Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Trimbow

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Chiesi Farmaceutici

Inhalationsspray, lösning 87 mikrogram/5 mikrogram/9 mikrogram
(Färglös till gulaktig lösning.)

Medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar, adrenergika i kombination med antikolinergika inkl. trippelkombinationer med kortikosteroider.

ATC-kod: R03AL09
Läkemedel från Chiesi Farmaceutici omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 23 januari 2019

Indikationer

Underhållsbehandling hos vuxna patienter med måttlig till svår kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) som inte uppnår adekvat kontroll med en kombination av inhalationssteroid och långverkande beta2-agonist eller en kombination av en långverkande beta2-agonist och långverkande muskarin-antagonist (för effekt på symtom- och exacerbationskontroll se avsnitt Farmakodynamik).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Dosering

Vuxna: Rekommenderad dos är två inhalationer av Trimbow två gånger dagligen.

Maximal dos är två inhalationer av Trimbow två gånger dagligen.


Särskilda patientgrupper


Äldre: Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (65 år och äldre).


Nedsatt njurfunktion: Trimbow kan användas vid den rekommenderade dosen till patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion. Användning av Trimbow till patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller dialyskrävande terminal njursvikt, särskilt associerad med avsevärd viktminskning, ska endast övervägas om den förväntade nyttan uppväger den möjliga risken (se avsnitt Varningar och försiktighet och avsnitt Farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion: Det finns inga relevanta uppgifter om användning av Trimbow för patienter med gravt nedsatt leverfunktion och läkemedlet bör användas med försiktighet för dessa patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet och avsnitt Farmakokinetik).


Pediatrisk population: Det finns ingen relevant användning av Trimbow för en pediatrisk population (under 18 år) för indikationen KOL.


Administreringssätt


Användning för inhalation.


För att säkerställa korrekt administrering av läkemedlet ska läkare eller annan hälso- och sjukvårdspersonal visa patienten hur inhalatorn används, och även regelbundet kontrollera att patienten inhalerar på rätt sätt. Patienten ska uppmanas att läsa bipacksedeln noggrant och följa bruksanvisningen i den.


Patienten ska skölja munnen, gurgla med vatten utan att svälja eller borsta tänderna efter inhalering (se avsnitt Varningar och försiktighet och Hållbarhet, förvaring och hantering).


Trimbow är försedd med en dosräknare/-indikator på inhalatorns baksida som visar hur många spraydoser som finns kvar. För tryckbehållare med 60 och 120 spraydoser avges en dos läkemedel varje gång patienten trycker ned behållaren och dosräknaren räknar ned en spraydos.

För tryckbehållare med 180 spraydoser avges en spraydos läkemedel varje gång patienten trycker ned behållaren och dosindikatorn roterar något. Antal kvarvarande spraydoser visas i intervall på 20.

Patienten ska uppmanas att inte tappa inhalatorn eftersom det kan medföra att dosräknaren räknar ned.


Bruksanvisning finns i Produktresumén.

Varningar och försiktighet

Ej för akut användning

Trimbow är inte avsett för behandling av akuta episoder av bronkospasm eller en akut exacerbation av KOL (dvs. vidbehovsbehandling).


Överkänslighet

Omedelbara överkänslighetsreaktioner har rapporterats efter administrering av Trimbow. Om tecken på allergiska reaktioner uppstår, särskilt angioödem (inklusive andningssvårigheter eller sväljsvårigheter, svullnad av tunga, läppar och ansikte), urtikaria eller hudutslag, ska Trimbow sättas ut omedelbart och alternativ behandling sättas in.


Paradoxal bronkospasm

Paradoxal bronkospasm kan förekomma med omedelbar ökning av väsande andning och andnöd efter dosering. Den ska behandlas omedelbart med en snabbverkande inhalerad bronkdilaterare (vidbehovsläkemedel). Trimbow ska sättas ut omedelbart, patienten utvärderas och alternativ behandling sättas in vid behov.


Försämrad sjukdom

Rekommendationen är att behandling med Trimbow inte bör avbryts abrupt. Om behandlingen inte har någon effekt ska patienten fortsätta behandlingen men uppsöka läkare. Ökad vidbehovsanvändning av bronkdilaterare tyder på en försämring av den underliggande sjukdomen och motiverar en omprövning av behandlingen. Plötslig och progressiv försämring av symtomen på KOL är potentiellt livshotande och patienten ska genomgå akut medicinsk utvärdering.


Kardiovaskulära effekter

Trimbow bör användas med försiktighet till patienter med hjärtarytmier, särskilt atrioventrikulärt block av tredje graden och takyarytmier (accelererade och/eller oregelbundna hjärtslag), idiopatisk subvalvulär aortastenos, hypertrof obstruktiv kardiomyopati, svår hjärtsjukdom (särskilt akut hjärtinfarkt, ischemisk hjärtsjukdom, kronisk hjärtsvikt), ocklusiva vaskulära sjukdomar (särskilt arterioskleros), arteriell hypertoni och aneurysm.

Försiktighet bör även iakttas vid behandling av patienter med känd eller misstänkt förlängning av QTc-intervallet (QTc > 450 millisekunder för män eller > 470 millisekunder för kvinnor), antingen medfödd eller inducerad av läkemedel, eftersom dessa patienter uteslöts från kliniska prövningar med Trimbow.


Om anestesi med halogenerade anestesimedel planeras ska det säkerställas att Trimbow inte administreras under minst 12 timmar före start av anestesi, eftersom risk för hjärtarytmier föreligger.


Försiktighet krävs även när Trimbow används av patienter med tyreotoxikos, diabetes mellitus, feokromocytom och obehandlad hypokalemi.


Pneumoni hos patienter med KOL

En ökning av incidensen av pneumoni, inklusive pneumoni som kräver inläggning på sjukhus, har observerats hos patienter med KOL som får inhalationssteroider. Det finns viss evidens för en ökad risk för pneumoni vid höjningar av steroiddosen, men detta har inte slutgiltigt påvisats i alla studier.


Det finns ingen slutgiltig klinisk evidens för skillnader inom klassen inhalationssteroider när det gäller pneumoniriskens storleksordning.


