cyltezo.


Behandling med glukokortikoider, salicylsyra, icke-steroida anti-inflammatoriska läkemedel eller analgetika kan fortsätta under behandling med Cyltezo. Angående kombination med andra sjukdomsmodifierande anti-reumatiska läkemedel än metotrexat, se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik.


Vid monoterapi kan vissa patienter som får ett minskat svar på behandlingen ha nytta av en ökning i dosintensiteten till 40 mg adalimumab varje vecka.


Tillgängliga data tyder på att det kliniska svaret vanligtvis uppnås inom 12 veckors behandling. Fortsatt behandling bör övervägas hos en patient som inte svarat inom denna tidsperiod.


Dosavbrott

Det kan finnas ett behov av dosavbrott, till exempel före kirurgi eller om en allvarlig infektion uppstår.


Tillgängliga data tyder på att återinsättande av adalimumab efter behandlingsavbrott i 70 dagar eller längre resulterade i samma omfattning av kliniskt svar och liknande säkerhetsprofil som före dosavbrott.


Ankyloserande spondylit, axial spondylartrit utan radiografiska tecken på AS och psoriasisartrit

Den rekommenderade dosen av Cyltezo till patienter med ankyloserande spondylit, axial spondylartrit utan radiografiska tecken på AS och psoriasisartrit är 40 mg adalimumab administrerat varannan vecka som en singeldos via subkutan injektion.


Tillgängliga data tyder på att det kliniska svaret vanligtvis uppnås inom 12 veckors behandling. Fortsatt behandling bör övervägas hos en patient som inte svarar på behandling inom denna tidsperiod.


Psoriasis

Den rekommenderade dosen av Cyltezo för vuxna patienter är en startdos på 80 mg administrerat subkutant, följt av 40 mg som ges subkutant varannan vecka med början en vecka efter startdosen.


Fortsatt behandling efter 16 veckor ska noggrant övervägas hos en patient som inte svarar inom denna tidsperiod.


Patienter som inte svarar tillräckligt på behandlingen efter 16 veckor kan dra nytta av en ökning av doseringsfrekvensen till 40 mg varje vecka. Nyttan och risken med fortsatt behandling varje vecka med Cyltezo ska noggrant övervägas hos en patient som inte svarar tillräckligt på behandlingen efter en ökning av doseringsfrekvensen (se avsnitt Farmakodynamik). Om patienten svarar tillfredställande på behandlingen efter en ökning av doseringsfrekvensen kan doseringen därefter minskas till 40 mg varannan vecka.


Hidradenitis suppurativa

Den rekommenderade doseringen av Cyltezo för vuxna patienter med hidradenitis suppurativa (HS) är initialt 160 mg vid dag 1 (dosen kan ges som fyra 40 mg injektioner på en dag eller som två 40 mg injektioner per dag två dagar i följd), följt av 80 mg två veckor senare på dag 15 (dosen kan ges som två 40 mg injektioner samma dag). Två veckor senare (dag 29) fortsätts behandlingen med 40 mg varje vecka. Vid behov kan antibiotika ges fortsatt under behandling med Cyltezo. Det rekommenderas att patienten dagligen använder en topikal antiseptisk lösning på sina HS-lesioner under behandling med Cyltezo.


Fortsatt behandling efter 12 veckor ska noggrant övervägas hos en patient som inte svarat inom denna tidsperiod.


Om behandlingen avbryts kan Cyltezo 40 mg varje vecka återinsättas (se avsnitt Farmakodynamik).


Nyttan och risken med fortsatt långtidsbehandling bör utvärderas regelbundet (se avsnitt Farmakodynamik).


Crohns sjukdom

Den rekommenderade induktionsdosen av Cyltezo för vuxna patienter med måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom är 80 mg vecka 0 följt av 40 mg vecka 2. Om det är nödvändigt med ett snabbare svar på behandlingen kan dosen 160 mg vecka 0 (dosen kan administreras som fyra injektioner på en dag eller som två injektioner per dag i två dagar i följd) och 80 mg vecka 2 användas med vetskap om att risken för biverkningar är högre under induktionen.


Efter induktionsbehandling är den rekommenderade dosen 40 mg varannan vecka genom subkutan injektion. Alternativt, om en patient har slutat med Cyltezo och tecken och symtom på sjukdomen återkommer, kan Cyltezo återinsättas. Erfarenheten av återinsättande efter mer än 8 veckor sedan den senaste dosen är begränsad.


Vid underhållsbehandling kan kortikosteroiderna trappas ut i enlighet med kliniska riktlinjer.


Patienter som försämras avseende terapisvar kan ha fördel av att ändra dosen till 40 mg Cyltezo varje vecka.


Patienter som inte har svarat på behandlingen vid vecka 4 kan ha fördel av att fortsätta behandlingen till och med vecka 12. Fortsatt behandling av en patient som ej svarat på behandling under denna tid bör tas under noggrant övervägande.


Ulcerös kolit

Den rekommenderade induktionsdoseringen för vuxna patienter med måttlig till svår ulcerös kolit är 160 mg vecka 0 (dosen kan ges som fyra injektioner under en dag eller som två injektioner per dag under två på varandra följande dagar) och 80 mg vecka 2. Efter induktionsbehandling är den rekommenderade dosen 40 mg varannan vecka i form av subkutan injektion.


Vid underhållsbehandling kan dosen för kortikosteroider minskas enligt gällande kliniska behandlingsriktlinjer.


Vissa patienter som upplever att behandlingssvaret minskar kan ha fördel av att dosen Cyltezo ökas till 40 mg varje vecka.


Tillgängliga data tyder på att kliniskt svar vanligtvis uppnås inom 2‑8 veckors behandlingstid. Fortsatt behandling rekommenderas inte för patienter som inte svarat inom denna tid.


Uveit

Den rekommenderade dosen av Cyltezo för vuxna patienter med uveit är en startdos på 80 mg, följt av 40 mg varannan vecka med början en vecka efter startdosen. Det finns begränsad erfarenhet av att påbörja behandling med adalimumab som monoterapi. Behandling med Cyltezo kan initieras i kombination med kortikosteroider och/eller med andra icke-biologiska immunomodulerande medel. Samtidig behandling med kortikosteroider kan minskas i enlighet med klinisk praxis, med början två veckor efter påbörjad behandling med Cyltezo.


Det rekommenderas att nyttan och risken med fortsatt långtidsbehandling utvärderas årligen (se avsnitt Farmakodynamik).


Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs.


Försämrad njur- och/eller leverfunktion

Adalimumab har inte studerats i dessa patientpopulationer. Ingen dosrekommendation kan göras.


Pediatrisk population

Cyltezo finns endast tillgängligt som 40 mg förfylld spruta/förfylld injektionspenna. Det är därför inte möjligt att administrera Cyltezo till pediatriska patienter som behöver mindre än en komplett 40 mg dos. Om en annan dos behövs ska andra adalimumabprodukter som erbjuder det alternativet användas.


Juvenil idiopatisk artrit

Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit från 2 till 12 års ålder:

Den rekommenderade dosen av adalimumab för patienter med polyartikulär juvenil idiopatisk artrit, 2‑12 år, är 24 mg/m2 kroppsyta upp till en max singeldos på 20 mg adalimumab (för patienter 2‑< 4 år) och upp till en max singeldos på 40 mg adalimumab (för patienter 4‑12 år) administrerat varannan vecka via subkutan injektion. Den administrerade dosen baseras på patienternas längd och vikt (tabell 1).



Tabell 1: Cyltezo dosering i milligram (mg) per längd och vikt på patienter med polyartikulär juvenil idiopatisk artrit och entesitrelaterad artrit

Längd (cm)

Total kroppsvikt (kg)

10

Total kroppsvikt (kg)

15

Total kroppsvikt (kg)

20

Total kroppsvikt (kg)

25

Total kroppsvikt (kg)

30

Total kroppsvikt (kg)

35

Total kroppsvikt (kg)

40

Total kroppsvikt (kg)

45

Total kroppsvikt (kg)

50

Total kroppsvikt (kg)

55

Total kroppsvikt (kg)

60

Total kroppsvikt (kg)

65

Total kroppsvikt (kg)

70

80

-

-

-

-

x

x

x

x

x

x

x

x

x

90

-

-

-

-

-

-

x

x

x

x

x

x

x

100

-

-

-

-

-

-

-

-

x

x

x

x

x

110

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

x

x

120

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

130

x

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

140

x

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

40*

150

x

x

-

-

-

-

-

-

-

-

-

40*

40*

160

x

x

-

-

-

-

-

-

-

40*

40*

40*

40*

170

x

x

x

-

-

-

-

-

40*

40*

40*

40*

40*

180

x

x

x

x

-

-

-

40*

40*

40*

40*

40*

40*

* Max singeldos är 40 mg (0,8 ml)

- Ej relevant, Cyltezo finns endast tillgängligt som 40 mg förfylld spruta/förfylld injektionspenna.

x kombination vikt och längd inte relevant


Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit från 13 års ålder:

För patienter från 13 års ålder administreras dosen 40 mg varannan vecka oberoende av kroppsyta.


Tillgängliga data tyder på att kliniskt svar vanligtvis erhålls inom 12 veckors behandling. Fortsatt behandling ska noga övervägas hos patienter som inte svarar inom detta tidsintervall.


Det finns ingen relevant användning av adalimumab för patienter under 2 år för denna indikation.


Entesitrelaterad artrit:

Den rekommenderade dosen av adalimumab hos patienter med entesitrelaterad artrit, 6 år och äldre, är 24 mg/m2 kroppsyta upp till en maximal singeldos på 40 mg adalimumab administrerad varannan vecka som subkutan injektion. Volymen på injektionen baseras på patientens längd och vikt (tabell 1).


Adalimumab har inte studerats hos patienter med entesitrelaterad artrit yngre än 6 år.


Pediatriska patienter med plackpsoriasis

Den rekommenderade dosen av adalimumab är 0,8 mg per kg kroppsvikt (upp till maximalt 40 mg per dos) administrerad som en subkutan injektion varje vecka för de två första doserna och därefter varannan vecka. Fortsatt behandling längre än 16 veckor ska noga övervägas hos patienter som inte svarat på behandlingen inom den tidsperioden.


Om återinsättning av adalimumab är motiverat ska ovanstående dosering och behandlingslängd följas.


Säkerheten för adalimumab hos pediatriska patienter med plackpsoriasis har studerats i ett genomsnitt av 13 månader.


Patienter som är äldre än 4 år men som väger mindre än 47 kg kan inte ges denna produkt.


Det finns ingen relevant användning av adalimumab för barn som är yngre än 4 år för denna indikation.


Den administrerade dosen baseras på patientens vikt (tabell 2).


Tabell 2: Dos av Cyltezo i milligram (mg) baserat på vikt för patienter med pediatrisk psoriasis

Kroppsvikt (kg)

Pediatrisk psoriasisdos

13‑16

-

17‑22

-

23‑28

-

29‑34

-

35‑40

-

41‑46

-

47+

40 mg

- Ej relevant, Cyltezo finns endast tillgängligt som 40 mg förfylld spruta/förfylld injektionspenna.


Ungdomar med hidradenitis suppurativa (från 12 års ålder som väger minst 30 kg)

Det finns inga kliniska studier med adalimumab hos ungdomar med HS. Doseringen av adalimumab hos dessa patienter har bestämts genom farmakokinetisk modellering och simulering (se avsnitt Farmakokinetik).


Den rekommenderade doseringen av Cyltezo är 80 mg vid vecka 0 följt av 40 mg varannan vecka med start vecka 1 genom en subkutan injektion.


Hos ungdomar med ett otillräckligt svar på Cyltezo 40 mg varannan vecka kan en ökning av doseringsfrekvensen till 40 mg varje vecka övervägas.


Vid behov kan antibiotika ges fortsatt under behandling med Cyltezo. Det rekommenderas att patienten dagligen använder en topikal antiseptisk lösning på sina HS-lesioner under behandling med Cyltezo.


Fortsatt behandling efter 12 veckor ska noggrant övervägas hos en patient som inte svarat inom denna tidsperiod.


Om behandlingen avbryts kan Cyltezo återinsättas vid behov.


Nyttan och risken med fortsatt långtidsbehandling bör utvärderas regelbundet (se data för vuxna i avsnitt Farmakodynamik).


Det finns ingen relevant användning av adalimumab för barn yngre än 12 år för denna indikation.


Pediatriska patienter med Crohns sjukdom

Pediatriska patienter med Crohns sjukdom < 40 kg:

Den rekommenderade induktionsdoseringen av adalimumab för pediatriska patienter med måttlig till svår, aktiv Crohns sjukdom är 40 mg vid vecka 0 följt av 20 mg vid vecka 2. I de fall som kräver ett snabbare behandlingssvar så kan 80 mg vid vecka 0 (dosen kan administreras som två injektioner på en dag), 40 mg vid vecka 2 användas, med vetskap om att risken för biverkningar kan vara högre med användning av den högre induktionsdosen.


Efter induktionsbehandling är den rekommenderade dosen 20 mg varannan vecka via subkutan injektion. Vissa patienter som ej får tillräckligt svar kan ha nytta av att öka doseringen till 20 mg adalimumab varje vecka.


Pediatriska patienter med Crohns sjukdom ≥ 40 kg:

Den rekommenderade induktionsdoseringen av Cyltezo för pediatriska patienter med måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom är 80 mg vid vecka 0 följt av 40 mg vid vecka 2. I de fall som kräver ett snabbare behandlingssvar kan 160 mg vid vecka 0 (dosen kan administreras som fyra injektioner på en dag eller som två injektioner per dag under två dagar i följd), 80 mg vid vecka 2 användas, med vetskap om att risken för biverkningar kan vara högre med användning av den högre induktionsdosen.


Efter induktionsbehandling är den rekommenderade dosen 40 mg varannan vecka via subkutan injektion. Vissa patienter som ej får tillräckligt svar kan få ett bättre svar från att öka doseringen till Cyltezo 40 mg varje vecka.


Fortsatt behandling ska noga övervägas hos patienter som ej svarar efter 12 veckor.


Det finns ingen relevant användning av adalimumab för barn under 6 år för denna indikation.


Pediatrisk ulcerös kolit

Säkerhet och effekt för adalimumab hos barn i åldern 4‑17 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Det finns ingen relevant användning av adalimumab för barn < 4 år för denna indikation.


Psoriasisartrit och axial spondylartrit inklusive ankyloserande spondylit

Det finns ingen relevant användning av adalimumab för en pediatrisk population för indikationerna ankyloserande spondylit och psoriasisartrit.


Pediatrisk uveit

Säkerhet och effekt för adalimumab hos barn i åldern 2‑17 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

Cyltezo administreras via subkutan injektion. Kompletta användarinstruktioner finns i bipacksedeln.

Det finns ingen förpackning för pediatrisk användning tillgänglig för patienter som inte behöver administrera en full dos på 40 mg.


Det finns en 40 mg förfylld spruta/förfylld injektionspenna tillgänglig för patienter för administrering av en komplett dos på 40 mg.


Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att förbättra spårbarheten av biologiska läkemedel ska namnet och tillverkningssatsnumret på det administrerade läkemedlet tydligt noteras i patientens journal.


Infektioner

Patienter som tar TNF-antagonister är mer mottagliga för allvarliga infektioner. Försämrad lungfunktion kan öka risken för att utveckla infektioner. Patienter måste därför monitoreras noggrant med avseende på infektioner, inklusive tuberkulos, före, under och efter behandling med Cyltezo. Eftersom eliminering av adalimumab kan ta upp till fyra månader ska monitorering fortsätta under denna period.


Behandling med Cyltezo bör inte påbörjas hos patienter med pågående infektioner, inkluderande kroniska eller lokaliserade infektioner förrän infektionerna har behandlats adekvat. Hos patienter som har exponerats för tuberkulos och patienter som har rest i områden med hög risk för tuberkulos och endemiska mykoser såsom histoplasmos, koccidioidomykos eller blastomykos, ska risk och nytta med Cyltezo-behandling övervägas innan behandlingen påbörjas (se Andra opportunistiska infektioner).


Patienter som utvecklar en ny infektion under tiden för behandling med Cyltezo ska monitoreras noga och genomgå en fullständig diagnostisk utvärdering. Behandling med Cyltezo ska avbrytas om en patient utvecklar en ny allvarlig infektion eller sepsis och lämplig antimikrobiell eller antimykotisk behandling ska påbörjas, tills infektionerna är under kontroll. Läkare ska vara återhållsamma med behandling med Cyltezo till patienter som tidigare haft återkommande infektioner, eller som har bakomliggande tillstånd som kan göra patienterna mer infektionskänsliga, inklusive samtidig användning av immunosuppressiva läkemedel.


Allvarliga infektioner

Allvarliga infektioner, inklusive sepsis, pga. bakteriell, mykobakteriell, invasiva svamp-, parasit-, virus- eller andra opportunistiska infektioner såsom listerios, legionella och pneumocystis har rapporterats hos patienter som får adalimumab.


