FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Zejula

GlaxoSmithKline

Kapsel, hård 100 mg
(Cirka 22 mm × 8 mm; vit underdel med ”100 mg” tryckt med svart färg och lila överdel med ”Niraparib” tryckt med vit färg)

Övriga antineoplastiska medel

Aktiv substans:
ATC-kod: L01XK02
Läkemedel från GlaxoSmithKline omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en produktresumé (SPC)?

Produktresumé

Produktresumé (SPC): Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Subventioneras endast vid: 1) Monoterapi för underhållsbehandling av vuxna patienter med avancerad, höggradig (FIGO stadium III och IV) epitelial ovarial-, tubar- eller primär peritonealcancer som är i respons (komplett eller partiell) efter första linjens behandling med platinumbaserad cytostatika och 2) Monoterapi för underhållsbehandling av vuxna patienter med platinumkänslig, recidiverande höggradig serös epitelial ovarial-, tubar- eller primär peritonealcancer och som är i respons (komplett eller partiell) efter platinumbaserad cytostatika.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Zejula 100 mg kapsel, hård

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje hård kapsel innehåller niraparibtosilatmonohydrat motsvarande 100 mg niraparib.


Hjälpämnen med känd effekt

Varje hård kapsel innehåller 254,5 mg laktosmonohydrat (se avsnitt 4.4).


Höljet till varje hård kapsel innehåller också färgämnet tartrazin (E 102) [0,0172 mg].


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel (kapsel).


Hård kapsel, cirka 22 mm × 8 mm; vit underdel med ”100 mg” tryckt med svart färg och lila överdel med ”Niraparib” tryckt med vit färg.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Zejula är indicerat:

  • som monoterapi för underhållsbehandling av vuxna patienter med avancerad, höggradig (FIGO stadium III och IV) epitelial ovarial-, tubar- eller primär peritonealcancer som är i respons (komplett eller partiell) efter första linjens behandling med platinumbaserad cytostatika.

  • som monoterapi för underhållsbehandling av vuxna patienter med platinumkänslig, recidiverande höggradig serös epitelial ovarial-, tubar- eller primär peritonealcancer och som är i respons (komplett eller partiell) efter platinum baserad cytostatika.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med Zejula ska sättas in och övervakas av en läkare med erfarenhet och användning av cancerläkemedel.


Dosering


Första linjens underhållsbehandling av ovarialcancer

Rekommenderad startdos av Zejula är 200 mg (två 100 mg kapslar), en gång dagligen. För patienter som väger ≥ 77 kg och har ett trombocytantal vid baseline på ≥ 150 000/μl är dock rekommenderad startdos av Zejula 300 mg (tre 100 mg kapslar), en gång dagligen (se avsnitt 4.4 och 4.8) .


Underhållsbehandling av recidiverad ovarialcancer

Dosen är tre 100 mg hårda kapslar en gång dagligen, vilket motsvarar en total daglig dos på 300 mg.


Patienterna bör uppmanas att ta dosen vid ungefär samma tid varje dag. Administrering vid sänggående kan vara en möjlig metod för att hantera illamående.


Det rekommenderas att behandlingen fortsätter fram till sjukdomsprogression eller toxicitet.


Missad dos

Om en patient missar en dos ska nästa dos tas vid påföljande ordinarie doseringstillfälle.


Dosjusteringar vid biverkningar

Rekommenderade dosmodifieringar för biverkningar anges i tabell 1, 2 och 3.


I allmänhet rekommenderas att man först gör ett uppehåll i behandlingen (men inte mer än 28 dagar i följd) för att låta patienten återhämta sig från biverkningen och därefter startar om med samma dos. Om biverkningen skulle återkomma rekommenderas att man gör ett uppehåll i behandlingen och sedan startar om med den lägre dosen. Om biverkningar kvarstår efter ett behandlingsuppehåll på 28 dagar rekommenderas att Zejula sätts ut permanent. Om biverkningarna inte kan hanteras med behandlingsuppehåll och dosreduktion, rekommenderas att Zejula sätts ut permanent.

Tabell 1: Rekommenderade dosmodifieringar vid biverkningar

Startdos

200 mg

300 mg

Första dosreduktion

100 mg/dag

200 mg/dag (två 100 mg-kapslar)

Andra dosreduktion

Sätt ut behandlingen permanent.

100 mg/dag* (en 100 mg-kapsel)

*Om dosen behöver sänkas till under 100 mg/dag ska Zejula sättas ut permanent.


Tabell 2: Dosmodifieringar vid icke‑hematologiska biverkningar

Icke‑hematologisk behandlingsrelaterad biverkning med CTCAE-grad* ≥ 3 där profylax inte anses vara möjlig eller biverkningen kvarstår trots behandling

Första förekomsten:

• Behandlingsuppehåll under maximalt 28 dagar eller tills biverkningen har upphört.

• Återuppta Zejula i reducerad dos enligt tabell 1.

Andra förekomsten:

• Behandlingsuppehåll under maximalt 28 dagar eller tills biverkningen har upphört.

• Återuppta Zejula i reducerad dos eller sätt ut enligt tabell 1.

Behandlingsrelaterad biverkning med CTCAE-grad ≥ 3 som varar i mer än 28 dagar medan patienten behandlas med Zejula 100 mg/dag

Sätt ut behandlingen permanent.

*CTCAE=Common Terminology Criteria for Adverse Events


Tabell 3: Dosmodifieringar vid hematologiska biverkningar

Hematologiska biverkningar har observerats under behandling med Zejula, särskilt under den inledande fasen av behandlingen. Det rekommenderas därför att man kontrollerar blodstatus varje vecka under den första behandlingsmånaden och vid behov modifierar dosen. Efter den första månaden rekommenderas att man kontrollerar blodstatus en gång i månaden och regelbundet därefter (se avsnitt 4.4). Baserat på individuella laboratorievärden kan det vara motiverat med kontroll varje vecka under den andra månaden.

Hematologisk biverkning som kräver transfusion eller stödbehandling med hematopoetisk tillväxtfaktor

• För patienter med trombocytantal ≤ 10 000/μl bör trombocyttransfusion övervägas. Om det finns andra riskfaktorer för blödning, såsom samtidig administrering av antikoagulantia eller trombocythämmande läkemedel, ska man överväga att sätta ut dessa substanser och/eller utföra en transfusion vid ett högre trombocytantal.

• Återuppta Zejula i reducerad dos.

Trombocytantal < 100 000/μl

Första förekomsten:

• Behandlingsuppehåll under maximalt 28 dagar och kontrollera blodstatus varje vecka tills trombocytantalet återgår till ≥ 100 000/µl.

• Återuppta Zejula i samma eller reducerad dos enligt tabell 1 baserat på klinisk utvärdering.

• Om trombocytantalet vid något tillfälle är < 75 000/μl, ska Zejula återupptas i reducerad dos enligt tabell 1.

Andra förekomsten:

• Behandlingsuppehåll under maximalt 28 dagar och kontrollera blodstatus varje vecka tills trombocytantalet återgår till ≥ 100 000/µl.

• Återuppta Zejula i reducerad dos enligt tabell 1.