Läkare bör vara fortsatt vaksamma när det gäller möjlig utveckling av pneumoni hos patienter med KOL eftersom de kliniska tecknen på sådana infektioner överlappar symtomen på KOL-exacerbationer.


Riskfaktorer för pneumoni hos patienter med KOL inkluderar nuvarande rökning, hög ålder, lågt kroppsmasseindex (BMI) och allvarlig KOL.


Systemiska kortikosteroideffekter

Systemiska effekter kan förekomma med alla inhalationssteroider, särskilt vid höga doser ordinerade under längre perioder. Den dagliga dosen av Trimbow motsvarar en medelstor dos inhalationssteroid; det är dessutom mycket mindre troligt att dessa effekter uppstår än med orala kortikosteroider. Följande systemiska effekter kan uppstå: Cushings syndrom, cushingoida tecken, binjuresuppression, tillväxthämning, minskad bentäthet, katarakt, glaukom och mer sällsynt, olika psykologiska eller beteendemässiga reaktioner, inklusive psykomotorisk hyperaktivitet, sömnstörningar, ångest, depression eller aggression (särskilt hos barn). Därför är det viktigt att patienten kontrolleras regelbundet.


Trimbow bör administreras med försiktighet till patienter med aktiv eller inaktiv lungtuberkulos, svamp- och virusinfektioner i luftvägarna.


Hypokalemi

Behandling med beta2-agonist kan orsaka potentiellt allvarlig hypokalemi, som riskerar att leda till negativa kardiovaskulära effekter. Särskild försiktighet rekommenderas vid svår KOL eftersom denna effekt kan förstärkas vid hypoxi. Hypokalemi kan även förstärkas vid samtidig behandling med andra läkemedel som kan inducera hypokalemi, t.ex. xantinderivat, steroider och diuretika (se avsnitt Interaktioner).

Försiktighet rekommenderas även när flera kortverkande bronkdilaterare används. Det rekommenderas att kaliumnivåer i serum kontrolleras i sådana situationer.


Hyperglykemi

Inhalation av formoterol kan orsaka en ökning av blodglukosnivåer. Därför ska blodglukosnivån kontrolleras enligt fastställda riktlinjer för patienter med diabetes.


Antikolinerg effekt

Glykopyrronium bör användas med försiktighet till patienter med trångvinkelglaukom, prostatahyperplasi eller urinretention. Patienten ska informeras om tecken och symtom på akut trångvinkelglaukom och ska uppmanas att avbryta användningen av Trimbow och kontakta läkare omedelbart om något av dessa tecken eller symtom utvecklas.

Dessutom rekommenderas inte långvarig samtidig administrering av Trimbow och andra antikolinerga läkemedel på grund av den den antikolinerga effekten av glykopyrronium (se avsnitt Interaktioner).


Patienter med svårt nedsatt njurfunktion

Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion, inklusive patienter med dialyskrävande terminal njursvikt, särskilt associerad med betydande viktminskning, ska Trimbow endast användas om den förväntade nyttan uppväger den potentiella risken (se avsnitt Farmakokinetik). Dessa patienter ska övervakas för tecken på potentiella biverkningar.


Patienter med svårt nedsatt leverfunktion

Hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion ska Trimbow endast användas om den förväntade nyttan uppväger den potentiella risken (se avsnitt Farmakokinetik). Dessa patienter ska övervakas för tecken på potentiella biverkningar.


Användning med andningsbehållare

Farmakokinetiska uppgifter för enkeldos (se avsnitt Farmakokinetik) har visat att jämfört med rutinmässig användning utan andningsbehållare ledde användning av Trimbow med andningsbehållaren AeroChamber Plus till en ökning av den totala systemiska exponeringen (AUC0-t) för glykopyrronium. Tillgängliga säkerhetsuppgifter från långvariga kliniska studier har emellertid inte väckt någon signifikant oro beträffande säkerheten (se avsnitt Farmakodynamik).


Förebyggande av orofaryngeala infektioner

För att minska risken för orofaryngeal candidainfektion bör patienter uppmanas att skölja munnen, gurgla med vatten utan att svälja det eller borsta tänderna efter inhalation av den ordinerade dosen.


Synrubbning

Synrubbning kan rapporteras vid systemisk och topisk användning av kortikosteroider. Om en patient inkommer med symtom såsom dimsyn eller andra synrubbningar bör man överväga att remittera patienten till en oftalmolog för utredning av möjliga orsaker. Dessa kan innefatta katarakt, glaukom eller sällsynta sjukdomar såsom central serös korioretinopati (CSCR), som har rapporterats efter användning av systemiska och topiska kortikosteroider.

Interaktioner

Farmakokinetiska interaktioner

Eftersom glykopyrronium huvudsakligen elimineras via njurarna kan läkemedelsinteraktion potentiellt inträffa med läkemedel som påverkar renala utsöndringsmekanismer (se avsnitt Farmakokinetik). Effekten av hämning av organisk katjontransport (med cimetidin som probhämmare av transportproteinerna OCT2 och MATE1) i njurarna på dispositionen av inhalerat glykopyrronium ledde till en begränsad ökning med 16 % av total systemisk exponering (AUC0-t) och en liten minskning av njurclearance med 20 % vid samtidig administrering av cimetidin.


Beklometason är mindre beroende av CYP3A-metabolism än vissa andra kortikosteroider och interaktioner är i allmänhet osannolika. Risken för systemiska effekter vid samtidig användning av starka CYP3A-hämmare (t.ex. ritonavir, kobicistat) kan dock inte uteslutas, och därför rekommenderas försiktighet och lämplig övervakning vid samtidig användning med sådana läkemedel.


Farmakodynamiska interaktioner


Relaterade till formoterol: Icke-kardioselektiva betablockerare (inklusive ögondroppar) ska undvikas hos patienter som tar inhalerat formoterol. Om de administreras av tvingande skäl kommer effekten av formoterol att minska eller utebli helt.


Samtidig användning av andra beta-adrenerga läkemedel kan potentiellt ha additiva effekter och därför krävs försiktighet när andra beta-adrenerga läkemedel föreskrivs samtidigt med formoterol.


