Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Zejula

Utökad övervakningReceptstatusFörmånsstatus
TESARO Bio Sweden

Kapsel, hård 100 mg
(Vit underdel med ”100 mg” tryckt med svart färg och lila överdel med ”Niraparib” tryckt med vit färg)

Övriga antineoplastiska medel

Aktiv substans:
ATC-kod: L01XX54
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från TESARO Bio Sweden omfattas inte av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 20 juni 2019.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Zejula är indicerat som monoterapi för underhållsbehandling av vuxna patienter med platinumkänslig, recidiverande höggradig serös epitelial ovarial-, tubar- eller primär peritonealcancer och som är i respons (komplett eller partiell) efter platinum baserad cytostatika.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.


Amning (se avsnitt Graviditet).

Dosering

Behandling med Zejula ska sättas in och övervakas av en läkare med erfarenhet av användning av cancerläkemedel.


Dosen är tre hårda 100 mg-kapslar en gång dagligen, vilket motsvarar en total daglig dos på 300 mg.


Patienterna bör uppmanas att ta dosen vid ungefär samma tid varje dag. Administrering vid sänggående kan vara en möjlig metod att hantera illamående.


Det rekommenderas att behandlingen fortsätter fram till sjukdomsprogression.


Missad dos: Om en patient missar en dos ska nästa dos tas vid påföljande ordinarie doseringstillfälle.


Dosjusteringar vid biverkningar: Rekommendationer för hantering av biverkningar finns i tabell 1. I allmänhet rekommenderas att man först gör ett uppehåll i behandlingen (men inte mer än 28 dagar i följd) för att låta patienten återhämta sig från biverkningen och därefter startar om med samma dos. Om biverkningen skulle återkomma rekommenderas en reduktion av dosen. Om biverkningar kvarstår efter ett behandlingsuppehåll på 28 dagar rekommenderas att Zejula sätts ut permanent. Om biverkningarna inte kan hanteras med behandlingsuppehåll och dosreduktion, rekommenderas att Zejula sätts ut permanent.


Dosreduktioner kan göras baserat på biverkningar. Rekommenderad första dosreduktion är från tre hårda kapslar dagligen (300 mg) till två hårda kapslar dagligen (200 mg). Om ytterligare dosreduktion krävs, kan en andra dosreduktion från två hårda kapslar dagligen (200 mg) till en kapsel dagligen (100 mg) göras.


Rekommenderade dosmodifieringar vid biverkningar finns angivna i tabell 1 och 2.

Tabell 1: Dosmodifieringar vid icke‑hematologiska biverkningar

Icke‑hematologisk behandlingsrelaterad biverkning med CTCAE-grad* ≥ 3 där profylax inte anses vara möjlig eller biverkningen kvarstår trots behandling

Första förekomsten:

  • Behandlingsuppehåll under maximalt 28 dagar eller tills biverkningen har upphört.

  • Återuppta Zejula i reducerad dos (200 mg/dag).

Andra förekomsten:

  • Behandlingsuppehåll under maximalt 28 dagar eller tills biverkningen har upphört.

  • Återuppta Zejula i reducerad dos (100 mg/dag).

Behandlingsrelaterad biverkning med CTCAE-grad ≥ 3 som varar i mer än 28 dagar medan patienten behandlas med Zejula 100 mg/dag

Sätt ut behandlingen permanent.

*CTCAE=Common Terminology Criteria for Adverse Events


Tabell 2: Dosmodifieringar vid hematologiska biverkningar

Hematologiska biverkningar har observerats under behandling med Zejula, särskilt under den inledande fasen av behandlingen. Det rekommenderas att man kontrollerar blodstatus varje vecka under den första behandlingsmånaden och vid behov modifierar dosen. Efter den första månaden rekommenderas att man kontrollerar blodstatus en gång i månaden och regelbundet därefter (se avsnitt Varningar och försiktighet). Baserat på individuella laboratorievärden kan det vara motiverat med kontroll varje vecka under den andra månaden.

Hematologisk biverkning som kräver transfusion eller stödbehandling med hematopoetisk tillväxtfaktor

  • För patienter med trombocytantal ≤ 10 000/μl bör trombocyttransfusion övervägas. Om det finns andra riskfaktorer för blödning, såsom samtidig administrering av antikoagulantia eller trombocythämmande läkemedel, ska man överväga att sätta ut dessa substanser och/eller utföra en transfusion vid ett högre trombocytantal.

  • Återuppta Zejula i reducerad dos.

Trombocytantal < 100 000/μl

Första förekomsten:

  • Behandlingsuppehåll under maximalt 28 dagar och kontrollera blodstatus varje vecka tills trombocytantalet återgår till ≥ 100 000/µl.

  • Återuppta Zejula i samma eller reducerad dos baserat på klinisk utvärdering.

  • Om trombocytantalet vid något tillfälle är < 75 000/μl, ska Zejula återupptas i reducerad dos.

Andra förekomsten:

  • Behandlingsuppehåll under maximalt 28 dagar och kontrollera blodstatus varje vecka tills trombocytantalet återgår till ≥ 100 000/µl.

  • Återuppta Zejula i reducerad dos.

  • Sätt ut Zejula permanent om trombocytantalet inte har återgått till godtagbara nivåer under 28 dagars behandlingsuppehåll, eller om patienten redan har fått dosen reducerad till 100 mg en gång dagligen.