Andra allvarliga infektioner som har setts i kliniska prövningar inkluderar pneumoni, pyelonefrit, septisk artrit och septicemi. Sjukhusinläggning eller dödlig utgång associerad med infektioner har rapporterats.


Tuberkulos

Tuberkulos, inklusive reaktivering och nyinsjuknande i tuberkulos, har rapporterats hos patienter som tar adalimumab. Rapporterna inkluderade fall av pulmonell och extrapulmonell (dvs. disseminerad) tuberkulos.


Före behandlingsstart med Cyltezo måste alla patienter utvärderas för både aktiv och inaktiv (”latent”) tuberkulosinfektion. Denna utvärdering ska inkludera en detaljerad klinisk utvärdering av patienthistorik av tuberkulos eller möjliga tidigare exponering för människor med aktiv tuberkulos och tidigare och/eller pågående immunosuppressiv behandling. Lämpliga screeningtester (dvs. tuberkulintest och lungröntgen) ska utföras på alla patienter (lokala rekommendationer kan förekomma). Det rekommenderas att utförandet och resultatet av dessa tester noteras på patientkortet. Förskrivare påminns om risken för falska negativa tuberkulintestresultat, speciellt hos patienter med allvarlig sjukdom eller som är immunosupprimerade.


Om aktiv tuberkulos är diagnostiserad så får behandling med Cyltezo ej påbörjas (se avsnitt Kontraindikationer).


I alla situationer som beskrivs nedan ska risk-nytta balansen av behandling noga övervägas.

Om latent tuberkulos misstänks ska en läkare som har erfarenhet av tuberkulosbehandling konsulteras.


Om latent tuberkulos upptäcks ska lämplig behandling med anti-tuberkulosprofylax ges, innan Cyltezo-behandling påbörjas i enlighet med gällande lokala riktlinjer.


Användning av anti-tuberkulosprofylax ska också övervägas före behandlingsstart med Cyltezo hos patienter med många eller signifikanta riskfaktorer för tuberkulos trots negativ tuberkulintest och hos patienter med en tidigare historia av latent eller aktiv tuberkulos hos de patienter där en adekvat behandling ej kan bekräftas.


Trots profylaxbehandling av tuberkulos så har fall av reaktiverad tuberkulos setts hos patienter som behandlas med adalimumab. Några patienter som behandlats framgångsrikt för aktiv tuberkulos har insjuknat i tuberkulos igen under behandling med adalimumab.


Patienter ska uppmanas att söka läkarhjälp om tecken/symtom som kan tyda på en tuberkulosinfektion (t.ex. ihållande hosta, viktnedgång, lätt feber, allmän svaghet inträffar under eller efter behandling med Cyltezo).


Andra opportunistiska infektioner

Opportunistiska infektioner, inklusive invasiv svampinfektion, har setts hos patienter som får adalimumab. Dessa infektioner har inte konsekvent blivit synliggjorda hos patienter som tar TNF-antagonister och detta har resulterat i förseningar av lämplig behandling som ibland resulterat i dödlig utgång.


Hos patienter som utvecklar tecken och symtom såsom feber, sjukdomskänsla, viktnedgång, svettning, hosta, dyspné och/eller lunginfiltrat eller andra allvarliga systemiska symtom med eller utan samtidig chock ska en invasiv svampinfektion misstänkas och Cyltezo-behandling ska snabbt avslutas. Diagnos och administrering av empirisk svampbehandling hos dessa patienter bör ske i samråd med en läkare med specialistkunskap om patienter med invasiva svampinfektioner.


Hepatit B reaktivering

Reaktivering av hepatit B har inträffat hos patienter som är kroniska bärare av detta virus (d.v.s. ytantigenpositiva) och som har fått TNF-antagonister, inklusive adalimumab. Vissa fall har haft dödlig utgång. Patienter ska testas för HBV-infektion innan behandling med Cyltezo startas. För patienter som testas positiva för hepatit B-infektion rekommenderas en konsultation med en läkare med erfarenhet av att behandla hepatit B.


Bärare av HBV som behöver behandling med Cyltezo ska noga övervakas för tecken och symtom på aktiv HBV-infektion under hela behandlingen och åtskilliga månader efter att behandlingen har avslutats. Data saknas avseende behandling av patienter som är bärare av HBV med anti-viral behandling tillsammans med TNF-antagonist för att förebygga HBV-reaktivering. Hos patienter som utvecklar HBV-reaktivering ska behandling med Cyltezo avbrytas och effektiv antiviral behandling och lämplig ytterligare behandling påbörjas.


Neurologiska händelser

Adalimumab och andra TNF-antagonister har i sällsynta fall associerats med nytt skov eller exacerbation av kliniska symtom och/eller radiografiska tecken på demyeliniserande sjukdom i centrala nervsystemet, inklusive multipel skleros och optisk neurit samt perifer demyeliniserande sjukdom, inklusive Guillain-Barré syndrom. Förskrivare ska vara försiktiga när användning av Cyltezo övervägs till patienter med existerande eller nyligen debuterade symtom som överensstämmer med en diagnos på centrala eller perifera demyeliniserande tillstånd; att avbryta behandling med Cyltezo ska övervägas om något av dessa tillstånd utvecklas. Det finns ett känt samband mellan intermediär uveit och centrala demyeliniserande tillstånd. En neurologisk utvärdering ska göras hos patienter med icke-infektiös intermediär uveit innan Cyltezo-behandling startas och regelbundet under behandlingen för att utvärdera underliggande eller påbörjade centrala demyeliniserande tillstånd.


Allergiska reaktioner

Allvarliga allergiska reaktioner associerade med adalimumab var sällsynta i kliniska studier. Icke-allvarliga allergiska reaktioner relaterade till adalimumab var mindre vanliga i de kliniska studierna. Rapporter om allvarliga allergiska reaktioner, inklusive anafylaxi, har rapporterats efter adalimumab-administrering. Om en anafylaktisk reaktion eller annan allvarlig allergisk reaktion skulle inträffa ska administreringen av Cyltezo avbrytas omedelbart och lämpliga behandlingsåtgärder insättas.


Känslighet mot torrt naturgummi/latex

Den inre delen av sprutans lock (nålskyddet) innehåller naturgummi (latex). Detta kan orsaka svåra allergiska reaktioner hos patienter känsliga för latex.


Immunosuppression

I en studie på 64 patienter med reumatoid artrit som behandlades med adalimumab fann man inga tecken på försämrad fördröjd hypersensitivitet, sänkning av immunoglobulinnivåerna eller förändringar i antalet effektor T-, B-, NK-celler, monocyter/makrofager och neutrofiler.


Maligniteter och lymfoproliferativa störningar

Fler fall av maligniteter, inklusive lymfom, har observerats hos patienter som får TNF-antagonister i jämförelse med kontrollpatienter, i den kontrollerade delen av kliniska prövningar med TNF-antagonister. Denna händelse är dock sällsynt. Efter godkännandet för försäljning har leukemifall rapporterats hos patienter som behandlats med TNF-antagonist. Det finns en ökad bakgrundsrisk för lymfom och leukemi hos reumatoid artrit-patienter med långvarig, högaktiv inflammatorisk sjukdom, vilket komplicerar riskberäkningen. Med nuvarande kunskap kan man inte utesluta en möjlig risk för utveckling av lymfom, leukemi och andra maligna sjukdomar hos patienter som behandlas med en TNF-antagonist.


Maligniteter, vissa med dödlig utgång, har rapporterats bland barn, ungdomar och unga vuxna (upp till 22 års ålder) som behandlats med TNF-antagonister (behandlingsstart < 18 års ålder), inklusive adalimumab efter godkännandet för försäljning. Ungefär hälften av fallen var lymfom. De andra fallen representerade olika maligniteter och inkluderade sällsynta maligniteter vanligtvis associerade med immunosuppression. En risk för utvecklande av maligniteter hos barn och ungdomar behandlade med TNF-antagonister kan inte uteslutas.


Sällsynta fall av hepatospleniskt T-cellslymfom har efter godkännandet för försäljning identifierats hos patienter som behandlas med adalimumab. Denna sällsynta form av T-cellslymfom har ett mycket aggressivt förlopp och är vanligtvis dödlig. Vissa av dessa hepatospleniska T-cellslymfom med adalimumab har inträffat hos unga vuxna patienter som samtidigt behandlats med azatioprin eller 6-merkaptopurin för inflammatorisk tarmsjukdom. De potentiella riskerna med kombination av azatioprin eller 6-merkaptopurin tillsammans med Cyltezo ska noga övervägas. En risk för utvecklande av hepatospleniskt T-cellslymfom hos patienter som behandlas med Cyltezo kan inte uteslutas (se avsnitt Biverkningar).


Inga studier har gjorts som inkluderar patienter med en historik av malignitet eller hos de som fortsätter med behandling efter utvecklande av malignitet. Således ska ytterligare försiktighet iakttas då man överväger Cyltezo-behandling av dessa patienter (se avsnitt Biverkningar).


Alla patienter och speciellt de patienter som har behandlats med betydande mängd immunosuppressiv behandling eller psoriasispatienter som behandlats med PUVA ska undersökas för förekomsten av icke-melanom hudcancer före och under behandling med Cyltezo. Melanom och Merkel-cellscarcinom har också rapporterats hos patienter som behandlats med TNF-antagonister, inklusive adalimumab (se avsnitt Biverkningar).


I en utvärderande klinisk studie som undersökte användningen av en annan TNF-antagonist, infliximab, hos patienter med måttlig till allvarlig kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), rapporterades fler maligniteter, mestadels i lungan och halsen, hos de infliximab-behandlade patienterna än hos kontrollpatienterna. Alla patienterna hade en historik av storrökning. Användning av någon TNF-antagonist hos KOL-patienter ska därför ske med försiktighet, liksom användning hos patienter som beroende på storrökning har en ökad risk för malignitet.


Med tillgängliga data är det inte känt om behandling med adalimumab påverkar risken för att utveckla dysplasi eller koloncancer. Alla patienter med ulcerös kolit vilka löper ökad risk för dysplasi eller koloncarcinom (t.ex. patienter med långvarig ulcerös kolit eller primär skleroserande kolangit) eller som har dysplasi eller koloncarcinom i anamnesen bör undersökas regelbundet med avseende på dysplasi före behandling och under hela sjukdomsförloppet. Denna undersökning bör omfatta koloskopi och biopsier enligt lokala rekommendationer.


Hematologiska reaktioner

Sällsynta fall av pancytopeni som inkluderar aplastisk anemi har rapporterats för TNF-antagonister. Hematologiska biverkningar, inklusive kliniskt signifikant cytopeni (till exempel trombocytopeni, leukopeni), har rapporterats för adalimumab. Samtliga patienter ska uppmanas att omedelbart söka läkarvård om de utvecklar tecken och symtom som indikerar bloddyskrasi (ex. långvarig feber, blåmärke, blödning, blekhet) under pågående behandling med Cyltezo. Avbrott med Cyltezo behandling ska övervägas hos patienter med konstaterad signifikant hematologisk avvikelse.


Vaccinationer

Liknande antikroppssvar på standard 23-valent pneumokockvaccination och trivalent influensavirus-vaccination sågs i en studie hos 226 vuxna med reumatoid artrit som behandlades med adalimumab eller placebo. Ingen data finns tillgänglig på den sekundära spridningen av infektion av levande vaccin hos patienter som behandlas med adalimumab.


Det rekommenderas att pediatriska patienter, om möjligt, vaccineras enligt gällande riktlinjer för allmän vaccination innan behandling med adalimumab påbörjas.


Patienter på Cyltezo kan få vaccinationer samtidigt, förutom med levande vacciner. För spädbarn som exponerats för adalimumab under graviditeten rekommenderas ej administrering av levande vaccin förrän 5 månader efter moderns sista adalimumabinjektion under graviditeten.


Hjärtsvikt

I en klinisk prövning med en annan TNF-antagonist har försämrad hjärtsvikt och ökad mortalitet på grund av hjärtsvikt observerats. Även fall med försämring av hjärtsvikt har rapporterats hos patienter som använder adalimumab. Cyltezo ska användas med försiktighet hos patienter med mild hjärtsvikt (NYHA klass I/II). Cyltezo är kontraindicerat vid måttlig eller svår hjärtsvikt (se avsnitt Kontraindikationer). Behandling med Cyltezo ska avbrytas hos patienter som utvecklar nya eller förvärrade symtom på hjärtsvikt.


Autoimmuna processer

Behandling med Cyltezo kan resultera i bildning av autoimmuna antikroppar. Långtidseffekten av Cyltezo-behandling för utvecklande av autoimmuna sjukdomar är okänd. Om en patient utvecklar symtom som påminner om lupusliknande syndrom efter behandling med Cyltezo och är positiv för antikroppar mot dubbelsträngat DNA ska ytterligare behandling med Cyltezo inte ges (se avsnitt Biverkningar).


Samtidig administrering av biologiska DMARDs eller TNF-antagonister

I kliniska studier sågs vid samtidig användning av anakinra och en annan TNF-antagonist, etanercept, allvarliga infektioner utan att man såg ökad klinisk fördel jämfört med etanercept ensamt. Beroende på biverkningsbilden som sågs vid kombinationen av etanercept med anakinraterapi kan troligen liknande toxicitet förväntas vid kombination av anakinra och andra TNF-antagonister. Därför är kombinationen av adalimumab och anakinra inte att rekommendera (se avsnitt Interaktioner).


Samtidig administrering av adalimumab med andra biologiska DMARDs (ex. anakinra och abatecept) eller andra TNF-antagonister rekommenderas inte baserat på den möjliga ökade risken för infektioner, inklusive allvarliga infektioner och andra potentiella farmakologiska interaktioner (se avsnitt Interaktioner).


Kirurgi

Det finns begränsad erfarenhet gällande säkerhet vid kirurgiska ingrepp på patienter behandlade med adalimumab. Adalimumabs långa halveringstid ska tas i beaktande om ett kirurgiskt ingrepp planeras. En patient som fordrar kirurgi under pågående Cyltezo-behandling bör övervakas noggrant för infektioner och adekvat behandling bör insättas. Det finns begränsad erfarenhet gällande säkerhet bland patienter som genomgår proteskirurgi under pågående adalimumab-behandling.


Tunntarmsobstruktioner

Uteblivet svar på behandling för Crohns sjukdom kan indikera en fixerad fibrotisk striktur som kan behöva opereras. Tillgänglig data tyder på att adalimumab inte förvärrar eller orsakar strikturer.


Äldre

Frekvensen av allvarliga infektioner var högre hos de adalimumab-behandlade patienterna över 65 år (3,7 %) än hos de under 65 år (1,5 %). Vissa av dessa hade dödlig utgång. Särskild uppmärksamhet krävs avseende risken för infektion vid behandling av äldre.


Pediatrisk population

Se vaccinationer ovan.


Hjälpämnen med känd effekt

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per 0,8 ml dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.


Interaktioner

Adalimumab har studerats hos patienter med reumatoid artrit, polyartikulär juvenil idiopatisk artrit och psoriasisartrit som tar adalimumab som monoterapi och de som samtidigt tar metotrexat. Bildningen av antikroppar var lägre när adalimumab gavs tillsammans med metotrexat i jämförelse med användning i monoterapi. Administrering av adalimumab utan metotrexat resulterade i ökad bildning av antikroppar, ökad clearance och minskad effekt av adalimumab (se avsnitt Farmakodynamik).


Kombinationen av Cyltezo och anakinra rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet ”Samtidig administrering av biologiska DMARDs eller TNF-antagonister”).


Kombinationen av Cyltezo och abatacept rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet ”Samtidig administrering av biologiska DMARDs eller TNF-antagonister”).


Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  C.

Data från behandling av gravida kvinnor med adalimumab är begränsad.


I en utvecklingstoxicitetsstudie utförd på apor fanns det ingen indikation på maternell toxicitet, embryotoxicitet eller teratogenicitet. Prekliniska data om effekter på postnatal toxicitet av adalimumab finns inte (se avsnitt Prekliniska uppgifter).


Beroende på sin hämning av TNFα kan adalimumab som administreras under graviditet påverka normalt immunsvar hos den nyfödda. Administrering av Cyltezo rekommenderas inte under graviditet.


Adalimumab kan överföras via placenta till serum hos nyfödda barn som är födda av kvinnor som behandlats med adalimumab under graviditeten. Som en följd av detta kan dessa nyfödda barn ha en ökad risk för infektion. Administrering av levande vaccin till nyfödda som har exponerats för Cyltezo i livmodern rekommenderas inte i 5 månader efter moderns sista Cyltezo-injektion under sin graviditet.


Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om adalimumab utsöndras i bröstmjölk eller om det absorberas systemiskt efter intag.


Eftersom humana immunoglobuliner utsöndras i mjölk ska kvinnor inte amma under minst fem månader efter den sista behandlingen med Cyltezo.

Fertilitet

Prekliniska data på fertilitetseffekter av adalimumab finns ej tillgängliga.