• Sätt ut Zejula permanent om trombocytantalet inte har återgått till godtagbara nivåer under 28 dagars behandlingsuppehåll, eller om patienten redan har fått dosen reducerad till 100 mg en gång dagligen.

Neutrofiler < 1 000/μl eller hemoglobin < 8 g/dl

• Behandlingsuppehåll under maximalt 28 dagar och kontrollera blodstatus varje vecka tills neutrofilantalet återgår till ≥ 1 500/µl eller hemoglobin återgår till ≥ 9 g/dl.

• Återuppta Zejula i reducerad dos enligt tabell 1.

• Sätt ut Zejula permanent om neutrofiler och/eller hemoglobin inte har återgått till godtagbara värden under 28 dagars behandlingsuppehåll, eller om patienten redan har fått dosen reducerad till 100 mg en gång dagligen.

Bekräftad diagnos på myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller akut myeloisk leukemi

(AML)

• Sätt ut Zejula permanent.


Patienter med låg kroppsvikt vid underhållsbehandling för recidiverad ovarialcancer

Cirka 25 % av patienterna i NOVA-studien vägde mindre än 58 kg, och cirka 25 % av patienterna vägde mer än 77 kg. Incidensen av biverkningar av grad 3 eller 4 var högre bland patienterna med låg vikt (78 %) än hos patienterna med hög vikt (53 %). Endast 13 % av patienterna med låg vikt låg kvar på en dos på 300 mg efter cykel 3. För patienter som väger mindre än 58 kg kan man överväga en startdos på 200 mg.


Äldre

Ingen dosjustering krävs till äldre patienter (≥ 65 år). Det finns begränsad klinisk data för patienter i åldern 75 år eller äldre.


Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Det finns inga data för patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion eller terminal njursvikt, som genomgår hemodialys; iaktta försiktighet med dessa patienter (se avsnitt 5.2).


Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Det finns inga data för patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion; iaktta försiktighet med dessa patienter (se avsnitt 5.2).


Patienter med ECOG performance status 2‑4

Inga kliniska data finns tillgängliga för patienter med ECOG performance status 2‑4.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för niraparib för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt


Oral användning. Kapslarna ska sväljas hela med vatten. Kapslarna får inte tuggas eller krossas.


Zejula kan tas utan hänsyn till måltider.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.


Amning (se avsnitt 4.6).

4.4 Varningar och försiktighet

Hematologiska biverkningar


Hematologiska biverkningar (trombocytopeni, anemi, neutropeni) har rapporterats hos patienter som behandlades med Zejula (se avsnitt 4.8). Patienter med låg kroppsvikt eller lågt trombocytantal vid baseline kan löpa högre risk för trombocytopeni grad 3 eller högre (se avsnitt 4.2).


Analys av fullständigt blodstatus varje vecka under den första månaden, följt av månatliga kontroller under de nästföljande 10 månaderna av behandlingen och regelbundet därefter rekommenderas för att monitorera kliniskt signifikanta förändringar av hematologiska parametrar under behandlingen (se avsnitt 4.2).


Om en patient utvecklar allvarlig ihållande hematologisk toxicitet, inklusive pancytopeni, som inte upphör under 28 dagars behandlingsuppehåll, ska Zejula sättas ut permanent.


På grund av risken för trombocytopeni ska antikoagulantia och läkemedel som man vet sänker trombocytantalet användas med försiktighet (se avsnitt 4.8).


Myelodysplastiskt syndrom/akut myeloisk leukemi


Fall av myelodysplastiskt syndrom/akut myeloisk leukemi (MDS/AML) har observerats hos patienter som i kliniska studier eller efter marknadsintroduktionen har behandlats med Zejula som monoterapi eller kombinationsbehandling.


Durationen för behandlingen med Zejula innan patienterna utvecklade MDS/AML varierade från 0,5 månader till > 4,9 år. Fallen var typiska för sekundär, cancerbehandlingsrelaterad MDS/AML. Alla patienter hade fått multipla platinuminnehållande cytostatikaregimer, och många hade också fått andra DNA-skadande medel och strålbehandling. Vissa av patienterna hade anamnes på benmärgsdysplasi.


Om MDS och/eller AML bekräftas under behandling med Zejula, ska behandlingen sättas ut permanent och patienten behandlas på lämpligt sätt.


Hypertoni, inklusive hypertensiv kris


Hypertoni, inklusive hypertensiv kris, har rapporterats vid användning av Zejula (se avsnitt 4.8). Befintlig hypertoni ska vara under god kontroll innan behandling med Zejula påbörjas. Blodtrycket ska kontrolleras minst en gång i veckan under två månader, sedan en gång i månaden under det första året och därefter regelbundet under behandlingen med Zejula. Mätning av blodtrycket i hemmet kan övervägas för lämpliga patienter som ska instrueras att kontakta vårdgivaren om blodtrycket skulle stiga.


Hypertoni ska hanteras medicinskt med antihypertensiva läkemedel samt vid behov med dosjustering av Zejula (se avsnitt 4.2). I det kliniska programmet gjordes blodtrycksmätningar på dag 1 i varje 28‑dagarscykel så länge patienten behandlades med Zejula. I de flesta fall kunde hypertoni hållas under god kontroll med hjälp av gängse antihypertensiv behandling, med eller utan dosjustering av Zejula (se avsnitt 4.2). Zejula ska sättas ut permanent vid hypertensiv kris eller om medicinskt signifikant hypertoni inte kan hållas under tillräckligt god kontroll med antihypertensiv behandling.


Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)


Det har kommit rapporter om posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) hos patienter som fått Zejula (se avsnitt 4.8). PRES är ett sällsynt, reversibelt, neurologiskt tillstånd som kan ge snabbt uppkommande symtom, däribland krampanfall, huvudvärk, förändrad mental status, synrubbningar eller kortikal blindhet, med eller utan samtidig hypertoni. Diagnosen PRES måste bekräftas med bilddiagnostik av hjärnan, helst magnetresonanstomografi (MR).


I händelse av PRES rekommenderas att Zejula sätts ut och att de specifika symtomen, inklusive hypertoni, behandlas. Det är inte känt om det är säkert att återinsätta behandling med Zejula hos patienter som tidigare drabbats av PRES.


Graviditet/preventivmedel


Zejula ska inte användas under graviditet eller till fertila kvinnor som inte accepterar att använda tillförlitliga preventivmedel under behandlingen och under 1 månad efter den sista dosen av Zejula (se avsnitt 4.6). Ett graviditetstest ska utföras på alla fertila kvinnor före behandling.


Laktos


Zejula hårda kapslar innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


Tartrazin (E 102)


Detta läkemedel innehåller tartrazin (E 102), vilket kan orsaka allergiska reaktioner.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Farmakodynamiska interaktioner


Kombination av niraparib med vacciner eller immunsuppressiva medel har inte studerats.


Data om niraparib i kombination med cytotoxiska läkemedel är begränsade. Därför bör försiktighet iakttas om niraparib används i kombination med vacciner, immunsuppressiva medel eller andra cytotoxiska läkemedel.


