Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Benlysta

ÄndringsmarkeringUtökad övervakningMiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
GlaxoSmithKline

Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta 200 mg
(Tillhandahålls för närvarande ej) (Klar till opalescerande, färglös till svagt gul lösning.)

Selektiva immunosuppressiva medel

Aktiv substans:
ATC-kod: L04AA26
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från GlaxoSmithKline omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
Vad är viktig säkerhetsinformation?
  • Vad är en FASS-text?

Texten nedan gäller för:
Benlysta injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna 200 mg; injektionsvätska, lösning i förfylld spruta 200 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2019-10-21

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Benlysta är indicerat som tilläggsbehandling hos vuxna patienter med aktiv, autoantikroppspositiv Systemisk Lupus Erythematosus (SLE) med en hög grad av sjukdomsaktivitet (t.ex. positivt anti-dsDNA och lågt komplement) trots standardterapi (se Farmakodynamik).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll.

Dosering

Behandling med Benlysta ska inledas och övervakas av en kvalificerad läkare med erfarenhet av diagnostisering och behandling av SLE. Den första subkutana injektionen av Benlysta bör ges under överinseende av kvalificerad sjukvårdspersonal i en miljö där det finns tillgängliga resurser för behandling av överkänslighets­reaktioner. Sjukvårdspersonal måste ge lämplig undervisning i subkutan teknik och informera om tecken och symtom på överkänslighetsreaktioner (se Varningar och försiktighet). En patient kan självinjicera eller patientens vårdare kan administrera Benlysta efter att sjukvårdspersonal har bedömt att detta är lämpligt.


Dosering

Rekommenderad dos är 200 mg en gång i veckan, given subkutant. Doseringen bygger inte på vikt (Farmakokinetik).


Patientens tillstånd ska utvärderas kontinuerligt. Avbrytande av behandlingen med Benlysta ska övervägas om ingen förbättring av sjukdomen har skett efter 6 månaders behandling.


Om en dos glöms bort, ska den ges snarast möjligt. Därefter kan patienten återuppta dosering på den vanliga administreringsdagen eller påbörja ett nytt veckoschema från den dag då den glömda dosen administrerades. Det är inte nödvändigt att administrera två doser samma dag.


Om patienten vill byta veckodag för doseringen, kan en ny dos ges på den nya veckodagen. Därefter ska patienten fortsätta med det nya veckoschemat från den dagen även om doseringsintervallet tillfälligt blir kortare än en vecka.


Övergång från intravenös till subkutan administrering

Vid övergång från intravenös till subkutan administrering av Benlysta ska den första subkutana injektionen ges 1 till 4 veckor efter den sista intravenösa dosen (se Farmakokinetik).


Särskilda populationer

Äldre: Effekt och säkerhet för Benlysta hos äldre har inte fastställts. Uppgifter om patienter >65 år är begränsade till <1,8 % av den studerade populationen. Därför rekommenderas inte användning av Benlysta till äldre patienter, såvida inte fördelarna förväntas uppväga riskerna. Om administrering av Benlysta till äldre patienter anses nödvändigt, krävs inte någon dosjustering (se Farmakokinetik).


Nedsatt njurfunktion: Belimumab har studerats hos ett begränsat antal SLE-patienter med nedsatt njurfunktion. Baserat på tillgänglig information behövs ingen dosjustering till patienter med lindrigt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion. Försiktighet rekommenderas emellertid till patienter med svårt nedsatt njurfunktion med hänsyn till bristen på data (se Farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion: Inga specifika studier har genomförts med Benlysta hos patienter med nedsatt leverfunktion. Det är inte sannolikt att patienter med nedsatt leverfunktion behöver någon dosjustering (se Farmakokinetik).


Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för Benlysta med subkutan administrering har inte fastställts för barn och ungdomar (<18 år). Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

Den förfyllda injektionspennan eller förfyllda sprutan ska endast användas för subkutan injektion. Rekommenderade injektionsställen är buken eller låren. Vid injektion i samma område ska patienten uppmanas att välja ett nytt injektionsställe varje vecka. Injektioner ska aldrig ges i områden där huden ömmar, har blåmärken, är röd eller hård.


Fullständiga anvisningar om subkutan administrering av Benlysta i en förfylld injektionspenna eller förfylld spruta finns i slutet av bipacksedeln (se Steg-för-steg-anvisningar).

Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att förbättra spårbarheten av biologiska läkemedel ska det administrerade läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer registreras tydligt.


Benlysta har inte studerats hos följande patientgrupper och rekommenderas inte vid:


  • svår aktiv lupus i centrala nervsystemet


  • svår aktiv lupusnefrit (se Farmakodynamik)


  • hiv


  • tidigare eller pågående hepatit B eller C


  • hypogammaglobulinemi (IgG <400 mg/dl) eller IgA-brist (IgA <10 mg/dl)


  • en större organtransplantation eller hematopoietisk stamcell-/märgtransplantation eller njurtransplantation i anamnesen.