Kvinnor i fertil ålder rekommenderas starkt att använda adekvata preventivmedel för att undvika graviditet och fortsätta använda detta i minst fem månader efter den sista behandlingen med Cyltezo.

Trafik

Cyltezo kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Svindel och försämrad syn kan inträffa vid administrering av Cyltezo (se avsnitt Biverkningar).


Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Adalimumab studerades hos 9506 patienter i pivotala kontrollerade och öppna studier i upp till 60 månader eller längre. Dessa studier innefattade såväl reumatoid artrit-patienter med kort- och långvarig sjukdomshistoria, juvenil idiopatisk artrit-patienter (polyartikulär juvenil idiopatisk artrit och entesitrelaterad artrit) som patienter med axial spondylartrit (ankyloserande spondylit och axial spondylartrit utan radiografiska tecken på AS), psoriasisartrit, Crohns sjukdom, ulcerös kolit, psoriasis, hidradenitis suppurativa och uveit. Pivotala kontrollerade studier innefattade 6089 patienter som behandlats med adalimumab och 3801 patienter som erhållit placebo eller aktiv jämförande substans under den kontrollerade studieperioden.


Andelen patienter som på grund av biverkningar avbröt behandlingen under den dubbelblinda, kontrollerade delen av pivotala studier var 5,9 % för patienter som fick adalimumab och 5,4 % för kontrollbehandlade patienter.


De mest rapporterade biverkningarna är infektioner (såsom nasofaryngit, övre luftvägsinfektioner och sinuit), reaktioner på injektionsstället (erytem, kliande blödning, smärta eller svullnad), huvudvärk och muskuloskeletal smärta.


Allvarliga biverkningar har rapporterats för adalimumab. TNF-antagonister såsom adalimumab påverkar immunsystemet och dess användning i kroppens försvar mot infektion och cancer.


Dödliga och livshotande infektioner (inklusive sepsis, opportunistiska infektioner och Tbc), HBV-reaktivering och olika maligniteter (inklusive leukemi, lymfom och HSTCL) har också rapporterats vid användning av adalimumab.


Allvarliga hematologiska, neurologiska och autoimmuna reaktioner har också rapporterats. Dessa inkluderar sällsynta rapporter av pancytopeni, aplastisk anemi, central och perifer demyelinerande händelser och rapporter av lupus, lupus-relaterade tillstånd och Stevens-Johnson syndrom.


Pediatrisk population

Generellt sett var biverkningarna som sågs hos pediatriska patienter liknande de som sågs hos vuxna patienter både i frekvens och sort.


Lista över biverkningar i tabellform

Kontraindikationer


Tabell 3 Biverkningar

Organklass

Frekvens

Biverkningar

Infektioner och infestationer*

Mycket vanliga

Luftvägsinfektioner (inklusive nedre och övre luftvägsinfektion, pneumoni, sinusit, faryngit, nasofaryngit och herpesviruspneumoni)

Vanliga

Systemiska infektioner (inklusive sepsis, candida och influensa),

intestinala infektioner (inklusive viral gastroenterit),

hud och mjukdelsinfektion (inklusive paronyki, celluliter, impetigo, nekrotiserande fasciit och herpes zoster),

öroninfektioner,

orala infektioner (inklusive herpes simplex, oral herpes och tandinfektioner),

infektioner i reproduktionsorganen (inklusive vulvovaginal mykotisk infektion),

urinvägsinfektioner (inklusive pyelonefrit),

svampinfektioner,

ledinfektioner

Mindre vanliga

Neurologiska infektioner (inklusive viral meningit),

opportunistiska infektioner och tuberkulos (inklusive koccidioidomykos, histoplasmos och mykobakterium avium komplex infektion),

bakterieinfektion,

ögoninfektion,

divertikulit1)

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)*

Vanliga

Hudcancer exklusive melanom (inklusive basalcellcarcinom och skivepitelcancer),

benign neoplasm

Mindre vanliga

Lymfom**,

solid organneoplasm (inklusive bröstcancer, lungneoplasm och tyroidea neoplasm),

melanom**

Sällsynta

Leukemi1)

Ingen känd frekvens

Hepatospleniskt T-cell lymfom1),

Merkel-cellscarcinom (neuroendokrin carcinom i huden)1)

Blodet och lymfsystemet*

Mycket vanliga

Leukopeni (inklusive neutropeni och agranulocytos),

anemi

Vanliga

Leukocytos,

trombocytopeni

Mindre vanliga

Idiopatisk tromobcytopen purpura

Sällsynta

Pancytopeni

Immunsystemet*

Vanliga

Hypersensitivitet,

allergier (inklusive säsongsallergi)

Mindre vanliga

Sarkoidos1),

vaskulit

Sällsynta

Anafylaxi1)

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Förhöjda lipider

Vanliga

Hypokalemi,

förhöjda urinsyror,

avvikande natrium i blod,

hypokalcemi,

hyperglykemi,

hypofosfatemi,

dehydrering

Psykiska störningar

Vanliga

Humörsvängningar (inklusive depression),

ångest,

sömnlöshet

Centrala och perifera nervsystemet*

Mycket vanliga

Huvudvärk

Vanliga

Parestesi (inklusive hypoastesi),

migrän,

nervrotskompression

Mindre vanliga

Cerebrovaskulär olycka1),

tremor,

neuropati

Sällsynta

Multipel skleros,

demyelinerande sjukdomar (t.ex. optisk neurit, Guillain-Barré syndrom)1)

Ögon

Vanliga

Synnedsättning,

konjunktivit,

blefarit,

ögonsvullnad

Mindre vanliga

Diplopi

Öron och balansorgan

Vanliga

Yrsel

Mindre vanliga

Dövhet,

tinnitus

Hjärtat*

Vanliga

Takykardi

Mindre vanliga

Hjärtinfarkt1),

arytmi,

kronisk hjärtsvikt

Sällsynta

Hjärtstillestånd

Blodkärl

Vanliga

Hypertension,

rodnad,

hematom

Mindre vanliga

Aortaaneurysm,

vaskulär artärocklusion,

tromboflebit

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum*

Vanliga

Astma,

dyspné,

hosta

Mindre vanliga

Pulmonell embolism1),

interstitiell lungsjukdom,

kronisk obstruktiv lungsjukdom,

pneumonit,

pleural effusion1)

Sällsynta

Pulmonell fibros1)

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Buksmärta,

illamående och kräkning

Vanliga

Gastrointestinal blödning,

dyspepsi,

gastroesofageal reflux sjukdom,

Sicca syndrom

Mindre vanliga

Pankreatit,

dysfagi,

ansiktsödem

Sällsynta

Intestinal perforation1)

Lever och gallvägar*

Mycket vanliga

Förhöjda leverenzymer

Mindre vanliga

Kolecystit och kolelitias,

leversteatos,

förhöjt bilirubin

Sällsynta

Hepatit,

reaktivering av hepatit B1),

autoimmun hepatit1)

Ingen känd frekvens

Leversvikt1)

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Hudutslag (inklusive exfoliativa hudutslag)

Vanliga

Nytt utbrott av eller förvärrande av psoriasis (inklusive palmoplantar pustular psoriasis)1),

urtikaria,

blåmärken (inklusive purpura),

dermatit (inklusive eksem),

sköra naglar,

hyperhidros,

alopeci1),

pruritus

Mindre vanliga

Nattsvettningar,

ärr

Sällsynta

Erytema multiforme1),

Stevens-Johnson syndrom1),

angioödem1),

kutan vaskulit1)

Ingen känd frekvens

Förvärrande av dermatomyosit symtom1)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga

Muskuloskeletal smärta

Vanliga

Muskelspasmer (inklusive förhöjt blodkreatininfosfokinas)

Mindre vanliga

Rabdomyolys,

Systemisk lupus erytematos

Sällsynta

Lupus-liknande syndrom1)

Njurar och urinvägar

Vanliga

Försämrad njurfunktion,

hematuri

Mindre vanliga

Nokturi

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga

Erektil dysfunktion

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället*

Mycket vanliga

Reaktion vid injektionsstället (inklusive erytem vid injektionsstället)

Vanliga

Bröstsmärta,

ödem,

feber1)

Mindre vanliga

Inflammation

Undersökningar*

Vanliga

Koagulations och blödningsstörningar (inklusive förlängd aktiverad partiell tromboplastintid),

Positivt autoantikroppstest (inklusive dubbelsträngad DNA),

förhöjt blodlaktatdehydrogenas

Skador, förgiftningar och behandlingskomplikationer

Vanliga

Försämrad läkning

* Ytterligare information kan hittas i avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Biverkningar

** Inklusive öppna förlängningsstudier

1) Inklusive spontanrapporterad data


Hidradenitis suppurativa

Säkerhetsprofilen för patienter med HS som behandlats med adalimumab varje vecka var i enlighet med den redan kända säkerhetsprofilen för adalimumab.


Uveit

Säkerhetsprofilen för patienter med uveit som behandlats med adalimumab varannan vecka var i enlighet med den redan kända säkerhetsprofilen för adalimumab.


Beskrivning av utvalda biverkningar

Reaktioner på injektionsstället

I de pivotala kontrollerade studierna hos vuxna och barn utvecklade 12,9 % av patienterna som behandlades med adalimumab reaktioner på injektionsstället (erytem och/eller klåda, blödning, smärta eller svullnad), jämfört med 7,2 % av patienterna som fick placebo eller aktiv jämförande substans. Reaktioner på injektionsstället ledde generellt sett inte till att behandlingen med läkemedlet avbröts.


Infektioner

I de pivotala kontrollerade studierna hos vuxna och barn uppgick infektionsnivån till 1,51 per patientår hos adalimumab-behandlade patienter och 1,46 per patientår hos patienter behandlade med placebo- eller aktiv kontroll. Infektionerna bestod huvudsakligen i nasofaryngit, övre luftvägsinfektion och bihåleinflammation. Flertalet patienter fortsatte med adalimumab efter utläkt infektion.


Incidensen av allvarliga infektioner uppgick till 0,04 per patientår hos adalimumab-behandlade patienter och 0,03 per patientår hos patienter behandlade med placebo eller aktiv kontroll.


I kontrollerade och öppna studier på vuxna och barn med adalimumab har allvarliga infektioner (inklusive dödliga infektioner, dock sällan förekommande) rapporterats. Dessa rapporter innefattar fall av tuberkulos (inklusive miliära och extrapulmonella lokalisationer) och invasiva opportunistiska infektioner (t e x disseminerad och extrapulmonell histoplasmos, blastomykos, koccidioidomykos, pneumocystit, candidias-, aspergillos- och listerios-infektion). De flesta fallen av tuberkulos inträffade inom de första åtta månaderna efter behandlingsstart och kan tänkas återspegla återfall av latent sjukdom.


Maligniteter och lymfoproliferativa störningar

Inga maligniteter observerades hos 249 pediatriska patienter med en exponeringstid av 655,6 patientår i adalimumab-studier hos patienter med juvenil idiopatisk artrit (polyartikulär juvenil idiopatisk artrit och entesitrelaterad artrit). Dock observerades inga maligniteter hos 192 pediatriska patienter med en exponering av 498,1 patientår under adalimumab-studier på pediatriska patienter med Crohns sjukdom. Inga maligniteter observerades hos 77 pediatriska patienter med en exponeringstid av 80,0 patientår i en adalimumab-studie hos pediatriska patienter med kronisk plackpsoriasis.


Under de kontrollerade delarna av de pivotala adalimumab-studierna på vuxna som var minst 12 veckor långa hos patienter med måttlig till allvarligt aktiv reumatoid artrit, ankyloserande spondylit, axial spondylartrit utan radiografiska tecken på AS, psoriasisartrit, psoriasis, hidradenitis suppurativa, Crohns sjukdom, ulcerös kolit och uveit sågs andra maligniteter än lymfom och icke-melanom hudcancer med en frekvens (95 % konfidensintervall) av 6,8 (4,4; 10,5) per 1000 patientår hos 5291 adalimumab-behandlade patienter, jämfört med frekvensen 6,3 (3,4; 11,8) per 1000 patientår hos 3444 kontrollpatienter (medianlängd för behandling var 4,0 månader för adalimuma och 3,8 månader för kontrollbehandlade patienter). Frekvensen (95 % konfidensintervall) av icke-melanom hudcancer var 8,8 (6,0; 13,0) per 1000 patientår hos adalimumab-behandlade patienter och 3,2 (1,3; 7,6) per 1000 patientår hos kontrollpatienterna. Av dessa hudcancertyper förekom skivepitelcarcinom med frekvensen (95 % konfidensintervall) 2,7 (1,4; 5,4) per 1000 patientår hos adalimumab-behandlade patienter och 0,6 (0,1; 4,5) per 1000 patientår hos kontrollpatienter. Frekvensen (95 % konfidensintervall) av lymfom var 0,7 (0,2; 2,7) per 1000 patientår hos adalimumab-behandlade patienter och 0,6 (0,1; 4,5) per 1000 patientår hos kontrollpatienter.


Vid kombination av den kontrollerade delen av dessa studier och pågående och avslutade öppna förlängningsstudier med en medianlängd av ungefär 3,3 år och som inkluderar 6427 patienter och över 26439 patientårs behandling, så är malignitetsfrekvensen, andra än lymfom och icke-melanom hudcancer, ungefär 8,5 per 1000 patientår. Den observerade frekvensen av icke-melanom hudcancer är ungefär 9,6 per 1000 patientår, och den observerade frekvensen för lymfom är ungefär 1,3 per 1000 patientår.


Efter godkännande för försäljning, från januari 2003 till december 2010 och i huvudsak hos patienter med reumatoid artrit, är den rapporterade frekvensen av maligniteter ungefär 2,7 per 1000 patientbehandlingsår. Den rapporterade frekvensen för icke-melanom hudcancer och lymfom är ungefär 0,2 respektive 0,3 per 1000 patient behandlingsår (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Sällsynta fall av hepatospleniskt T-cellslymfom har efter godkännande för försäljning rapporterats hos patienter som behandlas med adalimumab (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Autoantikroppar

Vid flera tillfällen undersöktes patienternas serum i reumatoid artrit studierna I-V för att se om autoantikroppar kunde påvisas. Av de patienter hos vilka man i de studierna inte kunde påvisa autoantikroppar initialt, utvecklade 11,9 % av patienterna som behandlades med adalimumab och 8,1 % av patienterna som fick placebo och aktiv kontroll, positiva titrer av autoantikroppar efter 24 veckor. Två av de 3441 patienter som behandlades med adalimumab i alla reumatoid artrit- och psoriasisartritstudierna utvecklade ett lupusliknande syndrom. Patienterna förbättrades efter att behandlingen avbrutits. Inga patienter utvecklade lupusnefrit eller fick symtom från CNS.


Lever och gallvägar

I kontrollerade fas-3 prövningar med adalimumab hos patienter med reumatoid artrit och psoriasisartrit med en kontrollperiod mellan 4 till 104 veckor så uppstod ALAT-ökningar ≥ 3 x ULN hos 3,7 % av adalimumab-behandlade patienter och 1,6 % av kontrollbehandlade patienter.


I kontrollerade fas-3 prövningar med adalimumab hos patienter med polyartikulär juvenil idiopatisk artrit som var 4 till 17 år och entesitrelaterad artrit som var 6 till 17 år, uppstod ALAT-ökningar ≥ 3 x ULN hos 6,1 % av adalimumab-behandlade patienter och 1,3 % av kontrollbehandlade patienter. De flesta ALAT-ökningar uppstod vid samtidig användning av metotrexat. Ingen ALAT-ökning ≥ 3 x ULN uppstod i fas-3 prövningar med adalimumab hos patienter med polyartikulär juvenil idiopatisk artrit som var 2 till < 4 år.


I kontrollerade fas-3 prövningar med adalimumab hos patienter med Crohns sjukdom och ulcerös kolit med en varierande kontrollperiod på mellan 4 och 52 veckor, så uppstod ALAT-ökningar ≥ 3 x ULN hos 0,9 % av adalimumab-behandlade patienter och 0,9 % av kontrollbehandlade patienter.


I fas-3 prövningen av adalimumab hos pediatriska patienter med Crohns sjukdom, som utvärderade effekt och säkerhet hos två kroppsviktsjusterade underhållsdoseringar, efter en kroppsviktsjusterad induktionsbehandling upp till 52 veckors behandling, så uppstod ALAT-ökningar ≥ 3 x ULN hos 2,6 % (5/192) av patienterna, där 4 patienter hade samtidig immunosupprimerande behandling vid baslinjen.


I kontrollerade fas-3 prövningar med adalimumab hos patienter med plackpsoriasis med en kontrollperiod på mellan 12 och 24 veckor, så uppstod ALAT-ökningar ≥ 3 x ULN hos 1,8 % av adalimumab-behandlade patienter och 1,8 % av kontrollbehandlade patienter.


Ingen ALAT-ökning ≥ 3 x ULN uppstod i fas-3 prövningar med adalimumab hos pediatriska patienter med plackpsoriasis.