Samtidig behandling med kinidin, disopyramid, prokainamid, antihistaminer, monoaminoxidas­hämmare, tricykliska antidepressiva medel och fenotiaziner kan förlänga QT-intervallet och öka risken för ventrikulära arytmier. Dessutom kan L‑dopa, L‑tyroxin, oxytocin och alkohol försämra hjärttoleransen för beta2-sympatomimetika.


Samtidig behandling med monoaminoxidashämmare, inklusive medel med likartade egenskaper som t.ex. furazolidon och prokarbazin, kan ge upphov till hypertensiva reaktioner.


Det finns en ökad risk för arytmier hos patienter som får samtidig anestesi med halogenerade kolväten.


Samtidig behandling med xantinderivat, steroider eller diuretika kan förstärka en möjlig hypokalemisk effekt av beta2-agonister (se avsnitt Varningar och försiktighet). Hypokalemi kan öka benägenheten för arytmier hos patienter som behandlas med digitalisglykosider.


Relaterade till glykopyrronium: Långvarig samtidig administrering av Trimbow och andra antikolinerga läkemedel har inte studerats och rekommenderas därför inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Hjälpämnen

Trimbow innehåller en liten mängd etanol. Det finns en teoretisk risk för interaktion särskilt hos känsliga patienter som tar disulfiram eller metronidazol.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Det finns ingen erfarenhet av eller bevis på säkerhetsproblem vid användning av drivgasen norfluran (HFA134a) under graviditet eller amning. Studier av effekten av HFA134a på reproduktionsfunktionen och den embryofetala utvecklingen hos djur visade dock inga kliniskt relevanta biverkningar.


Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av Trimbow i gravida kvinnor.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Det är känt att glukokortikoider orsakar effekter i den tidiga gestationsfasen, medan beta2-sympatomimetika som formoterol har tokolytiska effekter. Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Trimbow under graviditet och förlossning.


Trimbow bör endast användas under graviditet om den förväntade nyttan för patienten uppväger den möjliga risken för fostret. Spädbarn och nyfödda som fötts av kvinnor som får avsevärda doser av Trimbow ska observeras för tecken på binjuresuppression.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det finns inga relevanta kliniska data om användning av Trimbow under amning.


Glukokortikoider utsöndras i bröstmjölk. Det är rimligt att anta att beklometasondipropionat och dess metaboliter också utsöndras i bröstmjölk.

Det är okänt om formoterol eller glykopyrronium (inklusive metaboliter) utsöndras i bröstmjölk men de har detekterats i mjölk från digivande djur. Antikolinerga medel som glykopyrronium skulle kunna undertrycka mjölkproduktionen.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Trimbow efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Inga specifika studier har utförts med Trimbow med avseende på säkerhet för fertilitet. Djurstudier har visat försämrad fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Trafik

Trimbow har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofil

De vanligaste rapporterade biverkningarna med Trimbow var oral candidainfektion (som uppstod hos 0,8 % av de exponerade personerna), som vanligtvis förknippas med inhalationssteroider, muskelspasmer (0,4 %), som härrör från den långverkande beta2-agonistkomponenten, muntorrhet (0,4 %), som är en typisk antikolinerg effekt.


Biverkningar i tabellform

Det kliniska utvecklingsprogrammet för Trimbow utfördes på patienter med måttlig, svår eller mycket svår KOL. Totalt behandlades 3 346 patienter med beklometasondipropionat/formoterolfumaratdihydrat/glykopyrronium 87 mikrogram/5 mikrogram/9 mikrogram vid måldosregimen (två inhalationer två gånger dagligen) i flerdosstudier.

Frekvensen av biverkningarna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


MedDRA - klassificering av organsystem

Biverkning

Frekvens

Infektioner och infestationer

Pneumoni (hos KOL-patienter), faryngit, oral candidainfektion, urinvägsinfektion1, nasofaryngit1

Vanliga

Influensa1, oral svampinfektion, orofaryngeal candidainfektion, esofageal candidainfektion1, sinuit1, rinit1, gastroenterit1, vulvovaginal candidainfektion1

Mindre vanliga

Infektion i nedre andningsvägar (svamp)

Sällsynta

Blodet och lymfsystemet

Granulocytopeni1

Mindre vanliga

Trombocytopeni1

Mycket sällsynta

Immunsystemet

Allergisk dermatit1

Mindre vanliga

Överkänslighetsreaktioner inklusive erytem, ödem i läppar, ansikte, ögon och svalg

Sällsynta

Endokrina systemet

Binjuresuppression1

Mycket sällsynta

Metabolism och nutrition

Hypokalemi, hyperglykemi

Mindre vanliga

Minskad aptit

Sällsynta

Psykiska störningar

Rastlöshet1

Mindre vanliga

Psykomotorisk hyperaktivitet1, sömnstörningar1, oro, depression1, aggression1, beteeendeförändringar (huvudsakligen hos barn)1

Ingen känd frekvens

Sömnlöshet

Sällsynta

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Vanliga

Tremor, yrsel, dysgeusi1, hypoestesi1

Mindre vanliga

Hypersomni

Sällsynta

Ögon

Dimsyn1 (se även avsnitt Varningar och försiktighet)

Ingen känd frekvens

Glaukom1, katarakt1

Mycket sällsynta

Öron och balansorgan

Otosalpingit1

Mindre vanliga

Hjärtat

Förmaksflimmer, förlängt QT-intervallEKG, takykardi, takyarytmi1, hjärtklappningar

Mindre vanliga

Angina pectoris (stabil1 och instabil), ventrikulära extrasystolier1, nodal rytm, sinusbradykardi

Sällsynta

Blodkärl

Hyperemi1, rodnande1, hypertoni

Mindre vanliga

Extravasering

Sällsynta

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Dysfoni

Vanliga

Hosta, produktiv hosta1, halsirritation, näsblod1

Mindre vanliga

Paradoxal bronkospasm1, orofaryngeal smärta, faryngealt erytem, faryngeal inflammation, torr hals

Sällsynta

Dyspné1

Mycket sällsynta

Magtarmkanalen

Diarré1, muntorrhet, dysfagi1, illamående, dyspepsi1, brännande känsla i läpparna1, karies1, (aftös) stomatit