Farmakokinetiska interaktioner


Andra läkemedels effekt på niraparib


Niraparib som substrat för CYP-enzymer (CYP1A2 och CYP3A4)

Niraparib är ett substrat för karboxylesteraser (CE) och UDP‑glukuronosyltransferaser (UGT) in vivo. Den oxidativa metaboliseringen av niraparib är minimal in vivo. Ingen dosjustering krävs för Zejula vid samtidig administrering med läkemedel som man vet hämmar CYP-enzymer (t.ex. itrakonazol, ritonavir och klaritromycin) eller inducerar CYP-enzymer (t.ex. rifampicin, karbamazepin och fenytoin).


Niraparib som substrat för effluxtransportörer (P‑gp, BCRP, BSEP, MRP2 och MATE1/2)

Niraparib är ett substrat för P‑glykoprotein (P‑gp) och BCRP (breast cancer resistance protein). På grund av dess höga permeabilitet och biotillgänglighet är dock risken för kliniskt relevanta interaktioner med läkemedel som hämmar dessa transportörer osannolik. Därför krävs ingen dosjustering för Zejula vid samtidig administrering med läkemedel som man vet hämmar P‑gp (t.ex. amiodaron, verapamil) eller BCRP (t.ex. osimertinib, velpatasvir och eltrombopag).


Niraparib är inte ett substrat för gallsaltexportpumpen (bile salt export pump; BSEP) eller multiresistensassocierat protein 2 (MRP2). Den huvudsakliga primära metaboliten M1 är inte ett substrat för P‑gp, BCRP, BSEP eller MRP2. Niraparib är inte ett substrat för MATE1 eller 2 (”multidrug and toxin extrusion”), medan M1 är ett substrat för båda.


Niraparib som substrat för upptagstransportörer i levern (OATP1B1, OATP1B3 och OCT1)

Varken niraparib eller M1 är substrat för organisk anjontransporterande polypeptid 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3) eller organisk katjontransportör 1 (OCT1). Ingen dosjustering krävs för Zejula vid samtidig administrering med läkemedel som man vet hämmar upptagstransportörerna OATP1B1 eller 1B3 (t.ex. gemfibrozil, ritonavir) eller OCT1 (t.ex. dolutegravir).


Niraparib som substrat för upptagstransportörer i njuren (OAT1, OAT3 och OCT2)

Varken niraparib eller M1 är substrat för organisk anjontransportör 1 (OAT1), 3 (OAT3) och organisk katjontransportör 2 (OCT2). Ingen dosjustering krävs för Zejula vid samtidig administrering med läkemedel som man vet hämmar upptagstransportörerna OAT1 (t.ex. probenecid) eller OAT3 (t.ex. probenecid, diklofenak) eller OCT2 (t.ex. cimetidin, kinidin).


Niraparibs effekt på andra läkemedel


Hämning av CYP-enzymer (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 och CYP3A4)

Varken niraparib eller M1 hämmar något av de CYP-enzymer som metaboliserar aktiva substanser, d.v.s. CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 och CYP3A4/5.


Även om ingen hämning av CYP3A4 i levern är att förvänta, har potentialen att hämma CYP3A4 i tarmen inte fastställts vid relevanta koncentrationer av niraparib. Därför rekommenderas försiktighet när niraparib kombineras med aktiva substanser med CYP3A4‑beroende metabolism och i synnerhet substanser med ett smalt terapeutiskt intervall (t.ex. ciklosporin, takrolimus, alfentanil, ergotamin, pimozid, quetiapin och halofantrin).


Hämning av UDP-glukuronosyltransferaser (UGT)

Niraparib uppvisade ingen hämmande effekt på UGT-isoformer (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9 och UGT2B7) upp till 200 μM in vitro. Därmed är risken för en kliniskt relevant hämning av UGT av niraparib minimal.


Induktion av CYP-enzymer (CYP1A2 och CYP3A4)

Varken niraparib eller M1 inducerar CYP3A4 in vitro. In vitro har niraparib en svagt inducerande effekt på CYP1A2 vid höga koncentrationer, och man kan inte helt utesluta en klinisk relevans av denna effekt. M1 inducerar inte CYP1A2. Därför rekommenderas försiktighet när niraparib kombineras med aktiva substanser med CYP1A2‑beroende metabolism och i synnerhet substanser med ett smalt terapeutiskt intervall (t.ex. klozapin, teofyllin och ropinirol).


Hämning av effluxtransportörer (P‑gp, BCRP, BSEP, MRP2 och MATE1/2)

Niraparib hämmar inte BSEP eller MRP2. In vitro hämmar niraparib P‑gp mycket svagt och BCRP med IC50 = 161 µM respektive 5,8 µM. Därför kan en kliniskt relevant interaktion relaterad till hämning av dessa effluxtransportörer inte uteslutas, även om den är osannolik. Således rekommenderas försiktighet när niraparib kombineras med substrat för BCRP (irinotekan, rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin och metotrexat).


Niraparib hämmar MATE 1 och 2 med IC50 på 0,18 μM respektive ≤ 0,14 μM. Man kan inte utesluta förhöjda plasmakoncentrationer av samtidigt administrerade läkemedel som är substrat för dessa transportörer (t.ex. metformin).


Den huvudsakliga primära metaboliten M1 förefaller inte hämma P‑gp, BCRP, BSEP, MRP2 eller MATE1/2.


Hämning av upptagstransportörer i levern (OATP1B1, OATP1B3 och OCT1)

Varken niraparib eller M1 hämmar organisk anjontransporterande polypeptid 1B1 (OATP1B1) eller 1B3 (OATP1B3).


In vitro ger niraparib en svag hämning av organisk katjontransportör 1 (OCT1) med IC50 = 34,4 μM. Försiktighet rekommenderas när niraparib kombineras med aktiva substanser som genomgår upptagstransport förmedlad av OCT1, såsom metformin.


Hämning av upptagstransportörer i njuren (OAT1, OAT3 och OCT2)

Varken niraparib eller M1 hämmar organisk anjontransportör 1 (OAT1), 3 (OAT3) eller organisk katjontransportör 2 (OCT2).


Samtliga kliniska studier har utförts på vuxna.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/preventivmedel hos kvinnor


Fertila kvinnor ska inte bli gravida under tiden de får behandling och inte vara gravida när behandlingen påbörjas. Ett graviditetstest ska utföras på alla fertila kvinnor före behandling. Fertila kvinnor måste använda effektiva preventivmedel under behandlingen och under 1 månad efter den sista dosen av Zejula.


Graviditet


Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av niraparib hos gravida kvinnor. Inga reproduktions- och utvecklingstoxikologiska studier på djur har utförts. Baserat på verkningsmekanismen för niraparib skulle dock substansen kunna skada embryo och foster, inklusive ge embryoletala och teratogena skador, när den ges till en gravid kvinna. Zejula ska inte användas under graviditet.


Amning


Det är okänt om niraparib eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Amning är kontraindicerat under behandling med Zejula och under 1 månad efter den sista dosen (se avsnitt 4.3).