I kontrollerade prövningar med adalimumab hos patienter med hidradenitis suppurativa (startdoser på 160 mg vid vecka 0 och 80 mg vid vecka 2, följt av 40 mg varje vecka från vecka 4) med en kontrollperiod på mellan 12 till 16 veckor uppstod ALAT-ökningar ≥ 3 x ULN hos 0,3 % av adalimumab-behandlade patienter och 0,6 % av kontrollbehandlade patienter.


I kontrollerade prövningar med adalimumab (startdoser på 80 mg vid vecka 0 följt av 40 mg varannan vecka med början vecka 1), hos patienter med uveit i upp till 80 veckor med en medianexponering på 166,5 dagar och 105,0 dagar hos adalimumab-behandlade patienter respektive kontrollbehandlade patienter, uppstod ALAT-ökningar ≥ 3 x ULN hos 2,4 % av adalimumab-behandlade patienter och hos 2,4 % av kontrollbehandlade patienter.


Över alla indikationer i kliniska prövningar var patienter med förhöjt ALAT asymtomatiska och i de flesta fall var ökningarna övergående och upphörde vid fortsatt behandling. Det finns dock rapporter efter godkännande för försäljning om leversvikt, liksom mindre allvarliga leverrubbningar som kan föregå leversvikt, såsom hepatit inklusive autoimmun hepatit, hos patienter som får adalimumab.


Samtidig behandling med azatioprin/6-merkaptopurin

Högre incidenser av maligna och allvarliga infektionsrelaterade biverkningar sågs i studier med Crohns sjukdom hos vuxna då adalimumab kombinerades med azatioprin/6-merkaptopurin jämfört med adalimumab ensamt.



Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Ingen dosbegränsande toxicitet observerades under kliniska prövningar. Den högsta dosen som utvärderades har varit multipla intravenösa doser på 10 mg/kg, vilket är ungefär 15 gånger den rekommenderade dosen.


Farmakodynamik

Cyltezo är ett biologiskt likartat läkemedel (biosimilar). Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu


Verkningsmekanism

Adalimumab binder specifikt till TNF och neutraliserar TNF:s biologiska funktion genom att blockera dess interaktion med TNF-receptorerna p55 och p75 på cellmembranen.


Adalimumab modulerar också det biologiska svar som induceras eller regleras genom TNF, inklusive förändringarna av nivåerna av adhesionsmolekyler ansvariga för leukocytmigration (ELAM-1, VCAM‑1 och ICAM-1 med en IC50 på 0,1‑0,2 nM).


Farmakodynamisk effekt

Efter behandling med adalimumab observerades hos patienter med reumatoid artrit en snabb sänkning av nivåerna av CRP, SR och serumcytokiner (IL-6) jämfört med utgångsvärdet. Serumnivåerna av matrix metalloproteinaser (MMP-1 och MMP-3) som initierar de processer som ligger bakom broskdestruktion sjunker också efter administrering av adalimumab. Patienter som behandlas med adalimumab erfar oftast en förbättring av hematologiska tecken på kronisk inflammation.


En snabb sänkning av CRP-nivån observerades även hos patienter med polyartikulär juvenil idiopatisk artrit, Crohns sjukdom, ulcerös kolit och hidradenitis suppurativa efter behandling med adalimumab. Hos patienter med Crohns sjukdom ses ett minskat antal celler som uttrycker inflammatoriska markörer i tjocktarmen inklusive en signifikant sänkning av uttrycket av TNFα. Endoskopistudier av tarmmukosa har visat på läkning hos adalimumab-behandlade patienter.


Klinisk effekt och säkerhet

Reumatoid artrit

Adalimumab har utvärderats i mer än 3000 patienter i alla kliniska reumatoid artrit-studier. Effekten och säkerheten av adalimumab vid behandling av reumatoid artrit undersöktes i fem randomiserade, dubbelblinda och välkontrollerade studier. Några patienter behandlades i upp till 120 månader.


RA-studie I involverade 271 patienter som var ≥ 18 år gamla med måttlig till högaktiv reumatoid artrit som inte hade svarat på minst ett sjukdomsmodifierande anti-reumatiskt läkemedel och hade otillräcklig effekt av metotrexat i doser mellan 12,5‑25 mg (10 mg om patienten var metotrexatintolerant) en gång i veckan och vilkas metotrexatdosering var oförändrad på 10‑25 mg i veckan. Adalimumab eller placebo gavs i doserna 20, 40 eller 80 mg varannan vecka i 24 veckor.


RA-studie II utvärderade 544 patienter som var ≥ 18 år gamla med måttlig till högaktiv reumatoid artrit som inte hade svarat på minst ett sjukdomsmodifierande anti-reumatiskt läkemedel. Adalimumab i doserna 20 eller 40 mg injicerades subkutant varannan vecka med placebo alternerande veckor eller varje vecka i 26 veckor; placebo gavs varje vecka under samma tidsperiod. Inga andra sjukdomsmodifierande läkemedel var tillåtna.


RA-studie III utvärderade 619 patienter som var ≥ 18 år gamla med måttlig till högaktiv reumatoid artrit som hade ett otillräckligt svar på metotrexat vid doserna 12,5‑25 mg, eller som har varit intoleranta mot 10 mg metotrexat varje vecka. Det fanns tre grupper i denna studie. Den första fick placeboinjektioner varje vecka i 52 veckor. Den andra fick 20 mg adalimumab varje vecka i 52 veckor. Den tredje gruppen fick 40 mg adalimumab varannan vecka med placebo alternerande veckor. Vid avslut av de första 52 veckorna togs 457 patienter in i en öppen förlängningsfas under vilken 40 mg adalimumab/MTX administrerades varannan vecka i upp till 10 år.


RA-studie IV bedömde huvudsakligen säkerheten hos 636 patienter som var ≥ 18 år gamla med måttlig till högaktiv reumatoid artrit. Patienterna tilläts antingen vara DMARD -naiva eller stå kvar på sin pågående reumatologiska behandling, förutsatt att denna var stabil sedan minst 28 dagar. Dessa terapier inkluderade metotrexat, leflunomid, hydroxiklorokin, sulfasalazin och/eller guldsalter. Patienterna randomiserades till 40 mg adalimumab eller placebo varannan vecka i 24 veckor.


RA-studie V utvärderade 799 metotrexatnaiva vuxna patienter med måttlig till högaktiv tidig reumatoid artrit (genomsnittlig sjukdomsperiod mindre än 9 månader). Denna studie utvärderade effekten av behandling med adalimumab 40 mg varannan vecka kombinerat med metotrexat, adalimumab 40 mg varannan vecka som monoterapi, respektive metotrexat som monoterapi under 104 veckor för att reducera tecken och symtom på reumatoid artrit samt utvecklingstakten av ledskada. Efter avslut av de första 104 veckorna inkluderades 497 patienter i en öppen förlängningsstudie där 40 mg adalimumab administrerades varannan vecka i upp till 10 år.


Det primära effektmåttet i RA-studierna I, II och III och det sekundära effektmåttet i RA-studie IV uttrycks som procentandelen patienter som nådde ett ACR 20-svar vid vecka 24 eller 26. Det primära effektmåttet i RA-studie V var procentandelen patienter som nådde ett ACR 50-svar vid vecka 52. RA‑studie III och V hade ett ytterligare primärt effektmått vid 52 veckor avseende fördröjning av sjukdomsprogression (som visas med röntgenresultat). RA-studie III hade även ett primärt effektmått avseende förändringar i livskvalitet.


ACR-svar

Andelen av de adalimumab-behandlade patienterna som uppnådde ACR 20, 50 och 70 effekt var likartad i RA-studierna I, II och III. Resultaten från 40 mg varannan vecka-studierna sammanfattas i tabell 4.


Tabell 4: ACR-svar i placebokontrollerade studier (% av patienter)

Svar

RA-studie Ia**

RA-studie IIa**

RA-studie IIIa**

Placebo/ MTXc

n = 60

Adalimumabb/MTXc

n = 63

Placebo

n = 110

Adalimumabb

n = 113

Placebo/ MTXc

n = 200 

Adalimumabb/MTXc

n = 207

ACR 20

6 månader

12 månader

13,3 %

NA

65,1 %

NA

19,1 %

NA

46,0 %

NA

29,5 %

24,0 %

63,3 %

58,9 %

ACR 50

6 månader

12 månader

6,7 %

NA

52,4 %

NA

8,2 %

NA

22,1 %

NA

9,5 %

9,5 %

39,1 %

41,5 %

ACR 70

6 månader

12 månader

3,3 %

NA

23,8 %

NA

1,8 %

NA

12,4 %

NA

2,5 %

4,5 %

20,8 %

23,2 %

a RA-studie I vid 24 veckor, RA-studie II vid 26 veckor och RA-studie III vid 24 och 52 veckor

b 40 mg adalimumab administrerat varannan vecka

c MTX = Metotrexat

** p < 0,01, adalimumab jämfört med placebo


I RA-studierna I‑IV förbättrades alla de individuella komponenterna i ACR-effektkriterierna jämfört med placebo (antal svullna och ömma leder, läkares och patients bedömning av sjukdomsaktivitet och smärta, invaliditetsindex (HAQ) och CRP-värden (mg/dl)) vid vecka 24 eller 26. I RA-studie III kvarstod dessa förbättringar under alla 52 veckor.


I en öppen förlängningsstudie för RA studie III upprätthöll de flesta patienter som var ACR-responders detta svar då de följdes upp efter upp till 10 år. Av 207 patienter som randomiserades till adalimumab 40 mg varannan vecka fortsatte 114 patienter med adalimumab 40 mg varannan vecka under 5 år. Bland dessa hade 86 patienter (75,4 %) ett ACR 20-svar; 72 patienter (63,2 %) hade ett ACR 50-svar och 41 patienter (36 %) hade ett ACR 70-svar. Av 207 patienter fortsatte 81 patienter med adalimumab 40 mg varje vecka under 10 år. Av dessa så hade 64 patienter (79,0 %) ett ACR 20-svar; 56 patienter (69,1 %) ett ACR 50-svar och 43 patienter (53,1 %) ett ACR 70-svar.


I RA-studie IV var ACR 20-svaret hos patienter som behandlats med adalimumab plus standardbehandling statistiskt signifikant bättre än hos patienter som behandlats med placebo plus standardbehandling (p < 0,001).


I RA-studierna I-IV uppnådde de adalimumab-behandlade patienterna statistiskt signifikant högre ACR 20- och 50-svar jämfört med placebo så tidigt som en till två veckor efter initieringen av behandlingen.


I RA-studie V ledde kombinationsbehandling med adalimumab och metotrexat till patienter med tidig reumatoid artrit som var metotrexatnaiva till snabbare och signifikant högre ACR-svar än metotrexat eller adalimumab som monoterapi vid vecka 52, och svaren kvarstod vid vecka 104 (se tabell 5).


Tabell 5: ACR-svar i RA-studie V (% av patienter)

Svar

MTX

n = 257

Adalimumab n = 274

Adalimumab/MTX

n = 268

p-värdea

p-värdeb

p-värdec

ACR 20 Vecka 52

62,6 %

54,4 %

72,8 %

0,013

< 0,001

0,043

ACR 20 Vecka 104

56,0 %

49,3 %

69,4 %

0,002

< 0,001

0,140

ACR 50 Vecka 52

45,9 %

41,2 %

61,6 %

< 0,001

< 0,001

0,317

ACR 50 Vecka 104

42,8 %

36,9 %

59,0 %

< 0,001

< 0,001

0,162

ACR 70 Vecka 52

27,2 %

25,9 %

45,5 %

< 0,001

< 0,001

0,656

ACR 70 Vecka 104

28,4 %

28,1 %

46,6 %

< 0,001

< 0,001

0,864

a p-värdet kommer från den parvisa jämförelsen av metotrexat i monoterapi med adalimumab/metotrexat i kombinationsbehandling med hjälp av Mann-Whitney U test.

b p-värdet kommer från den parvisa jämförelsen av adalimumab i monoterapi med adalimumab/metotrexat i kombinationsbehandling med hjälp av Mann-Whitney U test.

c p-värdet kommer från den parvisa jämförelsen av adalimumab i monoterapi med metotrexat i monoterapi med hjälp av Mann-Whitney U test


I den öppna förlängningsstudien för RA-studie V bibehölls ACR-svaren vid uppföljning i upp till 10 år. Av 542 patienter som randomiserades till adalimumab 40 mg varannan vecka fortsatte 170 patienter med adalimumab 40 mg varannan vecka i 10 år. Av dessa hade 154 patienter (90,6 %) ACR 20-svar; 127 patienter (74,7 %) ett ACR 50-svar och 102 patienter (60,0 %) ett ACR 70-svar.


Vid vecka 52 hade 42,9 % av patienterna som fick kombinationsbehandling med adalimumab/metotrexat uppnått klinisk remission (DAS28 (CRP) < 2,6) jämfört med 20,6 % av patienterna som fick monoterapi med metotrexat och 23,4 % av patienterna som fick monoterapi med adalimumab. Kombinationsbehandlingen med adalimumab/metotrexat var kliniskt och statistiskt överlägsen behandlingen med metotrexat (p < 0,001) och adalimumab (p < 0,001) i monoterapi vad gäller att uppnå en låg sjukdomsgrad hos patienter som nyligen fått diagnosen måttlig till svår reumatoid artrit. Behandlingseffekten för de två monoterapigrenarna var likvärdig (p = 0,447). Av 342 patienter som ursprungligen randomiserats till monoterapi med adalimumab eller en kombination av adalimumab/metrotrexat och som gick in i den öppna förlängningsstudien genomgick 171 patienter 10 års behandling med adalimumab. Bland dessa patienter rapporterades bibehållen klinisk remission vid 10 år hos 109 (63,7 %).


Radiografisk behandlingseffekt

I RA-studie III, där de adalimumab-behandlade patienterna hade en medelduration av reumatoid artrit på ungefär 11 år, mättes strukturell ledförstörelse radiografiskt och uttrycktes som förändring i Total "Sharp Score" (TSS) och dess komponenter, ”erosionsscore” och ”ledutrymmesminskningsscore”. Adalimumab/metotrexat-patienter uppvisade signifikant mindre radiografisk progression vid 6 och 12 månader (se tabell 6) än patienter som enbart fick metotrexat.


I den öppna förlängningen av RA-studie III upprätthölls minskningen av progressionhastigheten på strukturell förstörelse under 8 till 10 år i en subgrupp av patienterna. Vid 8 år hade 81 av de 207 patienter som från början behandlades med 40 mg adalimumab varannan vecka utvärderats radiografiskt. Av dessa visade 48 patienter ingen strukturell skada, definierats som en förändring från baslinjen i mTSS på 0,5 eller mindre. Vid 10 år utvärderades radiografiskt 79 av de 207 patienter som ursprungligen behandlades med 40 mg adalimumab varannan vecka. Bland dessa visade 40 patienter ingen progression av strukturell skada, definierats som en förändring från baslinjen av mTSS på 0,5 eller mindre.



Tabell 6: Genomsnittlig radiografisk förändring över 12 månader i RA-studie III

Score

Placebo/MTXa

Adalimumab/MTX

40 mg varannan vecka

Placebo/MTX- Adalimumab/MTX (95 % konfidensintervallb)

p-värde

Total Sharp Score

2,7

0,1

2,6 (1,4, 3,8)

< 0,001c

Erosion score

1,6

0,0

1,6 (0,9, 2,2)

< 0,001

JSNd-score

1,0

0,1

0,9 (0,3, 1,4)

0,002

a metotrexat

b 95 % konfidensintervall för skillnad i förändring av poängtal mellan metotrexat och adalimumab.

c Baserat på rank analys

d Joint Space Narrowing (ledutrymmesminskning)


I RA-studie V bedömdes den strukturella ledskadan radiografiskt och uttrycktes som förändring av modifierad ”Total Sharp Score” (se tabell 7).


Tabell 7: Genomsnittlig radiografisk förändring vid vecka 52 i RA-studie V

Score

MTX n=257

(95 % konfidensintervall)

Adalimumab

n = 274

(95 % konfidensintervall)

Adalimumab/ MTX n = 268

(95 %konfidensintervall)

p-värdea

p-värdeb

p-värdec


Total Sharp

Score


5,7 (4,2‑7,3)


3,0 (1,7‑4,3)


1,3 (0,5‑2,1)


< 0,001


0,0020


< 0,001

Erosion score

3,7 (2,7‑4,7)

1,7 (1,0‑2,4)

0,8 (0,4‑1,2)

< 0,001

0,0082

< 0,001

JSN-score

2,0 (1,2‑2,8)

1,3 (0,5‑2,1)

0,5 (0‑1,0)

< 0,001

0,0037

0,151

a p-värdet kommer från den parvisa jämförelsen av metotrexat i monoterapi med adalimumab/metotrexat i kombinationsbehandling med hjälp av Mann-Whitney U-test.

b p-värdet kommer från den parvisa jämförelsen av adalimumab i monoterapi med adalimumab/metotrexat i kombinationsbehandling med hjälp av Mann-Whitney U-test.

c p-värdet kommer från den parvisa jämförelsen av adalimumab i monoterapi med metotrexat i monoterapi med hjälp av Mann-Whitney U-test.