Mindre vanliga

Hud och subkutan vävnad

Utslag1, urtikaria1, pruritus, hyperhidros1

Mindre vanliga

Angioödem1

Sällsynta

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Muskelspasmer, myalgi, smärta i extremitet1, muskuloskeletal bröstsmärta1

Mindre vanliga

Tillväxthämning1

Mycket sällsynta

Njurar och urinvägar

Dysuri, urinretention, nefrit1

Sällsynta

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Trötthet1

Mindre vanliga

Asteni

Sällsynta

Perifert ödem1

Mycket sällsynta

Undersökningar

Ökad nivå av C‑reaktivt protein1, ökad nivå av trombocyter1, ökad nivå av fria fettsyror1, ökad nivå av insulin i blodet1 och ökad nivå av ketonkroppar i blodet1, minskning av kortisolnivån1

Mindre vanliga

Blodtrycksökning1, blodtryckssänkning1 

Sällsynta

Minskad bentäthet1

Mycket sällsynta

1 Biverkningar rapporterade i produktresumén för åtminstone en av de enskilda komponenterna, men som inte observerats som biverkning under den kliniska utvecklingen av Trimbow.


Bland de observerade biverkningarna förknippas följande biverkningar vanligtvis med:


Beklometasondipropionat: pneumoni, orala svampinfektioner, svampinfektion i nedre andningsvägar, dysfoni, halsirritation, hyperglykemi, psykiska störningar och minskad kortisolnivå, dimsyn.


Formoterol: hypokalemi, hyperglykemi, tremor, hjärtklappningar, muskelspasmer, förlängt QT-intervallEKG, höjt blodtryck, sänkt blodtryck, förmaksflimmer, takykardi, takyarytmi, kärlkramp (stabil och instabil), ventrikulära extraslag och nodal rytm.


Glykopyrronium: glaukom, förmaksflimmer, takykardi, hjärtklappningar, muntorrhet, karies, dysuri, urinretention, urinvägsinfektion.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Överdosering av Trimbow kan ge upphov till tecken och symtom som beror på de enskilda komponenternas effekt, inklusive de som observeras vid överdosering av andra beta2-agonister eller antikolinerga medel, och överensstämmer med de kända effekterna av inhalationssteroider (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om överdosering inträffar ska patientens symtom hanteras med stödjande behandling och lämplig övervakning vid behov.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt

Trimbow innehåller beklometasondipropionat, formoterol och glykopyrronium i en lösning som ger en aerosol med extrafina partiklar med en genomsnittlig massmedian av aerodynamisk diameter (MMAD) på cirka 1,1 mikrometer och samdeposition av de tre komponenterna. Aerosolpartiklarna i Trimbow är i genomsnitt mycket mindre än de partiklar som erhålls med icke-extrafina formuleringar. För beklometasondipropionat resulterar detta i en kraftfullare effekt än formuleringar som ger icke-extrafina partiklar (100 mikrogram extrafint beklometasondipropionat i Trimbow motsvarar 250 mikrogram beklometasondipropionat i en icke‑extrafin formulering).


Beklometasondipropionat: Beklometasondipropionat som inhalation i rekommenderade doser har en glukokortikoid antiinflammatorisk effekt i lungorna vilket resulterar i minskade symtom med färre biverkningar än vid systemisk administrering av kortikosteroider. Glukokortikoider används i stor utsträckning för att hämma inflammation vid kroniska inflammatoriska luftvägssjukdomar som KOL. Deras verkan medieras genom bindning av glukokortikoidreceptorer i cytoplasman vilket resulterar i ökad transkription av gener som kodar för antiinflammatoriska protein.


Formoterol: Formoterol är en selektiv beta2‑adrenerg agonist som ger en avslappning av den glatta muskulaturen i bronkerna hos patienter med reversibel luftvägsobstruktion. Den bronkdilaterande effekten är snabb med ett effekttillslag inom 1‑3 minuter efter inhalation och har en duration på 12 timmar efter en enkeldos.


Glykopyrronium: Glykopyrronium är en långverkande antagonist med hög affinitet till muskarinreceptorer (antikolinergikum) som används för inhalation som bronkdilaterande behandling av KOL. Glykopyrronium verkar genom att blockera acetylkolins bronksammandragande effekt på glattmuskelceller, och vidgar därmed luftvägarna. Glykopyrroniumbromid är en antagonist med hög affinitet till muskarinreceptorer som visats ha en mer än 4 gånger högre selektivitet för humana M3-receptorer än för humana M2-receptorer.


Klinisk effekt och säkerhet

Det kliniska utvecklingsprogrammet i fas III för KOL inkluderade två 52‑veckors studier med aktiv kontroll. Studien TRILOGY jämförde Trimbow med en fast kombination av beklometasondipropionat och formoterol 100/6 mikrogram med två inhalationer två gånger dagligen (1 368 randomiserade patienter). Studien TRINITY jämförde Trimbow med tiotropium 18 mikrogram inhalationspulver, hård kapsel, en inhalation en gång dagligen. Dessutom jämfördes effekterna med en trippelkombination extempore med en fast kombination av beklometasondipropionat och formoterol 100/6 mikrogram med två inhalationer två gånger dagligen plus tiotropium 18 mikrogram inhalationspulver, hård kapsel, en inhalation en gång dagligen (2 691 randomiserade patienter). Båda studierna utfördes på patienter med klinisk diagnos på KOL med svår till mycket svår luftflödesbegränsning (FEV1 mindre än 50 % förväntat) med symtom bedömda som motsvarande minst 10 poäng i KOL‑testet COPD Assessment Test (CAT) och med minst en KOL‑exacerbation under föregående år. Cirka 20 % av patienterna i de två studierna använde andningsbehållaren AeroChamber Plus.

Dessutom utfördes två fas IIIb-studier för att stödja klinisk effekt och säkerhet för Trimbow. TRISTAR var en 26-veckors öppen studie med aktiv kontroll, i vilken Trimbow jämfördes med en fast extemporekombination av flutikason och vilanterol 92/22 mikrogram inhalationspulver, en inhalation en gång dagligen plus tiotropium 18 mikrogram inhalationspulver, hård kapsel, en inhalation en gång daligen

(1 157 randomiserade patienter). TRIBUTE var en 52-veckors studie med aktiv kontroll i vilken Trimbow, jämfördes med en fast kombination av indakaterol/glykopyrronium 85/43 mikrogram inhalationspulver, hård kapsel, en inhalation en gång dagligen (1 532 randomiserade patienter). Båda studierna utfördes i en liknande population KOL-patienter som i TRILOGY- och TRINITY-studierna.