Fertilitet


Det finns inga kliniska data om fertilitet. En reversibel minskning av spermatogenesen observerades hos råttor och hundar (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Zejula har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter som tar Zejula kan uppleva asteni, fatigue och yrsel. Patienter som får sådana symtom ska iaktta försiktighet när de framför fordon eller använder maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen


Biverkningar av alla grader som förekom hos ≥ 10 % av de 851 patienter som fick Zejula som monoterapi i de poolade prövningarna PRIMA (antingen 200 mg eller 300 mg som startdos) och NOVA var illamående, anemi, trombocytopeni, fatigue, förstoppning, kräkningar, huvudvärk, sömnlöshet, minskat antal trombocyter, neutropeni, buksmärta, minskad aptit, diarré, dyspné, hypertoni, asteni, yrsel, minskat antal neutrofiler, hosta, artralgi, ryggsmärta, minskat antal vita blodkroppar och värmevallningar.


De vanligaste allvarliga biverkningarna med frekvens > 1 % (behandlingsutlösta frekvenser) var trombocytopeni och anemi.


Tabell över biverkningar


Följande biverkningar har identifierats på basis av poolade data från de kliniska prövningarna PRIMA och NOVA hos patienter som fick Zejula som monoterapi (se tabell 4).


Biverkningsfrekvenser definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.


Tabell 4: Biverkningar rapporterade hos patienter behandlade med en fast startdos av Zejula på 300 mg/dag (poolade data från prövningarna PRIMA och NOVA)

Klassificering av organsystem

Frekvens för alla CTCAE*-grader

Frekvens för CTCAE*-grad 3 eller 4

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

Urinvägsinfektion

Vanliga

Bronkit, konjunktivit

Mindre vanliga

Urinvägsinfektion, bronkit

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Trombocytopeni, anemi, neutropeni, leukopeni

Mindre vanliga

Pancytopeni, febril neutropeni

Mycket vanliga

Trombocytopeni, anemi, neutropeni

Vanliga

Leukopeni

Mindre vanliga

Pancytopeni, febril neutropeni

Immunsystemet

Vanliga

Överkänslighet­

Mindre vanliga

Överkänslighet

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Minskad aptit

Vanliga

Hypokalemi

Vanliga

Hypokalemi

Mindre vanliga

Minskad aptit

Psykiska störningar

Mycket vanliga

Sömnlöshet

Vanliga

Ångest, depression

Mindre vanliga

Förvirringstillstånd

Mindre vanliga

Sömnlöshet, ångest, depression, förvirringstillstånd

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Huvudvärk, yrsel

Vanliga

Smakrubbningar

Sällsynta

Posteriort, reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)**

Mindre vanliga

Huvudvärk

Hjärtat

Mycket vanliga

Palpitationer

Vanliga

Takykardi


Blodkärl

Mycket vanliga

Hypertoni

Sällsynta

Hypertensiv kris

Vanliga

Hypertoni

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga

Dyspné, hosta, nasofaryngit

Vanliga

Näsblod

Mindre vanliga

Lunginflammation

Mindre vanliga

Dyspné, näsblod, pneumonit

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Illamående, förstoppning, kräkningar, buksmärta, diarré, dyspepsi

Vanliga

Muntorrhet, bukdistension, slemhinneinflammation, stomatit

Vanliga

Illamående, kräkningar, buksmärta

Mindre vanliga

Diarré, förstoppning, slemhinneinflammation, stomatit, muntorrhet

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Fotosensitivitet, hudutslag

Mindre vanliga

Fotosensitivitet, hudutslag

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga

Ryggsmärta, artralgi

Vanliga

Myalgi

Mindre vanliga

Ryggsmärta, artralgi, myalgi

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Fatigue, asteni

Vanliga

Perifert ödem

Vanliga

Fatigue, asteni

Undersökningar

Vanliga

Förhöjt gamma‑glutamyltransferas, förhöjt ASAT, förhöjt blodkreatinin, förhöjt ALAT, förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet, viktminskning

Vanliga

Förhöjt gamma‑glutamyltransferas, förhöjt ALAT

Mindre vanliga

Förhöjt ASAT, förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet


* CTCAE= Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.02.

**Baserat på data från kliniska prövningar med niraparib. Detta är inte begränsat till den pivotala monoterapistudien ENGOT-OV16.

­ Inkluderar överkänslighet, läkemedelsöverkänslighet, anafylaktisk reaktion, läkemedelsutslag, angioödem och nässelutslag.


Biverkningarna som noterades i patientgruppen som fick en startdos på 200 mg Zejula baserat på vikt eller trombocytantal vid baseline förekom med samma eller lägre frekvens än i gruppen som fick en fast startdos på 300 mg (tabell 4).


Se nedan för specifik information om frekvensen av trombocytopeni, anemi och neutropeni.


Beskrivning av utvalda biverkningar


Hematologiska biverkningar (trombocytopeni, anemi, neutropeni), inklusive kliniska diagnoser och/eller laboratoriefynd, uppträdde generellt tidigt under behandling med niraparib med en incidens som avtog med tiden.


I studierna NOVA och PRIMA hade de patienter som uppfyllde kriterierna för behandling med Zejula följande hematologiska parametrar vid baseline: absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500 celler/μl; trombocyter ≥ 100 000 celler/μl och hemoglobin ≥ 9 g/dl före behandling. I det kliniska programmet hanterades hematologiska biverkningar genom regelbundna laboratoriekontroller och dosmodifieringar (se avsnitt 4.2).


Hos de patienter i PRIMA som fick en startdos av Zejula baserad på vikt eller trombocytantal vid baseline minskade trombocytopeni, anemi och neutropeni av grad ≥ 3 från 48 % 21 %, från 36 % till 23 % respektive från 24 % till 15 %, jämfört med i gruppen som fick en fast startdos på 300 mg. Permanent utsättning till följd av trombocytopeni, anemi och neutropeni skedde hos 3 %, 3 % respektive 2 % av patienterna.


Trombocytopeni

I PRIMA fick 39 % av de Zejula-behandlade patienterna trombocytopeni av grad 3‑4 jämfört med 0,4 % av de placebobehandlade patienterna, med en mediantid från den första dosen till första förekomst på 22 dagar (intervall: 15‑335 dagar) och en medianduration på 6 dagar (intervall: 1‑374 dagar). Permanent utsättning till följd av trombocytopenia skedde hos 4 % av patienterna som fått niraparib.


I NOVA fick cirka 60 % av patienterna som fick Zejula trombocytopeni av någon grad, och 34 % av patienterna fick trombocytopeni av grad 3/4. Hos patienter med trombocytvärden vid baseline under 180 × 109/l förekom trombocytopeni av någon grad hos 76 % och trombocytopeni av grad 3/4 hos 45 %. Mediantiden till debut av trombocytopeni oavsett grad var 22 dagar och av trombocytopeni av grad 3/4 var 23 dagar. Incidensen av nya fall av trombocytopeni efter det att upprepade dosmodifieringar hade genomförts under de två första månaderna av behandling från cykel 4 var 1,2 %. Mediandurationen för trombocytopeni oavsett grad var 23 dagar, och mediandurationen för trombocytopeni av grad 3/4 var 10 dagar. Patienter som behandlas med Zejula och som utvecklar trombocytopeni kan ha en ökad risk för blödning. I det kliniska programmet hanterades trombocytopeni genom regelbundna laboratoriekontroller, dosmodifiering och vid behov trombocyttransfusion (se avsnitt 4.2). Permanent utsättning till följd av trombocytopeni eller sänkt trombocytantal skedde hos cirka 3 % av patienterna.