Efter 52 och 104 veckors behandling var procentandelen patienter utan progress (förändring från baslinjen i modifierad Total Sharp Score < 0,5) signifikant högre för kombinationsbehandling med adalimumab/metotrexat (63,8 % respektive 61,2 %) jämfört med metotrexat i monoterapi (37,4 % respektive 33,5 %, p < 0,001) och adalimumab i monoterapi (50,7 %, < 0,002 respektive 44,5 %, p < 0,001).


I den öppna förlängningsstudien för RA-studie V var den genomsnittliga förändringen från baslinjen vid år 10 i modifierad Total Sharp Score 10,8, 9,2 och 3,9 hos patienter som ursprungligen hade randomiserats till respektive metotrexat i monoterapi, adalimumab i monoterapi och adalimumab/metotrexat kombinationsterapi. Motsvarande andel patienter utan radiografisk progression var 31,3 %, 23,7 % och 36,7 %, i respektive studiegren.


Livskvalitet och fysisk funktion

Hälsorelaterad livskvalitet och fysisk funktion bedömdes med hjälp av invaliditetsindexet Health Assessment Questionnaire (HAQ) i de fyra ursprungliga adekvata och välkontrollerade studierna och användes dessutom som primär effektparameter vid vecka 52 i RA-studie III. Alla de doser/doseringsscheman för adalimumab som användes i alla fyra studierna ledde till en statistiskt signifikant större förbättring av ingångsvärdena i invaliditetsindexet HAQ efter 6 månader jämfört med placebo, och i RA-studie III observerades detsamma efter 52 veckor. Resultaten från Short Form Health Survey (SF 36) med alla doser/doseringsscheman av adalimumab i alla fyra studierna stödjer dessa observationer, med en statistiskt signifikant förbättring av poängtalen för fysisk förmåga (PCS), och dessutom en signifikant förbättring av domänerna smärta och vitalitet vid dosen 40 mg varannan vecka. I de tre studierna där detta bedömdes (RA-studie I, III, IV) fann man en statistiskt signifikant sänkning av utmattning mätt med hjälp av FACIT-score (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy).


I RA-studie III, hos de patienter som uppnådde förbättring i fysisk funktion och fortsatte med behandlingen, kvarstod förbättringen vid vecka 520 (120 månader) av öppen behandling. Ökad livskvalitet uppmättes fram till vecka 156 (36 månader) och förbättringen bibehölls under hela den tiden.


I RA-studie V var förbättringen i invaliditetsindex (HAQ) och den fysiska komponenten av SF 36 större (p < 0,001) för kombinationsbehandling med adalimumab/metotrexat jämfört med metotrexat eller adalimumab i monoterapi vid vecka 52. Detta resultat kvarstod vid vecka 104. Hos de 250 patienter som fullföljde den öppna förlängningsstudien bibehölls förbättringarna av den fysiska funktionen under 10 års behandling.


Juvenil idiopatisk artrit (JIA)

Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (pJIA)

Säkerhet och effekt av adalimumab utvärderades i två studier (pJIA I och II) hos barn med aktiv polyartikulär juvenil idiopatisk artrit som hade varierande debuttyper av JIA (mest frekvent var reumatoid faktor-negativ eller -positiv polyartrit och utvidgad oligoartikulär JIA).


pJIA-I

Säkerhet och effekt av adalimumab utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, multicenterstudie med parallella grupper hos 171 barn (4‑17 år gamla) med polyartikulär JIA. I den öppna inledningsfasen (OL LI, open-label lead in phase) blev patienterna stratifierade till två grupper, antingen MTX (metotrexat)-behandling eller inte MTX-behandling. Patienter som var i gruppen ”inte MTX-behandling” var antingen naiva till eller hade slutat använda MTX minst två veckor före administrering av studieläkemedlet. Patienterna kvarstod på stabila doser med NSAID och/eller prednison (< 0,2 mg/kg/dag eller maximalt 10 mg/dag). I OL LI-fasen fick alla patienter 24 mg/m2 upp till maximalt 40 mg adalimumab varannan vecka under 16 veckor. Fördelning av patienter efter ålder och de minimum-, median- och maximala doser som administrerades under OL LI-fasen presenteras i tabell 8.


Tabell 8: Fördelning av patienter avseende ålder och adalimumab doser som administrerades under OL LI-fasen

Åldersgrupp

Antal patienter vid baslinjen

n (%)

Minimum-, median- och maximal dos

4 till 7 år

31 (18,1)

10, 20 och 25 mg

8 till 12 år

71 (41,5)

20, 25 och 40 mg

13 till 17 år

69 (40,4)

25, 40 och 40 mg

Patienter som uppvisade ett pediatriskt ACR 30-svar vid vecka 16 kvalificerades till att randomiseras in i den dubbelblinda (DB) fasen och fick antingen adalimumab 24 mg/m2 upp till maximalt 40 mg eller placebo varannan vecka under ytterligare 32 veckor eller tills sjukdomsförsämring inträffade. Kriterierna för sjukdomsförsämring definierades som en försämring med ≥ 30 % från baslinjen hos ≥ 3 av de 6 kriterierna för pediatrisk ACR, ≥ 2 aktiva leder och förbättring med > 30 % av inte fler än 1 av de 6 kriterierna. Efter 32 veckor eller vid sjukdomsförsämring kunde patienterna rekryteras till den öppna förlängningsfasen.


Tabell 9: PedACR 30-svar i JIA-studien

Stratum

MTX

Utan MTX

Fas

OL-LI 16 veckor

Ped ACR 30-svar (n/N)



94,1 % (80/85)



74,4 % (64/86)

Effekt

Dubbelblind 32 veckor

Adalimumab/MTX

(N = 38)

Placebo/MTX

(N = 37)

Adalimumab

(N = 30)

Placebo

(N = 28)

Sjukdomsförsämring i slutet av vecka 32a (n/N)

36,8 % (14/38)

64,9 % (24/37)b

43,3 % (13/30)

71,4 % (20/28)c

Mediantid till sjukdomsförsämring

> 32 veckor

20 veckor

> 32 veckor

14 veckor

a Ped ACR 30/50/70-svar vecka 48 var signifikant högre än hos de placebobehandlade patienterna

b p = 0,015

c p = 0,031


Bland de som svarade på behandlingen vid vecka 16 (n = 144) kvarstod de pediatriska ACR-svaren (ACR 30/50/70/90) i upp till sex år i OLE-fasen hos patienter som fick adalimumab under hela studien. Totalt 19 patienter, av vilka 11 var i åldersgruppen 4‑12 år vid baslinjen och 8 av dem var i åldersgrupp 13‑17 år vid baslinjen, behandlades 6 år eller längre.


Det totala behandlingssvaret var generellt bättre och färre patienter utvecklade antikroppar då de behandlades med kombinationen adalimumab och MTX jämfört med adalimumab enbart. Då man tar dessa resultat under övervägande rekommenderas att Cyltezo används i kombination med MTX och som monoterapi hos de patienter där MTX-användning är olämpligt (se avsnitt Dosering).


pJIA II

Säkerhet och effekt av adalimumab utvärderades i en öppen multicenterstudie hos 32 barn (2‑< 4 år eller 4 år och uppåt med vikten < 15 kg) med måttlig till allvarlig pågående polyartikulär JIA. Patienterna fick 24 mg/m2 kroppsytearea (BSA) av adalimumab upp till maximalt 20 mg varannan vecka som en singeldos via subkutan injektion under minst 24 veckor. Under studien använde de flesta patienterna samtidigt MTX. Ett fåtal rapporterade att de använda kortikosteroider eller NSAIDs.


Vid vecka 12 och vecka 24 var PedACR 30-svaret 93,5 % respektive 90,0 %, då observerade data användes. Andelen patienter med PedACR50/70/90 vid vecka 12 och vecka 24 var 90,3 %/61,3 %/38,7 % respektive 83,3 %/73,3 %/36,7 %. Bland de som svarade (Pediatric ACR 30) vid vecka 24 (n = 27 av 30 patienter) bibehölls de pediatriska ACR 30-svaren i upp till 60 veckor under OLE-fasen hos patienter som fick adalimumab under hela den perioden. Sammantaget behandlades 20 patienter under 60 veckor eller längre.


Entesitrelaterad artrit

Säkerhet och effekt av adalimumab utvärderades i en randomiserad, dubbelblind multicenterstudie på 46 pediatriska patienter (6‑17 år) med måttlig entesitrelaterad artrit. Patienterna randomiserades till att antingen få 24 mg/m2 kroppsyta adalimumab upp till maximalt 40 mg eller placebo varannan vecka i 12 veckor. Den dubbelblindade perioden följdes av en öppen period där patienterna fick 24 mg/m2 kroppsyta adalimumab upp till maximalt 40 mg varannan vecka subkutant i upp till ytterligare 192 veckor. Det primära effektmåttet var den procentuella förändringen från baslinjen till vecka 12 av antalet leder med aktiv artrit (svullnad som inte beror på deformitet eller leder med inskränkt rörlighet plus smärta och/eller ömhet), vilket uppnåddes med en genomsnittlig procentuell minskning på -62,6 % (medianvärde för procentuell förändring -88,9 %) hos patienterna i adalimumab-gruppen jämfört med -11,6 % (median för procentuell förändring -50,0 %) hos patienterna i placebogruppen. Förbättringen av antalet leder med aktiv artrit bibehölls under den öppna perioden till och med vecka 156 för 26 av 31 (84 %) patienter i adalimumabgruppen som var kvar i studien. Även om det inte var statistiskt signifikant, visade majoriteten av patienterna klinisk förbättring i sekundära effektmått såsom antalet entesititer, antalet ömma leder, antalet svullna leder, pediatriskt ACR 50-svar och pediatriskt ACR 70-svar.


Axial spondylartrit

Ankyloserande spondylit (AS)

Adalimumab 40 mg varannan vecka prövades på 393 patienter i två randomiserade, 24-veckors dubbelblinda, placebokontrollerade studier på patienter med aktiv ankyloserande spondylit (medelvärdet vid baslinjen för sjukdomens aktivitets-score [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] var 6,3 i alla grupper) som hade ett otillräckligt svar på konventionell behandling. Sjuttionio (20,1 %) patienter behandlades samtidigt med sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel och 37 (9,4 %) patienter med glukokortikoider. Den blindade perioden följdes av en period med öppen behandling, under vilken patienterna fick adalimumab 40 mg subkutant varannan vecka under ytterligare upp till 28 veckor. Patienter (n = 215; 54,7 %) som inte uppnådde ASAS 20 vid vecka 12 eller 16 eller 20 fick ”early escape” adalimumab 40 mg subkutant varannan vecka som öppen behandling, och behandlades fortsättningsvis som non-responders i de dubbelblinda statistiska analyserna.


I den större AS-studien I på 315 patienter visade resultaten en statistiskt signifikant förbättring av tecken och symtom på ankyloserande spondylit hos patienter behandlade med adalimumab jämfört med placebo. Ett signifikant svar sågs tidigast vid vecka 2 och bibehölls under 24 veckor (se tabell 10).


Tabell 10: Effektsvar i Placebokontrollerad AS-studie – Studie I Minskning av tecken och symtom

Svar

Placebo

N = 107

Adalimumab

N = 208

ASASa 20

Vecka 2

16 %

42 %***

Vecka 12

21 %

58 %***

Vecka 24

19 %

51 %***

ASAS 50

Vecka 2

3 %

16 %***

Vecka 12

10 %

38 %***

Vecka 24

11 %

35 %***

ASAS 70

Vecka 2

0 %

7 %**

Vecka 12

5 %

23 %***

Vecka 24

8 %

24 %***

BASDAIb 50

Vecka 2

4 %

20 %***

Vecka 12

16 %

45 %***

Vecka 24

15 %

42 %***

***,** Statistiskt signifikant vid p < 0,001, < 0,01 för alla jämförelser mellan adalimumab och placebo vid vecka 2, 12 och 24

a Assessments in Ankylosing Spondylitis

b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index


Adalimumab-behandlade patienter hade signifikant större förbättring vid vecka 12 av både SF36 och Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL), och förbättringen kvarstod till vecka 24.


Liknande trender (inte alla statistiskt signifikanta) sågs i den mindre, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade AS-studien II på 82 vuxna patienter med aktiv ankyloserande spondylit.


Axial spondylartrit utan radiografiska tecken på AS

Adalimumab 40 mg varannan vecka utvärderades hos 185 patienter i en randomiserad, 12 veckors dubbelblind, placebokontrollerad studie hos patienter med aktiv axial spondylartrit utan radiografiska förändringar (medelvärde på baslinjen för sjukdomsaktivitet (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index (BASDAI)) var 6,4 för patienter som behandlades med adalimumab och 6,5 för de som fick placebo) och som ej hade svarat på eller var intoleranta mot ≥ 1 NSAID eller hade en kontraindikation mot NSAID.


Trettiotre (18 %) av patienterna behandlades samtidigt med sjukdomsmodifierade antireumatiska läkemedel och 146 (79 %) av patienterna med NSAID vid baslinjen. Den dubbelblinda perioden följdes av en öppen period under vilken patienterna fick adalimumab 40 mg subkutant varannan vecka i upp till ytterligare 144 veckor. Resultaten vecka 12 visade statistiskt signifikanta förbättringar av tecken och symtom på aktiv axial spondylartrit utan radiografiska tecken på AS hos patienter behandlade med adalimumab jämfört med placebo (tabell 11).


Tabell 11: Effektsvar i den placebokontrollerade Axial SpA-studien

Dubbelblind

Svar vid vecka 12

Placebo

N = 94

Adalimumab

N = 91

ASASa 40

15 %

36 %***

ASAS 20

31 %

52 %**

ASAS 5/6

6 %

31 %***

ASAS partiell remission

5 %

16 %*

BASDAIb 50

15 %

35 %**

ASDASc,d,e

-0,3

-1,0***

ASDAS inaktiv sjukdom

4 %

24 %***

hs-CRPd,f,g

-0,3

-4,7***

SPARCCh MRI sakroiliakalederd,i

-0,6

-3,2**

SPARCC MRI ryggradd,j

-0,2

-1,8**

a Assessments of Spondyloarthritis International Society

b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score

d genomsnittlig ändring från baslinjen

e n = 91 placebo och n = 87 adalimumab

f högkänsligt C-reaktivt protein (mg/L)

g n = 73 placebo och n = 70 adalimumab

h Spondyloarthritis Research Consortium of Canada

i n = 84 placebo och adalimumab

j n = 82 placebo och n = 85 adalimumab

***, **, * Statistiskt signifikant vid p < 0,001, < 0,01 respektive < 0,05, för alla jämförelser mellan adalimumab och placebo.


I den öppna förlängningsstudien bibehölls förbättringen av tecken och symtom med behandling med adalimumab till och med vecka 156.


Hämmande av inflammation

En signifikant förbättring av tecken på inflammation, uppmätt som hs-CRP och MRI i både sakroiliakaleder och ryggraden, bibehölls hos patienter som behandlats med adalimumab till och med vecka 156 respektive vecka 104.


Livskvalitet och fysisk funktion

Hälsorelaterad livskvalitet och fysisk funktion utvärderades med frågeformulären HAQ-S och SF‑36. Adalimumab visade statistiskt signifikanta förbättringar av HAQ-S totalvärde och SF‑36 Physical Component Score (PCS) från baslinjen till vecka 12 jämfört med placebo. Förbättringen av hälsorelaterad livskvalitet och fysisk funktion bibehölls under den öppna förlängningsstudien till och med vecka 156.


Psoriasisartrit

Administrering av 40 mg adalimumab varannan vecka till patienter med måttlig till svår aktiv psoriasisartrit studerades i två placebokontrollerade studier, PsA-studie I och II. I PsA-studie I behandlades 313 vuxna patienter med otillräckligt svar på behandling med icke-steroida anti-inflammatoriska läkemedel, av vilka cirka 50 % stod på metotrexat, under 24 veckor. PsA-studie II behandlade 100 patienter med otillräckligt svar på behandling med DMARD under 12 veckor. När båda studierna hade avslutats påbörjade 383 patienter den öppna förlängningsstudien, där 40 mg adalimumab administrerades varannan vecka.


P g a det låga antalet studerade patienter finns det inte tillräckligt med bevis för adalimumabs effekt på patienter med ankyloserande spondylitliknande psoriasisartropati.


Tabell 12: ACR-svar i placebo-kontrollerade psoriasisartrit-studier (% av patienter)

PsA-studie I

PsA-studie II

Svar

Placebo

N = 162

Adalimumab

N = 151

Placebo

N = 49

Adalimumab

N = 51

ACR 20

Vecka 12

14 %

58 %***

16 %

39 %*

Vecka 24

15 %

57 %***

N/A

N/A

ACR 50

Vecka 12

4 %

36 %***

2 %

25 %***

Vecka 24

6 %

39 %***

N/A

N/A

ACR 70

Vecka 12

1 %

20 %***

0 %

14 %*

Vecka 24

1 %

23 %***

N/A

N/A

*** p < 0,001 för alla jämförelser mellan adalimumab och placebo

* p < 0,05 för alla jämförelser mellan adalimumab och placebo

N/A ej tillämpbart


ACR-resultaten i PsA-studie I var likvärdiga med och utan samtidig metotrexatbehandling. ACR-svaren bibehölls i den öppna förlängningsstudien i upp till och med 136 veckor.