Minskning av KOL‑exacerbationer: Jämfört med en fast kombination av beklometasondipropionat och formoterol minskade Trimbow frekvensen av måttliga/svåra exacerbationer under 52 veckor med 23 % (frekvens: 0,41 jämfört med 0,53 händelser per patient/år, p = 0,005). Jämfört med tiotropium minskade Trimbow frekvensen av måttliga/svåra exacerbation under 52 veckor med 20 % (frekvens: 0,46 jämfört med 0,57 händelser per patient/år, p = 0,003). Jämfört med en fast kombination av indakaterol och glykopyrronium så minskade Trimbow frekvensen av måttliga/svåra exacerbationer under 52 veckor med 15 % (frekvens 0,50 jämfört med 0,59 händelser per patient/år, p = 0,043). Jämfört med tiotropium minskade Trimbow även frekvensen av svåra exacerbationer (dvs. exklusive måttliga exacerbationer) med 32 % (frekvens: 0,067 jämfört med 0,098 händelser per patient/år, p = 0,017). Inga skillnader observerades vid jämförelse mellan Trimbow med trippelkombinationen extempore av beklometasondipropionat och formoterol i fast kombination plus tiotropium (frekvens av måttliga/svåra exacerbationer: 0,46 jämfört med 0,45 händelser per patient/år).

Dessutom förlängde Trimbow signifikant tiden till första exacerbation (riskkvot 0,80 respektive 0,84, p = 0,020 respektive 0,015) jämfört med både en fast kombination av beklometasondipropionat och formoterol och med tiotropium, men inga skillnader mellan Trimbow och trippelkombinationen extempore av beklometasondipropionat och formoterol i fast kombination plus tiotropium (riskkvot 1,06).


Effekter på lungfunktion


FEV1 före dos: Jämfört med en fast kombination av beklometasondipropionat och formoterol förbättrade Trimbow FEV1 före dos med 81 ml efter 26 veckors behandling och med 63 ml efter 52 veckors behandling. Jämfört med tiotropium förbättrade Trimbow FEV1 före dos med 51 ml efter 26 veckors behandling och med 61 ml efter 52 veckors behandling. Dessa förbättringar var statistiskt signifikanta (p < 0,001). Jämfört med en fast kombination av indakaterol och glykopyrronium så förbättrade Trimbow genomsnittlig FEV1 före dos under den 52 veckor långa behandlingsperioden med 22 ml (p = 0,018). Liknande förbättring även om denna inte statistiskt signifikant observerades vecka 26 och 52.

Inga skillnader observerades vid jämförelse mellan Trimbow och trippelkombinationen extempore av beklometasondipropionat och formoterol i fast kombination plus tiotropium (skillnad på 3 ml i FEV1 före dos efter 52 veckors behandling).


FEV1 2 timmar efter dos: Jämfört med en fast kombination av beklometasondipropionat och formoterol förbättrade Trimbow FEV1 2 timmar efter dos med 117 ml efter 26 veckors behandling och med 103 ml efter 52 veckors behandling (p < 0,001). Detta effektmått mättes endast i studien TRILOGY.


Inspiratorisk kapacitet (IC): Jämfört med tiotropium förbättrade Trimbow IC signifikant med 39 ml (p = 0,025) och 60 ml (p = 0,001) efter 26 respektive 52 veckors behandling. Likartade effekter påvisades vid jämförelse mellan Trimbow och trippelkombinationen extempore. Detta effektmått mättes endast i studien TRINITY.


Symtomatiska resultat

Trimbow förbättrade dyspné (mätt med TDI [Transitional Dyspnoea Index] – TDI – fokal poäng) signifikant efter 26 veckors behandling jämfört med baslinjen (med 1,71 enheter, p < 0,001) men den justerade genomsnittliga skillnaden jämfört med en fast kombination av beklometasondipropionat och formoterol var inte statistiskt signifikant (0,21 enheter, p = 0,160). En responderanalys visade att en signifikant större procentandel patienter upplevde en kliniskt signifikant förbättring (fokal poäng högre än eller lika med 1) efter 26 veckors behandling med Trimbow än med en fast kombination av beklometasondipropionat och formoterol (57,4 % jämfört med 51,8 %, p = 0,027). TDI mättes endast i studien TRILOGY.

Trimbow var även statistiskt signifikant överlägset en fast kombination av beklometasondipropionat och formoterol, tiotropium och en fast kombination av indaketerol och glykopyrronium beträffande förbättring av livskvalitet (mätt med Saint George Respiratory Questionnaire – SGRQ – total poäng). Inga skillnader observerades vid jämförelse mellan Trimbow och trippelkombinationen extempore av flutikason och vilanterol i fast kombination plus tiotropium. En responderanalys visade att en signifikant större procentandel patienter upplevde en kliniskt signifikant förbättring (minskning jämfört med baslinjen på mer än eller lika med 4) efter 26 och 52 veckors behandling med Trimbow än med beklometasondipropionat och formoterol i fast kombination och med tiotropium.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Trimbow för alla grupper av den pediatriska populationen för KOL (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