Neutrofiler < 1 000/μl eller hemoglobin < 8 g/dl

  • Behandlingsuppehåll under maximalt 28 dagar och kontrollera blodstatus varje vecka tills neutrofilantalet återgår till ≥ 1 500/µl eller hemoglobin återgår till ≥ 9 g/dl.

  • Återuppta Zejula i reducerad dos.

  • Sätt ut Zejula permanent om neutrofiler och/eller hemoglobin inte har återgått till godtagbara värden under 28 dagars behandlingsuppehåll, eller om patienten redan har fått dosen reducerad till 100 mg en gång dagligen.

Bekräftad diagnos på myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller akut myeloisk leukemi (AML)

  • Sätt ut Zejula permanent.

Patienter med låg kroppsvikt: Cirka 25 % av patienterna i NOVA-studien vägde mindre än 58 kg, och cirka 25 % av patienterna vägde mer än 77 kg. Incidensen av biverkningar av grad 3 eller 4 var högre bland patienterna med låg vikt (78 %) än hos patienterna med hög vikt (53 %). Endast 13 % av patienterna med låg vikt låg kvar på en dos på 300 mg efter cykel 3. För patienter som väger mindre än 58 kg kan man överväga en startdos på 200 mg.


Äldre: Ingen dosjustering krävs till äldre patienter (≥ 65 år). Det finns begränsade kliniska data för patienter i åldern 75 år eller äldre.


Nedsatt njurfunktion: Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Det finns inga data för patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion eller terminal njursvikt, som genomgår hemodialys; iaktta försiktighet med dessa patienter (se avsnitt Farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion: Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Det finns inga data för patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion; iaktta försiktighet med dessa patienter (se avsnitt Farmakokinetik).


Patienter med ECOG performance status 2‑4: Inga kliniska data finns tillgängliga för patienter med ECOG performance status 2‑4.


Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för niraparib för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

Oral användning. Kapslarna ska sväljas hela med vatten. Kapslarna får inte tuggas eller krossas.


Zejula kan tas utan hänsyn till måltider.

Varningar och försiktighet

Hematologiska biverkningar

I NOVA-studien hade de patienter som uppfyllde kriterierna för behandling med Zejula följande hematologiska parametrar vid baseline: absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500 celler/μl; trombocyter ≥ 100 000 celler/μl och hemoglobin ≥ 9 g/dl före behandling. Hematologiska biverkningar (trombocytopeni, anemi, neutropeni) har rapporterats hos patienter som behandlades med Zejula. I NOVA-studien fick 48 av 367 patienter (13 %) blödning med åtföljande trombocytopeni; samtliga blödningshändelser som åtföljdes av trombocytopeni var av grad 1 eller 2 utom ett fall av petekier och hematom av grad 3, som observerades samtidigt med en allvarlig biverkning i form av pancytopeni. Trombocytopeni förekom oftare hos patienter vars trombocytantal vid baseline var lägre än 180 × 109/l. Cirka 76 % av patienterna med låga trombocytvärden vid baseline (< 180 × 109/l), som fick Zejula, fick trombocytopeni av någon grad, och 45 % av patienterna fick trombocytopeni av grad 3/4. Pancytopeni har observerats hos < 1 % av patienterna som fått niraparib. Om en patient utvecklar allvarlig ihållande hematologisk toxicitet inklusive pancytopeni, som inte upphör under 28 dagars behandlingsuppehåll, ska Zejula sättas ut permanent.


Analys av fullständigt blodstatus varje vecka under den första månaden, följt av månatliga kontroller under de nästföljande 10 månaderna av behandlingen och regelbundet därefter rekommenderas för att monitorera kliniskt signifikanta förändringar av hematologiska parametrar under behandlingen (se avsnitt Dosering).


Om en patient utvecklar allvarlig ihållande hematologisk toxicitet, som inte upphör under 28 dagars behandlingsuppehåll, ska Zejula sättas ut permanent.


På grund av risken för trombocytopeni ska antikoagulantia och läkemedel som man vet sänker trombocytantalet användas med försiktighet (se avsnitt Biverkningar).


Myelodysplastiskt syndrom/akut myeloisk leukemi

Myelodysplastiskt syndrom/akut myeloisk leukemi (MDS/AML), inklusive fall med dödlig utgång, har rapporterats hos ett litet antal patienter som fick Zejula eller placebo. I den pivotala internationella fas 3-studien (ENGOT‑OV16) var incidensen av MDS/AML hos patienter som fick niraparib (1,4 %) snarlik den hos patienter som fick placebo (1,1 %). Totalt har MDS/AML rapporterats hos 7 av 751 patienter (0,9 %) som behandlades med Zejula i kliniska studier.


Durationen för behandlingen med Zejula innan patienterna utvecklade MDS/AML varierade från 1 månad till > 2 år. Fallen var typiska för sekundär, cancerbehandlingsrelaterad MDS/AML. Alla patienter hade fått multipla platinuminnehållande cytostatikaregimer, och många hade också fått andra DNA-skadande medel och strålbehandling. Vissa av patienterna hade anamnes på benmärgsdysplasi.


Om MDS och/eller AML bekräftas under behandling med Zejula, ska behandlingen sättas ut permanent och patienten behandlas på lämpligt sätt.


Hypertoni, inklusive hypertensiv kris

Hypertoni, inklusive hypertensiv kris, har rapporterats vid användning av Zejula. Befintlig hypertoni ska vara under god kontroll innan behandling med Zejula påbörjas. Blodtrycket ska kontrolleras en gång i månaden under det första året och därefter regelbundet under behandlingen med Zejula.