I NOVA-studien fick 48 av 367 (13 %) patienter blödning med samtidig trombocytopeni; alla blödningshändelser med samtidig trombocytopeni var av svårighetsgrad 1 eller 2, med undantag av en händelse av petekier och hematom av grad 3 som observerades samtidigt med en allvarlig biverkning i form av pancytopeni. Trombocytopeni var vanligare hos patienter med ett trombocytantal vid baseline under 180 × 109/l. Cirka 76 % av de Zejula-behandlade patienterna med lägre trombocytantal vid baseline (< 180 × 109/l) fick trombocytopeni av någon grad, och 45 % av patienterna fick trombocytopeni av grad 3/4. Pancytopeni har observerats hos < 1 % av patienterna som fått niraparib.


Anemi

I PRIMA fick 31 % av de Zejula-behandlade patienterna anemi av grad 3‑4 jämfört med 2 % av de placebobehandlade patienterna, med en mediantid från den första dosen till första förekomst på 80 dagar (intervall: 15‑533 dagar) och en medianduration på 7 dagar (intervall: 1‑119 dagar). Permanent utsättning till följd av anemi skedde hos 2 % av patienterna som fått niraparib.


I NOVA fick cirka 50 % av patienterna anemi av någon grad, och 25 % fick anemi av grad 3/4. Mediantiden till debut av anemi oavsett grad var 42 dagar, och 85 dagar för grad 3/4. Mediandurationen för anemi oavsett grad var 63 dagar, och 8 dagar för anemi av grad 3/4. Anemi av någon grad kan kvarstå under behandling med Zejula. I det kliniska programmet hanterades anemi genom regelbundna laboratoriekontroller, dosmodifiering (se avsnitt 4.2) och vid behov erytrocyttransfusion. Permanent utsättning till följd av anemi skedde hos 1 % av patienterna.


Neutropeni

I PRIMA fick 21 % av de Zejula-behandlade patienterna neutropeni av grad 3‑4 jämfört med 1 % av de placebobehandlade patienterna, med en mediantid från den första dosen till första förekomst på 29 dagar (intervall: 15‑421 dagar) och en medianduration på 8 dagar (intervall: 1‑42 dagar). Permanent utsättning till följd av neutropenin skedde 2 % av patienterna som fått niraparib.


I NOVA fick cirka 30 % av patienterna som fick Zejula neutropeni av någon grad, och 20 % av patienterna fick neutropeni av grad 3/4. Mediantiden till debut av neutropeni oavsett grad var 27 dagar, och 29 dagar för grad 3/4. Mediandurationen för neutropeni oavsett grad var 26 dagar, och 13 dagar för grad 3/4.

Dessutom administrerades granulocytkolonistimulerande faktor (G‑CSF) till cirka 6 % av patienterna som behandlades med niraparib, som samtidig behandling mot neutropeni. Permanent utsättning till följd av neutropeni skedde hos 2 % av patienterna.


Hypertoni

I PRIMA förekom hypertoni av grad 3‑4 hos 6 % av de Zejula-behandlade patienterna jämfört med hos 1 % av de placebobehandlade patienterna, med en mediantid från den första dosen till första förekomst på 50 dagar (intervall: 1‑589 dagar) och en medianduration på 12 dagar (intervall: 1‑61 dagar). Permanent utsättning till följd av hypertoni skedde hos 2 % av patienterna.


I NOVA förekom hypertoni av någon grad hos 19,3 % av patienterna som behandlades med Zejula. Hypertoni av grad 3/4 förekom hos 8,2 % av patienterna. Hypertoni hanterades med antihypertensiva läkemedel. Permanent utsättning till följd av hypertoni skedde hos < 1 % av patienterna.


Pediatrisk population

Inga studier har utförts på pediatriska patienter.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Det finns ingen specifik behandling vid överdosering av Zejula, och symtomen på överdosering har inte fastställts. Vid överdosering bör läkare vidta allmänna understödjande åtgärder och ge symtomatisk behandling.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: övriga antineoplastiska medel, ATC-kod: L01XX54.


Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt


Niraparib hämmar poly(ADP‑ribos)polymeras (PARP)-enzymerna PARP‑1 och PARP‑2, som spelar en roll vid DNA-reparation. In vitro-studier har visat att niraparib-inducerad cytotoxicitet kan involvera hämning av enzymaktiviteten hos PARP och ökad bildning av PARP‑DNA-komplex, vilket leder till DNA-skada, apoptos och celldöd. Ökad niraparib-inducerad cytotoxicitet observerades i tumörcellinjer med eller utan defekter i tumörsuppressorgenerna BRCA (BReast CAncer) 1 och 2. I ortotopa patientderiverade xenografttumörer (PDX) från höggradig, serös äggstockscancer, som odlades i möss, har niraparib visat sig minska tumörtillväxten i tumörer med BRCA 1- och 2-mutationer, tumörer med vildtyp av BRCA men defekt homolog rekombination (HR) och i tumörer som har vildtyp av BRCA och saknar påvisbar HR-defekt.


Klinisk effekt och säkerhet


Första linjens underhållsbehandling av ovarialcancer

PRIMA var en dubbelblind, placebokontrollerad prövning i fas 3 i vilken patienterna (n=733) i komplett eller partiell respons på första linjens platinumbaserad cytostatikabehandling randomiserades 2:1 till att få Zejula eller matchat placebo. PRIMA inleddes med en startdos på 300 mg en gång dagligen till 475 patienter (varav 317 randomiserades till niraparibarmen mot 158 i placeboarmen) i kontinuerliga 28-dagarscykler. Startdosen i PRIMA ändrades med protokolltillägg 2. Från och med den tidpunkten gavs patienter med en kroppsvikt vid baseline ≥ 77 kg och trombocytantal ≥ 150 000/µl Zejula 300 mg (3×100 mg kapslar) (n=34) eller placebo (3 kapslar) dagligen (n=21) medan patienter med en kroppsvikt vid baseline < 77 kg eller trombocytantal vid baseline < 150 000/μl fick Zejula 200 mg (2×100 mg kapslar) (n=122) eller placebo (2 kapslar) dagligen (n=61).


Patienterna randomiserades efter slutförd första linjens platinumbaserad cytostatikabehandling plus/minus kirurgi. Randomiseringen skedde inom 12 veckor efter den sista kemoterapicykelns första dag. Patienterna hade fått ≥6 och ≤9 cykler platinumbaserad behandling. Efter intervallkirurgi för tumörreducering fick patienterna ≥2 postoperativa cykler platinumbaserad behandling. Patienter som hade fått bevacizumab med cytostatika men som inte kunde få bevacizumab som underhållsbehandling uteslöts inte från studien. Patienterna fick inte tidigare ha behandlats med PARP-hämmare, inklusive Zejula. Patienter som hade fått neoadjuvant cytostatika följd av intervallkirurgi (interval debulking surgery) kunde ha synlig kvarvarande eller ingen kvarvarande sjukdom. Patienter med sjukdom i stadium III som hade genomgått cytoreduktiv behandling (dvs. ingen synlig kvarvarande sjukdom) efter primär tumörreducerande kirurgi uteslöts. Randomiseringen stratifierades efter bästa respons under första linjens platinumregim (komplett respons mot partiell respons), neoadjuvant cytostatika (NACT) (Ja mot Nej); och homolog rekombinationsstatus (HRD-status) [positivt (defekt HR) mot negativt (fungerande HR) eller ej fastställd]. Test för defekt homolog rekombination (HRD) utfördes med HRD-testet på tumörvävnad som tagits vid tidpunkten för den initiala diagnosen. CA-125-nivåerna skulle ligga inom normalintervallet (eller en minskning av CA-125 med >90 %) under patientens första behandling, och vara stabila i minst 7 dagar.