Relaterade till Trimbow

Den systemiska exponeringen för beklometasondipropionat, formoterol och glykopyrronium har undersökts i en farmakokinetisk studie med friska personer. Studien jämförde data som erhölls efter behandling med en enkeldos Trimbow (fyra inhalationer på 100/6/25 mikrogram, en icke-marknadsförd formulering med två gånger den godkända styrkan av glykopyrronium) eller en enkeldos av extemporekombinationen av beklometasondipropionat/formoterol (fyra inhalationer på 100/6 mikrogram) plus glykopyrronium (fyra inhalationer på 25 mikrogram). Maximal plasmakoncentration och systemisk exponering av den huvudsakliga aktiva metaboliten av (beklometason‑17‑monopropionat) och formoterol var likartade efter administrering av den fasta kombinationen eller extemporekombinationen. För glykopyrronium var den maximala plasmakoncentrationen likartad efter administrering av den fasta kombinationen eller extemporekombinationen, medan den systemiska exponeringen var något högre efter administrering av Trimbow än med extemporekombinationen. Denna studie undersökte även den möjliga farmakokinetiska interaktionen mellan de aktiva substanserna i Trimbow genom att jämföra farmakokinetiska data som erhölls efter en enkeldos av extemporekombinationen eller efter en enkeldos av de enskilda komponenterna beklometasondipropionat/formoterol eller glykopyrronium. Det fanns ingen entydig evidens för någon farmakokinetisk interaktion men extemporekombinationen uppvisade nivåer av formoterol och glykopyrronium som var tillfälligt något högre omedelbart efter dosering jämfört med de enskilda komponenterna. Det ska noteras att den enskilda komponenten glykopyrronium, formulerad som dosreglerad sprayinhalator, som användes i de farmakokinetiska studierna inte är tillgänglig på marknaden.


En jämförelse tvärs över studierna visade att farmakokinetiken för beklometason-17‑monopropionat, formoterol och glykopyrronium är likartad hos KOL-patienter och hos friska personer.


Effekt av en andningsbehållare: Användning av Trimbow med andningsbehållaren AeroChamber Plus hos KOL-patienter ökade lungtillförseln av beklometason-17‑monopropionat, formoterol och glykopyrronium (maximal plasmakoncentration ökade med 15 %, 58 % respektive 60 %). Den totala systemiska exponeringen (mätt med AUC0‑t) minskade något för beklometason-17‑monopropionat (med 37 %) och formoterol (med 24 %), medan den ökade för glykopyrronium (med 45 %). Se även avsnitt Varningar och försiktighet.


Effekt av nedsatt njurfunktion: Systemisk exponering (AUC0-t) för beklometasondipropionat, för dess metabolit beklometason‑17‑monopropionat och för formoterol påverkades inte av lindrigt till svårt nedsatt njurfunktion. För glykopyrronium fanns ingen påverkan hos patienter med lindrigt och måttligt nedsatt njurfunktion. En ökning av total systemisk exponering på upp till 2,5 gånger observerades emellertid hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet lägre än 30 ml/min/1,73 m2) som en konsekvens av en signifikant minskning av den mängd som utsöndras i urin (en minskning med cirka 90 % av renalt clearance av glykopyrronium). Simuleringar som utfördes med en farmakokinetisk modell visade att även när kovariater hade extrema värden (kroppsvikt mindre än 40 kg och samtidig glomerulär filtrationshastighet lägre än 27 ml/min/1,73 m²) låg exponeringen för de aktiva substanserna i Trimbow kvar inom ett intervall på cirka 2,5 gånger jämfört med exponeringen hos en typisk patient med kovariater med medianvärden.


Relaterade till beklometasondipropionat

Beklometasondipropionat är en prodrug med svag glukokortikoidreceptorbindande affinitet som hydrolyseras via esterasenzymer till en aktiv metabolit, beklometason-17-monopropionat, vilken har en kraftigare topikal antiinflammatorisk aktivitet jämfört med prodrugen beklometasondipropionat.


Absorption, distribution och metabolism: Inhalerat beklometasondipropionat absorberas snabbt via lungorna. Före absorption sker en omfattande omvandling till beklometason-17-monopropionat via esterasenzymer som finns i de flesta vävnader. Det systemiska upptaget av den aktiva metaboliten sker från lungorna (36 %) och via gastrointestinal absorption av den svalda dosen. Biotillgängligheten av svalt beklometasondipropionat är försumbar. För systemisk omvandling till beklometason-17-monopropionat resulterar emellertid i att 41 % av dosen absorberas som aktiv metabolit. Den systemiska exponeringen ökar ungefär linjärt med ökande inhalerad dos. Den absoluta biotillgängligheten efter inhalation är cirka 2 % respektive 62 % av den nominella dosen för oförändrat beklometasondipropionat respektive beklometason-17-monopropionat. Efter intravenös administrering karakteriseras dispositionen av beklometasondipropionat och dess aktiva metabolit av högt plasmaclearance (150 respektive 120 l/timme) med en liten distributionsvolym vid steady state för beklometasondipropionat (20 l) och högre vävnadsdistribution för den aktiva metaboliten (424 l). Plasmaproteinbindningen är medelhög.


Eliminering: Beklometasondipropionat utsöndras huvudsakligen via faeces till största delen som polära metaboliter. Utsöndringen av beklometasondipropionat och dess metaboliter via njurarna är försumbar. De terminala halveringstiderna är 0,5 timmar respektive 2,7 timmar för beklometasondipropionat respektive beklometason-17-monopropionat.


Patienter med nedsatt leverfunktion: Farmakokinetiken för beklometasondipropionat hos patienter med nedsatt leverfunktion har inte studerats men eftersom beklometasondipropionat genomgår en mycket snabb metabolism via esterasenzymer som finns i tarmvätska, serum, lungor och lever, varvid de mer polära produkterna beklometason-21-monopropionat, beklometason-17-monopropionat och beklometason bildas, förväntas inte nedsatt leverfunktion påverka farmakokinetiken och säkerhetsprofilen för beklometasondipropionat.


Relaterade till formoterol


Absorption och distribution: Efter inhalation absorberas formoterol från både lungor och magtarmkanal. Fraktionen av en inhalerad dos som sväljs efter administrering med en dosinhalator kan variera mellan 60 % och 90 %. Minst 65 % av den svalda fraktionen absorberas från magtarmkanalen. Maximal plasmakoncentration av oförändrad aktiv substans inträffar inom 0,5‑1 timme efter oral administrering. Plasmaproteinbindningen av formoterol är 61‑64 % med 34 % bundet till albumin. Bindningsmättnad uppnåddes inte i det koncentrationsintervall som förelåg vid terapeutiska doser. Halveringstiden i eliminationsfasen efter oral administrering är 2‑3 timmar. Absorption av formoterol är linjär efter inhalation av 12‑96 mikrogram formoterol.