Samtidig användning med B-cellsinriktad terapi eller cyklofosfamid

Benlysta har inte studerats i kombination med annan B-cellsinriktad terapi eller intravenös cyklofosfamid. Försiktighet ska iakttas om Benlysta administreras tillsammans med annan B-cellsinriktad terapi eller cyklofosfamid.


Överkänslighet

Subkutan eller intravenös administrering av Benlysta kan orsaka överkänslighets­reaktioner som kan vara allvarliga och dödliga. I händelse av en allvarlig reaktion måste administreringen av Benlysta avbrytas och lämplig medicinsk behandling administreras (se Dosering). Risken för överkänslighetsreaktioner är störst vid de två första injektionerna dock ska risken beaktas vid varje administrering. Patienter med en bakgrund av multipla läkemedelsallergier eller signifikant överkänslighet kan löpa ökad risk. Återkomst av kliniskt signifikanta reaktioner efter initial lämplig behandling av symtom har också observerats (se Dosering och Biverkningar).


Patienter ska informeras om att överkänslighetsreaktioner är möjliga samma dag eller flera dagar efter administrering och om eventuella tecken och symtom samt möjligheten att dessa återkommer. Patienter ska instrueras att söka omedelbar vård om de upplever något av dessa symtom. Patienten ska ha tillgång till bipacksedeln. Fördröjda, icke-akuta överkänslighetsreaktioner har observerats och inkluderade symtom som utslag, illamående, trötthet, myalgi, huvudvärk och ansiktsödem.


I kliniska studier med intravenös administrering inkluderade allvarliga infusions- och överkänslighetsreaktioner anafylaktisk reaktion, bradykardi, hypotoni, angioödem och dyspné. Se produktresumén för Benlysta pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning (Varningar och försiktighet).


Infektioner

Verkningsmekanismen för belimumab kan öka risken för att utveckla infektioner, inklusive opportunistiska infektioner. Allvarliga infektioner, inklusive dödsfall, har rapporterats hos SLE-patienter som får immunsuppressiv behandling, inklusive belimumab (se Biverkningar). Läkaren bör iaktta försiktighet när användning av Benlysta övervägs till patienter med allvarliga eller kroniska infektioner eller recidiverande infektion i anamnesen. Patienter som utvecklar en infektion under tiden de genomgår behandling med Benlysta ska övervakas noga, och avbrytande av immunsuppressiv behandling inklusive belimumab till dess infektionen är utläkt ska noga övervägas. Risken med användning av Benlysta till patienter med aktiv eller latent tuberkulos är inte känd.


Depression och suicidalitet

I kontrollerade studier med intravenös och subkutan administrering har psykiska störningar (depression, suicidtankar och suicidalt beteende inklusive suicid) rapporterats med högre frekvens hos patienter behandlade med Benlysta (se avsnitt Biverkningar). Läkare ska bedöma risken för depression och suicid mot bakgrund av patientens anamnes och aktuella psykiska status innan behandling med Benlysta påbörjas, och fortsätta att övervaka patienten under behandlingen. Läkare ska uppmana patienter (och vårdare i förekommande fall) att kontakta läkare i händelse av nya eller förvärrade psykiska symtom. Risken och nyttan med fortsatt behandling med Benlysta ska bedömas för patienter som utvecklar sådana symtom.


Progressiv multifokal leukoencefalopati

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har rapporterats vid Benlysta­behandling mot SLE. Läkare ska vara särskilt observanta på symtom som tyder på PML som patienterna själva kanske inte märker (t.ex. kognitiva, neurologiska eller psykiatriska symtom eller tecken). Patienterna bör monitoreras för alla dessa nya eller förvärrade symtom eller tecken och om sådana symtom/tecken uppkommer, remitteras till neurolog för övervägande av lämpliga diagnostikmetoder för PML. Om PML misstänks får inga ytterligare doser ges förrän PML har uteslutits.


Immunisering

Levande vacciner ska inte ges 30 dagar före eller samtidigt med Benlysta, eftersom klinisk säkerhet inte har fastställts. Det finns inga tillgängliga uppgifter om sekundär överföring av infektion från personer som erhåller levande vacciner till patienter som får Benlysta.


På grund av verkningsmekanismen kan belimumab störa svaret på immuniseringar. I en liten studie där responsen på ett 23-valent pneumokockvaccin utvärderades var dock den övergripande immunresponsen på de olika serotyperna liknande för SLE-patienter som fått Benlysta jämfört med de som fått standardiserad immuno­suppressiv behandling vid tidpunkten för vaccinering. Data är otillräckliga för att dra slutsatser kring respons på andra vacciner.


Begränsade uppgifter tyder på att Benlysta inte signifikant påverkar förmågan att upprätthålla ett skyddande immunsvar på immuniseringar givna före administrering av Benlysta. I en delstudie uppvisade en liten grupp patienter som tidigare givits antingen stelkramps-, pneumokock- eller influensavaccination fortfarande skyddande titrar efter behandling med Benlysta. 