Behandlingen inleddes i cykel 1/dag 1 (C1/D1) med Zejula 200 eller 300 mg eller matchat placebo givet dagligen i kontinuerliga 28-dagarscykler. Klinikbesök gjordes under varje cykel (4 veckor ± 3 dagar).


Primärt effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS), bestämd genom blindad, oberoende granskning (BICR) enligt RECIST, version 1.1. Total överlevnad (OS) var ett annat centralt sekundärt mål. PFS-tester utfördes hierarkiskt: först i HRD-populationen, sedan i den totala populationen. Åldern, med medianåldern 62, varierade mellan 32 och 85 år bland patienter randomiserade till Zejula och mellan 33 och 88 år bland patienter randomiserade till placebo. 89 procent av alla patienter var vita. 69 procent av patienterna randomiserade till Zejula och 71 % av patienterna randomiserade till placebo hade en ECOG på 0 vid studiestart. I den totala populationen hade 65 % av patienterna sjukdom i stadium III och 35 % hade sjukdom i stadium IV. I den totala populationen var det primära tumörstället hos de flesta patienterna (≥80 %) äggstockarna, och de flesta patienterna (>90 %) hade tumörer med serös histologi. 67 procent av patienterna fick NACT. 69 procent av patienterna hade komplett respons på första linjens behandling med platinumbaserad cytostatika. Totalt 6 niraparib-patienter hade fått bevacizumab som tidigare behandling för ovarialcancer.


PRIMA visade en statistisk signifikant förbättring av PFS för patienter randomiserade till Zejula jämfört med placebo i HRD-populationen och i den totala populationen (tabell 5 och figur 1 och 2).


Sekundära effektmått inkluderade PFS efter första efterföljande behandling (PFS2) och OS (tabell 5).


Tabell 5: Effektresultat – PRIMA (fastställda av BICR)


HRD-population

Total population


Zejula

(N=247)

placebo

(N=126)

Zejula

(N=487)

placebo

(N=246)

PFS median (95 % CI)b

21,9 (19,3; NE)

10,4 (8,1; 12,1)

13,8 (11,5; 14,9)

8,2 (7,3; 8,5)

Riskkvot (HR) (95 % CI)

0,43 (0,31; 0,59)


0,62 (0,50; 0,76)


p-värde

<0,0001


<0,0001



PFS2 Riskkvot (HR) (95 % CI)


0,84 (0,485; 1,453)


0,81 (0,577; 1,139)



OS* Riskkvot (HR) (95 % CI)

0,61 (0,265; 1,388)


0,70 (0,44; 1,11)


*Vid tidpunkten för analys av primär PFS i den totala populationen var beräknad överlevnad två år efter randomiseringen 84 % för patienter som fick Zejula jämfört med 77 % för patienter som fick placebo.

Data för PFS2 och OS är för närvarande inte mogna.


Figur 1: Progressionsfri överlevnad hos patienter med HRD-tumörer (ITT-population, N=373)

Progressionsfri överlevnad hos patienter med HRD-tumörer


Figur 2: Progressionsfri överlevnad i den totala populationen (ITT-population, N=733)

Progressionsfri överlevnad i den totala populationen

Subgruppsanalys


I populationen med defekt HR observerades en riskkvot på 0,40 (95 % CI [0,27; 0,62]) i subgruppen av patienter med ovarialcancer med BRCAmut (N=223). I subgruppen av patienter med defekt HR utan en BRCA-mutation (N=150) observerades en riskkvot på 0,50 (95 % CI [0,31; 0,83]). I den populationen med fungerande HR (N=249) observerades en riskkvot på 0,68 (95 % CI [0,49; 0,94]).


I explorativa subgruppsanalyser av patienter som fick 200 eller 300 mg-dosen av Zejula på basis av vikt eller trombocytantal vid baseline observerades jämförbar effekt (prövarbedömd PFS) med en riskkvot på 0,54 (95 % CI [0,33; 0,91]) i HRD-populationen och en riskkvot på 0,68 (95 % CI [0,49; 0,94]) i den totala populationen. I subgruppen med fungerade HR föreföll dosen 200 mg ge sämre behandlingseffekt än 300 mg-dosen.


Underhållsbehandling av recidiverad ovarialcancer

Säkerheten och effekten för niraparib som underhållsbehandling studerades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, internationell fas 3-studie (NOVA) på patienter med recidiverande höggradig, serös, epitelial äggstocks-, äggledar- eller primär peritonealcancer som var platinumkänsliga, definierat såsom fullständigt svar (CR) eller partiellt svar (PR) under mer än sex månader på den näst senaste platinumbaserade behandlingen. För att uppfylla kriterierna för behandling med niraparib ska patienten uppvisa ett svar (CR eller PR) efter avslutad sista platinumbaserad cytostatikakur. CA‑125-nivåerna ska vara normala (eller sänkta > 90 % från baseline) efter den senaste platinumbehandlingen och vara stabila i minst 7 dagar. Patienterna fick inte tidigare ha behandlats med PARP-hämmare, inklusive Zejula. De patienter som uppfyllde kriterierna tilldelades till en av två kohorter baserat på resultaten av ett BRCA-mutationstest på könsceller. Inom varje kohort randomiserades patienterna till niraparib eller placebo enligt en fördelning 2:1. Patienterna tilldelades till gBRCAmut-kohorten baserat på blodprover för gBRCA-analys som togs före randomisering. Testning för tBRCA-mutation och HRD utfördes med hjälp av HRD-testet på tumörvävnad som erhållits vid tidpunkten för den initiala diagnosen eller vid tidpunkten för recidiv.


Randomiseringen inom varje kohort stratifierades efter tid till progression efter den näst sista platinumbehandlingen före rekryteringen till studien (6 till < 12 månader respektive ≥ 12 månader); användning eller ej av bevacizumab i samband med den näst sista eller sista platinumregimen; och bästa svar under den senaste platinumregimen (fullständigt svar respektive partiellt svar).

Patienterna inledde behandlingen på cykel 1/dag 1 (C1/D1) med niraparib 300 mg eller matchad placebo administrerade en gång dagligen under kontinuerliga 28‑dagarscykler. Klinikbesök gjordes efter varje cykel (efter 4 veckor ± 3 dagar).


I NOVA-studien hade 48 % av patienterna ett behandlingsuppehåll under cykel 1. Cirka 47 % av patienterna startade om med reducerad dos i cykel 2.


Den vanligaste dosen hos niraparib-behandlade patienter i NOVA-studien var 200 mg.


