Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Kisqali

Utökad övervakningReceptstatusFörmånsstatus
Novartis

Filmdragerad tablett 200 mg
(Ljust grålila, utan skåra, rund, med avfasade kanter (ungefärlig diameter: 11,1 mm), präglad med ”RIC” på den ena sidan och ”NVR” på den andra.)

Antineoplastiska medel, proteinkinashämmare

Aktiv substans:
ATC-kod: L01XE42
Läkemedel från Novartis omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2019-07-31. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Kisqali är indicerat för behandling av kvinnor med hormonreceptor (HR)-positiv, human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2)-negativ lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer i kombination med en aromatashämmare eller fulvestrant som initial endokrinbaserad behandling, eller till kvinnor som tidigare fått endokrin behandling.


Till pre- eller perimenopausala kvinnor ska den endokrina behandlingen kombineras med en LHRH-agonist (luteiniserande hormonfrisättande hormonagonist).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, jordnöt, soja eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll.

Dosering

Behandling med Kisqali ska sättas in av läkare med erfarenhet av användning av cancerläkemedel.


Dosering

Rekommenderad dos är 600 mg (tre 200 mg filmdragerade tabletter) ribociklib en gång dagligen i 21 dagar, därefter behandlingsuppehåll i 7 dagar, vilket totalt ger en behandlingscykel på 28 dagar. Behandlingen ska pågå så länge patienten har klinisk nytta av behandlingen eller tills oacceptabel toxicitet inträffar.


Kisqali ska användas tillsammans med 2,5 mg letrozol eller annan aromatashämmare eller med 500 mg fulvestrant.


När Kisqali används i kombination med en aromatashämmare ska aromatashämmaren tas peroralt en gång dagligen under hela 28-dagarscykeln. Läs produktresumén för aromatashämmaren för ytterligare information.


När Kisqali används i kombination med fulvestrant ska fulvestrant administreras intramuskulärt dag 1, 15 och 29, och därefter en gång i månaden. Se produktresumén för fulvestrant för ytterligare information.


Behandling av pre- och perimenopausala kvinnor med de godkända Kisqali-kombinationerna ska även inkludera en LHRH-agonist i enlighet med lokal klinisk praxis.


Kisqali kan tas med eller utan föda (se Interaktioner). Patienterna ska uppmanas att ta dosen vid ungefär samma tid varje dag, helst på morgonen. Om patienten kräks efter dosen eller glömmer att ta en dos ska inte någon extra dos tas den dagen. Nästa ordinerade dos ska tas vid ordinarie tidpunkt.


Dosändringar

För att hantera allvarliga eller intolerabla biverkningar kan tillfälligt behandlingsavbrott, dosminskning eller utsättning av Kisqali bli nödvändigt. Vid behov av dosminskning, se rekommenderade riktlinjer i tabell 1.


Tabell 1 Rekommenderade riktlinjer för dosminskning


Kisqali


Dos

Antal 200 mg-tabletter

Startdos

600 mg/dag

3

Första dosminskningen

400 mg/dag

2

Andra dosminskningen

200 mg*/dag

1

*Om ytterligare minskning till en dos under 200 mg/dag krävs ska behandlingen sättas ut permanent.

I tabell 2, 3, 4 och 5 sammanfattas rekommendationerna för uppehåll, dosminskning eller utsättning av Kisqali vid specifika biverkningar. Behandlande läkares kliniska omdöme ska vara vägledande för behandlingen av varje patient, baserat på den individuella nytta-riskbedömningen (se Varningar och försiktighet).


Komplett blodstatus krävs innan behandling med Kisqali sätts in. Efter påbörjad behandling ska komplett blodstatus analyseras varannan vecka under de första 2 cyklerna, därefter i början av de nästföljande 4 cyklerna och sedan om kliniskt indicerat.


Tabell 2 Dosändring och hantering av neutropeni


Grad 1 eller 2*

(ANC 1 000/mm3 ‑ ≤LLN)

Grad 3*

(ANC 500 ‑ <1 000/mm3)

Grad 3* febril neutropeni**

Grad 4*

(ANC <500/mm3)

Neutropeni

Ingen dosjustering krävs.

Behandlings-uppehåll tills återhämtning skett till grad ≤2.

Återuppta Kisqali med samma dos.

Om toxicitet av grad 3 återkommer: behandlings-uppehåll tills återhämtning skett till grad ≤2, återuppta sedan Kisqali minskat med en dosnivå.

Behandlings-uppehåll tills återhämtning skett till grad ≤2. Återuppta Kisqali minskat med en dosnivå.

Behandlings-uppehåll tills återhämtning skett till grad ≤2.

Återuppta Kisqali minskat med en dosnivå.

*Gradering enligt CTCAE version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events)

**Neutropeni grad 3 med feber >38,3 °C vid ett tillfälle (eller över 38 °C i mer än en timme och/eller samtidig infektion)

ANC = absolute neutrophil count (absolut neutrofilantal), LLN = lower limit of normal (lägsta normalvärde)

Leverfunktionen ska kontrolleras innan behandling med Kisqali sätts in. Efter påbörjad behandling ska leverfunktionen kontrolleras varannan vecka under de första 2 cyklerna, därefter i början av de nästföljande 4 cyklerna och sedan om kliniskt indicerat. Vid onormala värden av grad ≥2 rekommenderas tätare kontroller.


Tabell 3 Dosändring och hantering av hepatobiliär toxicitet


Grad 1*

(> ULN – 3 x ULN)

Grad 2*

(>3 till 5 x ULN)

Grad 3*

(>5 till 20 x ULN)

Grad 4*

(>20 x ULN)

Ökning av ASAT och/eller ALAT från baseline**, utan ökning av totalt bilirubin över 2 x ULN

Ingen dosjustering krävs.

Baseline grad <2:

Behandlingsuppehåll tills återhämtning skett till ≤ graden vid baseline, återuppta sedan Kisqali med samma dos. Om grad 2 återuppträder, återuppta Kisqali minskat med en dosnivå.

Behandlingsuppehåll tills återhämtning skett till ≤ graden vid baseline, återuppta sedan Kisqali minskat med en dosnivå.

Om grad 3 återuppträder, sätt ut Kisqali.

Sätt ut Kisqali.

Baseline grad = 2:

Inget behandlings-uppehåll.

Kombinerad ökning av ASAT och/eller ALAT samtidigt med ökning av totalt bilirubin, ingen kolestas

Om patienten får ALAT och/eller ASAT-värden på > 3 x ULN och samtidigt totalt bilirubin på >2 x ULN oavsett grad vid baseline, ska Kisqali sättas ut.

*Grad enligt CTCAE version 4.03 (CTCAE= Common Terminology Criteria for Adverse Events)

**Baseline = innan start av behandling

ULN= upper limit of normal (övre normalvärde)

EKG ska tas innan behandling med Kisqali sätts in. Efter behandlingsstart ska EKG mätningen upprepas omkring dag 14 i den första cykeln och i början av den andra cykeln, sedan om kliniskt indicerat. Om QTcF-förlängning konstateras under behandlingen rekommenderas att EKG tas med tätare intervall.


Tabell 4 Dosändring och hantering av QT-förlängning

EKG med QTcF >480 msek

  1. Gör uppehåll i behandlingen.

  2. Om QTcF-förlängningen återgår till <481 msek återupptas behandlingen med nästa lägre dosnivå.

  3. Om QTcF förlängning ≥481 msek återkommer görs uppehåll tills QTcF återgått till <481 msek. Återuppta sedan Kisqali med nästa lägre dosnivå.

EKG med QTcF >500 msek

Om QTcF överstiger 500 msek, gör uppehåll med Kisqali tills QTcF åter är <481 msek, återuppta sedan med nästa lägre dosnivå.

Vid QTcF-förlängning till över 500 msek eller förändring från baseline med mer än 60 msek sker i kombination med torsade de pointes eller polymorf kammartakykardi eller tecken/symtom på allvarlig arytmi, sätt ut Kisqali permanent.


Tabell 5 Dosändring och hantering av övriga toxiciteter*

Övriga toxiciteter

Grad 1 eller 2**

Grad 3**

Grad 4**



Ingen dosjustering krävs. Sätt in lämplig läkemedelsbehandling och övervaka såsom kliniskt indicerat.

Behandlingsuppehåll tills återhämtning skett till grad ≤1, återuppta sedan Kisqali med samma dos.

Om grad 3 toxicitet återkommer ska Kisqali återupptas med nästa lägre dosnivå.

Sätt ut Kisqali.

*Undantaget neutropeni, levertoxicitet och förlängt QT-intervall.

**Grad enligt CTCAE version 4.03 (CTCAE= Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Se produktresumén för den co-administrerade aromatashämmaren, fulvestrant eller LHRH-agonisten för riktlinjer avseende dosjustering och annan relevant säkerhetsinformation vid toxicitet.


Dosändring då Kisqali används tillsammans med starka CYP3A4-hämmare

Samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare bör undvikas och alternativ samtidig läkemedelsbehandling med mindre potential att hämma CYP3A4 bör övervägas. Om patienten måste behandlas med en stark CYP3A4-hämmare och ribociklib samtidigt ska Kisqali-dosen sänkas till 400 mg en gång dagligen.


För patienter vars dos minskats till 400 mg ribociklib dagligen och där samtidig administrering av en stark CYP3A4-hämmare inte kan undvikas, ska dosen minskas ytterligare till 200 mg.