Maligniteter och lymfoproliferativa sjukdomar

Immunmodulatoriska läkemedel, inklusive belimumab, kan öka risken för malignitet. Försiktighet bör iakttas när belimumabterapi övervägs för patienter med malignitet i anamnesen eller när man överväger att fortsätta behandlingen hos patienter som utvecklar malignitet. Patienter med maligna neoplasier inom de senaste 5 åren har inte studerats, med undantag för basal- eller skivepitelcellscancer i huden eller cancer i livmoderhalsen som exciderats fullständigt eller blivit adekvat behandlad.


Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.

Interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts in vivo. Bildandet av vissa CYP450-enzymer hämmas av ökade nivåer av vissa cytokiner vid kronisk inflammation. Det är inte känt om belimumab kan vara en indirekt modulator av sådana cytokiner. En risk för indirekt minskning av CYP-aktivitet med belimumab kan inte uteslutas. Vid initiering eller avbrytande av behandling med belimumab bör monitorering övervägas för patienter som behandlas med CYP-substrat med ett smalt terapeutiskt index, där dosen anpassas individuellt (t.ex. warfarin).

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:1.

Fertila kvinnor/Födelsekontroll hos män och kvinnor

Fertila kvinnor måste använda effektivt preventivmedel under behandling med Benlysta och under minst 4 månader efter den sista behandlingen.


Graviditet

Det finns begränsade uppgifter från användning av Benlysta hos gravida kvinnor. Inga formella studier har utförts. Förutom en förväntad farmakologisk effekt, dvs. reduktion av B-celler, tyder djurstudier på apor inte på några direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på reproduktionstoxicitet (se Prekliniska uppgifter).


Benlysta ska inte användas under graviditet såvida inte den potentiella nyttan rättfärdigar den potentiella risken för fostret.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är inte känt om Benlysta utsöndras i bröstmjölk eller absorberas systemiskt efter förtäring. Belimumab har detekterats i mjölk från honapor som tillförts 150 mg/kg varannan vecka.


Eftersom maternella antikroppar (IgG) utsöndras i bröstmjölk, rekommenderas att ett beslut ska fattas huruvida amningen ska avbrytas eller Benlysta-behandlingen ska avbrytas med hänsyn till fördelen med amningen för barnet och fördelen med behandlingen för kvinnan.

Fertilitet

Det finns inga uppgifter om effekterna av belimumab på human fertilitet. Effekterna på manlig och kvinnlig fertilitet har inte formellt utvärderats i djurstudier (se Prekliniska uppgifter).

Trafik

Inga studier av effekten på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Inga menliga effekter på sådana aktiviteter förutses med hänsyn till farmakologin hos Benlysta. Patientens kliniska status och biverkningsprofilen för Benlysta ska beaktas när patientens förmåga att utföra uppgifter som kräver bedömningsförmåga, motorisk eller kognitiv förmåga övervägs.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten för Benlysta hos patienter med SLE har utvärderats i 3 placebo­kontrollerade studier med intravenös administrering och 1 placebo­kontrollerad studie med subkutan administrering utförda före godkännandet och en placebokontrollerad studie med intravenös administrering utförd efter marknadsintroduktionen.


Uppgifterna som redovisas nedan avspeglar en exponering för Benlysta administrerat (10 mg/kg intravenöst under 1 timme dag 0, 14, 28 och sedan var 28:e dag i upp till 52 veckor) hos 674 patienter med SLE, inklusive 472 som exponerades under minst 52 veckor, och 556 patienter exponerade för 200 mg Benlysta subkutant en gång i veckan i upp till 52 veckor. Redovisade säkerhetsdata inkluderar data utöver 52 veckor för vissa patienter. Data från rapporter efter marknads­introduktionen är också inkluderade.


Huvuddelen av patienterna fick också samtidigt en eller flera av följande behandlingar för SLE: kortikosteroider, immunmodulatoriska läkemedel, anti‑malariamedel, icke-steroida anti‑inflammatoriska läkemedel.


Biverkningar rapporterades för 87 % av de patienter som behandlats med Benlysta och för 90 % av de patienter som behandlats med placebo. De oftast rapporterade biverkningarna (≥5 % av patienterna med SLE som behandlats med Benlysta som tilläggsbehandling till standardterapi och en frekvens på ≥1 % mer än placebo) var virusinfektion i övre luftvägarna, bronkit och diarré. Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar var 7 % för Benlysta-behandlade patienter och 8 % för placebobehandlade patienter.


Tabell över biverkningar

Biverkningar är listade nedan enligt MedDRA-organklass och frekvens. De frekvenskategorier som används är:


Mycket vanliga ≥1/10

Vanliga ≥1/100 till <1/10

Mindre vanliga ≥1/1 000 till <1/100

Sällsynta ≥1/10 000 till <1/1 000


Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Angiven frekvens är den högsta som setts med någon av formuleringarna.