Progressionsfri överlevnad fastställdes enligt RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1) eller kliniska tecken och symtom och stegring av CA‑125. PFS mättes från tiden för randomisering (som inträffade upp till 8 veckor efter att cytostatikaregimen avslutats) till sjukdomsprogression eller död.


Analysen av primär effekt med avseende på PFS fastställdes genom blindad, central, oberoende bedömning och definierades prospektivt och utvärderades separat för gBRCAmut-kohorten och icke‑gBRCAmut-kohorten.


Sekundära effektmått var cytostatikafritt intervall (CFI), tid till första efterföljande behandling (TFST), PFS efter den första efterföljande behandlingen (PFS2), tid till andra efterföljande behandling (TSST) och OS (total överlevnad).


Demografi, sjukdomskarakteristika vid baseline och tidigare behandlingshistoria var generellt sett välbalanserade mellan niraparib- och placeboarmarna i gBRCAmut-kohorten (n = 203) och icke‑gBRCAmut-kohorten (n = 350). Medianåldrarna varierade från 57 till 63 år för de olika behandlingarna och kohorterna. Det primära tumörstället var hos de flesta patienterna (> 80 %) inom varje kohort äggstocken; de flesta patienterna (> 84 %) hade tumörer med serös histologi. En hög andel av patienterna i båda behandlingsarmarna i båda kohorterna hade fått minst 3 tidigare cytostatikalinjer, inklusive 49 % respektive 34 % av niraparibpatienterna i gBRCAmut- respektive icke‑gBRCAmut-kohorten. De flesta patienterna var i åldern 18‑64 år (78 %), kaukasiska (86 %) och hade en ECOG performance status på 0 (68 %).


I gBRCAmut-kohorten var medianantalet behandlingscykler högre i niraparib-armen än i placeboarmen (14 respektive 7 cykler). Fler patienter i niraparibgruppen än i placebogruppen fortsatte behandlingen i mer än 12 månader (54,4 % respektive 16,9 %).


I den totala icke‑gBRCAmut-kohorten var medianantalet behandlingscykler högre i niraparib-armen än i placeboarmen (8 respektive 5 cykler). Fler patienter i niraparibgruppen än i placebogruppen fortsatte behandlingen i mer än 12 månader (34,2 % respektive 21,1 %).


Studien uppfyllde sitt primära mål i form av statistiskt signifikant förbättrad PFS för underhållsbehandling med niraparib i monoterapi jämfört med placebo både i gBRCAmut-kohorten (HR 0,27; 95 % CI* 0,173; 0,410; p< 0,0001) och i den totala icke‑gBRCAmut-kohorten (HR 0,45; 95 % CI* 0,338; 0,607; p< 0,0001). Tabell 6 och figur 3 och 4 visar resultaten för det primära effektmåttet PFS för de primära effektpopulationerna (gBRCAmut-kohorten och den totala icke‑gBRCAmut-kohorten). En sensitivitetsanalys av prövar-PFS visade följande resultat för gBRCAmut-kohorten: HR 0,27 (95 % CI* 0,182; 0,401; p < 0,0001); median-PFS 14,8 månader (95 % CI* 12,0; 16,6) för niraparib och median-PFS 5,5 månader (95 % CI* 4,9; 7,2) för placebo, och för icke‑gBRCAmut-kohorten: HR 0,53 (95 % CI* 0,405; 0,683; p < 0,0001); median-PFS 8,7 månader (95 % CI* 7,3; 10,0) för niraparib och median-PFS 4,3 månader (95 % CI* 3,7; 5,5) för placebo.


Tabell 6: Sammanfattning av utfallen med avseende på det primära målet i NOVA--studien


gBRCAmut-kohorten

Icke‑gBRCAmut-kohorten

niraparib

(N = 138)

placebo

(N = 65)

niraparib

(N = 234)

placebo

(N = 116)

Median-PFS (95 % CI*)

21,0

(12,9; NR)

5,5

(3,8; 7,2)

9,3

(7,2; 11,2)

3,9

(3,7; 5,5)

p‑värde

< 0,0001

< 0,0001

Riskkvot (HR)

(Nir:plac) (95 % CI*)

0,27

(0,173; 0,410)

0,45

(0,338; 0,607)

* CI står för konfidensintervall


Innan studien avblindades, testades patienternas tumörer med avseende på förekomst av HRD med hjälp av ett experimentellt HRD-test som utvärderar tre indirekta mått på instabilitet hos tumörgenomet: förlust av heterozygositet, telomerisk allelisk obalans (TAI) och storskaliga tillståndsövergångar. I gruppen med defekt HR var riskkvoten 0,38 (95 % CI, 0,243; 0,586; p< 0,0001). I gruppen med fungerande HR var riskkvoten 0,58 (95 % CI, 0,361; 0,922; p = 0,0226). Det experimentella testet kunde inte särskilja vilka patienter som skulle eller inte skulle få nytta av underhållsbehandling med niraparib.


Figur 3: Kaplan‑Meier-plot för progressionsfri överlevnad i gBRCAmut-kohorten baserat på IRC-bedömning (ITT-populationen, N = 203)

Kaplan Meier-plot för progressionsfri överlevnad i gBRCAmut-kohorten baserat på IRC-bedömning

Figur 4: Kaplan‑Meier-plot för progressionsfri överlevnad i den totala icke‑gBRCAmut-kohorten baserat på IRC-bedömning (ITT-populationen, N = 350)

Figur 2Kaplan Meier-plot för progressionsfri överlevnad i den totala icke gBRCAmut-kohorten baserat på IRC-bedömning

De sekundära effektmåtten CFI, TFST och PFS2 uppvisade en statistiskt signifikant och ihållande behandlingseffekt till förmån för niraparib-behandlingsarmen i gBRCAmut-kohorten och den totala icke‑gBRCAmut-kohorten (tabell 7).


Tabell 7: Sekundära effektmått*



Effektmått

gBRCAmut

icke‑gBRCAmut

Zejula

N = 138

Placebo

N = 65

Zejula

N = 234

Placebo

N = 116

Cytostatikafritt intervall

Median (95 % CI) – mån

22,8

(17,9‑NR)

9,4

(7,9‑10,6)

12,7

(11,0‑14,7)

8,6

(6,9‑10,0)

p-värde

< 0,001

< 0,001

Riskkvot [95 % CI]

0,26 (0,17‑0,41)

0,50 (0,37‑0,67)

Tid till första efterföljande behandling

Median (95 % CI) – mån

21,0

(17,5‑NR)

8,4

(6,6‑10,6)

11,8

(9,7‑13,1)

7,2

(5,7‑8,5)

p-värde

< 0,001

< 0,001

Riskkvot [95 % CI]

0,31 (0,21‑0,48)

0,55 (0,41‑0,72)

Progressionsfri överlevnad 2

Median (95 % CI) – mån

25,8

(20,3‑NR)

19,5

(13,3‑NR)

18,6

(16,2‑21,7)

15,6

(13,2‑20,9)

p-värde

0,006

0,03

Riskkvot [95 % CI]

0,48 (0,28‑0,82)

0,69 (0,49‑0,96)

*CI=konfidensintervall, gBRCAmut =BRCA-mutation i könsceller och NR=ej uppnått


Data för patientrapporterat utfall (PRO-data) från validerade enkätverktyg (FOSI och EQ‑5D) indikerar att niraparib-behandlade patienter inte rapporterade någon skillnad gentemot placebo för mått associerade med livskvalitet (QoL).