För patienter vars dos minskats till 200 mg ribociklib dagligen och där samtidig administrering av en stark CYP3A4-hämmare inte kan undvikas, ska behandlingen med Kisqali avbrytas.


På grund av individuella olikheter är de rekommenderade dosjusteringarna inte optimala för alla patienter, och noggrann övervakning av tecken på toxicitet rekommenderas. Om den starka hämmaren sätts ut ska Kisqali-dosen återupptas med den dos som användes innan den starka CYP3A4-hämmaren sattes in, efter att det har gått en tid motsvarande minst 5 halveringstider för den starka CYP34A-hämmaren (se Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakokinetik).


Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Dosen behöver inte justeras för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (se Farmakodynamik). En startdos på 400 mg rekommenderas för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se Farmakodynamik).

Försiktighet ska iakttas för patienter med gravt nedsatt njurfunktion och noggrann övervakning av tecken på toxicitet krävs.


Nedsatt leverfunktion

Det behövs ingen dosjustering för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass A). Patienter med måttlig (Child‑Pugh klass B) och svår leverfunktionsnedsättning (Child‑Pugh klass C) kan ha ökad exponering (mindre än 2-faldig) för ribociklib och en startdos med 400 mg Kisqali en gång dagligen rekommenderas (se Farmakodynamik).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Kisqali för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Äldre

Dosen behöver inte justeras för patienter över 65 år (se Farmakokinetik).


Administreringssätt

Kisqali tas peroralt en gång dagligen med eller utan föda. Tabletterna ska sväljas hela och ska inte tuggas, krossas eller delas före intaget. Tabletten ska inte tas om den är sönder, sprucken eller skadad på annat sätt.

Varningar och försiktighet

Kritisk visceral sjukdom

Effekten och säkerheten av ribociklib har inte studerats hos patienter med kritisk visceral sjukdom.


Neutropeni

Beroende på neutropenins svårighetsgrad kan uppehåll, dosminskning eller utsättning av behandlingen med Kisqali bli nödvändigt, enligt riktlinjerna i tabell 2 (se Dosering och Biverkningar).


Hepatobiliär toxicitet

Leverfunktionsprover ska tas innan behandling med Kisqali sätts in. Efter insatt behandling ska leverfunktionen övervakas (se Dosering och Biverkningar).

Beroende på hur kraftig transaminasökningen är kan uppehåll, dosminskning eller utsättning av behandlingen med Kisqali bli nödvändigt, enligt riktlinjerna i tabell 3 (se Dosering och Biverkningar). Inga rekommendationer har fastställts för patienter med förhöjda ASAT/ALAT-värden av grad ≥ 3 vid baseline.


Förlängt QT-intervall

I studie E2301 (MONALEESA-7) observerades förlängt QTcF-intervall med >60 msek från baseline hos 14/87 patienter (16,1 %) som fick Kisqali plus tamoxifen och hos 18/245 patienter (7,3 %) som fick Kisqali plus en icke-steroid aromatashämmare (NSAI). Kisqali rekommenderas inte i kombination med tamoxifen (se Biverkningar och Farmakodynamik).


EKG ska tas innan behandlingen inleds. Behandling med Kisqali ska endast sättas in till patienter med QTcF-värden under 450 msek. EKG ska upprepas omkring dag 14 i den första cykeln och i början av den andra cykeln och därefter om kliniskt indicerat (se Dosering och Biverkningar).


Lämplig övervakning av serum-elektrolyter (kalium, kalcium, fosfat och magnesium) ska göras före behandlingsstart, i början av de första 6 cyklerna och därefter om kliniskt indicerat. Onormala värden ska korrigeras innan behandling med Kisqali sätts in och under behandling med Kisqali.


Kisqali ska inte användas till patienter som redan har, eller som löper betydande risk att utveckla, QTc-förlängning. Detta gäller patienter:

  • med långt QT-syndrom

  • med okontrollerad eller betydande hjärtsjukdom, såsom nyligen genomgången hjärtinfarkt, hjärtsvikt, instabil angina eller bradyarytmier

  • med onormala elektrolytvärden.

Användning av Kisqali tillsammans med läkemedel som antingen är kända för att förlänga QTc-intervallet och/eller vara starka CYP3A4-hämmare ska undvikas, eftersom det kan leda till en kliniskt betydelsefull förlängning av QTcF-intervallet (se Dosering, Interaktioner och Farmakodynamik). Om behandling med en stark CYP3A4-hämmare inte kan undvikas ska dosen minskas till 400 mg en gång dagligen (se Dosering och Interaktioner).


Beroende på den observerade QT-förlängningen under behandlingen kan uppehåll, dosminskning eller utsättning av Kisqali behövas enligt riktlinjerna i tabell 4 (se Dosering, Biverkningar och Farmakokinetik).


CYP3A4 substrat

Ribociklib är en stark CYP3A4 hämmare vid dosen 600 mg och en måttlig CYP3A4-hämmare vid dosen 400 mg. Således kan ribociklib interagera med läkemedel som metaboliseras via CYP3A4, som kan leda till ökade serumkoncentrationer av CYP3A4-substrat (se Interaktioner). Försiktighet rekommenderas vid samtidig användning med känsliga CYP3A4-substrat med smalt terapeutiskt index. Produktresumén för den andra produkten bör konsulteras för rekommendationer gällande samtidig administrering med CYP3A4-hämmare


Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska uppmanas att använda en effektiv preventivmetod medan de tar Kisqali och i minst 21 dagar efter den sista dosen (se Fertilitet).


Sojalecitin

Kisqali innehåller sojalecitin. Patienter som är överkänsliga mot jordnöt eller soja ska inte ta Kisqali (se Kontraindikationer)

Interaktioner

Substanser som kan öka plasmakoncentrationen av ribociklib

Ribociklib metaboliseras främst av CYP3A4. Läkemedel som kan påverka CYP3A4-enzymets aktivitet kan därför förändra ribociklibs farmakokinetik. Samtidig administrering av den starka CYP3A4-hämmaren ritonavir (100 mg två gånger dagligen i 14 dagar) och en engångsdos ribociklib om 400 mg, ökade exponeringen (AUCinf) och max-koncentrationen (Cmax) för ribociklib hos friska försökspersoner med 3,2 respektive 1,7 gånger, jämfört med då enbart en engångsdos ribociklib om 400 mg administrerades. Cmax och AUClast för LEQ803 (en viktig metabolit av ribociklib som svarar för mindre än 10 % av exponeringen för modersubstansen) minskade med 96 % respektive 98 %.


Samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare måste undvikas, vilket bland annat omfattar de följande: klaritromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromycin, verapamil och vorikonazol (se Varningar och försiktighet). Alternativa läkemedelsprodukter för samtidig administrering som har lägre potential att hämma CYP3A4 ska övervägas och patienterna ska övervakas avseende biverkningar relaterade till ribociklib (se Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Om samtidig administrering av Kisqali och en stark CYP3A4-hämmare inte kan undvikas ska Kisqali-dosen sänkas enligt beskrivningen i Dosering. Det saknas dock kliniska data för dessa dosjusteringar. På grund av individuella olikheter är de rekommenderade dosjusteringarna inte optimala för alla patienter, och noggrann övervakning med tanke på biverkningar relaterade till ribociklib rekommenderas. Vid toxicitet som är relaterad till ribociklib ska dosen ändras eller behandlingsuppehåll göras tills reaktionen gått tillbaka (se Dosering och Farmakokinetik). Om den starka CYP3A4-hämmaren sätts ut ska, efter att det har gått en tid motsvarande minst 5 halveringstider för CYP3A4-hämmaren (se produktresumén för den aktuella CYP3A4-hämmaren), Kisqali återupptas med den dos som användes innan den starka CYP3A4-hämmaren sattes in.


Fysiologiskt baserade farmakokinetiska simuleringar tyder på att vid en 600 mg dos av ribociklib kan en måttlig CYP3A4-hämmare (erytromycin) öka ribociklib steady state Cmax och AUC med 1,2 respektive 1,3 gånger. För patienter vars dos minskats till 400 mg dagligen beräknades ökningen i steady state Cmax och AUC vara 1,4 respektive 2,1 gånger. Vid en daglig dos med 200 mg beräknades effekten vara en 1,7 respektive 2,8-faldig ökning. Ingen dosjustering av ribociklib krävs vid start av behandling med svaga eller måttliga CYP3A4-hämmare. Dock rekommenderas övervakning av ribociklib-relaterade biverkningar.


Patienterna ska instrueras att undvika intag av grapefrukt och grapefruktjuice. Dessa är kända för att hämma cytokrom CYP3A4-enzymer och kan öka exponeringen för ribociklib.


Substanser som kan minska plasmakoncentrationen av ribociklib

Samtidig administrering av den starka CYP3A4-induceraren rifampicin (600 mg dagligen i 14 dagar) och en engångsdos ribociklib om 600 mg, minskade AUCinf och Cmax för ribociklib med 89 % respektive 81 % jämfört med då enbart en engångsdos ribociklib om 600 mg administrerades till friska försökspersoner. Cmax för metaboliten LEQ803 ökade med 1,7 gånger och AUCinf med 27 %. Samtidig användning av starka CYP3A4-inducerare kan därför leda till lägre exponering och därmed en risk för bristande effekt. Samtidig användning av starka CYP3A4-inducerare, t.ex. fenytoin, rifampicin, karbamazepin och johannesört (Hypericum perforatum), ska därför undvikas. Alternativa läkemedel utan eller med minimal potential att inducera CYP3A4 ska övervägas.