Organsystem

Frekvens

Biverkning(ar)

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

Bakteriella infektioner t.ex. bronkit, urinvägsinfektioner

Vanliga

Virusgastroenterit, faryngit, nasofaryngit, virusinfektion i övre luftvägar

Blodet och lymfsystemet

Vanliga

Leukopeni

Immunsystemet

Vanliga

Överkänslighetsreaktioner*

Mindre vanliga

Anafylaktisk reaktion

Sällsynta

Fördröjda, icke-akuta överkänslighetsreaktioner

Psykiska störningar

Vanliga

Depression


Mindre vanliga

Suicidalt beteende, suicidtankar

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Migrän

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Diarré, illamående

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Reaktioner vid injektionsstället**

Mindre vanliga

Angioödem, urtikaria, utslag

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

Smärta i extremitet

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga

Infusions- eller injektionsrelaterade systemiska reaktioner*, feber

*"Överkänslighetsreaktioner" omfattar en grupp av termer, bland annat anafylaxi, och kan manifesteras som en rad symtom, bland annat hypotoni, angioödem, urtikaria eller annat utslag, klåda och dyspné. "Infusions- eller injektionsrelaterade systematiska reaktioner" omfattar en grupp av termer och kan manifesteras som en rad symtom, bland annat bradykardi, myalgi, huvudvärk, utslag, urtikaria, feber, hypotoni, hypertoni, yrsel och artralgi. Eftersom tecken och symtom överlappar varandra, är det inte möjligt att skilja mellan överkänslighetsreaktioner och infusions­reaktioner i alla fall.

**Gäller endast den subkutana formuleringen.


Beskrivning av valda biverkningar

Nedan redovisade data har poolats från de kliniska studierna med intravenös administrering (endast 10 mg/kg intravenös dos) och den kliniska studien med subkutan administrering. Psykiska störningar inkluderar data från en studie utförd efter marknadsintroduktionen.


Infusions- eller injektionsrelaterade systemiska reaktioner och överkänslighet: Infusions- eller injektionsrelaterade systemiska reaktioner och överkänslighets­reaktioner observerades vanligtvis på administreringsdagen men akuta överkänslighetsreaktioner kan förekomma flera dagar efter dosering. Patienter med en bakgrund av multipla läkemedelsallergier eller signifikanta överkänslighets­reaktioner kan löpa ökad risk. 


Incidensen av infusionsreaktioner och överkänslighetsreaktioner inom 3 dagar efter intravenös administrering var 12 % i gruppen som fick Benlysta och 10 % i gruppen som fick placebo, varvid 1,2 % respektive 0,3 % krävde att behandlingen avbröts permanent.


Incidensen av systemiska injektionsreaktioner och överkänslighetsreaktioner inom 3 dagar efter subkutan administrering var 7 % i gruppen som fick Benlysta och 9 % i gruppen som fick placebo. Kliniskt signifikanta överkänslighetsreaktioner associerade med subkutant administrerat Benlysta som krävde behandlingsavbrott rapporterades hos 0,2 av patienterna som fick Benlysta och hos ingen patient som fick placebo.


Infektioner: Den totala incidensen av infektioner var 6 % både i gruppen som fick Benlysta och i gruppen som fick placebo. Infektioner som förekom hos minst 3 % av Benlysta-patienterna och minst 1 % mer frekvent än hos patienter som fick placebo var virusinfektioner i övre luftvägar, bronkit och bakteriella urinvägsinfektioner. Allvarliga infektioner förekom hos 5 % av patienterna både i gruppen som fick Benlysta och i gruppen som fick placebo; allvarliga opportunistiska infektioner stod för 0,4 % respektive 0 % av dessa. Infektioner som ledde till att behandlingen avbröts förekom hos 0,7 % av patienterna som fick Benlysta och hos 1,5 % av patienterna som fick placebo. Några infektioner var allvarliga eller dödliga.


Psykiska störningar: I de kliniska studierna med intravenös administrering som utfördes före godkännandet rapporterades allvarliga psykiska händelser hos 1,2 % (8/674) av patienterna som fick Benlysta 10 mg/kg och hos 0,4 % (3/675) av patienterna som fick placebo. Allvarlig depression rapporterades hos 0,6 % (4/674) av patienterna som fick Benlysta 10 mg/kg och hos 0,3 % (2/675) av patienterna som fick placebo. Det var två suicid bland patienterna som behandlades med Benlysta (varav en som fick Benlysta 1 mg/kg).


I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med intravenöst administrerat Benlysta 10 mg/kg som utfördes efter marknadsintroduktionen rapporterades allvarliga psykiska händelser hos 1,0 % (20/2002) av patienterna som fick Benlysta och hos 0,3 % (6/2001) av patienterna som fick placebo. Allvarlig depression rapporterades hos 0,3 % (7/2002) av patienterna som fick Benlysta och hos <0,1 % (1/2001) av patienterna som fick placebo. Den totala incidensen av allvarliga suicidtankar eller suicidalt beteende eller självskada utan suicidavsikt var 0,7 % (15/2002) hos patienter som fick Benlysta och 0,2 % (5/2001) i placebogruppen. Inget suicid rapporterades i någon av grupperna.