Hypertoni ska hanteras medicinskt med antihypertensiva läkemedel samt vid behov med dosjustering av Zejula (se avsnitt Dosering). I det kliniska programmet gjordes blodtrycksmätningar på dag 1 i varje 28‑dagarscykel så länge patienten behandlades med Zejula. I de flesta fall kunde hypertoni hållas under god kontroll med hjälp av gängse antihypertensiv behandling, med eller utan dosjustering av Zejula (se avsnitt Dosering). Zejula ska sättas ut permanent vid hypertensiv kris eller om medicinskt signifikant hypertoni inte kan hållas under tillräckligt god kontroll med antihypertensiv behandling.


Graviditet/preventivmedel

Zejula ska inte användas under graviditet eller till fertila kvinnor som inte accepterar att använda tillförlitliga preventivmedel under behandlingen och under 1 månad efter den sista dosen av Zejula (se avsnitt Graviditet). Ett graviditetstest ska utföras på alla fertila kvinnor före behandling.


Laktos

Zejula hårda kapslar innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


Tartrazin (E 102)

Detta läkemedel innehåller tartrazin (E 102), vilket kan orsaka allergiska reaktioner.

Interaktioner

Farmakodynamiska interaktioner

Kombination av niraparib med vacciner eller immunsuppressiva medel har inte studerats.


Data om niraparib i kombination med cytotoxiska läkemedel är begränsade. Därför bör försiktighet iakttas om niraparib används i kombination med vacciner, immunsuppressiva medel eller andra cytotoxiska läkemedel.


Farmakokinetiska interaktioner


Andra läkemedels effekt på niraparib


Niraparib som substrat för CYP-enzymer (CYP1A2 och CYP3A4): Niraparib är ett substrat för karboxylesteraser (CE) och UDP‑glukuronosyltransferaser (UGT) in vivo. Den oxidativa metaboliseringen av niraparib är minimal in vivo. Ingen dosjustering krävs för Zejula vid samtidig administrering med läkemedel som man vet hämmar CYP-enzymer (t.ex. itrakonazol, ritonavir och klaritromycin) eller inducerar CYP-enzymer (t.ex. rifampicin, karbamazepin och fenytoin).


Niraparib som substrat för effluxtransportörer (P‑gp, BCRP och MATE1/2): Niraparib är ett substrat för P‑glykoprotein (P‑gp) och BCRP (breast cancer resistance protein). På grund av dess höga permeabilitet och biotillgänglighet är dock risken för kliniskt relevanta interaktioner med läkemedel som hämmar dessa transportörer osannolik. Därför krävs ingen dosjustering för Zejula vid samtidig administrering med läkemedel som man vet hämmar P‑gp (t.ex. amiodaron, verapamil) eller BCRP (t.ex. osimertinib, velpatasvir och eltrombopag).


Niraparib är inte ett substrat för gallsaltexportpumpen (bile salt export pump; BSEP). Den huvudsakliga primära metaboliten M1 är inte ett substrat för P‑gp, BCRP eller BSEP. Niraparib är inte ett substrat för MATE 1 eller 2, medan M1 är ett substrat för båda.


Niraparib som substrat för upptagstransportörer i levern (OATP1B1, OATP1B3 och OCT1): Varken niraparib eller M1 är substrat för organisk anjontransporterande polypeptid 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3) eller organisk katjontransportör 1 (OCT1). Ingen dosjustering krävs för Zejula vid samtidig administrering med läkemedel som man vet hämmar upptagstransportörerna OATP1B1 eller 1B3 (t.ex. gemfibrozil, ritonavir) eller OCT1 (t.ex. dolutegravir).


Niraparib som substrat för upptagstransportörer i njuren (OAT1, OAT3 och OCT2): Varken niraparib eller M1 är substrat för organisk anjontransportör 1 (OAT1), 3 (OAT3) och organisk katjontransportör 2 (OCT2). Ingen dosjustering krävs för Zejula vid samtidig administrering med läkemedel som man vet hämmar upptagstransportörerna OAT1 (t.ex. probenecid) eller OAT3 (t.ex. probenecid, diklofenak) eller OCT2 (t.ex. cimetidin, kinidin).


Niraparibs effekt på andra läkemedel


Hämning av CYP-enzymer (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 och CYP3A4): Varken niraparib eller M1 hämmar något av de CYP-enzymer som metaboliserar aktiva substanser, d.v.s. CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 och CYP3A4/5.


Även om ingen hämning av CYP3A4 i levern är att förvänta, har potentialen att hämma CYP3A4 i tarmen inte fastställts vid relevanta koncentrationer av niraparib. Därför rekommenderas försiktighet när niraparib kombineras med aktiva substanser med CYP3A4‑beroende metabolism och i synnerhet substanser med ett smalt terapeutiskt intervall (t.ex. ciklosporin, takrolimus, alfentanil, ergotamin, pimozid, quetiapin och halofantrin).


Induktion av CYP-enzymer (CYP1A2 och CYP3A4): Varken niraparib eller M1 inducerar CYP3A4 in vitro. In vitro har niraparib en svagt inducerande effekt på CYP1A2 vid höga koncentrationer, och man kan inte helt utesluta en klinisk relevans av denna effekt. M1 inducerar inte CYP1A2. Därför rekommenderas försiktighet när niraparib kombineras med aktiva substanser med CYP1A2‑beroende metabolism och i synnerhet substanser med ett smalt terapeutiskt intervall (t.ex. klozapin, teofyllin och ropinirol).