Effekten av en måttlig CYP3A4-inducerare på ribociklibexponering har inte studerats. Fysiologiskt baserade farmakokinetiska simuleringar tyder på att en måttlig CYP3A4-inducerare (efavirenz) kan minska Cmax och AUC för ribociklib vid steady state med 51 % respektive 70 %. Samtidig användning av måttliga CYP3A4-inducerare kan därför leda till minskad exponering och därmed en risk för nedsatt effekt, särskilt hos patienter som behandlats med ribociklib 400 mg eller 200 mg dagligen.


Substanser vars plasmakoncentration kan påverkas av Kisqali

Ribociklib är en måttlig till stark CYP3A4-hämmare och kan interagera med läkemedelssubstrat som metaboliseras via CYP3A4. Detta kan leda till förhöjda serumkoncentrationer av det läkemedel som tas samtidigt.


Samtidig administrering av midazolam (CYP3A4-substrat) och multipla doser Kisqali (400 mg) ökade midazolamexponeringen med 280 % (3,8 gånger) hos friska försökspersoner jämfört med då enbart midazolam administrerades. Simuleringar med användning av fysiologiskt baserade farmakokinetiska modeller tyder på att Kisqali, när det ges i den kliniskt relevanta dosen 600 mg, kan förväntas öka AUC för midazolam 5,2 gånger. När ribociklib administreras samtidigt med andra läkemedel måste som regel produktresumén för det andra läkemedlet konsulteras för rekommendationer om administrering samtidigt med CYP3A4-hämmare. Försiktighet rekommenderas vid samtidig användning av känsliga CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt index (se Varningar och försiktighet). För känsliga CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt index, t.ex. alfentamil, ciklosporin, everolimus, fentanyl, sirolimus och takrolimus, kan dosen behöva sänkas eftersom ribociklib kan öka exponeringen för dessa.


Samtidig administrering av ribociklib i dosen 600 mg och följande CYP3A4-substrat ska undvikas: alfuzosin, amiodaron, cisaprid, pimozid, kinidin, ergotamin, dihydroergotamin, quetiapin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam och triazolam.


Samtidig administrering av koffein (CYP1A2-substrat) och multipla doser Kisqali (400 mg) ökade koffeinexponeringen med 20 % (1,2 gånger) hos friska försökspersoner jämfört med då enbart koffein administrerades. Enligt simuleringar med PBPK-modeller vid den kliniskt relevanta dosen 600 mg förväntas endast en svagt hämmande effekt av ribociklib på CYP1A2-substrat (<2-faldig ökning av AUC).


Substanser som är substrat till transportproteiner

In vitro-utvärderingar visade att ribociklib har potential att hämma aktiviteten hos läkemedelstransportörerna Pgp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 och BSEP. Försiktighet och övervakning av toxicitet rekommenderas under samtidig behandling med känsliga substrat av dessa transportörer som uppvisar ett smalt terapeutiskt index, inklusive men inte begränsat till digoxin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin och metformin.


Interaktioner mellan läkemedel och livsmedel

Kisqali kan tas med eller utan föda (se Dosering och Farmakokinetik).


Läkemedel som höjer gastriskt pH

Ribociklib är lättlösligt vid pH 4,5 och lägre, samt i biologiskt relevanta media (vid pH 5,0 och 6,5). Samtidig administrering av ribociklib och läkemedel som höjer gastriskt pH har inte undersökts i någon klinisk studie. Dock sågs inget förändrat upptag av ribociklib i populationsfarmakokinetiska och icke-kompartments farmakokinetiska analyser.


Läkemedelsinteraktion mellan ribociklib och letrozol

Data från en klinisk studie på patienter med bröstcancer och en populationsfarmakokinetisk analys visade inte på någon läkemedelsinteraktion mellan ribociklib och letrozol efter samtidig administrering av dessa läkemedel.


Läkemedelsinteraktion mellan ribociklib och anastrozol

Data från en klinisk studie på patienter med bröstcancer visade inte på någon kliniskt relevant läkemedelsinteraktion mellan ribociklib och anastrozol efter samtidig administrering av dessa läkemedel.


Läkemedelsinteraktion mellan ribociklib och fulvestrant

Data från en klinisk studie på patienter med bröstcancer visade inte på några kliniskt relevanta effekter av fulvestrant på exponeringen för ribociklib efter samtidig administrering av dessa läkemedel.


Läkemedelsinteraktion mellan ribociklib och tamoxifen

Data från en klinisk studie på patienter med bröstcancer visade att exponeringen för tamoxifen ökade ungefär 2-faldigt efter samtidig administrering av ribociklib och tamoxifen.


Läkemedelsinteraktion mellan ribociklib och orala preventivmedel

Inga studier av läkemedelsinteraktioner mellan ribociklib och orala preventivmedel har utförts (se Graviditet och Fertilitet).


Förväntade interaktioner

Antiarytmika och andra läkemedel som kan förlänga QT-intervallet

Samtidig administrering av Kisqali och läkemedel som man vet kan förlänga QT-intervallet såsom antiarytmika (bland annat amiodaron, disopyramid, prokainamid, kinidin och sotalol) och andra läkemedel som man vet förlänger QT-intervallet (bland annat klorokin, halofantrin, klaritromycin, ciprofloxacin, levofloxacin, azitromycin, haloperidol, metadon, moxifloxacin, bepridil, pimozid och intravenöst ondansetron) ska undvikas (se Varningar och försiktighet). Kisqali rekommenderas inte heller i kombination med tamoxifen (se Indikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Fertila kvinnor/preventivmedel

Graviditetsstatus ska verifieras före behandling med Kisqali inleds.


Fertila kvinnor som får Kisqali ska använda effektiv preventivmetod (t.ex. dubbel barriärmetod) under behandlingen och i minst 21 dagar efter att behandlingen med Kisqali har avslutats.


Graviditet

Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor. Baserat på resultat av djurstudier kan ribociklib orsaka fosterskador om det ges till en gravid kvinna (se Prekliniska uppgifter). Kisqali rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om ribociklib utsöndras i bröstmjölk. Det finns inga data om effekterna av ribociklib på barnet som ammas eller på mjölkproduktionen. Ribociklib och dess metaboliter passerade lätt över till mjölken hos lakterande råttor. Patienter ska inte amma under behandling med Kisqali och under minst 21 dagar efter den sista dosen.

Fertilitet

Det finns inga kliniska data om effekterna av ribociklib på fertiliteten. Baserat på djurstudier kan ribociklib försämra fertiliteten hos fertila män (se Prekliniska uppgifter).

Trafik

Kisqali har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna ska informeras om att vara försiktiga när de framför fordon eller använder maskiner om de känner sig trötta eller drabbas av yrsel eller vertigo under behandlingen med Kisqali (se Biverkningar).

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den totala säkerhetsbedömningen av Kisqali baseras på sammanslagna dataset från 1 065 patienter som fick Kisqali i kombination med endokrin behandling (N=582 i kombination med en aromatashämmare och N=483 i kombination med fulvestrant) och som deltog i de randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska fas III-studierna (MONALEESA-2, MONALEESA-7 NSAI-subgruppen och MONALEESA-3) av HR-positiv, HER2-negativ avancerad eller metastaserande bröstcancer.


Mediandurationen för exponering för Kisqali-behandling i de sammanslagna fas III-studierna var 16,5 månader. 61,7 % av patienterna exponerades i ≥12 månader.


Dossänkning på grund av biverkningar, oavsett orsakssamband, gjordes hos 37,3 % av patienterna som fick Kisqali i de kliniska fas III-studierna oavsett kombination. Permanent utsättning rapporterades hos 7,0 % av patienterna som fick Kisqali och någon kombination i de kliniska fas III-studierna.


De vanligaste biverkningarna och de vanligaste biverkningarna av grad 3/4 (rapporterade med frekvensen ≥20 % respektive ≥2 %) i det sammaslagna datasetet där frekvensen med Kisqali plus någon kombination översteg den med placebo plus någon kombination var infektioner, neutropeni, leukopeni, huvudvärk, hosta, illamående, trötthet, diarré, kräkningar, förstoppning, alopeci och hudutslag, respektive infektioner, neutropeni, leukopeni, anemi, onormala leverfunktionsvärden, lymfopeni, hypofosfatemi och kräkningar.


Tabell över biverkningar

Biverkningar från de kliniska fas III-studierna (tabell 6) är angivna enligt MedDRA-systemets organklasser. Inom varje organklass rangordnas biverkningarna efter frekvens med den vanligaste biverkningen först. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Dessutom bygger frekvenskategorin för varje biverkning på följande konvention (CIOMS III): mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Tabell 6 Biverkningar observerade i de tre kliniska fas III-studierna

Biverkning

Frekvens

Infektioner och infestationer

Infektioner1

Mycket vanliga

Blodet och lymfsystemet

Neutropeni, leukopeni, anemi

Mycket vanliga

Lymfopeni, trombocytopeni, febril neutropeni

Vanliga

Metabolism och nutrition

Nedsatt aptit

Mycket vanliga

Hypokalcemi, hypokalemi, hypofosfatemi

Vanliga

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk, yrsel

Mycket vanliga

Vertigo

Vanliga

Ögon

Ökad tårproduktion, torra ögon

Vanliga

Hjärtat

Svimning

Vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Dyspné, hosta

Mycket vanliga

Magtarmkanalen

Illamående, diarré, kräkningar, förstoppning, stomatit, magsmärtor2

Mycket vanliga

Dysgeusi, dyspepsi

Vanliga

Lever och gallvägar

Levertoxicitet3

Vanliga

Hud och subkutan vävnad

Alopeci, utslag4, klåda

Mycket vanliga

Erytem, torr hud, vitiligo

Vanliga

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Ryggsmärta

Mycket vanliga

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Trötthet, perifert ödem, kraftlöshet, pyrexi

Mycket vanliga

Muntorrhet, orofaryngeal smärta

Vanliga

Undersökningar

Avvikande leverfunktionsvärden5

Mycket vanliga

Förhöjt blodkreatinin, QT-förlängning på EKG

Vanliga

1Infektioner: urinvägsinfektion, luftvägsinfektion, gastroenterit, sepsis (<1 %).