Radiografiska förändringar utvärderades i psoriasisartrit-studierna. Röntgenundersökning av händer, handleder och fötter gjordes vid baslinje och vecka 24 under den dubbelblinda perioden då patienterna fick adalimumab eller placebo och vid vecka 48 då alla patienterna fick adalimumab under den öppna delen av studien. En modifierad Total Sharp Score (mTSS) användes, som inkluderade distala interfalengeala leder (d.v.s. inte identisk med TSS som används för reumatoid artrit).


Behandling med adalimumab reducerade progressionshastigheten av perifera ledskador jämfört med placebobehandling uppmätt som förändring från baslinjen av mTSS (medel + SD) 0,8 ± 2,5 i placebogruppen (vid vecka 24) jämfört med 0,0 ± 1,9; p < 0,001) i adalimumab-gruppen (vid vecka 48).


Hos adalimumab-behandlade patienter utan radiografisk progression från baslinje till vecka 48 (n = 102) sågs fortfarande ingen radiografisk progression hos 84 % fram till och med behandlingsvecka 144.


Adalimumab-behandlade patienter uppvisade statistiskt signifikanta förbättringar i fysisk funktion som mättes med HAQ och Short Form Health Survery (SF 36) jämfört med placebo vid vecka 24. Förbättrad fysisk funktion bibehölls i den öppna förlängningsstudien fram till och med vecka 136.


Psoriasis

Adalimumabs säkerhet och effekt studerades hos vuxna patienter med kronisk plackpsoriasis (≥ 10 % BSA = Body Surface Area engagemang och Psoriasis Area och Severity Index (PASI) ≥ 12 eller ≥ 10) som var aktuella för systembehandling eller ljusbehandling i randomiserade, dubbelblinda studier. Av de patienter som påbörjade Psoriasis studie I och II hade 73 % tidigare fått systembehandling eller ljusbehandling. Adalimumabs säkerhet och effekt studerades även hos vuxna patienter med måttlig till svår kronisk plackpsoriasis med samtidig hand- och/eller fotpsoriasis som var aktuella för systembehandling i en randomiserad dubbelblindad studie (Psoriasis studie III).


Psoriasis studie I (REVEAL) utvärderade 1212 patienter under tre behandlingsperioder. Under period A fick patienterna placebo eller adalimumab med en startdos på 80 mg följt av 40 mg varannan vecka som påbörjades en vecka efter startdosen. Efter 16 veckors behandling fick de patienter som uppnådde minst PASI 75 (förbättring av PASI med minst 75 % jämfört med baslinje/utgångsvärdet) gå in i period B och fick ”öppen behandling” med 40 mg adalimumab varannan vecka. Patienter som bibehöll ≥ PASI 75 vid vecka 33 och som ursprungligen randomiserades till aktiv behandling under Period A rerandomiserades i period C till 40 mg adalimumab varannan vecka eller placebo i ytterligare 19 veckor. För alla behandlingsgrupper var medelvärdet på baslinjen PASI 18,9 och värdet på baslinjen för PGA varierade från ”måttlig” (53 % av de inkluderade patienterna) till ”svår” (41 %) till ”mycket svår” (6 %).


Psoriasis studie II (CHAMPION) jämförde säkerhet och effekt av adalimumab jämfört med metotrexat (MTX) och placebo hos 271 patienter. Patienterna fick placebo eller en startdos av MTX 7,5 mg följt av dosökningar fram till vecka 12, upp till en maxdos på 25 mg eller en startdos på 80 mg adalimumab följt av 40 mg varannan vecka (påbörjas en vecka efter startdosen) i 16 veckor. Det finns inga data som jämför adalimumab och MTX efter 16 veckors behandling. Patienter som fick MTX och som uppnådde ett ≥ PASI 50-svar vid vecka 8 och/eller 12 fick inga ytterligare doshöjningar. För alla behandlingsgrupper var medelvärdet på baslinjen PASI 19,7 och värdet på baslinjen för Physician’s Global Assessment (PGA) varierade från ”mild” (< 1 %) till ”måttlig” (48 %) till ”svår” (46 %) till ”mycket svår” (6 %).


Patienter som deltog i alla fas II- och fas III-psoriasisstudier kunde rekryteras till en öppen förlängningsstudie, där adalimumab gavs i minst ytterligare 108 veckor.


I Psoriasisstudie I och II var ett primärt effektmått andelen patienter som uppnådde ett PASI 75-svar från baslinjen vid vecka 16 (se tabell 13 och 14).


Tabell 13: Ps-studie I (REVEAL) Effektresultat vid 16 veckor

effektresultat

Placebo

N = 398

n (%)

Adalimumab 40 mg varannan vecka

N = 814

n (%)

≥ PASI 75a

26 (6,5)

578 (70,9)b

PASI 100

3 (0,8)

163 (20,0)b

PGA: Utläkt/minimal

17 (4,3)

506 (62,2)b

a Procent av patienter som uppnådde PASI75 beräknades som en centerjusterad frekvens

b p < 0,001, adalimumab jämfört med placebo


Tabell 14: Ps-studie II (CHAMPION) effektresultat vid 16 veckor

Resultat

Placebo

N = 53

n (%)

MTX

N = 110

n (%)

Adalimumab 40 mg varannan vecka

N = 108

n (%)

≥ PASI 75

10 (18,9)

39 (35,5)

86 (79,6) a, b

PASI 100

1 (1,9)

8 (7,3)

18 (16,7) c, d

PGA: Utläkt/minimal

6 (11,3)

33 (30,0)

79 (73,1) a, b

a p < 0,001 adalimumab jämfört med placebo

b p < 0,001 adalimumab jämfört med metotrexat

c p < 0,01 adalimumab jämfört med placebo

d p < 0,05 adalimumab jämfört med metotrexat


I psoriasisstudie I upplevde 28 % av patienterna som hade PASI 75 och som randomiserades om till placebo vecka 33 ”förlust av adekvat svar” jämfört med 5 % av dem som fortsatte med adalimumab, p < 0,001, (PASI-poäng efter vecka 33 och framåt eller före vecka 52 som resulterade i ett < PASI 50 jämfört med baslinjen med minst 6 poängs ökning av PASI jämfört med vecka 33). Av de patienter som inte längre svarade efter förnyad randomisering till placebo och som sedan påbörjade en öppen förlängningsstudie återfick 38 % (25/66) och 55 % (36/66) PASI 75 efter 12 respektive 24 veckor efter återinsatt behandling.


Totalt 233 patienter som hade ett PASI 75-svar vid vecka 16 och vecka 33 fick kontinuerlig adalimumabbehandling i 52 veckor i Psoriasisstudie I och fortsatte med adalimumab i den öppna förlängningsstudien. Terapisvar med PASI 75 och PGA med värdena ”utläkt” eller ”minimal” hos dessa patienter var 74,7 % respektive 59,0 % efter ytterligare 108 veckor av öppen behandling (totalt 160 veckor). I en analys där alla patienter som lämnade studien på grund av biverkningar eller brist på effekt eller som dosökade räknades som non-responders var PASI 75-svar och PGA-värde ”utläkt” eller ”minimal” hos dessa patienter 69,6 % respektive 55,7 % efter ytterligare 108 veckor av öppen behandling (totalt 160 veckor).


Totalt 347 stabila responders deltog i en utsättnings- och återbehandlingsutvärdering i en öppen förlängningsstudie. Under utsättningssperioden kom symtom på psoriasis succesivt tillbaka med en mediantid till återfall (försämring till PGA-värde "måttlig" eller ”sämre”) på ungefär 5 månader. Ingen av dessa patienter upplevde bakslag under utsättningsperioden. Totalt 76,5 % (218/285) av patienterna som gick in i återbehandlingsperioden hade ett PGA-värde på "utläkt" eller "minimal" efter 16 veckors återbehandling, oavsett om de hade haft återfall under behandlingsuppehållet eller ej (69,1 %[123/178] och 88,8 % [95/107] för patienter som fick återfall respektive de som inte fick återfall under utsättningsperioden.) Biverkningsprofilen under återbehandling liknade den som sågs före utsättandet.


Signifikant förbättring vid vecka 16 från baslinjen jämfört med placebo (studie I och II) och MTX (studie II) visades med DLQI (Dermatology Life Quality Index). I studie I var den sammanräknade förbättringen av den fysiska och mentala komponenten av SF-36 också signifikant jämfört med placebo.


I en öppen förlängningsstudie för patienter som ökade dosen från 40 mg varannan vecka till 40 mg varje vecka, beroende på ett PASI-svar under 50 %, uppnådde 26,4 % (92/349) och 37,8 % (132/349) av patienterna PASI 75 respons vid vecka 12 respektive vecka 24.


Psoriasisstudie III (REACH) jämförde adalimumabs säkerhet och effekt med placebo hos 72 patienter med måttlig till svår kronisk plackpsoriasis och hand- och/eller fotpsoriasis. Patienterna fick placebo eller en startdos på adalimumab på 80 mg följt av 40 mg varannan vecka som påbörjades en vecka efter startdosen i 16 veckor. Vid vecka 16 hade en större, statistiskt signifikant, grupp av patienter som fått adalimumab nått ett PGA-värde på ”utläkt” eller ”minimal” för händer och/eller fötter jämfört med patienter som fått placebo (30,6 % vs 4,3 %, respektive [P = 0,014]).


Psoriasis studie IV jämförde effekt och säkerhet av adalimumab jämfört med placebo hos 217 vuxna patienter med måttlig till svår nagelpsoriasis. Patienterna fick en startdos på 80 mg adalimumab följt av 40 mg varannan vecka (med start en vecka efter startdosen) eller placebo under 26 veckor följt av en öppen förlängningsstudie med adalimumab-behandling i ytterligare 26 veckor. För bedömning av graden av nagelpsoriasis användes Modified Nail Psoriasis Severity Index (mNAPSI), Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis (PGA-F) och Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) (se tabell 15). Adalimumab visade på en fördelaktig behandlingseffekt hos patienter med nagelpsoriasis med olika grad av hudinvolvering (BSA ≥ 10 % (60 % av patienterna) och BSA < 10 % och ≥ 5 % (40 % av patienterna)).


Tabell 15: Ps-studie IV Effektresultat vid 16, 26 och 52 veckor

Effektmått

Vecka 16

Placebokontrollerad

Vecka 26

Placebokontrollerad

Vecka 52

Öppen förlängningsstudie

Placebo

N = 108

Adalimumab

40 mg varannan vecka

N = 109

Placebo

N = 108

Adalimumab

40 mg varannan vecka

N = 109

Adalimumab

40 mg varannan vecka

N = 80

≥ mNAPSI 75 (%)

2,9

26,0a

3,4

46,6a

65,0

PGA-F utläkt/minimal och ≥ 2-gradig förbättring (%)

2,9

29,7a

6,9

48,9a

61,3

Procentuell skillnad i total fingernagel NAPSI (%)

-7,8

-44,2a

-11,5

-56,2a

-72,2

a p < 0,001, adalimumab vs. placebo


Adalimumab -behandlade patienter visade statistiskt signifikant förbättring i DLQI vid vecka 26 jämfört med placebo.


Pediatriska patienter med plackpsoriasis

Effekten av adalimumab utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, kontrollerad studie med 114 pediatriska patienter från 4 års ålder med svår kronisk plackpsoriasis (definierad som PGA ≥ 4 eller > 20 % BSA-engagemang eller > 10 % BSA-engagemang med mycket tjocka lesioner eller PASI ≥ 20 eller ≥ 10 med kliniskt relevant involvering av ansiktet, genitalierna eller händer/fötter) som inte kontrollerats tillfredställande med topikal behandling och solbehandling eller ljusbehandling.


Patienterna fick adalimumab 0,8 mg/kg varannan vecka (upp till 40 mg), 0,4 mg/kg varannan vecka (upp till 20 mg) eller metotrexat 0,1‑0,4 mg/kg varje vecka (upp till 25 mg). Vid vecka 16 hade patienter som randomiserats till adalimumab 0,8 mg/kg haft en större positiv klinisk respons (PASI 75) än de som randomiserats till 0,4 mg/kg varannan vecka eller metotrexat.


Tabell 16: Effektresultat för pediatriska patienter med plackpsoriasis vid vecka 16

Effektresultat

MTXa

N = 37

Adalimumab 0,8 mg/kg varannan vecka

N = 38

PASI 75b

12 (32,4 %)

22 (57,9 %)

PGA: Utläkt/minimalc

15 (40,5 %)

23 (60,5 %)

a MTX = metotrexat

b p = 0,027; adalimumab 0,8 mg/kg jämfört med MTX

c p = 0,083; adalimumab 0,8 mg/kg jämfört med MTX


För patienter som uppnådde PASI 75 och PGA ”utläkt” eller ”minimal” stoppades behandlingen i upp till 36 veckor och patienterna monitorerades för sjukdomsåterfall (förvärrande av PGA med åtminstone 2 grader). Patienterna återinsattes sedan på adalimumab 0,8 mg/kg varannan vecka i ytterligare 16 veckor och effektresultaten var liknande den tidigare dubbelblindade perioden; PASI 75‑svar på 78,9 % (15 av 19 patienter) och PGA ”utläkt” eller ”minimal” på 52,6 % (10 av 19 patienter).


I den öppna förlängningen av studien kvarstod responsen PASI 75 och PGA ”utläkt” eller ”minimal” i upp till 52 veckor utan någon ytterligare påverkan av säkerhetsprofilen.


Hidradenitis suppurativa

Adalimumabs säkerhet och effekt utvärderades i randomiserade, dubbelblindade, placebokontrollerade studier och i en öppen förlängningstudie hos vuxna patienter med måttlig till svår hidradenitis suppurativa (HS) som var intoleranta mot, hade en kontraindikation mot eller otillräckligt svar efter en minst 3 månader lång behandling med systemisk antibiotika. Patienterna i HS-I och HS-II hade Hurely Stage II eller III med minst 3 abscesser eller inflammerade noduli.


I studie HS-I (PIONEER I) utvärderades 307 patienter under 2 behandlingsperioder. I period A fick patienterna placebo eller adalimumab med en startdos på 160 mg vid vecka 0 och 80 mg vid vecka 2 och 40 mg varje vecka från vecka 4 till vecka 11. Samtidig behandling med antibiotika var inte tillåtet under studien. Efter 12 veckors behandling omrandomiserades patienter som fått adalimumab i period A in i period B till 1 av 3 behandlingsgrupper (adalimumab 40 mg varje vecka, adalimumab 40 mg varannan vecka eller placebo från vecka 12 till vecka 35). Patienter som hade randomiserats till placebo i period A fick adalimumab 40 mg varje vecka i period B.


I studien HS-II (PIONEER II) utvärderades 326 patienter under 2 behandlingsperioder. I period A fick patienterna placebo eller adalimumab med en startdos på 160 mg vid vecka 0 och 80 mg vid vecka 2 och 40 mg varje vecka från vecka 4 till vecka 11. 19,3 % av patienterna hade fortsatt basbehandling med oral antibiotika under studien. Efter 12 veckors behandling omrandomiserades patienter som fått adalimumab i period A in i period B till 1 av 3 behandlingsgrupper (adalimumab 40 mg varje vecka, adalimumab 40 mg varannan vecka eller placebo från vecka 12 till vecka 35). Patienter som randomiserats till placebo i period A fick placebo i period B.


Patienter som deltog i studierna HS-I och HS-II var aktuella för att delta i en öppen förlängningsstudie där 40 mg adalimumab administrerades varje vecka. Genomsnittlig exponering i hela adalimumabpopulationen var 762 dagar. Under alla 3 studierna använde patienterna topikala antiseptiska medel dagligen.


Kliniskt svar

Minskning av inflammerade lesioner och prevention av försämring av abscesser och vätskande fistlar utvärderades med Hidradenitis Suppurativa Clinical Response (HiSCR; åtminstone 50 % minskning av totalt antal abscesser och inflammerade noduli utan ökning av antal abscesser och av antal vätskande fistlar jämfört med baslinjen). Minskning av HS-relaterad hudsmärta utvärderades med en numerisk graderingsskala (Numeric Rating Scale) hos patienter som gick in i studien med en baslinje på 3 eller högre på en 11-gradig skala.


Vid vecka 12 hade en signifikant högre andel av patienterna som behandlats med adalimumab jämfört med placebo uppnått HiSCR. Vid vecka 12 hade en signifikant högre andel av patienterna i studie HS-II upplevt en klinisk relevant minskning av HS-relaterad hudsmärta (se tabell 17). Patienter som behandlats med adalimumab hade en signifikant lägre risk för försämring av sjukdomen under den initiala behandlingsperioden på 12 veckor.