Hämning av effluxtransportörer (P‑gp, BCRP, BSEP och MATE1/2): Niraparib hämmar inte BSEP. In vitro hämmar niraparib P‑gp mycket svagt och BCRP med IC50 = 161 µM respektive 5,8 µM. Därför kan en kliniskt relevant interaktion relaterad till hämning av dessa effluxtransportörer inte uteslutas, även om den är osannolik. Således rekommenderas försiktighet när niraparib kombineras med substrat för BCRP (irinotekan, rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin och metotrexat).


Niraparib hämmar MATE 1 och 2 med IC50 på 0,18 μM respektive ≤ 0,14 μM. Man kan inte utesluta förhöjda plasmakoncentrationer av samtidigt administrerade läkemedel som är substrat för dessa transportörer (t.ex. metformin).


Den huvudsakliga primära metaboliten M1 förefaller inte hämma P‑gp, BCRP, BSEP eller MATE1/2.


Hämning av upptagstransportörer i levern (OATP1B1, OATP1B3 och OCT1): Varken niraparib eller M1 hämmar organisk anjontransporterande polypeptid 1B1 (OATP1B1) eller 1B3 (OATP1B3).


In vitro ger niraparib en svag hämning av organisk katjontransportör 1 (OCT1) med IC50 = 34,4 μM. Försiktighet rekommenderas när niraparib kombineras med aktiva substanser som genomgår upptagstransport förmedlad av OCT1, såsom metformin.


Hämning av upptagstransportörer i njuren (OAT1, OAT3 och OCT2): Varken niraparib eller M1 hämmar organisk anjontransportör 1 (OAT1), 3 (OAT3) eller organisk katjontransportör 2 (OCT2).


Samtliga kliniska studier har utförts på vuxna.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av niraparib i gravida kvinnor. Inga djurstudier av reproduktionseffekter och effekter på utveckling har utförts. Baserat på verkningsmekanismen för niraparib skulle dock substansen kunna skada embryo och foster, inklusive ge embryoletala och teratogena skador, när den ges till en gravid kvinna. Zejula ska inte användas under graviditet.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om niraparib eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Amning är kontraindicerat under behandling med Zejula och under 1 månad efter den sista dosen (se avsnitt Kontraindikationer).

Fertilitet

Det finns inga kliniska data om fertilitet. En reversibel minskning av spermatogenesen observerades hos råttor och hundar (se avsnitt Prekliniska uppgifter).


Fertila kvinnor/preventivmedel hos kvinnor

Fertila kvinnor ska inte bli gravida under tiden de får behandling och inte vara gravida när behandlingen påbörjas. Ett graviditetstest ska utföras på alla fertila kvinnor före behandling. Fertila kvinnor måste använda effektiva preventivmedel under behandlingen och under 1 månad efter den sista dosen av Zejula.

Trafik

Zejula har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter som tar Zejula kan uppleva asteni, fatigue och yrsel. Patienter som får sådana symtom ska iaktta försiktighet när de framför fordon eller använder maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I den pivotala ENGOT‑OV16-studien var biverkningar som förekom hos ≥ 10 % av patienterna som fick Zejula som monoterapi illamående, trombocytopeni, fatigue/asteni, anemi, förstoppning, kräkningar, buksmärta, neutropeni, sömnlöshet, huvudvärk, minskad aptit, nasofaryngit, diarré, dyspné, hypertoni, dyspepsi, ryggsmärta, yrsel, hosta, urinvägsinfektion, artralgi, palpitationer och smakrubbningar.


De vanligaste allvarliga biverkningarna med frekvens > 1 % (behandlingsutlösta frekvenser) var trombocytopeni och anemi.


Tabell över biverkningar

Följande biverkningar har identifierats i ENGOT‑OV16-studien hos patienter som fick Zejula som monoterapi (se tabell 3).


Biverkningsfrekvenser definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.


Tabell 3: Biverkningar: frekvenser baserade på biverkningar oavsett orsak*

Klassificering av organsystem

Frekvens för alla CTCAE-grader

Frekvens för CTCAE-grad 3 eller 4

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

Urinvägsinfektion

Vanliga

Bronkit, konjunktivit

Mindre vanliga

Urinvägsinfektion, bronkit

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Trombocytopeni, anemi, neutropeni

Vanliga

Leukopeni

Mindre vanliga

Pancytopeni, febril neutropeni

Mycket vanliga

Trombocytopeni, anemi, neutropeni

Vanliga

Leukopeni

Mindre vanliga

Pancytopeni, febril neutropeni

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Minskad aptit

Vanliga

Hypokalemi

Vanliga

Hypokalemi

Mindre vanliga

Minskad aptit

Psykiska störningar

Mycket vanliga

Sömnlöshet

Vanliga

Ångest, depression

Mindre vanliga

Sömnlöshet, ångest, depression

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Huvudvärk, yrsel, smakrubbningar

Mindre vanliga

Huvudvärk

Hjärtat

Mycket vanliga

Palpitationer

Vanliga

Takykardi


Blodkärl

Mycket vanliga

Hypertoni

Vanliga

Hypertoni

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga

Dyspné, hosta, nasofaryngit

Vanliga

Näsblod

Mindre vanliga

Dyspné

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Illamående, förstoppning, kräkningar, buksmärta, diarré, dyspepsi