Metabolism: Formoterol metaboliseras till stor del och den viktigaste metaboliseringsvägen involverar direkt konjugering vid fenol-hydroxyl-gruppen. Glukuronidsyrakonjugatet är inaktivt. Den näst viktigaste metaboliseringsvägen involverar O-demetylering följd av konjugering av fenol-2’-hydroxylgruppen. Cytokrom P450-isoenzymerna CYP2D6, CYP2C19 och CYP2C9 deltar i O-demetyleringen av formoterol. Metabolismen förefaller främst ske i levern. Formoterol hämmar inte CYP450-enzymer vid terapeutiskt relevanta koncentrationer.


Eliminering: Kumulativ utsöndring av formoterol via njurarna efter en enstaka inhalation från pulverinhalator ökade linjärt i doseringsintervallet 12‑96 mikrogram. I genomsnitt utsöndrades 8 % respektive 25 % av dosen som oförändrad substans respektive totalformoterol. Baserat på uppmätta plasmakoncentrationer hos 12 friska försökspersoner efter inhalation av en enstaka dos på 120 mikrogram bestämdes den genomsnittliga halveringstiden till 10 timmar. R,R- respektive S,S-enantiomererna representerade cirka 40 % respektive 60 % av oförändrad aktiv substans i urinen. Det relativa förhållandet mellan de två enantiomererna förblev konstant för det studerade doseringsintervallet och det fanns inga belägg för någon relativ ackumulering av den ena eller andra enantiomeren efter upprepad dosering. Efter oral administrering (40‑80 mikrogram) hos friska försökspersoner återfanns 6‑10 % av dosen som oförändrad aktiv substans i urin. Upp till 8 % av dosen återfanns som glukuronid. Totalt 67 % av en oral dos formoterol utsöndras i urin (huvudsakligen som metaboliter) och resten i faeces. Renalt clearance av formoterol är 150 ml/min.


Patienter med nedsatt leverfunktion: Formoterols farmakokinetik har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Eftersom formoterol elimineras till största delen genom levermetabolism kan dock ökad exponering förväntas hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion.


Relaterade till glykopyrronium


Absorption och distribution: Glykopyrronium har en kvartenär ammoniumstruktur som begränsar dess passage över biologiska membran och ger en långsam, varierande och ofullständig absorption i magtarmkanalen. Efter inhalation av glykopyrronium var biotillgängligheten i lungorna 10,5 % (med förtäring av aktivt kol) medan den absoluta biotillgängligheten var 12,8 % (utan förtäring av aktivt kol) vilket bekräftar den begränsade absorptionen i magtarmkanalen och indikerar att den systemiska exponeringen av glykopyrronium från absorption i lungorna är över 80 %. Efter upprepad inhalation av doser två gånger dagligen i intervallet 12,5 till 50 mikrogram med dosreglerad sprayinhalator hos KOL-patienter visade glykopyrronium linjär farmakokinetik med liten systemisk ackumulering vid steady state (medianackumuleringskvot 2,2‑2,5).

Den skenbara distributionsvolymen (Vz) av inhalerat glykopyrronium var högre jämfört med intravenös (i.v.) infusion (6‑420 l jämfört med 323 l) vilket återspeglar den långsammare elimineringen efter inhalation.


Metabolism: Det metabola mönstret för glykopyrronium in vitro (levermikrosomer och hepatocyter i människor hundar, råttor, möss och kaniner) var likartat mellan arter och den huvudsakliga metabola reaktionen var hydroxyleringen på fenyl- eller cyklopentylringarna. CYP2D6 befanns vara det enda enzym som ansvarar för metabolism av glykopyrronium.


Eliminering: Den genomsnittliga halveringstiden för glykopyrronium hos friska personer var cirka 6 timmar efter intravenös injektion, medan den varierade från 5 till 12 timmar vid steady state efter inhalation hos KOL-patienter. Efter en enstaka intravenös injektion av glykopyrronium utsöndrades 40 % av dosen i urin inom 24 timmar. Hos KOL-patienter som fick upprepad administrering av inhalerat glykopyrronium två gånger dagligen varierade den fraktion av dosen som utsöndrades i urin från 13,0 % till 14,5 % vid steady state. Genomsnittligt renalt clearance var likartat för alla testade doser och efter enstaka och upprepad inhalation (intervall 281‑396 ml/min).

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.


Säkerhetsfarmakologi

I en telemetrisk inhalationsstudie på hundar var hjärt‑kärlsystemet ett viktigt målorgan för akuta effekter av Trimbow (ökad hjärtfrekvens, blodtrycksfall, EKG-förändringar vid höga doser). Effekterna är sannolikt relaterade till formoterols beta2-adrenerga aktivitet och glykopyrroniums antimuskarina aktivitet. Det fanns inga belägg extra additiva effekter med trippelkombinationen i jämförelse med de enskilda komponenterna.


Allmäntoxicitet

I inhalationsstudier avseende allmäntoxicitet med Trimbow på råttor och hundar och som varade i upp till 13 veckor var de huvudsakliga förändringarna som observerades relaterade till effekter på immunsystemet (förmodligen på grund av systemiska kortikosteroideffekter av beklometasondipropionat och dess aktiva metabolit beklometason-17-monopropionat) och på hjärt‑kärlsystemet (förmodligen relaterat till fometerols beta2-adrenererga aktivitet och glykopyrroniums antimuskarina aktivitet). Den toxikologiska profilen för trippelkombinationen återspeglar den för de enskilda komponenterna utan en åtföljande ökning i toxicitet och utan oväntade fynd.


Reproduktions- och utvecklingstoxicitet

Beklometasondipropionat/beklometason-17-monopropionat ansågs vara ansvarigt för reproduktionstoxikologiska effekter i råttor, t.ex. minskad dräktighetsfrekvens, minskat fertilitetsindex, tidiga embryoutvecklingsparametrar (implantationsförlust), fördröjning av benbildning och ökad förekomst av viscerala missbildningar, medan tokolytiska och antimuskarina effekter, från formoterols beta2‑agonistiska aktitet och glukopyrroniums antimuskarina aktivitet, påverkade dräktiga råttor i den senare gestationsfasen och/eller den tidiga digivningsfasen vilket ledde till förlust av ungar.