Tabell 17: Effektresultat vid 12 veckor, HS-studie I och II

Resultat

HS-studie I

HS-studie II

Placebo

Adalimumab 40 mg

Varje vecka

Placebo

Adalimumab 40 mg

Varje vecka

Hidradenitis Suppurativa Clinical Response (HiSCR)a

N = 154

40 (26,0 %)

N = 153

64 (41,8 %) *

N = 163

45 (27,6 %)

N = 163

96 (58,9 %) ***

≥ 30 % minskning av hudsmärtab

N = 109

27 (24,8 %)

N = 122

34 (27,9 %)

N = 111

23 (20,7 %)

N = 105

48 (45,7 %) ***

* p < 0,05, *** p < 0,001, adalimumab jämfört med placebo

a Hos alla randomiserade patienter

b Hos patienter med en baslinje för HS-relaterad hudsmärta som var ≥ 3 baserat på den numeriska graderingsskalan (Numeric Rating Scale) 0‑10; 0 = ingen hudsmärta, 10 = obeskrivlig hudsmärta


Behandling med adalimumab 40 mg varje vecka minskade signifikant risken för försämring av abscesser och vätskande fistlar. Under de första 12 veckorna av studierna HS-I och HS-II upplevde ungefär dubbelt så många patienter i placebogruppen, jämfört med adalimumab-gruppen, en försämring av abscesser (23,0 % respektive 11,4 %) och vätskande fistlar (30,0 % respektive 13,9 %).


Större förbättringar vid vecka 12 från baslinjen jämfört med placebo uppvisades i den hudspecifika hälsorelaterade livskvaliteten mätt med Dermatology Life Quality Index (DLQI; studierna HS-I och HS-II), patient global satisfaction med medicinsk behandling som uppmätts via Treatment Satisfaction Questionnaire (TSQM; studierna HS-I och HS-II) och fysisk hälsa enligt physical component summary score SF-36 (studie HS-I).


Hos patienter som åtminstone delvis svarat på adalimumab 40 mg varje vecka vid vecka 12 uppnådde fler patienter HiSCR vid vecka 36 om behandling med adalimumab varje vecka fortsatte, jämfört med patienter vars dosering reducerades till varannan vecka eller hos patienter där behandlingen avbröts (se tabell 18).


Tabell 18: Andel patientera som uppnått HiSCRb vid vecka 24 och 36 efter ändrad behandling från adalimumab varje vecka vid vecka 12

Tid

Placebo

(avbruten behandling)

N = 73

Adalimumab 40 mg

varannan vecka

N = 70

Adalimumab 40 mg

varje vecka

N = 70

Vecka 24

24 (32,9 %)

36 (51,4 %)

40 (57,1 %)

Vecka 36

22 (30,1 %)

28 (40,0 %)

39 (55,7 %)

a Patienter som åtminstone delvis svarat på adalimumab 40 mg varje vecka efter 12 veckors behandling

b Patienter som uppfyllt protokollspecifika kriterier för uteblivet svar eller inte uppvisat någon förbättring var tvungna att uteslutas från studien och räknades som icke-responders


Hos patienter som delvis svarat vid vecka 12, och som behandlats kontinuerligt med adalimumab varje vecka, var HiSCR vid vecka 48 68,3 % och vid vecka 96 65,1 %. Inga nya fynd avseende säkerhet fastställdes vid längre tids behandling med adalimumab 40 mg per vecka i 96 veckor.


Hos patienter i studierna HS-I och HS-II där behandling med adalimumab avbröts vid vecka 12 var HiSCR vid vecka 12 efter återinsättande av adalimumab 40 mg varje vecka tillbaka vid liknande nivåer som innan behandlingen avbröts (56,0 %).


Ungdomar med hidradenitis suppurativa

Det finns inga kliniska studier med adalimumab hos ungdomar med HS. Effekten av adalimumab för behandling av ungdomar med HS predikteras baserat på den påvisade effekten samt sambandet mellan exponering och behandlingssvar hos vuxna HS-patienter och sannolikheten att sjukdomsprogression, patofysiologi och läkemedelseffekt är väsentligen lik den hos vuxna vid samma exponeringsnivå. Säkerheten för den rekommenderade adalimumabdoseringen hos ungdomar med HS är baserad på säkerhetsprofilen för adalimumab för både vuxen- och barn-indikationerna vid liknande eller mer frekvent dosering (se avsnitt Farmakokinetik).


Crohns sjukdom

Säkerhet och effekt av adalimumab utvärderades hos över 1500 patienter med måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom (Crohns sjukdom aktivitetsindex (CDAI) ≥ 220 och ≤ 450) i randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier. Samtidig behandling med stabila doser av aminosalicylater, kortikosteroider och/eller immunomodulerande medel tilläts och 80 % av patienterna fortsatte med minst ett av dessa läkemedel.


Induktion av klinisk remission (definierad som CDAI < 150) utvärderades i två studier, CD-studie I (CLASSIC I) och CD-studie II (GAIN). I CD-studie I randomiserades 299 TNF-antagonistnaiva patienter till en av fyra behandlingsgrupper; placebo vid vecka 0 och 2, 160 mg adalimumab vid vecka 0 och 80 mg vid vecka 2, 80 mg vid vecka 0 och 40 mg vid vecka 2 samt 40 mg vid vecka 0 och 20 mg vid vecka 2. I CD-studie II randomiserades 325 patienter som hade slutat svara på behandling med eller var intoleranta mot infliximab till behandling med antingen 160 mg adalimumab vid vecka 0 och 80 mg vid vecka 2 eller placebo vid veckorna 0 och 2. De patienter som inte svarade primärt uteslöts från studierna och därför utvärderades dessa patienter inte ytterligare.


Bibehållande av klinisk remission utvärderades i CD-studie III (CHARM). I CD-studie III fick 854 patienter öppen behandling med 80 mg vid vecka 0 och 40 mg vid vecka 2. Vid vecka 4 randomiserades patienterna till 40 mg varannan vecka, 40 mg varje vecka eller placebo med en total studielängd av 56 veckor. Patienter med kliniskt svar (sänkning av CDAI ≥ 70) vid vecka 4 stratifierades och analyserades separat från de som inte hade svarat kliniskt vid vecka 4. Nedtrappning av kortikosteroider tilläts efter vecka 8.


CD-studie I och CD-studie II induktion av remission och behandlingssvar visas i tabell 19.


Tabell 19: Induktion av klinisk remission och svar (% av patienter)

CD-studie I: Infliximabnaiva

patienter

CD-studie II: Infliximab-

erfarna patienter

Tid/svar

Placebo

N = 74

Adalimumab

80/40 mg

N = 75

Adalimumab

160/80 mg N = 76

Placebo

N = 166

Adalimumab

160/80 mg

N = 159

Vecka 4 Klinisk remission

12 %

24 %

36 %*

7 %

21 %*

Kliniskt svar (CR‑100)

24 %

37 %

49 %**

25 %

38 %**

Alla p-värden är parvisa jämförelser mellan proportionen för adalimumab jämfört med placebo

* p < 0,001

** p < 0,01


Liknande remissionsnivåer sågs för induktionsregimerna 160/80 mg och 80/40 mg vid vecka 8 och biverkningar sågs oftare i 160/80 mg gruppen.


Vid vecka 4 i CD-studie III hade 58 % (499/854) av patienterna svarat kliniskt och utvärderades i den primära analysen. Av de som hade svarat kliniskt vid vecka 4 hade 48 % tidigare exponerats för annan TNF-antagonist. Längden på remission och behandlingssvar presenteras i tabell 20.


Resultat avseende klinisk remission var relativt konstant oberoende av tidigare TNF-antagonistexponering.


Sjukdomsrelaterad sjukhusinläggning och kirurgiska ingrepp var signifikant lägre hos adalimumab-patienter jämfört med placebo vid vecka 56.


Tabell 20: Längden på klinisk remission och svar (% av patienter)

Behandlingssvar

Placebo

40 mg adalimumab

varannan vecka

40 mg adalimumab

varje vecka

Vecka 26

N = 170

N = 172

N = 157

Klinisk remission

17 %

40 %*

47 %*

Kliniskt svar (CR‑100)

27 %

52 %*

52 %*

Patienter i steroidfri remission i >= 90 dagara

3 % (2/66)

19 % (11/58)**

15 % (11/74)**

Vecka56

N = 170

N = 172

N = 157

Klinisk remission

12 %

36 %*

41 %*

Kliniskt svar (CR‑100)

17 %

41 %*

48 %*

Patienter i steroidfri remission i >= 90 dagara

5 % (3/66)

29 % (17/58)*

20 % (15/74)**

* p < 0,001 för adalimumab jämfört med placebo i parvisa jämförelse av propotioner

** p < 0,02 för adalimumab jämfört med placebo i parvisa jämförelse av propotioner

a Av dem som fick kortikosteroider vid baslinje


Av de patienter som inte hade svarat vid vecka 4 hade 43 % av adalimumab-behandlade patienter svarat vid vecka 12, jämfört med 30 % av placebobehandlade patienter. Dessa resultat talar för att vissa patienter som inte har svarat vid vecka 4 kan ha nytta av behandling fram till vecka 12. Behandling som fortsätter efter vecka 12 resulterade inte in någon märkbar förhöjd svarsfrekvens (se avsnitt Dosering).


117/276 patienter från CD-studie I och 272/777 patienter från CD-studierna II och III följdes under minst 3 års öppen adalimumab-behandling. 88 respektive 189 patienter fortsatte att vara i remission. Ett kliniskt svar (CR-100) bibehölls hos 102 respektive 233 patienter.


Livskvalitet

I CD-studie I och II uppnåddes signifikant förbättring av totalpoäng i det sjukdomsspecifika frågeformuläret för inflammatoriska tarmsjukdomar (IBDQ) vid vecka 4 hos patienter som randomiserats till adalimumab 80/40 mg och 160/80 mg jämfört med placebo och sågs vid vecka 26 och 56 i CD-studie III liksom i de adalimumab-behandlade grupperna jämfört med placebogruppen.


Pediatriska patienter med Crohns sjukdom

Adalimumab utvärderades i en randomiserad, dubbelblind klinisk multicenterprövning utformad för att utvärdera effekt och säkerhet av induktions- och underhållsbehandling med doser beroende av kroppsvikt (< 40 kg eller ≥ 40 kg) hos 192 pediatriska patienter i åldern mellan 6 och 17 år med måttlig till svår Crohns sjukdom (CD) definierad som Pediatrisk Crohns sjukdomsaktivitetsindex (PCDAI)-score > 30. Patienterna måste ha fallerat på konventionell behandlingsterapi (inklusive en kortikosteroid och/eller en immunmodulator) för CD. Patienterna kunde också ha slutat svara eller varit intoleranta mot infliximab.


Alla patienterna fick öppen induktionsbehandling med en dosering baserad på deras kroppsvikt vid baslinjen; 160 mg vid vecka 0 och 80 mg vid vecka 2 för patienter > 40 kg och 80 mg och 40 mg vid respektive tillfälle för patienter < 40 kg.


Vid vecka 4 randomiserades patienterna 1:1 baserat på sin kroppsvikt vid denna tidpunkt till underhållsbehandling, antingen i Lågdos eller Standarddos, som visas i tabell 21.


Tabell 21: Underhållsbehandling

Patientvikt

Lågdos

Standarddos

< 40 kg

10 mg varannan vecka

20 mg varannan vecka

≥ 40 kg

20 mg varannan vecka

40 mg varannan vecka


Effektresultat

Det primära effektmåttet för studien var klinisk remission vid vecka 26, definierad som PCDAI-score ≤ 10.


Klinisk remission och kliniskt svar (definierat som en sänkning av PCDAI score med minst 15 punkter från baslinjen) presenteras i tabell 22. Utsättning av kortikosteroider eller immunomodulatorer presenteras i tabell 23.


Tabell 22: Pediatrisk CD studie PCDAI Klinisk remission och svar

Tid

Standarddos 40/20 mg varannan vecka

N = 93

Lågdos 20/10 mg varannan vecka

N = 95

P värde*

Vecka 26

Klinisk remission

38,7 %

28,4 %

0,075

Kliniskt svar

59,1 %

48,4 %

0,073

Vecka 52

Klinisk remission

33,3 %

23,2 %

0,100

Kliniskt svar

41,9 %

28,4 %

0,038

* p-värde för standarddos jämfört med lågdos.


Tabell 23: Pediatrisk CD studie Utsättning av kortikosteroider eller immunomodulerare och fistelremission

Händelse och tidpunkt

Standarddos

40/20 mg varannan vecka

Lågdos

20/10 mg varannan vecka

P värde1

Utsättning av kortikosteroider

N = 33

N = 38

-

Vecka 26

84,8 %

65,8 %

0,066

Vecka 52

69,7 %

60,5 %

0,420

Utsättning av immunomodulerare2

N = 60

N = 57

-

Vecka 52

30,0 %

29,8 %

0,983

Fistelremission3

N = 15

N = 21

-

Vecka 26

46,7 %

38,1 %

0,608

Vecka 52

40,0 %

23,8 %

0,303

1 p-värde för standarddos jämfört med lågdos.

2 Immunosupprimerande behandling kunde endast avbrytas vid eller efter vecka 26 av prövaren om patienten ej nådde kriteriet för klinisk respons.

3 definierad som stängning av alla fistlar som var öppna vid baslinjen under minst 2 efterföljande post-baselinje besök.


Statistiskt signifikanta ökningar (förbättringar) från baslinje till vecka 26 och 52 av kroppsmasseindex och längdtillväxt observerades för både behandlingsgrupperna.


Statistiskt signifikanta ökningar (förbättringar) från baslinje observerades hos båda behandlingsgrupperna för livskvalitetsparametrarna (inklusive IMPACT III).


Ett hundra patienter (n = 100) från den pediatriska CD-studien fortsatte in i en oblindad långtids-förlängningsstudie. Efter 5 år med adalimumabterapi var 74,0 % (37/50) av de kvarvarande 50 patienterna i studien fortfarande i klinisk remission, och 92,0 % (46/50) av patienterna visade fortfarande på kliniskt svar enligt PCDAI.


Ulcerös kolit

Säkerheten och effekten för multipeldoser av adalimumab utvärderades hos vuxna patienter med måttlig till svår aktiv ulcerös kolit (”Mayo-score” 6 till 12 med endoskopisk subscore 2 till 3) i randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier.


I studie UC-I randomiserades 390 TNF-antagonistnaiva patienter till att få antingen placebo vecka 0 och 2, 160 mg adalimumab vecka 0 följt av 80 mg vecka 2 eller 80 mg vecka 0 följt av 40 mg vecka 2. Efter vecka 2 fick patienterna i de två grupperna med adalimumab 40 mg varannan vecka. Klinisk remission (definierad som ”Mayo-score” ≤ 2 utan någon subscore> 1) bedömdes vecka 8.


I studie UC-II fick 248 patienter 160 mg vecka 0, 80 mg vecka 2 och 40 mg varannan vecka därefter och 246 patienter fick placebo. Kliniska resultat bedömdes med avseende på induktion av remission vid vecka 8 och bibehållen remission vid vecka 52.


Patienter som fått induktion med 160/80 mg adalimumab uppnådde statistiskt signifikant högre procentuell remission jämfört med placebo vid vecka 8 i studie UC-I (18 % respektive 9 %, p = 0,031) och studie UC-II (17 % respektive 9 %, p = 0,019). I studie UC-II, av dem som behandlats med adalimumab och som var i remission vid vecka 8, var 21/41 (51 %) i remission vid vecka 52.


Resultat från hela populationen i studie UC-II visas i tabell 24.


Tabell 24: Svar, remission och mukosaläkning i studie UC-II (% av patienter)

Resultat

Placebo

Adalimumab
40 mg
varannan vecka

Vecka 52

N = 246

N = 248

Kliniskt svar

18 %

30 %*

Klinisk remission

9 %

17 %*

Mukosaläkning

15 %

25 %*

Steroidfri remission i ≥ 90 dagar a

6 %

(N = 140)

13 % *

(N = 150)

Vecka 8 och 52

-

-

Bibehållet svar

12 %

24 %**

Bibehållen remission

4 %

8 %*

Bestående mukosaläkning

11 %

19 %*

Klinisk remission med ”Mayo-score” ≤ 2 utan någon subscore > 1;

Kliniskt svar minskas från baslinjen vid ”Mayo-score” ≥ 3 och ≥ 30 % inklusive en minskning av ”rectal bleeding subscore ” [RBS] ≥ 1 eller en absolut RBS på 0 eller 1;

* p < 0,05 för adalimumab vs. placebo parvis jämförelse av andelar

** p < 0,001 för adalimumab vs. placebo parvis jämförelse av andelar

a Av dem som fick kortikosteroider vid baslinjen


Av de patienter som svarade vid vecka 8 hade 47 % svarat, 29 % var i remission, 41 % hade mukosaläkning och 20 % var i steroidfri remission i ≥ 90 dagar vid vecka 52.