Vanliga

Muntorrhet, bukdistension, slemhinneinflammation (inklusive mukosit), stomatit

Vanliga

Illamående, kräkningar, buksmärta

Mindre vanliga

Diarré, förstoppning, slemhinneinflammation (inklusive mukosit), stomatit, muntorrhet

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Fotosensitivitet, hudutslag

Mindre vanliga

Fotosensitivitet, hudutslag

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga

Ryggsmärta, artralgi

Vanliga

Myalgi

Mindre vanliga

Ryggsmärta, artralgi, myalgi

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Fatigue, asteni

Vanliga

Perifert ödem

Vanliga

Fatigue, asteni

Undersökningar

Vanliga

Förhöjt gamma‑glutamyltransferas, förhöjt ASAT, förhöjt blodkreatinin, förhöjt ALAT, förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet, viktminskning

Mindre vanliga

Förhöjt ASAT, förhöjt ALAT, förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet

Vanliga

Förhöjt gamma‑glutamyltransferas

* Frekvenserna är baserade på procent av användande patienter och biverkningar oavsett orsak.


Beskrivning av utvalda biverkningar

Hematologiska biverkningar (trombocytopeni, anemi, neutropeni), inklusive kliniska diagnoser och/eller laboratoriefynd, uppträdde generellt tidigt under behandling med niraparib med en incidens som avtog med tiden.


Trombocytopeni: Cirka 60 % av patienterna som fick Zejula fick trombocytopeni av någon grad, och 34 % av patienterna fick trombocytopeni av grad 3/4. Hos patienter med trombocytvärden vid baseline under 180 × 109/l förekom trombocytopeni av någon grad hos 76 % och trombocytopeni av grad 3/4 hos 45 %. Mediantiden till debut av trombocytopeni oavsett grad var 22 dagar och av trombocytopeni av grad 3/4 var 23 dagar. Incidensen av nya fall av trombocytopeni efter det att intensiva dosmodifieringar hade genomförts under de två första månaderna av behandling från cykel 4 var 1,2 %. Mediandurationen för trombocytopeni oavsett grad var 23 dagar, och mediandurationen för trombocytopeni av grad 3/4 var 10 dagar. Patienter som behandlas med Zejula och som utvecklar trombocytopeni kan ha en ökad risk för blödning. I det kliniska programmet hanterades trombocytopeni genom regelbundna laboratoriekontroller, dosmodifiering och vid behov trombocyttransfusion (se avsnitt Dosering). Permanent utsättning till följd av trombocytopeni eller sänkt trombocytantal skedde hos cirka 3 % av patienterna.


Anemi: Cirka 50 % av patienterna fick anemi av någon grad, och 25 % fick anemi av grad 3/4. Mediantiden till debut av anemi oavsett grad var 42 dagar, och 85 dagar för grad 3/4. Mediandurationen för anemi oavsett grad var 63 dagar, och 8 dagar för anemi av grad 3/4. Anemi av någon grad kan kvarstå under behandling med Zejula. I det kliniska programmet hanterades anemi genom regelbundna laboratoriekontroller, dosmodifiering (se avsnitt Dosering) och vid behov erytrocyttransfusion. Permanent utsättning till följd av anemi skedde hos 1 % av patienterna.


Neutropeni: Cirka 30 % av patienterna som fick Zejula fick neutropeni av någon grad, och 20 % av patienterna fick neutropeni av grad 3/4. Mediantiden till debut av neutropeni oavsett grad var 27 dagar, och 29 dagar för grad 3/4. Mediandurationen för neutropeni oavsett grad var 26 dagar, och 13 dagar för grad 3/4. I det kliniska programmet hanterades neutropeni genom regelbundna laboratoriekontroller och dosmodifieringar (se avsnitt Dosering). Dessutom administrerades granulocytkolonistimulerande faktor (G‑CSF) till cirka 6 % av patienterna som behandlades med niraparib, som samtidig behandling mot neutropeni. Permanent utsättning till följd av neutropeni skedde hos 2 % av patienterna.


Hypertoni: Hypertoni, inklusive hypertensiv kris, har rapporterats vid behandling med Zejula. Hypertoni av någon grad förekom hos 19,3 % av patienterna som behandlades med Zejula. Hypertoni av grad 3/4 förekom hos 8,2 % av patienterna. I det kliniska programmet hanterades hypertoni med antihypertensiva läkemedel. Permanent utsättning till följd av hypertoni skedde hos < 1 % av patienterna.


Pediatrisk population

Inga studier har utförts på pediatriska patienter.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns ingen specifik behandling vid överdosering av Zejula, och symtomen på överdosering har inte fastställts. Vid överdosering bör läkare vidta allmänna understödjande åtgärder och ge symtomatisk behandling.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt

Niraparib hämmar poly(ADP‑ribos)polymeras (PARP)-enzymerna PARP‑1 och PARP‑2, som spelar en roll vid DNA-reparation. In vitro-studier har visat att niraparib-inducerad cytotoxicitet kan involvera hämning av enzymaktiviteten hos PARP och ökad bildning av PARP‑DNA-komplex, vilket leder till DNA-skada, apoptos och celldöd. Ökad niraparib-inducerad cytotoxicitet observerades i tumörcellinjer med eller utan defekter i tumörsuppressorgenerna BRCA (BReast CAncer) 1 och 2. I ortotopa patientderiverade xenografttumörer (PDX) från höggradig, serös äggstockscancer, som odlades i möss, har niraparib visat sig minska tumörtillväxten i tumörer med BRCA 1- och 2-mutationer, tumörer med vildtyp av BRCA men defekt homolog rekombination (HR) och i tumörer som har vildtyp av BRCA och saknar påvisbar HR-defekt.