2Magsmärtor: buksmärta, övre buksmärta.

3Levertoxicitet: hepatocellulära skador, läkemedelsorsakad leverskada (<1 %), levertoxicitet, leversvikt, autoimmun hepatit (ett fall).

4Utslag: utslag, makulopapulöst utslag, utslag med klåda.

5Avvikande leverfunktionsvärden: förhöjt ALAT, förhöjt ASAT, förhöjt bilirubin i blodet.

Beskrivning av valda biverkningar

Neutropeni

Neutropeni var den oftast rapporterade biverkningen (73,7 %) och sänkt neutrofiltal av grad 3 eller 4 (baserat på laboratorieanalys) rapporterades hos 58,6 % av patienterna som fick Kisqali plus någon kombination i fas III-studierna.


Bland patienterna som hade neutropeni av grad 2, 3 eller 4 debuterade biverkningen efter i median 16 dagar. Tiden i median innan biverkningar av grad ≥3 gått tillbaka (till normalvärde eller grad <3) var 12 dagar i grupperna som fick Kisqali plus någon kombination efter behandlingsuppehåll och/eller dosminskning och/eller utsättning. Febril neutropeni rapporterades hos cirka 1,4 % av patienterna som exponerades för Kisqali i fas III-studierna. Patienterna ska instrueras att rapportera eventuell feber omedelbart.


Beroende på svårighetsgraden hanterades neutropenin genom övervakning av laboratorievärden, behandlingsuppehåll och/eller dosändring. Behandlingsutsättning på grund av neutropeni var låg (0,8 %) (se Dosering och Varningar och försiktighet).


Hepatobiliär toxicitet

I de kliniska fas III-studierna inträffade hepatobiliära toxiska händelser hos en högre andel av patienterna i grupperna som fick Kisqali plus någon kombination än i grupperna som fick placebo plus någon kombination (23,2 % respektive 16,5 %). Fler biverkningar av grad 3/4 rapporterades hos de patienter som behandlades med Kisqali plus någon kombination (11,4 % respektive 5,4 %). Förhöjda transaminaser observerades. Förhöjt ALAT av grad 3 eller 4 (9,7 % i Kisqali- och 1,5 % i placebogrupperna) och ASAT (6,7 % i Kisqali- och 2,1 % i placebogrupperna) rapporterades. Samtidig ökning av ALAT eller ASAT till mer än tre gånger det övre normalvärdet och totalt bilirubin till mer än två gånger det övre normalvärdet, med normalt alkaliskt fosfatas och utan kolestas, inträffade hos 6 patienter (4 patienter i studie A2301 [MONALEESA-2] vars nivåer återgick till de normala inom 154 dagar och 2 patienter i studie F2301 [MONALEESA-3] vars nivåer återgick till de normala inom 121 respektive 532 dagar efter utsättning av Kisqali). Inga fall rapporterades i studie E2301 (MONALEESA-7).


Behandlingsuppehåll och/eller dosjustering på grund av hepatobiliär toxicitet rapporterades hos 10,4 % av patienterna som fick Kisqali plus någon kombination, främst orsakat av förhöjt ALAT (6,9 %) och/eller ASAT (6,1 %). Utsättning av behandlingen med Kisqali plus någon kombination på grund av onormala leverfunktionsvärden eller hepatotoxicitet inträffade hos 2,3 % respektive 0,4 % av patienterna (se Dosering och Varningar och försiktighet).


I de kliniska fas III-studierna inträffade 83,2 % (89/107) av ökningarna av ALAT eller ASAT till grad 3 eller 4 under de 6 första behandlingsmånaderna. Bland patienterna som fick en ALAT/ASAT-ökning till grad 3 eller 4 debuterade biverkningen efter i median 85 dagar i grupperna som fick Kisqali plus någon kombination. Mediantiden innan biverkningen gått tillbaka (till normalvärde eller grad ≤2) var 22 dagar i grupperna som fick Kisqali plus någon kombination.


QT-förlängning

I studien E2301 (MONALEESA-7) var den observerade genomsnittliga QTcF-förlängningen från baseline cirka 10 msek större i undergruppen som fick tamoxifen plus placebo än i undergruppen som fick NSAI plus placebo, vilket tyder på att enbart tamoxifen hade en QTcF-förlängande effekt som kan bidra till de QTcF-värden som sågs i gruppen som fick Kisqali plus tamoxifen. I placebogruppen inträffade en ökning av QTcF-intervallet på >60 msek från baseline hos 6/90 patienter (6,7 %) som fick tamoxifen och hos 0 patienter som fick en NSAI (se Farmakokinetik). En QTcF-förlängning på >60 msek från baseline observerades hos 14/87 patienter (16,1 %) som fick Kisqali plus tamoxifen och hos 18/245 patienter (7,3 %) som fick Kisqali plus en NSAI. Kisqali rekommenderas inte i kombination med tamoxifen (se Farmakodynamik).


I de kliniska fas III-studierna fick 8,4 % av patienterna i grupperna som fick Kisqali plus aromatashämmare eller fulvestrant och 3,2 % av patienterna i grupperna som fick placebo plus aromatashämmare eller fulvestrant förlängt QT-intervall vid minst ett tillfälle (inklusive förlängt QTEKG och svimning). En genomgång av EKG-data visade att 14 patienter (1,3 %) hade ett QTcF-värde efter baseline på >500 msek, och 59 patienter (5,6 %) hade en ökning av QTcF-intervallen från baseline på >60 msek. Inget fall av torsades de pointes rapporterades. Behandlingsuppehåll/dosjustering med anledning av QT-förlängning på EKG och svimning rapporterades hos 2,3 % av patienterna som fick Kisqali plus aromatashämmare eller fulvestrant.


Analysen av EKG-data visade att 52 patienter (4,9 %) i grupperna som fick Kisqali plus aromatashämmare eller fulvestrant och 11 patienter (1,4 %) i grupperna som fick placebo plus aromatashämmare eller fulvestrant hade minst ett QTcF-värde efter baseline på >480 msek. Bland de patienter som fick ett förlängt QTcF-värde på >480 msek debuterade biverkningen efter i median 15 dagar oavsett kombination. Förändringen var reversibel vid behandlingsuppehåll och/eller dosminskning (se Dosering och Varningar och försiktighet och Farmakokinetik.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns endast begränsade erfarenheter från rapporterade fall av överdosering av Kisqali. I händelse av en överdos, kan symtom som illamående och kräkningar uppträda. Dessutom kan hematologisk toxicitet (t.ex. neutropeni, trombocytopeni) och eventuellt QTc-förlängning förekomma. Allmänt understödjande vård ska sättas in efter behov vid alla fall av överdosering.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Ribociklib är en selektiv hämmare av cyklinberoende kinas (CDK) 4 och 6, vilket resulterar i värden för 50 % hämning (IC50) på 0,01 (4,3 ng/ml) respektive 0,039 μM (16,9 ng/ml) i biokemiska analyser. Dessa kinaser aktiveras när de binds till D-cykliner och spelar en viktig roll i signalvägarna som leder till cellcykelprogression och celldelning. Cyklin D–CDK4/6-komplexet reglerar cellcykelns progression genom fosforylering av retinoblastomproteinet (pRb).


In vitro minskade ribociklib pRb-fosforyleringen, vilket ledde till att G1-fasen i cellcykeln stoppades och celldelningen minskade hos bröstcancercellinjerna. In vivo ledde behandling med enbart ribociklib till tumörregression vilket korrelerade med hämning av pRb-fosforylering.


I in vivo-studier användes en xenograftmodell från patienter med östrogenreceptorpositiv bröstcancer i vilken man studerade en kombination av ribociklib och antiöstrogener (t.ex. letrozol). Då sågs en kraftigare hämning av tumörtillväxten med bibehållen tumörregression och fördröjd förnyad tillväxt av tumören efter behandlingsavbrott jämfört med vid användning av varje substans för sig. Den tumörhämmande effekten av ribociklib i kombination med fulvestrant in vivo har även analyserats hos möss med nedsatt immunförsvar som bar på ZR751 ER-positivt xenograft av human bröstcancer där kombinationen med fulvestrant ledde till fullständig hämning av tumörtillväxten.


När man testade bröstcancercellinjer med känt ER-status visade sig ribociklib vara mer effektivt på ER-positiva cancercellinjer än ER-negativa. I de prekliniska modeller som hittills har testats krävdes intakt pRb för ribociklibaktivitet.