Studierna med intravenös administrering exkluderade inte patienter med psykiska störningar i anamnesen.


I den kliniska studien med subkutan administrering, som exkluderade patienter med anamnes på psykiska störningar, rapporterades allvarliga psykiska händelser hos 0,2 % (1/556) av patienterna som fick Benlysta och hos ingen av patienterna som fick placebo. Inga allvarliga depressionsrelaterade händelser eller suicid rapporterades i någon av grupperna.


Leukopeni: Incidensen av leukopeni rapporterad som en biverkan var 3 % i gruppen som fick Benlysta och 2 % i gruppen som fick placebo.


Reaktioner vid injektionsstället: I studien med subkutana administrering var frekvensen av reaktioner vid injektionsstället 6,1 % (34/556) och 2,5 % (7/280) för patienter som fick Benlysta respektive placebo. Dessa reaktioner vid injektionsstället (varav de vanligaste var smärta, erytem, hematom, klåda och induration) var av mild till måttlig svårighetsgrad. Majoriteten behövde inte avbryta behandlingen.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns begränsad klinisk erfarenhet av överdosering av Benlysta. Biverkningar som rapporterats i samband med överdosering har varit i enlighet med de som förväntats för belimumab.


Två doser upp till 20 mg/kg som administrerades med 21 dagars mellanrum med intravenös infusion har givits till människa utan någon ökning av förekomsten eller svårighetsgraden av biverkningarna jämfört med doser på 1, 4 eller 10 mg/kg.


Vid fall av oavsiktlig överdosering ska patienten observeras noga och stödjande vård ges efter behov.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Benlysta är en human IgG1λ monoklonal antikropp specifik för lösligt humant BLyS-protein (B Lymphocyte Stimulator) (även benämnt BAFF och TNFSF13B). Benlysta blockerar bindningen av lösligt BLyS, en B-cellsöverlevnadsfaktor, till dess receptorer på B-celler. Benlysta binder inte B-celler direkt utan genom att binda BLyS hämmar Benlysta överlevnaden av B-celler, inklusive autoreaktiva B-celler, och minskar differentieringen av B-celler till immunglobulinproducerande plasmaceller.


BLyS-nivåerna är förhöjda hos patienter med SLE och andra autoimmuna sjukdomar. Det finns ett samband mellan BLyS-nivåer i plasma och sjukdomsaktivitet för SLE. Det är inte känt i vilket förhållande BLyS-nivåerna bidrar till patofysiologin hos SLE.


Farmakodynamisk effekt

Median-IgG-nivåerna vid vecka 52 hade sänkts med 11 % hos patienter som fick Benlysta jämfört med en ökning med 0,7 % hos patienter som fick placebo.


Hos patienter med anti-dsDNA-antikroppar vid baslinjen hade mediannivån av anti-dsDNA-antikroppar minskat med 56 % vid vecka 52 hos patienter som fick Benlysta jämfört med 41 % hos patienter som fick placebo. Hos patienter med anti-dsDNA-antikroppar vid baslinjen hade 18 % av patienterna behandlade med Benlysta övergått till att vara anti-DNA-negativa vecka 52 jämfört med 15 % av patienterna som fick placebo.


Hos patienter med låga komplementnivåer sågs normalisering av C3 och C4 vid vecka 52 hos 42 % respektive 53 % av patienterna som fick Benlysta och hos 21 % respektive 20 % av patienterna som fick placebo.


Vecka 52 hade Benlysta signifikant minskat antalet cirkulerande totala, transitionella, naiva och SLE-B-celler liksom plasmaceller. Minskningar av naiva och transitionella B-celler, liksom undergruppen av SLE-B-celler, observerades så tidigt som vecka 8. Minnesceller ökade initialt och hade vecka 52 långsamt sjunkit mot baslinjesnivåerna.


Förändringar i B-celler och IgG nivåer under långtidsbehandling med intravenöst Benlysta utvärderades i en icke-kontrollerad förlängningsstudie. Efter sju och ett halvt års behandling (inklusive den 72-veckors ursprungliga studien) observerades en väsentlig och varaktig minskning av olika undergrupper av B-celler, vilket ledde till en 87 % medianminskning av naiva B-celler, 67 % av minnes-B-celler, 99 % av aktiverade B-celler, samt 92 % medianminskning av plasmaceller efter mer är sju års behandling. Efter ca sju år observerades en medianminskning av IgG-nivåerna med 28 %, och 1,6 % av patienterna upplevde en minskning i IgG-nivåerna till under 400 mg/dl. Under studiens gång låg incidensen av rapporterade biverkningar i allmänhet kvar på samma nivå eller minskade.


Immunogenicitet

I studien med subkutan administrering testades serum från över 550 patienter med SLE utan att några anti-belimumabantikroppar påvisades under eller efter behandling med 200 mg subkutant belimumab.