Klinisk effekt och säkerhet

Säkerheten och effekten för niraparib som underhållsbehandling studerades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, internationell fas 3-studie (ENGOT‑OV16/NOVA) på patienter med recidiverande höggradig, serös, epitelial äggstocks-, äggledar- eller primär peritonealcancer som var platinumkänsliga, definierat såsom fullständigt svar (CR) eller partiellt svar (PR) under mer än sex månader på den näst senaste platinumbaserade behandlingen. För att uppfylla kriterierna för behandling med niraparib ska patienten uppvisa ett svar (CR eller PR) efter avslutad sista platinumbaserad cytostatikakur. CA‑125-nivåerna ska vara normala (eller sänkta > 90 % från baseline) efter den senaste platinumbehandlingen och vara stabila i minst 7 dagar. Patienterna fick inte tidigare ha behandlats med PARP-hämmare, inklusive Zejula. De patienter som uppfyllde kriterierna tilldelades till en av två kohorter baserat på resultaten av ett BRCA-mutationstest på könsceller. Inom varje kohort randomiserades patienterna till niraparib eller placebo enligt en fördelning 2:1. Patienterna tilldelades till gBRCAmut-kohorten baserat på blodprover för gBRCA-analys som togs före randomisering. Testning för tBRCA-mutation och defekt homolog rekombination (HRD) utfördes med hjälp av HRD-testet på tumörvävnad som erhållits vid tidpunkten för den initiala diagnosen eller vid tidpunkten för recidiv.


Randomiseringen inom varje kohort stratifierades efter tid till progression efter den näst sista platinumbehandlingen före rekryteringen till studien (6 till < 12 månader respektive ≥ 12 månader); användning eller ej av bevacizumab i samband med den näst sista eller sista platinumregimen; och bästa svar under den senaste platinumregimen (fullständigt svar respektive partiellt svar).

Patienterna inledde behandlingen på cykel 1/dag 1 (C1/D1) med niraparib 300 mg eller matchad placebo administrerade en gång dagligen under kontinuerliga 28‑dagarscykler. Klinikbesök gjordes efter varje cykel (efter 4 veckor ± 3 dagar).


I NOVA-studien hade 48 % av patienterna ett behandlingsuppehåll under cykel 1. Cirka 47 % av patienterna startade om med reducerad dos i cykel 2.


Den vanligaste dosen hos niraparib-behandlade patienter i NOVA-studien var 200 mg.


Progressionsfri överlevnad fastställdes enligt RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1) eller kliniska tecken och symtom och stegring av CA‑125. PFS mättes från tiden för randomisering (som inträffade upp till 8 veckor efter att cytostatikaregimen avslutats) till sjukdomsprogression eller död.


Analysen av primär effekt med avseende på PFS fastställdes genom blindad, central, oberoende bedömning och definierades prospektivt och utvärderades separat för gBRCAmut-kohorten och icke‑gBRCAmut-kohorten.


Sekundära effektmått var cytostatikafritt intervall (CFI), tid till första efterföljande behandling (TFST), PFS efter den första efterföljande behandlingen (PFS2), tid till andra efterföljande behandling (TSST) och OS (total överlevnad).


Demografi, sjukdomskarakteristika vid baseline och tidigare behandlingshistoria var generellt sett välbalanserade mellan niraparib- och placeboarmarna i gBRCAmut-kohorten (n = 203) och icke‑gBRCAmut-kohorten (n = 350). Medianåldrarna varierade från 57 till 63 år för de olika behandlingarna och kohorterna. Lokalen för primärtumören var hos de flesta patienterna (> 80 %) inom varje kohort äggstocken; de flesta patienterna (> 84 %) hade tumörer med serös histologi. En hög andel av patienterna i båda behandlingsarmarna i båda kohorterna hade fått minst 3 tidigare cytostatikalinjer, inklusive 49 % respektive 34 % av niraparibpatienterna i gBRCAmut- respektive icke‑gBRCAmut-kohorten. De flesta patienterna var i åldern 18‑64 år (78 %), kaukasiska (86 %) och hade en ECOG performance status på 0 (68 %).


I gBRCAmut-kohorten var medianantalet behandlingscykler högre i niraparib-armen än i placeboarmen (14 respektive 7 cykler). Fler patienter i niraparibgruppen än i placebogruppen fortsatte behandlingen i mer än 12 månader (54,4 % respektive 16,9 %).


I den totala icke‑gBRCAmut-kohorten var medianantalet behandlingscykler högre i niraparib-armen än i placeboarmen (8 respektive 5 cykler). Fler patienter i niraparibgruppen än i placebogruppen fortsatte behandlingen i mer än 12 månader (34,2 % respektive 21,1 %).


Studien uppfyllde sitt primära mål i form av statistiskt signifikant förbättrad PFS för underhållsbehandling med niraparib i monoterapi jämfört med placebo både i gBRCAmut-kohorten (HR 0,27; 95 % CI* 0,173; 0,410; p< 0,0001) och i den totala icke‑gBRCAmut-kohorten (HR 0,45; 95 % CI* 0,338; 0,607; p< 0,0001). Tabell 4 visar resultaten för det primära effektmåttet PFS för de primära effektpopulationerna (gBRCAmut-kohorten och den totala icke‑gBRCAmut-kohorten). En sensitivitetsanalys av prövar-PFS visade följande resultat för gBRCAmut-kohorten: HR 0,27 (95 % CI* 0,182; 0,401; p < 0,0001); median-PFS 14,8 månader (95 % CI* 12,0; 16,6) för niraparib och median-PFS 5,5 månader (95 % CI* 4,9; 7,2) för placebo, och för icke‑gBRCAmut-kohorten: HR 0,53 (95 % CI* 0,405; 0,683; p < 0,0001); median-PFS 8,7 månader (95 % CI* 7,3; 10,0) för niraparib och median-PFS 4,3 månader (95 % CI* 3,7; 5,5) för placebo.