Pediatrisk population


Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Zejula för alla grupper av den pediatriska populationen för äggstockscancer (exklusive rabdomyosarkom och germinalcellstumörer).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption


Efter administrering av en singeldos på 300 mg niraparib till fastande patienter var niraparib mätbart i plasma inom 30 minuter, och den genomsnittliga maximala koncentrationen i plasma (Cmax) för niraparib uppnåddes på cirka 3 timmar [804 ng/ml (% CV: 50,2 %)]. Efter multipla orala doser av niraparib på 30‑400 mg en gång dagligen var ackumuleringen av niraparib cirka 2- till 3-faldig.


De systemiska exponeringarna (Cmax och AUC) av niraparib ökade på ett dosproportionellt sätt när dosen av niraparib ökade från 30 mg till 400 mg. Den absoluta biotillgängligheten av niraparib är cirka 73 %, vilket tyder på en minimal första passage-effekt. I en populationsfarmakokinetisk analys av niraparib beräknade den interindividuella variationen vad gäller biotillgänglighet till en variationskoefficient (CV) på 31 %.


En samtidig, fettrik måltid påverkar inte signifikant farmakokinetiken för niraparib efter administrering av 300 mg niraparib.


Distribution


Niraparib var måttligt proteinbundet i human plasma (83,0 %), huvudsakligen till serumalbumin. I en populationsfarmakokinetisk analys av niraparib var den skenbara distributionsvolymen (Vd/F) hos cancerpatienter 1 311 liter (baserat på en 70 kg-patient) (CV 116 %), vilket indikerar en omfattande vävnadsdistribution av niraparib.


Metabolism


Niraparib metaboliseras främst av karboxylesteraser (CE) varvid det bildas en huvudsaklig, inaktiv metabolit M1. I en massbalansstudie var M1 och M10 (de senare bildade M1-glukuroniderna) de viktigaste cirkulerande metaboliterna.


Eliminering


Efter en oral singeldos på 300 mg niraparib varierade den genomsnittliga terminala halveringstiden (t½) för niraparib från 48 till 51 timmar (cirka 2 dygn). I en populationsfarmakokinetisk analys var det skenbara totala clearance (CL/F) för niraparib 16,5 l/h hos cancerpatienter (CV 23,4 %)..


Niraparib elimineras huvudsakligen via lever och njurvägar. Efter oral administrering av en singeldos på 300 mg [14C]‑niraparib återfanns i genomsnitt 86,2 % (intervall 71‑91 %) av dosen i urin och avföring under 21 dagar. Utbytet av radioaktivitet i urinen utgjorde 47,5 % (intervall 33,4‑60,2 %) och i avföring 38,8 % (intervall 28,3‑47,0 %) av dosen. I poolade prover insamlade under 6 dagar återfanns 40,0 % av dosen i urinen, främst som metaboliter, och 31,6 % av dosen återfanns i avföringen, främst som oförändrat niraparib.


Särskilda patientgrupper


Nedsatt njurfunktion

I den populationsfarmakokinetiska analysen fick patienter med lätt (kreatininclearance 60-90ml/min) eller måttligt kreatininclearance 30‑60 ml/min) nedsatt njurfunktionen en något reducerad niraparibclearance jämfört med patienter med normal njurfunktion (7‑17 % högre exponering vid lätt och 17‑38 % högre exponering vid måttligt nedsatt njurfunktion). Skillnaden i exponering anses inte motivera dosjustering. Inga patienter med befintlig kraftigt nedsatt njurfunktion eller terminal njursvikt som genomgick hemodialys identifierades i de kliniska studierna (se avsnitt 4.2).


Nedsatt leverfunktion

I den populationsfarmakokinetiska analysen av data från kliniska studier på patienter påverkades inte niraparib-clearance av befintlig lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Farmakokinetiken för niraparib har inte utvärderats hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).


Vikt, ålder och etnicitet

I den populationsfarmakokinetiska analysen befanns högre vikt öka distributionsvolymen för niraparib. Vikten hade ingen inverkan på clearance av niraparib eller den totala exponeringen. Dosjustering på grund av kroppsvikt anses inte vara motiverad ur farmakokinetisk synvinkel.


I den populationsfarmakokinetiska analysen befanns högre ålder minska clearance av niraparib. Den genomsnittliga exponeringen hos en 91-årig patient bedömdes vara 23 % högre än hos en 30-årig patient. Ålderns inverkan anses inte motivera dosjustering.


Det finns inte tillräckliga data från olika etniciteter för att det ska gå att dra någon slutsats om etnicitetens inverkan på niraparibs farmakokinetik.


Pediatrisk population

Inga studier har utförts för att undersöka farmakokinetiken för niraparib hos pediatriska patienter.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Säkerhetsfarmakologi


In vitro hämmade niraparib dopamintransportören DAT vid koncentrationsnivåer under de humana exponeringsnivåerna. Hos möss ökade singeldoser av niraparib de intracellulära nivåerna av dopamin och metaboliter i cortex. Minskad lokomotorisk aktivitet observerades i en av två singeldosstudier på möss. Den kliniska relevansen av dessa fynd är ej känd. Ingen effekt på beteendemässiga och/eller neurologiska parametrar har observerats i toxicitetsstudier med upprepad dosering på råttor och hundar vid uppskattade exponeringsnivåer i CNS som liknar eller ligger under förväntade terapeutiska exponeringsnivåer.


Toxicitet vid upprepad dosering


Minskad spermatogenes observerades hos råttor och hundar vid exponeringsnivåer lägre än de som ses kliniskt och var till övervägande del reversibel inom 4 veckor efter att administreringen avslutats.


Gentoxicitet


Niraparib var inte mutagent i ett återmutationstest på bakterier (Ames test) men var klastogent i ett mammalt kromosomaberrationstest in vitro och i ett mikrokärntest in vivo på råttbenmärg. Denna klastogenicitet är konsistent med en genomisk instabilitet till följd av niraparibs primära farmakologi och tyder på en potential för gentoxicitet hos människor.


Reproduktionstoxikologi


Inga studier av reproduktionseffekter och effekter på utveckling har utförts med niraparib.


Karcinogenicitet


Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med niraparib.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Magnesiumstearat

Laktosmonohydrat


Kapselhölje

Titandioxid (E 171)

Gelatin

Briljantblått FCF (E 133)

Erytrosin (E 127)

Tartrazin (E 102)


Tryckfärg

Shellack (E 904)

Propylenglykol (E 1520)

Kaliumhydroxid (E 525)

Svart järnoxid (E 172)

Natriumhydroxid (E 524)

Povidon (E 1201)

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Perforerade endosblister av aclar/PVC/aluminiumfolie i kartonger med 84 × 1, 56 × 1 och 28 × 1 hårda kapslar.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irland

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/17/1235/001

EU/1/17/1235/002

EU/1/17/1235/003

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 16 november 2017

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-03-05

Hitta direkt i texten
Av