Hjärtats elektrofysiologi

Seriella trippel-EKG:n togs efter en engångsdos och vid steady state för att bedöma ribociklibs effekt på QTc-intervallet hos patienter med avancerad/metastaserande cancer. En farmakokinetisk-farmakodynamisk analys omfattade totalt 997 patienter som behandlades med ribociklib i doser från 50 till 1 200 mg. Analysen tyder på att ribociklib ökar QTc-intervallet på ett koncentrationsberoende sätt. Beräknad genomsnittlig förändring av QTcF från baseline för 600 mg Kisqali i kombination med NSAI eller fulvestrant var 22,0 msek (90 % KI: 20,56; 23,44) respektive 23,7 msek (90 % KI: 22,31; 25,08) vid geometriskt medel-Cmax vid steady state, jämfört med 34,7 msek (90 % KI: 31,64; 37,78) i kombination med tamoxifen (se Varningar och försiktighet).


Klinisk effekt och säkerhet

Studie CLEE011A2301 (MONALEESA-2)

Kisqali undersöktes i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenter, klinisk fas III-studie, på postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv, HER2-negativ avancerad/metastaserande bröstcancer som inte tidigare behandlats för avancerad sjukdom. Kisqali kombinerades med letrozol och jämfördes med enbart letrozol.


Totalt randomiserades 668 patienter i förhållandet 1:1 till antingen Kisqali 600 mg och letrozol (n=334) eller placebo och letrozol (n=334), stratifierat efter förekomst av lever- och/eller lungmetastaser (Ja [n=292 (44 %)]) versus Nej [n=376 (56 %)]). Demografi och sjukdomskarakteristika vid baseline var väl balanserade och jämförbara mellan studiegrupperna. Kisqali gavs peroralt i dosen 600 mg, under 21 dagar i rad följt av 7 dagar utan behandling, och kombinerades med letrozol 2,5 mg en gång dagligen i 28 dagar. Patienterna fick inte byta från placebo till Kisqali under studien eller vid sjukdomsprogression.


Patienterna som inkluderades i studien hade en medianålder på 62 år (intervall 23–91). 44,2 % av patienterna var över 65 år, varav 69 patienter över 75 år. Patienterna som inkluderades var kaukasier (82,2 %), asiater (7,6 %) och svarta (2,5 %). Samtliga patienter hade ett ECOG-funktionsstatus på 0 eller 1. I Kisqali-gruppen hade 43,7 % av patienterna fått kemoterapi (neoadjuvant eller adjuvant) och 52,4 % hade fått antihormonell behandling (neoadjuvant eller adjuvant) innan de inkluderades i studien. 34,1 % av patienterna var de novo. 20,7 % av patienterna hade enbart skelettmetastaser och 59,0 % hade viscerala metastaser. Patienter som fått (neo)adjuvant behandling med anastrozol eller letrozol måste ha avslutat den behandlingen minst 12 månader innan randomisering i studien.


Det primära effektmåttet i studien uppfylldes vid den planerade interimsanalysen vilken genomfördes när 80 % av målet för antal progressionsfri överlevnad (PFS)-händelser observerats. Detta utvärderades med hjälp av Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST v.1.1), baserat på prövarens bedömning av hela studiepopulationen (samtliga randomiserade patienter), och bekräftades genom en blindad oberoende central radiologisk bedömning.


Resultaten visade på en statistiskt signifikant förbättring av PFS hos patienter som fick Kisqali plus letrozol, jämfört med patienter som fick placebo plus letrozol i hela analysgruppen (full analysis set) (riskkvot (HR) 0,556, 95 % KI: 0,429; 0,720, p-värde med ensidigt stratifierat logrank-test 0,00000329) med kliniskt betydelsefull effekt av behandlingen.


Globalt hälsostatus/livskvalitetsdata visade ingen relevant skillnad mellan Kisqali plus letrozol-gruppen och placebo plus letrozol-gruppen.


En senare uppdatering av effektdata (brytdag 2 januari 2017) visas i tabell 7 och 8.


Median-PFS var 25,3 månader (95 % KI: 23,0; 30,3) för patienter som fick ribociklib plus letrozol och 16,0 månader (95 % KI: 13,4; 18,2) för patienter som fick placebo plus letrozol. Av patienterna som fick ribociklib plus letrozol bedömdes 54,7 % vara progressionsfria efter 24 månader jämfört med 35,9 % av patienterna som fick placebo plus letrozol.


Det förelåg ingen statistiskt signifikant skillnad i total överlevnad (OS) mellan Kisqali plus letrozol-gruppen och placebo plus letrozol-gruppen (HR 0,746 [95 % KI 0,517; 1,078]). OS-data är fortfarande tidiga.


Tabell 7 MONALEESA-2 – Effektresultat (PFS) baserat på prövarens radiologiska bedömning (brytdatum 2 januari 2017)


Uppdaterad analys (brytdatum 2 januari 2017)


Kisqali plus letrozol

N=334

Placebo plus letrozol

N=334

Progressionsfri överlevnad

Median-PFS [månader] (95 % KI)

25,3 (23,0‑30,3)

16,0 (13,4‑18,2)

Riskkvot (95 % CI)

0,568 (0,457–0,704)

p-värdea

9,63×10-8

KI = konfidensintervall, N = antal patienter

ap-värdet erhållet från ensidigt stratifierat logrank-test.

Figur 1 MONALEESA-2 – Kaplan–Meier-kurva över PFS baserat på prövarens bedömning (brytdatum 2 januari 2017)

Figur 1Ett antal förbestämda subgruppsanalyser av PFS utfördes baserat på prognostiska faktorer och baseline-karakteristika, med syfte att undersöka behandlingsresultatets enhetlighet i dessa grupper. En minskad risk för sjukdomsprogression eller död till fördel för Kisqali plus letrozol-gruppen observerades i samtliga undergrupper, vilka var indelade efter ålder, etnicitet, tidigare adjuvant eller neo-adjuvant kemoterapi eller hormonell behandling, lever- och/eller lung-metastaser och enbart skelettmetastaser. Detta gällde för patienter med lever- och/eller lungmetastaser (HR 0,561 [95 % KI: 0,424; 0,743], medianvärde för progressionsfri överlevnad [mPFS] 24,8 månader för Kisqali plus letrozol versus 13,4 månader för letrozol ensamt ), samt för patienter utan lever- och/eller lungmetastaser (HR 0,597 [95 % KI: 0,426; 0,837], mPFS 27,6 månader respektive 18,2 månader).


Uppdaterade resultat för total respons och klinisk nytta visas i tabell 8.


Tabell 8 MONALEESA-2 – Effektresultat (ORR, CBR) baserat på prövarens bedömning (brytdatum 2 januari 2017)

Analys

Kisqali + letrozol

(%, 95 % KI)

Placebo + letrozol

(%, 95 % KI)

p-värdec

Hela analyspopulationen

N=334

N=334


Total svarsfrekvensa

42,5 (37,2; 47,8)

28,7 (23,9; 33,6)

9,18×10-5 

Klinisk nytta, frekvensb

79,9 (75,6; 84,2)

73,1 (68,3; 77,8)

0,018

Patienter med mätbar sjukdom

N=257

N=245


Total svarsfrekvensa

54,5 (48,4; 60,6)

38,8 (32,7; 44,9)

2,54×10-4

Klinisk nytta, frekvensb 

80,2 (75,3; 85,0)

71,8 (66,2; 77,5)

0,018

a ORR: Overall response rate, Total svarsfrekvens = andelen patienter med komplett + partiell respons

b CBR: Clinical benefit rate, Klinisk nytta, frekvens = andelen patienter med komplett respons + partiell respons (+ stabil sjukdom eller icke-komplett respons/icke-progressiv sjukdom ≥24 veckor)

c p-värden erhållna från ensidigt Cochran-Mantel-Haenszel chi-square-test

Studie CLEE011E2301 (MONALEESA‑7)

Kisqali undersöktes i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, klinisk multicenterstudie i fas III på pre- och perimenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv, HER2-negativ avancerad bröstcancer, i kombination med en NSAI eller tamoxifen plus goserelin och jämfördes med placebo i kombination med en NSAI eller tamoxifen plus goserelin. Patienterna i MONALEESA-7 hade inte tidigare fått endokrin behandling för avancerad bröstcancer.


Totalt randomiserades 672 patienter i förhållandet 1:1 till antingen Kisqali 600 mg plus NSAI/tamoxifen plus goserelin (n=335) eller placebo plus NSAI/tamoxifen plus goserelin (n=337), stratifierat efter förekomst av lever- och/eller lungmetastaser (Ja [n=344 (51,2 %)]) versus Nej [n=328 (48,8 %)]), tidigare kemoterapi för avancerad sjukdom (Ja [n=120 (17,9 %)] versus Nej [n=552 (82,1 %)]), och endokrin kombinationsbehandling (NSAI och goserelin [n=493 (73,4 %)] versus tamoxifen och goserelin [n=179 (26,6 %)]), Demografi och sjukdomskarakteristika vid baseline var väl balanserade och jämförbara mellan studiegrupperna. Kisqali gavs peroralt i dosen 600 mg dagligen under 21 dagar i rad följt av 7 dagar utan behandling i kombination med NSAI (letrozol 2,5 mg eller anastrozol 1 mg) eller tamoxifen (20 mg) peroralt en gång dagligen i 28 dagar, och goserelin (3,6 mg) subkutant var 28:e dag, till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet inträffade. Patienterna fick inte byta från placebo till Kisqali under studien eller efter sjukdomsprogression. Byte av endokrint kombinationsläkemedel var inte heller tillåtet.