Tabell 4: Sammanfattning av utfallen med avseende på det primära målet i ENGOT‑OV16-studien


gBRCAmut-kohorten

Icke‑gBRCAmut-kohorten

niraparib

(N = 138)

placebo

(N = 65)

niraparib

(N = 234)

placebo

(N = 116)

Median-PFS (95 % CI*)

21,0

(12,9; NR)

5,5

(3,8; 7,2)

9,3

(7,2; 11,2)

3,9

(3,7; 5,5)

p‑värde

< 0,0001

< 0,0001

Riskkvot (HR)

(Nir:plac) (95 % CI*)

0,27

(0,173; 0,410)

0,45

(0,338; 0,607)

* CI står för konfidensintervall


Innan studien avblindades, testades patienternas tumörer med avseende på förekomst av HRD med hjälp av ett experimentellt HRD-test som utvärderar tre indirekta mått på instabilitet hos tumörgenomet: förlust av heterozygositet, telomerisk allelisk obalans (TAI) och storskaliga tillståndsövergångar. I HRDpos-gruppen var riskkvoten 0,38 (95 % CI, 0,243; 0,586; p< 0,0001). I HRDneg-gruppen var riskkvoten 0,58 (95 % CI, 0,361; 0,922; p = 0,0226). Det experimentella testet kunde inte särskilja vilka patienter som skulle eller inte skulle få nytta av underhållsbehandling med niraparib.


Figur 1: Kaplan‑Meier-plot för progressionsfri överlevnad i gBRCAmut-kohorten baserat på IRC-bedömning (ITT-populationen, N = 203)

Figur 1

Figur 2: Kaplan‑Meier-plot för progressionsfri överlevnad i den totala icke‑gBRCAmut-kohorten baserat på IRC-bedömning (ITT-populationen, N = 350)

Figur 2

De sekundära effektmåtten CFI, TFST och PFS2 uppvisade en statistiskt signifikant och ihållande behandlingseffekt till förmån för niraparib-behandlingsarmen i gBRCAmut-kohorten och den totala icke‑gBRCAmut-kohorten (tabell 5).


Tabell 5: Sekundära effektmått*



Effektmått

gBRCAmut

icke‑gBRCAmut

Zejula

N = 138

Placebo

N = 65

Zejula

N = 234

Placebo

N = 116

Cytostatikafritt intervall

Median (95 % CI) – mån

22,8

(17,9‑NR)

9,4

(7,9‑10,6)

12,7

(11,0‑14,7)

8,6

(6,9‑10,0)

p-värde

< 0,001

< 0,001

Riskkvot [95 % CI]

0,26 (0,17‑0,41)

0,50 (0,37‑0,67)

Tid till första efterföljande behandling

Median (95 % CI) – mån

21,0

(17,5‑NR)

8,4

(6,6‑10,6)

11,8

(9,7‑13,1)

7,2

(5,7‑8,5)

p-värde

< 0,001

< 0,001

Riskkvot [95 % CI]

0,31 (0,21‑0,48)

0,55 (0,41‑0,72)

Progressionsfri överlevnad 2

Median (95 % CI) – mån

25,8

(20,3‑NR)

19,5

(13,3‑NR)

18,6

(16,2‑21,7)

15,6

(13,2‑20,9)

p-värde

0,006

0,03

Riskkvot [95 % CI]

0,48 (0,28‑0,82)

0,69 (0,49‑0,96)

*CI=konfidensintervall, gBRCAmut =BRCA-mutation i könsceller och NR=ej uppnått


Data för patientrapporterat utfall (PRO-data) från validerade enkätverktyg (FOSI och EQ‑5D) indikerar att niraparib-behandlade patienter inte rapporterade någon skillnad gentemot placebo för mått associerade med livskvalitet (QoL).


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Zejula för alla grupper av den pediatriska populationen för äggstockscancer (exklusive rabdomyosarkom och germinalcellstumörer).

Farmakokinetik

Absorption

Efter administrering av en singeldos på 300 mg niraparib till fastande patienter var niraparib mätbart i plasma inom 30 minuter, och den genomsnittliga maximala koncentrationen i plasma (Cmax) för niraparib uppnåddes på cirka 3 timmar [804 ng/ml (% CV: 50,2 %)]. Efter multipla orala doser av niraparib på 30‑400 mg en gång dagligen var ackumuleringen av niraparib cirka 2- till 3-faldig.


De systemiska exponeringarna (Cmax och AUC) av niraparib ökade på ett dosproportionellt sätt när dosen av niraparib ökade från 30 mg till 400 mg. Den absoluta biotillgängligheten av niraparib är cirka 73 %, vilket tyder på en minimal första passage-effekt.


En samtidig, fettrik måltid påverkar inte signifikant farmakokinetiken för niraparib efter administrering av 300 mg niraparib.