Gentoxicitet

Gentoxicitet för Trimbow har inte utvärderats. I konventionella testsystem sågs dock ingen gentoxisk aktivitet hos de enskilda komponenterna.


Karcinogenicitet

Inga karcinogenitetsstudier har utförts med Trimbow. I en 104–veckors inhalationsstudie på råttor och en 26‑veckors oral studie på transgena Tg.rasH2-möss sågs dock ingen karcinogen potential och publicerad data från långtidsstudier genomförda med beklometasondipropionat och formeterolfumarat på råttor tyder inte på en kliniskt relevant karcinogen potential.

Innehåll

Varje avgiven dos (dosen som lämnar munstycket) innehåller 87 mikrogram beklometasondipropionat (beclometasoni dipropionas), 5 mikrogram formoterol som formoterolfumaratdihydrat (formoteroli fumaras dihydricus) och 9 mikrogram glykopyrronium (glycopyrronium) (som 11 mikrogram glykopyrroniumbromid), vattenfri etanol, saltsyra och norfluran (drivgas).


Varje uppmätt dos (dosen som lämnar ventilen) innehåller 100 mikrogram beklometasondipropionat, 6 mikrogram formoterol som formoterolfumaratdihydrat och 10 mikrogram glykopyrronium (som 12,5 mikrogram glykopyrroniumbromid), vattenfri etanol, saltsyra och norfluran (drivgas).

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Miljöinformationen för glykopyrron är framtagen av företaget Novartis för Enurev Breezhaler, Seebri Breezhaler, Tovanor Breezhaler, Ultibro Breezhaler, Ulunar Breezhaler, Xoterna Breezhaler

Miljörisk: Användning av glykopyrron har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Glykopyrron är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Glykopyrron har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6 *0.1967 kg (100-R)

PEC = 0.0000295 μg/L

Where:

A = 0.1967 kg (total sold amount API in Sweden year 2015, data from IMS Health).

R = 0 % removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation)

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (ECHA 2008)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (ECHA 2008)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies

Algae (Pseudokirchneriella subcapitata) (OECD 201) (Harlan Laboratories Study C13436):

ErC50 72 h (growth rate) > 100 mg/L

NOEC = 7.5 mg/L


Crustacean (Daphnia magna):

Acute toxicity

EC50 48 h (immobilisation) = 33.0 mg/L (OECD 202) (Harlan Laboratories Study C13425)


Fish (Danio rerio):

Acute toxicity

LC50 96 h (lethality) > 100 mg/L (OECD 203) (Harlan Laboratories Study C10040)

PNEC = 33.0 μg/L

PNEC (μg/L) = lowest EC50/1000, where 1000 is the assessment factor used if acute toxicity data for three trophic levels is available. EC50 for Daphnia magna has been used for this calculation since it is the most sensitive of the three tested species.


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.0000295 μg/L / 33.0 µg/L = 0.00000089, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase "Use of glycopyrronium bromide has been considered to result in insignificant environmental risk."


Degradation

Biotic degradation

Ready degradability:

0 % degradation in 28 days (OECD 301A) (Harlan Laboratories Study C13447)

Justification of chosen degradation phrase:

Glycopyrronium bromide is not readily biodegradable. The phrase “Glycopyrronium bromide is potentially persistent” is thus chosen.


Bioaccumulation

Partitioning coefficient:

Log Pow = -2.1 (OECD 107). (Harlan Laboratories Study C13403)

Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since log P < 4, glycopyrronium bromide has low potential for bioaccumulation.


Excretion (metabolism)

Following inhalation of single and repeated once-daily doses between 50 and 200 μg glycopyrronium by healthy volunteers and patients with COPD mean renal clearance of glycopyrronium was in the range of 17.4 and 24.4 L/h. Active tubular secretion contributes to the renal elimination of glycopyrronium. Up to 20% of the dose was found in urine as parent drug. (Novartis Core Data Sheet, 2016)


PBT/vPvB assessment

According to the established EU criteria, glycopyrronium bromide cannot be regarded as a PBT/vPvB substance, as it has low potential for bioaccumulation and is not toxic.


References


  • ECHA 2008, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

  • Harlan Laboratories Study C13436. Toxicity of NVA237 A5 to Pseudokirchneriella subcapitata in a 72-hour algal growth inhibition test. Final report: 28 January 2009.

  • Harlan Laboratories Study C13425. Acute toxicity of NVA237 A5 to Daphnia magna in a 48-hour immobilization test. Final report: 28 January 2009.

  • Harlan Laboratories Study C10040. Acute toxicity of NVA237 A5 to zebra fish (Brachydanio rerio) in a 96-hour test. Final report: 28 January 2009.

  • Harlan Laboratories Study C13447. Ready biodegradability of NVA237 A5 in a DOC Die-Away test. Final report: 09 February 2009.

  • Harlan Laboratories Study C13403. Determination of the water solubility and the partition coefficient (n-octanol/water). Final report: 15 June 2009.

  • Novartis Core Data Sheet, SEEBRI™ BREEZHALER® (Glycopyrronium bromide, NVA237), Version 2.1, 19 May 2016.


Hållbarhet, förvaring och hantering

Kemisk och fysikalisk hållbarhet har påvisats i 2 månader vid 25 °C.

Läkemedlet kan förvaras i högst 2 månader vid temperaturer upp till 25 °C efter utlämnande. Andra förvaringstider och -förhållanden är användarens ansvar.


Kemisk och fysikalisk hållbarhet har påvisats i 4 månader vid 25 °C.

Läkemedlet kan förvaras i högst 4 månader vid temperaturer upp till 25°C efter utlämnande. Andra förvaringstider och -förhållanden är användarens ansvar.


Särskilda förvaringsanvisningar


Får ej frysas.

Utsätt inte för temperaturer över 50 °C.

Punktera inte tryckbehållaren.


Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


För apotekspersonal: Ange datum för utlämnande till patienten på förpackningen.


Se produktresumén för instruktioner för administrering.

Förpackningsinformation

Inhalationsspray, lösning 87 mikrogram/5 mikrogram/9 mikrogram Färglös till gulaktig lösning.
120 dos(er) inhalator, 602:15, F
3 x 120 dos(er) inhalator, 1713:95, F

Hitta direkt i texten
Av