Patienterna som inkluderades i studien hade en medianålder på 44 år (intervall 25–58) och 27,7 % av patienterna var under 40 år. Majoriteten av patienterna som inkluderades var kaukasier (57,7 %), asiater (29,5 %) och svarta (2,8 %) och nästan samtliga patienter (99,0 %) hade ett ECOG-funktionsstatus på 0 eller 1 vid baseline. Av dessa 672 patienter hade 14 % tidigare fått kemoterapi för metastaserad sjukdom, 32,6 % hade fått kemoterapi som adjuvant behandling och 18,0 % som neoadjuvant behandling; 39,6 % hade fått endokrin terapi som adjuvant behandling och 0,7 % som neoadjuvant behandling, innan de inkluderades i studien. I studie E2301 hade 40,2 % av patienterna de novo metastaserande sjukdom, 23,7 % hade enbart skelettmetastaser och 56,7 % hade viscerala metastaser.


Det primära effektmåttet i studien uppfylldes vid den primära analysen som utfördes efter att 318 händelser för progressionsfri överlevnad (PFS-händelser) hade observerats. Detta utvärderades med hjälp av RECIST-kriterierna v.1.1 baserat på prövarens bedömning av hela studiepopulationen (samtliga randomiserade patienter). De primära effektresultaten bekräftades av PFS-resultat baserade på en blindad oberoende central radiologisk bedömning. Medianuppföljningstiden vid tidpunkten för primär PFS-analys var 19,2 månader.


Resultaten visade på en statistiskt signifikant förbättring av PFS hos patienter som fick Kisqali plus NSAI/tamoxifen plus goserelin jämfört med hos patienter som fick placebo plus NSAI/tamoxifen plus goserelin (riskkvot 0,553, 95 % KI: 0,441; 0,694, p-värde med ensidigt stratifierat logrank-test 9,83 x 10-8) med kliniskt betydelsefull effekt av behandlingen. Median-PFS var 23,8 månader (95 % KI; 19,2; NE) för patienterna som fick Kisqali plus NSAI/tamoxifen plus goserelin och 13,0 månader (95 % KI: 11,0; 16,4) för patienter som fick placebo plus NSAI/tamoxifen plus goserelin.


Fördelningen av PFS sammanfattas i Kaplan‑Meier-kurvan över PFS i figur 2.


Figur 2 MONALEESA‑7 ‑ Kaplan-Meier-kurva över PFS i den totala populationen, baserat på prövarens bedömning

Figur 2

PFS-resultaten baserade på den blindade oberoende centrala radiologiska bedömningen av en slumpmässigt utvald undergrupp som omfattade cirka 40 % av de randomiserade patienterna bekräftade de primära effektresultaten baserade på prövarens bedömning (riskkvot 0,427; 95 % KI: 0,288; 0,633).


Vid tidpunkten för den primära PFS-analysen var resultat för total överlevnad ännu inte definitiva med 89 (13 %) dödsfall (HR 0,916 [95 % KI: 0,601; 1,396]).


Total svarsfrekvens (ORR) enligt prövarens bedömning baserat på RECIST v1.1 var högre i Kisqali-gruppen (40,9 %; 95 % KI: 35,6; 46,2) än i placebogruppen (29,7 %; 95 % KI: 24,8; 34,6, p=0,00098). Den observerade frekvensen för klinisk nytta (CBR) var högre i Kisqali-gruppen (79,1 %; 95 % KI: 74,8; 83,5) än i placebogruppen (69,7 %; 95 % KI: 64,8; 74,6, p=0,002).


I den förbestämda subgruppsanalysen av 495 patienter som hade fått Kisqali eller placebo i kombination med NSAI plus goserelin var median-PFS 27,5 månader (95 % KI: 19,1; NE) i subgruppen som fick Kisqali plus NSAI och 13,8 månader (95 % KI: 12,6; 17,4) i subgruppen som fick placebo plus NSAI [HR: 0,569; 95 % KI: 0,436; 0,743]. Effektresultaten sammanfattas i tabell 9 och Kaplan‑Meier-kurvor för PFS visas i figur 3.


Tabell 9 MONALEESA‑7 ‑ Effektresultat (PFS) för patienter som fick NSAI


Kisqali plus NSAI
plus goserelin

N=248

Placebo plus NSAI
plus goserelin

N=247

Progressionsfri överlevnada

Median PFS [månader] (95 % KI)

27,5 (19,1; NE)

13,8 (12,6 – 17,4)

Riskkvot (95 % KI)

0,569 (0,436; 0,743)

KI=konfidensintervall; N=antal patienter; NE = kan ej beräknas.

a – PFS baserat på prövarens radiologiska bedömning

Figur 3 MONALEESA‑7 – Kaplan‑Meier-diagram över PFS baserat på prövarens bedömning av patienter som fick NSAI

Figur 3

Effektresultat för total svarsfrekvens (ORR) och frekvens för klinisk nytta (CBR) enligt prövarens bedömning baserat på RECIST v1.1 visas i tabell 10.


Tabell 10 MONALEESA‑7 ‑ Effektresultat (ORR, CBR) baserat på prövarens bedömning av patienter som fått NSAI

Analys

Kisqali plus NSAI plus goserelin

(%, 95 % KI)

Placebo plus NSAI plus goserelin

(%, 95 % KI)

Hela analyspopulationen

N=248

N=247

Total svarsfrekvens (ORR)a

39,1 (33,0; 45,2)

29,1 (23,5; 34,8)

Klinisk nytta, frekvens (CBR)b

80,2 (75,3; 85,2)

67,2 (61,4; 73,1)

Patienter med mätbar sjukdom

N=192

N=199

Total svarsfrekvensa

50,5 (43,4; 57,6)

36,2 (29,5; 42,9)

Klinisk nyttab

81,8 (76,3; 87,2)

63,8 (57,1; 70,5)

aORR: andelen patienter med komplett + partiell respons

bCBR: andelen patienter med komplett respons + partiell respons + (stabil sjukdom eller icke-komplett respons/icke-progressiv sjukdom ≥24 veckor)

Resultaten i subgruppen som fick Kisqali plus NSAI var konsekventa över olika subgrupper indelade efter ålder, etnicitet, tidigare adjuvant eller neoadjuvant kemoterapi eller hormonell behandling, lever- och/eller lungmetastaser och enbart skelettmetastaser.


Studie CLEE011F2301 (MONALEESA‑3)

Kisqali undersöktes i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, klinisk multicenterstudie i fas III på män och postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv, HER2-negativ avancerad bröstcancer, som tidigare inte fått, eller bara fått en, endokrin behandling, i kombination med fulvestrant och jämfördes med enbart fulvestrant.


Totalt randomiserades 726 kvinnliga patienter i förhållandet 2:1 till antingen Kisqali 600 mg plus fulvestrant (n=484) eller placebo plus fulvestrant (n=242), stratifierat efter förekomst av lever- och/eller lungmetastaser (Ja [n=351 (48,3 %)]) versus Nej [n=375 (51,7 %)]) och tidigare endokrin behandling (A [n=354 (48,8 %)] versus B [n=372 (51,2 %)]), Demografi och sjukdomskarakteristika vid baseline var väl balanserade och jämförbara mellan studiegrupperna. Kisqali 600 mg eller placebo gavs peroralt dagligen under 21 dagar i rad följt av 7 dagar utan behandling i kombination med fulvestrant 500 mg intramuskulärt en gång dagligen dag 1 och 15 i cykel 1 och dag 1 i varje efterföljande 28-dagarscykel. Patienterna fick inte byta från placebo till Kisqali under studien eller efter sjukdomsprogression.


Patienterna som inkluderades i studien hade en medianålder på 63 år (intervall 31–89) och 46,7 % av patienterna var 65 år eller äldre, varav 13,8 % var 75 år eller äldre. Patienterna som inkluderades var kaukasier (85,3 %), asiater (8,7 %) och svarta (0,7 %) och nästan samtliga patienter (99,7 %) hade ett ECOG-funktionsstatus på 0 eller 1 vid baseline. Till denna studie rekryterades första och andra linjens patienter (av dessa hade 19,1 % de novo-metastaser). Innan de inkluderades i studien hade 42,7 % av patienterna fått kemoterapi som adjuvant behandling och 13,1 % som neoadjuvant behandling, 58,5 % hade fått endokrin adjuvant behandling och 1,4 % hade fått endokrin neoadjuvant behandling, medan 21 % hade fått tidigare endokrin behandling för avancerad bröstcancer. I studie F2301 hade 21,2 % av patienterna enbart skelettmetastaser och 60,5 % hade viscerala metastaser.


Det primära effektmåttet i studien uppfylldes vid den primära analysen som utfördes efter att 361 händelser för progressionsfri överlevnad (PFS-händelser) observerats. Detta utvärderades med hjälp av RECIST-kriterierna v.1.1 baserat på prövarens bedömning av hela studiepopulationen (samtliga randomiserade patienter). De primära effektresultaten bekräftades av PFS-resultat baserade på en blindad oberoende central radiologisk bedömning. Medianuppföljningstiden vid tidpunkten för primär PFS-analys var 20,4 månader.