Distribution

Niraparib var måttligt proteinbundet i human plasma (83,0 %), huvudsakligen till serumalbumin. I en populationsfarmakokinetisk analys av niraparib var Vd/F hos cancerpatienter 1 074 l, vilket indikerar en omfattande vävnadsdistribution av niraparib.


Metabolism

Niraparib metaboliseras främst av karboxylesteraser (CE) varvid det bildas en huvudsaklig, inaktiv metabolit M1. I en massbalansstudie var M1 och M10 (de senare bildade M1-glukuroniderna) de viktigaste cirkulerande metaboliterna.


Eliminering

Efter en oral singeldos på 300 mg niraparib varierade den genomsnittliga terminala halveringstiden (t½) för niraparib från 48 till 51 timmar (cirka 2 dygn). I en populationsfarmakokinetisk analys var det skenbara totala clearance (CL/F) för niraparib 16,2 l/h hos cancerpatienter.


Niraparib elimineras huvudsakligen via lever, galla och njurar. Efter oral administrering av en singeldos på 300 mg [14C]‑niraparib återfanns i genomsnitt 86,2 % (intervall 71‑91 %) av dosen i urin och avföring under 21 dagar. Utbytet av radioaktivitet i urinen utgjorde 47,5 % (intervall 33,4‑60,2 %) och i avföring 38,8 % (intervall 28,3‑47,0 %) av dosen. I poolade prover insamlade under 6 dagar återfanns 40,0 % av dosen i urinen, främst som metaboliter, och 31,6 % av dosen återfanns i avföringen, främst som oförändrat niraparib.


Särskilda patientgrupper


Nedsatt njurfunktion: I den populationsfarmakokinetiska analysen av data från kliniska studier på patienter påverkades inte niraparib-clearance av befintlig lätt nedsatt (CLCr < 90 till ≥ 60 ml/min) eller måttligt nedsatt (CLCr < 60 till ≥ 30 ml/min) njurfunktion. Inga patienter med befintlig kraftigt nedsatt njurfunktion eller terminal njursvikt som genomgick hemodialys identifierades i de kliniska studierna (se avsnitt Dosering).


Nedsatt leverfunktion: I den populationsfarmakokinetiska analysen av data från kliniska studier på patienter påverkades inte niraparib-clearance av befintlig lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Farmakokinetiken för niraparib har inte utvärderats hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering).


Ålder, vikt och etnicitet: Populationsfarmakokinetiska analyser indikerade att ålder, vikt och etnicitet inte hade någon signifikant inverkan på farmakokinetiken för niraparib.


Pediatrisk population: Inga studier har utförts för att undersöka farmakokinetiken för niraparib hos pediatriska patienter.

Prekliniska uppgifter

Sekundär farmakologi

In vitro hämmade niraparib dopamintransportören DAT vid koncentrationsnivåer under de humana exponeringsnivåerna. Hos möss ökade singeldoser av niraparib de intracellulära nivåerna av DA och metaboliter i cortex. Minskad lokomotorisk aktivitet observerades i en av två singeldosstudier på möss. Den kliniska relevansen av dessa fynd är ej känd. Ingen effekt på beteendemässiga och/eller neurologiska parametrar har observerats i toxicitetsstudier med upprepad dosering på råttor och hundar vid uppskattade exponeringsnivåer i CNS som liknar eller ligger under förväntade terapeutiska exponeringsnivåer.


Toxicitet vid upprepad dosering

I orala toxicitetsstudier med upprepad dosering administrerades niraparib dagligen med upp till 3 månaders duration till råttor och hundar. Det huvudsakliga primära målorganet för toxicitet hos båda arterna var benmärgen, med associerade förändringar av perifera hematologiparametrar. Dessutom sågs en minskad spermatogenes hos båda arterna. Dessa fynd uppträdde vid exponeringsnivåer under dem som ses kliniskt och var till övervägande del reversibla inom 4 veckor efter att administreringen avslutats.


Gentoxicitet

Niraparib var inte mutagent i ett återmutationstest på bakterier (Ames test) men var klastogent i ett mammalt kromosomaberrationstest in vitro och i ett mikrokärntest in vivo på råttbenmärg. Denna klastogenicitet är konsistent med en genomisk instabilitet till följd av niraparibs primära farmakologi och tyder på en potential för gentoxicitet hos människor.


Reproduktionstoxikologi

Inga studier av reproduktionseffekter och effekter på utveckling har utförts med niraparib.


Karcinogenicitet

Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med niraparib.

Innehåll

Varje hård kapsel innehåller niraparibtosilatmonohydrat motsvarande 100 mg niraparib, 254,5 mg laktosmonohydrat (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Höljet till varje hård kapsel innehåller också färgämnet tartrazin (E 102) [0,0172 mg].


Kapselinnehåll

Magnesiumstearat, laktosmonohydrat


Kapselhölje

Titandioxid (E 171), gelatin, briljantblått FCF (E 133), erytrosin (E 127), tartrazin (E 102)


Tryckfärg

Shellack (E 904), propylenglykol (E 1520), kaliumhydroxid (E 525), svart järnoxid (E 172), natriumhydroxid (E 524), povidon (E 1201)

Hållbarhet, förvaring och hantering

Förvaras vid högst 30 °C.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Kapsel, hård 100 mg Vit underdel med ”100 mg” tryckt med svart färg och lila överdel med ”Niraparib” tryckt med vit färg
56 x 1 kapsel/kapslar blister (fri prissättning), EF
84 x 1 kapsel/kapslar blister (fri prissättning), EF
28 kapsel/kapslar blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej

Hitta direkt i texten
Av