Klinisk effekt och säkerhet

Subkutan injektion: Effekten av Benlysta administrerat subkutant utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, 52-veckorsstudie i fas III (HGS1006-C1115; BEL112341) på 836 vuxna patienter med en klinisk diagnos på SLE enligt klassificeringskriterierna fastställda av American College of Rheumatology. Lämpliga deltagare hade aktiv SLE, definierad som en SELENA‑SLEDAI-poäng ≥8 och positivt test för anti-nukleär antikropp (ANA eller anti-dsDNA) (ANA-titer ≥1:80 och/eller positivt anti-dsDNA [≥30 enheter/ml]) vid screening. Patienterna stod på stabila behandlingsregimer för SLE (standardbehandling) bestående av något av följande (enbart eller i kombination): kortikosteroider, antimalariamedel, NSAID-preparat eller immunsuppressiva medel. Patienter uteslöts från studien om de hade svår aktiv systemisk lupus i centrala nervsystemet eller svår aktiv lupusnefrit.


Denna studie utfördes i USA, Sydamerika, Europa och Asien. Patienternas medianålder var 37 år (intervall: 18 till 77 år), och majoriteten (94 %) var kvinnor. Bakgrundsläkemedel inkluderade kortikosteroider (86 %; >7,5 mg/dag prednisonekvivalent 60 %), immunosuppressiva medel (46 %) och antimalariamedel (69 %). Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 till att få belimumab 200 mg eller placebo subkutant en gång i veckan i 52 veckor.


Vid baslinjen hade 62,2 % av patienterna hög sjukdomsaktivitet (SELENA SLEDAI-poäng ≥10), hos 88 % av patienterna var mukokutana, hos 78 % muskuloskeletala, hos 8 % hematologiska, hos 12 % renala och hos 8 % vaskulära organsystem angripna.


Primärt effektmått var ett sammansatt effektmått (SLE Responder Index), för vilket svar definierades som att samtliga följande kriterier var uppfyllda vid vecka 52 jämfört med baslinjen:


  • ≥4 poängs reduktion av SELENA‑SLEDAI-poängen och

  • inget nytt BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) A organdomänpoäng eller 2 nya BILAG B organdomänpoäng och

  • ingen försämring (<0,30 poängs ökning) av PGA-poäng (Physician’s Global Assessment)

SLE Responder Index mäter förbättringar av SLE-sjukdomsaktiviteten utan försämring i något organsystem eller av patientens totala tillstånd.


Tabell 1: Svarsfrekvens vecka 52

Svar

Placebo

(n=279)

Benlysta

200 mg per vecka

(n=554)

SLE responder index



Observerad skillnad mot placebo


Oddskvot (95 % CI) mot placebo

48,4 %

61,4 %

(p=0,0006)


12,98 %



1,68

(1,25, 2,25)

Komponenter i SLE responder index

Procentandel patienter med sänkning av SELENA‑

SLEDAI ≥4

49,1 %

62,3 %

(p=0,0005)

Procentandel patienter utan försämring enligt BILAG-index

74,2 %

80,9 %

(p=0,0305)

Procentandel patienter utan försämring enligt PGA

72,8 %

81,2 %

(p=0,0061)

Alla patienter fick standardbehandling.


Skillnaden mellan behandlingsgrupperna var synlig vecka 16 och kvarstod till och med vecka 52 (figur 1).


Figur 1. Andel med SRI-svar per besök

Figur 1.


SLE-skov definierades enligt modifierat SELENA SLEDAI SLE Flare Index. Risken för första skov minskade med 22 % under de första 52 observationsveckorna i gruppen som fick Benlysta jämfört med gruppen som fick placebo (riskkvot =0,78; p=0,0061). Mediantiden till det första skovet bland patienter som hade ett skov förlängdes hos patienter som fick Benlysta jämfört med placebo (190 dagar mot 141 dagar). Svåra skov observerades hos 10,6 % av patienterna i gruppen som fick Benlysta jämfört med hos 18,2 % av patienterna i gruppen som fick placebo under de 52 observations­veckorna (observerad behandlingsskillnad = ‑7,6 %). Risken för svåra skov minskade med 49 % under de 52 observationsveckorna i gruppen som fick Benlysta jämfört med gruppen som fick placebo (riskkvot =0,51; p=0,0004). Mediantiden till det första svåra skovet bland de patienter som fick ett svårt skov förlängdes hos patienter som fick Benlysta jämfört med placebo (171 dagar mot 118 dagar).


Procentandelen patienter som fick mer än 7,5 mg/dag prednison (eller motsvarande) vid baslinjen vars genomsnittliga kortikosteroiddos sänktes med minst 25 % från baslinjen till en dos motsvarande prednison ≤7,5 mg/dag under vecka 40 till och med vecka 52 var 18,2 % i gruppen som fick Benlysta och 11,9 % i gruppen som fick placebo (p=0,0732).