Resultaten visade på en statistiskt signifikant förbättring av PFS hos patienter som fick Kisqali plus fulvestrant jämfört med hos patienter som fick placebo plus fulvestrant i hela analyspopulationen (riskkvot 0,593, 95 % KI: 0,480; 0,732, p-värde med ensidigt stratifierat logrank-test 4,1 x 10-7) med beräknad minskning av den relativa risken för progression eller död på 41 % till fördel för gruppen som fick Kisqali plus fulvestrant.


Median-PFS var 20,5 månader (95 % KI: 18,5; 23,5) för patienterna som fick Kisqali plus fulvestrant och 12,8 månader (95 % KI: 10,9; 16,3) för patienterna som fick placebo plus fulvestrant.


Fördelningen av PFS sammanfattas i tabell 11 och i Kaplan‑Meier-kurvan över PFS i figur 4.


Tabell 11 MONALEESA‑3 ‑ Effektresultat (PFS) baserat på prövarens radiologiska bedömning


Kisqali plus fulvestrant

N=484

Placebo plus fulvestrant

N=242

Progressionsfri överlevnad

Median PFS [mån.] (95 % KI)

20,5 (18,5 – 23,5)

12,8 (10,9 – 16,3)

Riskkvot (95 % KI)

0,593 (0,480–0,732)

p-värdea

0,0000410

KI=konfidensintervall; N=antal patienter; NE = kan ej beräknas.

a p‑värdet erhållet från ensidigt stratifierat logrank-test.

Figur 4 MONALEESA‑3 – Kaplan‑Meier-diagram över PFS baserat på prövarens bedömning

Figur 4

PFS-resultaten baserade på den blindade oberoende centrala radiologiska bedömningen av en slumpmässigt utvald undergrupp som omfattade cirka 40 % av de randomiserade patienterna bekräftade de primära effektresultaten baserade på prövarens bedömning (riskkvot 0,492; 95 % KI: 0,345; 0,703).


Vid tidpunkten för den primära PFS-analysen var resultat för total överlevnad ännu inte definitiva med 120 (16,5 %) dödsfall (HR 0,670 [95 % KI: 0,465; 0,964]).


Effektresultat för total svarsfrekvens (ORR) och frekvens för klinisk nytta (CBR) enligt prövarens bedömning baserat på RECIST v1.1 visas i tabell 12.


Tabell 12 MONALEESA‑3 ‑ Effektresultat (ORR, CBR) baserat på prövarens bedömning

Analys

Kisqali plus fulvestrant

(%, 95 % KI)

Placebo plus fulvestrant

(%, 95 % KI)

Hela analyspopulationen

N=484

N=242

Total svarsfrekvens (ORR)a

32,4 (28,3; 36,6)

21,5 (16,3; 26,7)

Klinisk nytta, frekvens (CBR)b

70,2 (66,2; 74,3)

62,8 (56,7; 68,9)

Patienter med mätbar sjukdom

N=379

N=181

Total svarsfrekvensa

40,9 (35,9; 45,8)

28,7 (22,1; 35,3)

Klinisk nytta, frekvensb

69,4 (64,8; 74,0),

59,7 (52,5; 66,8)

aORR: andelen patienter med komplett + partiell respons

bCBR: andelen patienter med komplett respons + partiell respons (+ stabil sjukdom eller icke-komplett respons/icke-progressiv sjukdom ≥24 veckor )

I subgruppen patienter som var behandlingsnaiva och hade metastaserande eller avancerad sjukdom var riskkvoten 0,577 (95 % KI: 0,415; 0,802). Median-PFS uppnåddes inte i Kisqaligruppen och var 18,3 månader i (95 % KI: 14,8; 23,1) i placebogruppen.


I subgruppen patienter som fått högst en behandlingslinje för metastaserande eller avancerad sjukdom var riskkvoten 0,565 (95 % KI: 0,428; 0,744), med en median-PFS på 14,6 månader (95 % KI: 12,5; 18,5) i Kisqaligruppen och 9,1 månader (95 % KI: 6,1;11,1) i placebogruppen. Inom denna subgrupp var riskförhållandet för andra linjens patienter som tidigare fått endokrin behandling för avancerad sjukdom 0,539 (95 % KI: 0,333; 0,873) med en median PFS på 18,8 månader (95 % KI: 12,5; NE) i Kisqaligruppen och 11,4 månader (95 % KI: 3,7; 16,3) i placebogruppen.


Riskkvoter baserade på förbestämda subgruppsanalyser av patienterna som behandlades med Kisqali plus fulvestrant visade samstämmighet mellan olika subgrupper indelade efter ålder, tidigare behandling (tidig eller avancerad), tidigare adjuvant eller neoadjuvant kemoterapi eller hormonell behandling, lever- och/eller lungmetastaser och enbart skelettmetastaserar.


Äldre patienter

Representativa andelar av alla patienter som fick Kisqali i studierna MONALEESA-2 och MONALEESA-3 var ≥65 år och ≥75 år (se Farmakodynamik). Inga generella skillnader i säkerhet eller effekt av Kisqali observerades mellan dessa patienter och yngre patienter (se Dosering).


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Kisqali för alla grupper av den pediatriska populationen för bröstcancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

Ribociklibs farmakokinetik undersöktes hos patienter med avancerad/metastaserande cancer efter orala dagliga doser om 50 mg till 1 200 mg. Friska frivilliga fick antingen orala engångsdoser mellan 400 mg och 600 mg eller upprepade dagliga doser (8 dagar) om 400 mg.


Absorption

Ribociklibs absoluta biotillgänglighet är inte känd.


Tiden för att nå Cmax (Tmax) efter oral administrering av ribociklib låg mellan 1 och 4 timmar. Ribociklib uppvisade en något mer än proportionell ökning av exponeringen (Cmax och AUC) i det testade doseringsintervallet (50 till 1 200 mg). Efter upprepad dosering en gång dagligen uppnåddes steady state efter 8 dagar och ribociklib ackumulerades med ett geometrisk medelvärde för ackumuleringskvoten på 2,51 (intervall: 0,97 till 6,40).


Påverkan av föda

Jämfört med vid fasta hade oral administrering av en engångsdos av ribociklib filmdragerade tabletter tillsammans med en fett- och kaloririk måltid ingen effekt på hastighet och omfattning av absorptionen av ribociklib.


Distribution

Ribociklib binds till humana plasmaproteiner in vitro till cirka 70 %, oberoende av koncentrationen (10 till 10 000 ng/ml). Ribociklib distribueras i samma omfattning mellan röda blodkroppar och plasma med en genomsnittlig blod-plasma-kvot in vivo på 1,04. Skenbar distributionsvolym vid steady state (Vss/F) var 1 090 L baserat på en populationsfarmakokinetisk analys.


Metabolism

In vitro- och in vivo- studier visade att ribociklib huvudsakligen elimineras via metabolism i levern hos människa, främst via CYP3A4. Efter oral administrering av en engångsdos om 600 mg av [14C] ribociklib till människa, var de primära metabola vägarna för ribociklib oxidering (dealkylering, C- och/eller N-oxygenering, oxidering (-2H)) och kombinationer av dessa. Fas II-konjugat av ribociklibs fas I-metaboliter inkluderade N-acetylering, sulfatering, cysteinkonjugering, glykosylering och glukuronidering. Ribociklib var den viktigaste cirkulerande läkemedelsderiverade enheten i plasma. De viktigaste cirkulerande metaboliterna var metabolit M13 (CCI284, N-hydroxylering), M4 (LEQ803, N-demetylering) och M1 (sekundär glukuronid). Den kliniska aktiviteten (farmakologi och säkerhet) hos ribociklib utgjordes främst av modersubstansen, med endast försumbara bidrag från cirkulerande metaboliter.


Ribociklib metaboliseras i hög omfattning och oförändrat läkemedel utgjorde 17,3 % och 12,1 % av dosen i feces respektive i urinen. Metabolit LEQ803 var en betydande utsöndrad metabolit och motsvarade cirka 13,9 % respektive 3,74 % av den administrerade dosen i feces och urin. Flera andra metaboliter detekterades i både feces och urin i mindre mängder (≤2,78 % av den administrerade dosen).


Eliminering

Det geometriska medelvärdet för effektiv halveringstid i plasma (baserat på ackumuleringskvot) var 32,0 timmar (63 % CV) och det geometriska medelvärdet för skenbar oral clearance (CL/F) var 25,5 l/timme (66 % CV) vid steady state vid dosen 600 mg hos patienter med avancerad/metastaserande cancer. Det geometriska medelvärdet för skenbar terminal halveringstid i plasma (T1/2) för ribociklib låg mellan 29,7 och 54,7 timmar och geometriskt medelvärde för CL/F för ribociklib låg mellan 39,9 och 77,5 l/timme vid dosen 600 mg i studier på friska deltagare.


Ribociklib och dess metaboliter elimineras huvudsakligen via feces och i liten omfattning via urinen. Hos 6 friska manliga studiedeltagare som fick en oral engångsdos av [14C] ribociklib, återfanns 91,7 % av den totalt administrerade dosen inom 22 dagar. Den främsta utsöndringsvägen var via feces (69,1 %), medan 22,6 % av dosen återfanns i urinen.


Linjäritet/icke-linjäritet

Ribociklib uppvisade en något mer än proportionell ökning av exponeringen (Cmax och AUC) i doseringsintervallet 50 mg till 1 200 mg efter såväl en engångsdos som efter upprepade doser. Endast små gruppstorlekar analyserades i de flesta doskohorter och majoriteten av data kommer från 600 mg-doskohorten, vilket begränsar analysen.


Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av 77 patienter med normal njurfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2), 76 patienter med lätt nedsatt njurfunktion (eGFR 60 till <90 ml/min/1,73 m2) samt 35 patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR 30 till <60 ml/min/1,73 m2), hade lätt och måttligt nedsatt njurfunktion ingen inverkan på exponeringen för ribociklib (se Dosering). Ribociklibs farmakokinetik hos bröstcancerpatienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning har inte studerats.


Effekten av nedsatt njurfunktion på ribociklibs farmakokinetik utvärderades också i en studie på nedsatt njurfunktion. Studien inkluderade 7 friska försöksdeltagare med normal njurfunktion (absolut GFR [aGFR] ≥90 ml/min), 7 deltagare utan cancer med allvarlig njurfunktionsnedsättning (aGFR 15 till <30 ml/min) och 3 deltagare utan cancer med terminal njursjukdom (ESRD) (aGFR <15 ml/min) vid en singeldos av ribociklib på 400 mg. Hos deltagare utan cancer med allvarlig njurfunktionsnedsättning ökade AUCinf 1,96 gånger och Cmax ökade 1,51 gånger jämfört med hos friska försöksdeltagare med normal njurfunktion (se Dosering). Data från patienter med ESRD är begränsade (n=3) men indikerar en liknande eller något större ökning av ribociklib exponering jämfört med hos patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning.


Nedsatt leverfunktion

Baserat på en farmakokinetisk studie av patienter utan cancer med nedsatt leverfunktion hade lätt nedsatt leverfunktion ingen inverkan på exponeringen för ribociklib (se Dosering). Den genomsnittliga exponeringen för ribociklib ökade mindre än 2-faldigt hos patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion, (geometric mean ratio [GMR]: 1,44 för Cmax; 1,28 för AUCinf respektive GMR: 1,32 för Cmax; 1,29 för AUCinf) (se Dosering).


Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av 160 bröstcancerpatienter med normal leverfunktion och 47 patienter med lätt nedsatt leverfunktion hade lätt nedsatt leverfunktion ingen effekt på exponeringen för ribociklib, vilket ytterligare ger stöd åt resultaten av studien som specifikt studerade nedsatt leverfunktion. Ribociklib har inte studerats hos bröstcancerpatienter med måttlig eller allvarlig leverfunktionsnedsättning.


Effekt av ålder, kön och etnicitet

Populationsfarmakokinetiska analyser visade att det inte finns några kliniskt relevanta effekter av ålder, kroppsvikt eller kön på den systemiska exponeringen för ribociklib som skulle föranleda dosjustering. Data om skillnader i farmakokinetik på grund av etnicitet är alltför begränsade för att några slutsatser ska kunna dras.


In vitro interaktionsdata

Effekt av ribociklib på cytokrom P450-enzymer

In vitro är ribociklib en reversibel hämmare av CYP1A2, CYP2E1 och CYP3A4/5 och en tidsberoende hämmare av CYP3A4/5 vid kliniskt relevanta koncentrationer. In vitro-utvärderingar indikerade att Kisqali inte har någon potential att hämma aktiviteten hos CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6 vid kliniskt relevanta koncentrationer. Ribociklib har ingen potential för tidsberoende hämning av CYP1A2, CYP2C9 eller CYP2D6.


In vitro-data visar att Kisqali inte har någon potential att inducera UGT-enzymer eller CYP-enzymerna CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 via PXR. Kisqali har därför sannolikt ingen påverkan på substraten till dessa enzymer. In vitro-data är inte tillräckliga för att utesluta en potential för ribociklib att inducera CYP2B6 via CAR.


Effekt av transportproteiner på ribociklib

Ribociklib är ett substrat för P-gp in vitro, men baserat på massbalans-data så påverkar sannolikt inte inhibering av P-gp eller BCRP ribociklib-exponeringen vid terapeutiska doser. Ribociklib är inte ett substrat för hepatiska upptagstransportörer OATP1B1, OATP1B3 eller OCT-1 in vitro.


Effekt av ribociklib på transportproteiner

In vitro-utvärderingar indikerade att ribociklib har potential att hämma aktiviteten hos läkemedelstransportörerna P-gp, BCRP, OATP1B1/B3, OCT1, OCT2, MATE1 och BSEP. Ribociklib hämmade inte OAT1, OAT3 eller MRP2 vid kliniskt relevanta doser in vitro.

Prekliniska uppgifter

Säkerhetsfarmakologi

In vivo-studier av kardiell säkerhet som utförts på hundar visade på en dos- och koncentrationsberoende förlängning av QTc-intervallet vid en exponering som kan förväntas uppnås hos patienter som får den rekommenderade dosen 600 mg. Det finns också en risk för induktion av prematura kammarkontraktioner (PVC) vid förhöjd exponering (ungefär 5‑gånger förväntat kliniskt Cmax).


Toxicitet vid upprepad dosering

Studier av toxiciteten vid upprepad dosering (behandlingsschema med 3 veckors behandling/1 veckas uppehåll) i upp till 27 veckor hos råtta och upp till 39 veckor hos hund, visade att hepatobiliära systemet (proliferativa förändringar, kolestas, grus i gallblåsan och trögflytande galla) var det primära målorganet för ribociklibs toxiska verkningar. Målorgan för ribociklibs farmakologiska verkan i studier av upprepad dosering var benmärg (hypocellularitet), lymfsystem (lymfocytbrist), tarmslemhinna (atrofi), hud (atrofi), skelett (minskad benbildning), njurar (samtidig degeneration och regeneration av epitelceller i njurtubuli) och testiklar (atrofi). Förutom de atrofiska testikelförändringarna, som visade en tendens mot att vara reversibla, hade samtliga övriga förändringar gått tillbaka helt efter 4 veckor utan behandling. Exponeringen för ribociklib hos djur i toxicitetsstudierna var generellt lägre eller densamma som den som observerades hos patienter som fick flera doser om 600 mg/dag (baserat på AUC).


Reproduktionstoxicitet/fertilitet

Hos råtta och kanin var ribociklib fetotoxiskt och teratogent i doser som inte gav några biverkningar hos moderdjuren. Efter prenatal exponering vid den högsta rekommenderade dosen på 600 mg/dag baserat på AUC, sågs förhöjd incidens av postimplantationsförluster och lägre fostervikt hos råtta, medan man hos kanin såg teratogena effekter vid exponeringar som var 1,5 gånger exponeringen hos människa eller lägre.


Hos råtta noterades lägre fostervikt åtföljt av skelettförändringar som bedömdes vara övergående och/eller relaterade till den lägre fostervikten. Hos kanin sågs biverkningar på den embryofetala utvecklingen i form av ökad incidens av avvikelser (missbildningar och yttre, viscerala och skeletala varianter) och fostertillväxt (lägre fostervikt). Dessa fynd omfattade reducerade/små lunglober och extra blodkärl på aortabågen samt diafragmabråck, avsaknad av accessorisk lob eller (delvis) sammanväxta lunglober och reducerad/liten accessorisk lunglob (30 och 60 mg/kg), extra/rudimentärt trettonde revben och missbildat tungben samt minskat antal falanger i pollex. Man fann ingen evidens för embryofetal dödlighet.


I en fertilitetsstudie utförd på honråttor hade ribociklib ingen inverkan på reproduktion, fertilitet eller tidig embryonal utveckling vid någon dos upp till 300 mg/kg/dag (som sannolikt motsvarar en exponering på samma nivå eller lägre än exponeringen hos en patient vid den högsta rekommenderade dosen (600 mg/dag baserat på AUC).


Ribociklib har inte undersökts i fertilitetsstudier på handjur. Studier av toxiciteten hos råtta och hund visade emellertid på atrofiska förändringar i testiklarna vid exponering som var densamma som eller lägre än exponeringen hos människa vid den högsta rekommenderade dosen på 600 mg/dag baserat på AUC. Dessa effekter kan kopplas till en direkt antiproliferativ effekt på germinalcellerna i testiklarna som leder till atrofi av sädeskanalerna.


Ribociklib och dess metaboliter passerade snabbt över i mjölken hos råtta. Exponeringen för ribociklib var högre i mjölk än i plasma.


Gentoxicitet

Gentoxicitetstudier av bakterier i in vitro-system och däggdjur i in vitro- och in vivo-system med och utan metabol aktivering visade ingen evidens för någon gentoxisk potential hos ribociklib.

Innehåll

Varje filmdragerad tablett innehåller ribociklibsuccinat motsvarande 200 mg ribociklib.


Hjälpämnen med känd effekt

1 filmdragerad tablett innehåller 0,344 mg sojalecitin.


Övriga hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon typ A

Lågsubstituerad hydroxipropylcellulosa

Magnesiumstearat

Kollodial vattenfri kiseldioxid


Filmdragering

Svart järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Sojalecitin (E322)

Polyvinylalkohol (delvis hydrolyserad)

Talk

Titandioxid (E171)

Xantangummi

Blandbarhet

Ej relevant.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

3 år


Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.


Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 200 mg Ljust grålila, utan skåra, rund, med avfasade kanter (ungefärlig diameter: 11,1 mm), präglad med ”RIC” på den ena sidan och ”NVR” på den andra.
21 tablett(er) blisterförp., 10381:41, F
42 tablett(er) blisterförp., 20716:57, F
63 tablett(er) blisterförp., 31051:73, F

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Filmdragerad tablett 200 mg

Hitta direkt i texten
Av