Hos ungefär 40 % av patienterna i studie UC-II hade tidigare anti-TNF-behandling med infliximab misslyckats. Effekten av adalimumab hos dessa patienter var mindre jämfört med den hos anti-TNF-naiva patienter. Bland patienter för vilka tidigare anti-TNF-behandling hade misslyckats uppnåddes remission vecka 52 hos 3 % med placebo och hos 10 % med adalimumab.


Patienterna från studierna UC-I och UC-II hade möjlighet att fortsätta i en öppen förlängningsstudie under lång tid (UC-III). Efter 3 års behandling med adalimumab fortsatte 75 % (301/402) att befinna sig i klinisk remission enligt partiell ”Mayo-score”.


Sjukhusinläggningsfrekvens

Under 52 veckor för studierna UC-1 och UC-II observerades en lägre frekvens av generella sjukhusinläggningar och UC-relaterade sjukhusinläggningar för den adalimumabbehandlade behandlingsgruppen jämfört med placebogruppen. Siffran för generella sjukhusinläggningar i adalimumabgruppen var 0,18 per patientår jämfört med 0,26 per patientår i placebogruppen, och motsvarande siffror för UC-relaterade sjukhusinläggningar var 0,12 per patientår jämfört med 0,22 per patientår.


Livskvalitet

I studie UC-II visade behandling med adalimumab på förbättring av resultatet av det sjukdomsspecifika frågeformuläret för inflammatoriska tarmsjukdomar (IBDQ).


Uveit

Adalimumabs säkerhet och effekt utvärderades hos vuxna patienter med icke-infektiös intermediär, bakre och panuveit, där patienter med isolerad främre uveit var exkluderade, i två randomiserade, dubbelmaskerade placebokontrollerade studier (UV I och II). Patienter fick placebo eller adalimumab som en startdos på 80 mg följt av 40 mg varannan vecka med början en vecka efter startdosen.

Samtidig behandling med ett icke-biologiskt immunosuppressivt läkemedel i stabila doser var tillåtet.


Studie UV I utvärderade 217 patienter med aktiv uveit trots behandling med kortikosteroider (prednison oralt vid doser på 10 till 60 mg/dag). Alla patienter fick en standardiserad 2-veckorsdos av prednison på 60 mg/dag vid studiestart följt av ett obligatoriskt nedtrappningsschema, med helt avbruten kortikosteroidbehandling vid vecka 15.

Studie UV II utvärderade 226 patienter med inaktiv uveit med behov av kronisk kortikosteroidbehandling (prednison oralt 10 till 35 mg/dag) vid baslinjen för att kontrollera deras sjukdom. Patienterna genomgick därefter ett obligatoriskt nedtrappningssschema, med helt avbruten kortikosteroidbehandling vid vecka 19.


Det primära effektmåttet för effekt i båda studierna var ”tid till behandlingssvikt”. Behandlingssvikt definierades genom ett multikomponentutfall baserat på inflammatoriska korioretinala och/eller inflammatoriska retinala vaskulära lesioner, gradering av inflammerade celler i främre kammaren (anterior chamber (AC) cell grade), gradering av grumlingar i glaskroppen (vitreous haze (VH) grade) och bäst korrigerad synskärpa (best corrected visual acuity (BCVA)).


Klinisk respons

Resultaten från de båda studierna demonstrerade en statistiskt signifikant minskning av risken för behandlingssvikt hos patienter som behandlats med adalimumab jämfört med patienter som fått placebo (se tabell 25). Båda studierna demonstrerade en tidig och bibehållen effekt av adalimumab med avseende på frekvens av behandlingssvikt jämfört med placebo (se figur 1).


Tabell 25: Tid till behandlingssvikt i studierna UV I och UV II

Analys

Behandling

N

Behandlingssvikt

N (%)

Tid till behandlingssvikt i median (månader)

HRa

CI 95 %

för HRa

p värdeb

Tid till behandlingssvikt vid eller efter vecka 6 i studie UV I

Primär analys (ITT)

Placebo

107

84 (78,5)

3,0

--

--

--

Adalimumab

110

60 (54,5)

5,6

0,50

0,36, 0,70

< 0,001

Tid till behandlingssvikt vid eller efter vecka 2 i studieUV II

Primär analys (ITT)

Placebo

111

61 (55,0)

8,3

--

--

--

Adalimumab

115

45 (39,1)

NEc

0,57

0,39, 0,84

0,004

OBS: Behandlingssvikt vid eller efter vecka 6 (studie UV 1), eller vid eller efter vecka 2 (studie UV II) räknades som en incident. Bortfall på grund av andra skäl än behandlingssvikt censurerades vid tidpunkten då bortfallet skedde.

a HR för adalimumab jämfört med placebo från proportionella riskregressioner med behandling som faktor.

b Dubbelsidigt P-värde från loggranktest.

c NE = ej möjligt att utvärdera. Färre än hälften av patienterna i riskzonen var med om en incident.


kaplan meier kurva 1


Kaplan Meier kurva 2


OBS: P# = Placebo (Antal incidenter/Antal i riskzonen); A# = adalimumab (Antal incidenter/Antal i riskzonen).


I studie UV I observerades statistisk signifikant skillnad till adalimumabs fördel jämfört med placebo för varje komponent av behandlingssvikt. I studie UV II visades statistiskt signifikanta skillnader enbart för synskärpa, men de andra komponenterna var numeriskt till fördel för adalimumab.


Av de 417 patienter som inkluderades i den icke-kontrollerade förlängningsstudien av studierna UV I och UV II, bedömdes 46 patienter som olämpliga (t.ex. hade utvecklat sekundära komplikationer till diabetesretinopati på grund av kataraktkirurgi eller vitrektomi) och exkluderades från den primära effektanalysen. Av de 371 resterande patienterna, nådde 276 utvärderade patienter 78 veckors öppen adalimumab-behandling. Baserat på observerade data, hade 222 (80,4 %) patienter en lågaktiv sjukdomsperiod (inga aktiva inflammatoriska lesioner, AC-cellgrad ≤ 0,5+, VH grad ≤ 0,5+) med en samtidig steroiddos ≤ 7,5 mg per dag och 184 (66,7 %) patienter hade en period med steroidfri lågaktiv sjukdom. BCVA förbättrades eller upprätthölls (< 5 bokstävers försämring) i 88,4 % av ögonen vid vecka 78. Av de patienter som avbröt studien före vecka 78, avbröt 11 % på grund av biverkningar och 5 % på grund av otillräckligt svar på adalimumab-behandlingen.


Livskvalitet

Patientrapporterade utfall med avseende på synrelaterade funktioner mättes i båda kliniska studierna, med hjälp av NEI VFQ-25. Adalimumab hade numerisk fördel för majoriteten av subscores med statistiskt signifikanta genomsnittliga skillnader för generell syn, okulär smärta, närsynthet, psykisk hälsa och total score i studie UV I samt för generell syn och psykisk hälsa i studie UV II. Synrelaterade effekter var inte numeriskt till fördel för adalimumab gällande färgseende i studie UV I och färgseende, perifert seende och närsynthet i studie UV II.


Immunogenicitet

Anti-adalimumabantikroppar kan utvecklas under behandling med adalimumab. Bildande av anti-adalimumabantikroppar är sammankopplat med ökad clearance och minskad effekt av adalimumab. Det finns ingen tydlig korrelation mellan anti-adalimumabantikroppar och förekomsten av biverkningar.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för adalimumab för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för ulcerös kolit och icke-infektiös uveit (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

Absorption och distribution

Efter subkutan administrering av en singeldos på 40 mg var absorptionen och distributionen av adalimumab långsam och högsta serumkoncentrationen nåddes cirka 5 dagar efter administrering. Den genomsnittliga biotillgängligheten beräknat från tre studier efter administrering av 40 mg adalimumab var 64 %. Efter administrering av intravenösa singeldoser i intervallet 0,25 till 10 mg/kg var koncentrationerna dosberoende. Efter doser på 0,5 mg/kg (~ 40 mg) varierade clearence från 11 till 15 ml/timme, distributionsvolymen (Vss) varierade mellan 5 till 6 liter och medelvärdet för terminal halveringstid var 2 veckor. Koncentrationen av adalimumab i synovialvätska från ett flertal patienter med reumatoid artrit varierade mellan 31‑96 % av koncentrationen i serum.


Efter subkutan administrering av 40 mg adalimumab varannan vecka till vuxna reumatoid artrit (RA)-patienter var medelvärdet för de lägsta steady-state medelkoncentrationerna ca 5 µg/ml (utan samtidig metotrexat) och 8 till 9 µg/ml (med samtidig metotrexat). Predoskoncentrationen av adalimumab i serum vid steady-state ökade grovt räknat proportionellt med dosen efter subkutan tillförsel av 20, 40 och 80 mg varannan vecka och varje vecka.


Efter administrering av 24 mg/m2 (upp till maximalt 40 mg) adalimumab subkutant varannan vecka utan samtidig behandling med metotrexat, hos patienter med polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (JIA) i åldrarna 4‑17 år, var medelvärdet för dalkoncentrationen av adalimumab i serum vid steady-state 5,6 ± 5,6 µg/ml (102 % CV) (värden uppmättes från vecka 20 till 48). Vid samtidig behandling med metotrexat var medelvärdet 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7 % CV).

Hos patienter med polyartikulär JIA som var 2 till < 4 år eller 4 år och äldre och som vägde < 15 kg doserade med adalimumab 24 mg/m2 var medelvärdet för dalkoncentrationerna av adalimumab i serum vid steady-state 6,0 ± 6,1 µg/ml (101 % CV) utan samtidig behandling med metotrexat och 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2 % CV) med samtidig användning av metotrexat.


Efter administrering av 24 mg/m2 (upp till maximalt 40 mg) adalimumab subkutant varannan vecka utan samtidig behandling med metotrexat hos patienter med entesitrelaterad artrit, 6‑17 år, var medelvärdet för dalkoncentrationen av adalimumab i serum vid steady state 8,8 ± 6,6 μg/ml (värdena uppmättes vid vecka 24). Vid samtidig behandling med metotrexat var medelvärdet 11,8 ± 4,3 μg/ml.


Hos vuxna patienter med psoriasis var medelvärdet för dalkoncentrationen vid steady-state 5 µg/ml under behandling med adalimumab 40 mg varannan vecka som monoterapi.


Efter administrering av 0,8 mg/kg (upp till maximalt 40 mg) subkutant varannan vecka till pediatriska patienter med kronisk plackpsoriasis var medelvärdet ± SD för dalkoncentrationen av adalimumab vid steady state cirka 7,4 ± 5,8 µg/mL (79 % CV).

Hos vuxna patienter med hidradenitis suppurativa ger en dos på 160 mg adalimumab vid vecka 0 följt av 80 mg vecka 2 dalkoncentrationer av adalimumab på ungefär 7 till 8 µg/ml vid vecka 2 och vecka 4. Medelvärdet för dalkoncentrationen vid steady state vid vecka 12 till vecka 36 var ungefär 8 till 10 µg/ml vid behandling med adalimumab 40 mg varje vecka.


Adalimumabexponeringen hos ungdomar med HS predikterades med hjälp av populationsbaserad farmakokinetisk modellering och simulering baserad på farmakokinetik hos andra pediatriska patienter över flera indikationer (pediatrisk psoriasis, juvenil idiopatisk artrit, pediatrisk Crohns sjukdom och entesitrelaterad artrit). Den rekommenderade doseringen för ungdomar med HS är 40 mg varannan vecka. Eftersom exponeringen för adalimumab kan påverkas av kroppsvikten, kan det vara lämpligt att ge den rekommenderade vuxendosen på 40 mg varje vecka till ungdomar med en högre kroppsvikt och otillräckligt behandlingssvar.


Hos patienter med Crohns sjukdom ger laddningsdosen 80 mg adalimumab vid vecka 0 följt av 40 mg adalimumab vecka 2 dalkoncentrationer av serum adalimumab på ungefär 5,5 µg/ml under induktionsperioden. En laddningsdos på 160 mg adalimumab vid vecka 0 följt av 80 mg adalimumab vecka 2 ger dalkoncentrationer av adalimumab på ungefär 12 µg/ml under induktionsperioden. Ett medelvärde för dalkoncentrationen vid steady state på ungefär 7 µg/ml sågs hos patienter med Crohns sjukdom som fick en underhållsdos på 40 mg adalimumab varannan vecka.


Hos pediatriska patienter med måttlig till svår CD var den öppna induktionsdosen av adalimumab 160/80 mg respektive 80/40 mg vid vecka 0 och 2, beroende på en kroppsviktsgräns över/under 40 kg. Vid vecka 4 randomiserades patienterna 1:1 baserat på kroppsvikt till underhållsbehandlingsgrupper med antingen standarddos (40/20 mg varannan vecka) eller lågdos (20/10 mg varannan vecka). Medelvärdet (± SD) för dalkoncentrationen av adalimumab i serum som uppnåddes vid vecka 4 var 15,7 ± 6,6 µg/ml för patienter ≥ 40 kg (160/80 mg) och 10,6 ± 6,1 µg/ml för patienter < 40 kg (80/40 mg).


För patienter som stod kvar på sin randomiseringsbehandling var dal-medelvärdet (± SD) för adalimumab vid vecka 52 9,5 ± 5,6 µg/ml för standarddosgruppen och 3,5 ± 2,2 µg/ml för lågdosgruppen. Dalkoncentrationernas medelvärde bibehölls hos patienter som fortsatte med adalimumab-behandling varannan vecka under 52 veckor. För patienter som hade doseskalerat från varannan vecka till varje vecka var medelserumkoncentrationerna (±SD) av adalimumab vid vecka 52 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, varje vecka) och 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, varje vecka).


Hos patienter med ulcerös kolit uppnåddes med en startdos på 160 mg adalimumab vecka 0 följt av 80 mg adalimumab vecka 2 dalkoncentrationer av adalimumab på ungefär 12 µg/ml under induktionsperioden. Medeldalvärden vid steady-state på ungefär 8 µg/ml sågs hos patienter med ulcerös kolit som fick underhållsdosering med adalimumab 40 mg varannan vecka.


Hos patienter med uveit gav en startdos på 80 mg adalimumab vecka 0 följt av 40 mg adalimumab varannan vecka med början vecka 1 ett medelvärde för steady state-koncentrationen på ungefär 8 till 10 µg/ml.


Eliminering

Populationsbaserade farmakokinetiska analyser med data från över 1300 RA-patienter visade en tendens till högre synbar clearence med ökande kroppsvikt. Efter justering för viktskillnader verkade skillnader i kön och ålder ha minimal effekt på adalimumabs clearence. Serumnivåerna av fritt adalimumab (inte bundet till anti-adalimumabantikroppar, AAA) observerades vara lägre hos patienter med mätbara AAA.


Nedsatt njur- eller leverfunktion

Adalimumab har inte studerats hos denna patientpopulation.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende toxicitet efter en singeldos och efter upprepad dosering samt gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.


En embryo-fetal utvecklingstoxicitets-/perinatal utvecklingsstudie har utförts på cynomolgusapor med doser på 0, 30 och 100 mg/kg (9‑17 apor/grupp), och inga tecken på fosterskador beroende av adalimumab kunde påvisas. Varken karcinogenicitetsstudier eller standardbedömning av fertilitet och postnatal toxicitet har genomförts med adalimumab, på grund av att lämpliga modeller saknas för en antikropp med begränsad korsreaktivitet med gnagar-TNF och bildandet av neutraliserande antikroppar i gnagare.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Cyltezo 40 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta

Varje 0,8 ml endos förfylld spruta innehåller 40 mg adalimumab.


Cyltezo 40 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

Varje 0,8 ml endos förfylld injektionspenna innehåller 40 mg adalimumab.


Adalimumab är en rekombinant human monoklonal antikropp producerad i CHO (Chinese Hamster Ovary-celler).


Förteckning över hjälpämnen

Natriumacetattrihydrat

Ättiksyra, koncentrerad

Trehalosdihydrat

Polysorbat 80

Vatten för injektionsvätskor

Blandbarhet

Då blandbarhetsstudier saknas, ska detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Miljöinformationen för adalimumab är framtagen av företaget AbbVie för Humira, Humira®

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

According to the European Medicines Agency guideline on environmental risk assessments for pharmaceuticals (EMA/CHMP/SWP/4447/00), vitamins, electrolytes, amino acids, peptides, proteins, carbohydrates, lipids, vaccines and herbal medicinal products are exempted because they are unlikely to result in significant risk to the environment.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

2 år


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C – 8°C). Får ej frysas. Förvara den förfyllda sprutan/förfyllda injektionspennan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.


En Cyltezo förfylld spruta/förfylld injektionspenna kan förvaras vid rumstemperatur upp till högst 25 °C under en period upp till 14 dagar. Den förfyllda sprutan/förfyllda injektionspennan måste skyddas från ljus och kasseras om den ej används inom 14-dagarsperioden.


Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Information om förpackningar saknas för denna produkt

Hitta direkt i texten
Av