Benlysta gav förbättring av trötthet jämfört med placebo mätt med FACIT-Fatigue Scale. Justerad genomsnittlig förändring av poängen vid vecka 52 från baslinjen är signifikant större med Benlysta jämfört med placebo (4,4 mot 2,7, p=0,0130).


Subgruppsanalys av det primära effektmåttet visade att den största nyttan observerades hos patienter med högre sjukdomsaktivitet vid baslinjen, inkluderande patienter med SELENA SLEDAI-poäng ≥ 10 eller patienter som behövde steroider för att kontrollera sjukdomen eller patienter med låga komplementnivåer.


En ytterligare, tidigare identifierad serologiskt aktiv grupp, patienterna med låg komplementnivå och positivt anti-dsDNA vid baslinjen, visade också ett större relativt svar, se tabell 2 för resultat för detta exempel på en grupp med hög sjukdoms­aktivitet.


Tabell 2: Patienter med lågt komplement och positivt anti-dsDNA vid baslinjen

Subgrupp

Anti-dsDNA-positiv OCH låg komplement


Placebo

Benlysta

200 mg/vecka



SRI-svarsfrekvens vecka 52 (%)


Observerad behandlingsskillnad mot placebo (%)

(n=108)


47,2

(n=246)


64,6 (p=0,0014)


17,41

Svåra skov under 52 veckor:


Patienter med ett svårt skov (%)


Observerad behandlingsskillnad mot placebo (%)


Tid till svårt skov [riskkvot (95 % CI)]

(n=108)


31,5

(n=248)


14,1


17,4



0,38 (0,24, 0,61)

(p<0,0001)



Prednisonsänkning med ≥25 % från baslinjen till ≤7,5 mg/dag under vecka 24 till och med 52* (%)


Observerad behandlingsskillnad mot placebo (%)

(n=70)


11,4

(n=164)


20,7 (p=0,0844)




9,3



Förbättring av FACIT-fatigue score från baslinjen till vecka 52 (genomsnittlig):


Observerad behandlingsskillnad mot placebo (medianskillnad)

(n=108)


2,4

(n=248)


4,6 (p=0,0324)



2,1

* Bland patienter med prednisondos vid baslinjen >7,5 mg/dag


Ålder och etniskt ursprung

Det fanns för få patienter ≥65 års ålder eller svarta patienter registrerade i de kontrollerade kliniska prövningarna med subkutan Benlysta för att meningsfulla slutsatser ska kunna dras om effekterna av ålder eller etniskt ursprung på kliniska resultat.


Säkerhet och effekt av intravenöst administrerad Benlysta har studerats hos svarta patienter. Tillgängliga data beskrivs i produktresumén för Benlysta 120 mg och 400 mg pulver till koncentrat till infusionvätska, lösning.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för subkutant administrerat Benlysta för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för SLE (se Dosering för information om pediatrisk användning).

Farmakokinetik

Nedanstående farmakokinetiska parametrar för subkutant Benlysta baseras på beräkning av populationsparametrar för 661 personer varav 554 var SLE-patienter och 107 var friska försökspersoner som fick Benlysta subkutant.


Absorption

Benlysta i förfylld injektionspenna eller förfylld spruta administreras genom subkutan injektion.


Efter subkutan administrering var belimumabs biotillgänglighet cirka 74 %. Steady state-exponering uppnåddes efter cirka 11 veckor med subkutan administrering. Maximala koncentrationer av belimumab i serum (Cmax) vid steady state var 108 µg/ml.


Distribution

Belimumab distribuerades till vävnader med en distributionsvolym vid steady state (Vss) på cirka 5 liter.


Metabolism

Belimumab är ett protein för vilket den förväntade metaboliska vägen är nedbrytning till små peptider och individuella aminosyror genom brett distribuerade proteolytiska enzymer. Klassiska metabolismstudier har inte utförts.


Eliminering

Efter subkutan administrering hade belimumab en terminal halveringstid på 18,3 dagar. Systemisk clearance var 204 ml/dag.


Särskilda patientpopulationer

Pediatrisk population: Det finns inga tillgängliga farmakokinetiska uppgifter för subkutant administrerat Benlysta hos pediatriska patienter.


Äldre: Benlysta har studerats hos ett begränsat antal äldre patienter. Ålder påverkade inte belimumabexponering i den subkutana populationsfarmakokinetiska analysen. Med tanke på det lilla antalet försökspersoner som var ≥65 år kan emellertid en effekt av ålder inte slutgiltigt uteslutas.


Nedsatt njurfunktion: Inga specifika studier har genomförts för att undersöka effekterna av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken för belimumab. Under den kliniska utvecklingen studerades Benlysta hos ett begränsat antal SLE-patienter med lindrigt (kreatininclearance ≥60 och <90 ml/min), måttligt (kreatininclearance ≥30 och <60 ml/min) eller allvarligt (kreatininclearance <30 ml/min) nedsatt njurfunktion: 121 patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion och 30 patienter med måttligt nedsatt njurfunktion fick Benlysta subkutant; 770 patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion och 261 patienter med måttligt nedsatt njurfunktion och 14 patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion fick Benlysta intravenöst.


Ingen kliniskt signifikant minskning av systemisk clearance observerades. Därför rekommenderas ingen dosjustering för patienter med nedsatt njurfunktion.


Nedsatt leverfunktion: Inga specifika studier har genomförts för att undersöka effekterna av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för belimumab. IgG1-molekyler som belimumab kataboliseras genom brett distribuerade proteolytiska enzymer som inte är begränsade till levervävnad, varför det är osannolikt att förändringar av leverfunktionen har någon effekt på elimineringen av belimumab.


Kroppsvikt/BMI

Effekterna av kroppsvikt och BMI på belimumabexponeringen efter subkutan administrering ansågs inte vara kliniskt betydelsefull. Vikten hade ingen signifikant påverkan på effekt och säkerhet.

Därför rekommenderas ingen dosjustering.


Övergång från intravenös till subkutan administrering

SLE-patienter som gick över från 10 mg/kg intravenöst var 4:e vecka till 200 mg subkutant en gång i veckan med ett 1‑4 veckors bytesintervall hade belimumab­koncentrationer i serum före dosering vid den första subkutana dosen som låg nära deras slutliga subkutana dalkoncentrationer vid steady state (se avsnitt 4.2). Baserat på simuleringar med populationsfarmakokinetiska parametrar var de genomsnittliga belimuma­bkoncentrationerna för 200 mg subkutant varje vecka likartade dem för 10 mg/kg var 4:e vecka.

Prekliniska uppgifter

Icke-kliniska data visar inte några särskilda risker för människa baserat på studier av allmäntoxicitet och reproduktionstoxicitet.


Intravenös och subkutan administrering till apor resulterade i den förväntade minskningen av antalet perifera B-celler och B-celler i lymfvävnad utan några tillhörande toxikologiska fynd.


Reproduktionsstudier har utförts på dräktiga cynomolgusapor som fick belimumab 150 mg/kg med intravenös infusion (cirka 9 gånger den förväntade maximala humana kliniska exponeringen) varannan vecka i upp till 21 veckor och behandling med belimumab förknippades inte med direkta eller indirekta skadliga effekter med hänsyn till maternell toxicitet, utvecklingstoxicitet eller teratogenicitet.


Behandlingsrelaterade fynd var begränsade till den förväntade reversibla minskningen av B-celler hos såväl moder som ungar och reversibel minskning av IgM hos apungar. B-cellsantalen återhämtade sig efter belimumabbehandlingens slut vid omkring 1 år post partum hos vuxna apor och vid 3 levnadsmånader hos apungar. IgM-nivåerna hos ungar som exponerats för belimumab in utero återhämtade sig vid 6 månaders ålder.


Effekterna på hanars och honors fertilitet hos apor bedömdes i 6-månaders toxikologistudier med upprepad dosering av belimumab med doser på upp till och med 50 mg/kg. Inga behandlingsrelaterade förändringar noterades i de manliga och kvinnliga reproduktionsorganen hos sexuellt mogna djur. En informell bedömning av menstruationscykler hos honor visade inga belimumabrelaterade förändringar.


Eftersom belimumab är en monoklonal antikropp har inga gentoxicitetsstudier utförts. Inga karcinogenicitetsstudier eller fertilitetsstudier (hanar eller honor) har utförts.

Innehåll


Varje 1‑ml förfylld injektionspenna/spruta innehåller 200 mg belimumab, argininhydroklorid, histidin, histidinmonohydroklorid, polysorbat 80, natriumklorid (E331), vatten för injektionsvätskor.


Belimumab är en human, IgG1λ monoklonal antikropp som produceras i en mammaliecellinje (NS0) med rekombinant DNA-teknik.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Belimumab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

According to the European Medicines Agency guideline on environmental risk assessments for pharmaceuticals (EMA/CHMP/SWP/4447/00), vitamins, electrolytes, amino acids, peptides, proteins, carbohydrates, lipids, vaccines and herbal medicinal products are exempted because they are unlikely to result in significant risk to the environment.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Förvaras i kylskåp (2 °C till 8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.


En Benlysta förfylld spruta eller förfylld injektionspenna kan förvaras vid temperaturer upp till maximalt 25 °C under en period på upp till 12 timmar. Sprutan eller injektionspennan måste skyddas mot ljus och kasseras om den inte har använts inom 12-timmarsperioden.


Särskilda anvisningar för destruktion

Fullständiga anvisningar om subkutan administrering av Benlysta i förfylld injektionspenna eller förfylld spruta finns i slutet av bipacksedeln (se Steg-för-steganvisningar).


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna 200 mg Klar till opalescerande, färglös till svagt gul lösning.
1 styck förfylld injektionspenna, 2365:73, F
4 styck förfylld injektionspenna, 9324:17, F
Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta 200 mg Klar till opalescerande, färglös till svagt gul lösning.
förfylld spruta (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej

Hitta direkt i texten
Av