Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan

ReceptstatusFörmånsstatus
Mylan

Filmdragerad tablett 600 mg/200 mg/245 mg
(Filmdragerad tablett. Rosa kapselformad, bikonvex, filmdragerad tablett med fasad kant, cirka 21 × 11 mm, präglad med ”M” på ena sidan och ”TME” på andra sidan.)

Virushämmande medel för systemiskt bruk, virushämmande medel mot hiv-infektioner, kombinationer.

ATC-kod: J05AR06
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 27 november 2018

Indikationer

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir disoproxil Mylan är en fast kombination av efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil. Det är avsett för underhållsbehandling av virus-1 (hiv-1)-infekterade vuxna i åldern 18 år och äldre som har virologisk suppression till hiv-1 RNA-nivåer < 50 kopior/ml i mer än 3 månader med aktuell antiretroviral kombinationsbehandling. Patienter får inte ha haft virologisk svikt med relevant tidigare antiretroviral behandling. Det ska även vara känt att det inte förekom virus med signifikant resistens mot någon av de i Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan tre ingående innehållsämnen före påbörjande av den första antiretrovirala behandlingen (se avsnitt varningar och försiktighet och farmakodynamik).


Det visade värdet av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil bygger huvudsakligen på 48-veckorsdata från en klinisk studie där patienter som hade stabil virologisk suppression vid antiretroviral kombinationsbehandling övergick till efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (se avsnitt farmakodynamik). Data saknas från kliniska studier med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil på tidigare obehandlade eller tungt förbehandlade patienter.


Inga data finns tillgängliga som stödjer behandling med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil i kombination med andra antiretrovirala läkemedel.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt innehåll.

Gravt nedsatt leverfunktion (CPT, klass C) (se avsnitt farmakokinetik).


Samtidig administrering med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil eller ergotalkaloider (till exempel ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin och metylergonovin). Konkurrens om cytokrom P450 (CYP) 3A4 från efavirenz kan resultera i hämning av metabolismen med potentiell risk för allvarliga och/eller livshotande biverkningar (till exempel hjärtarytmier, förlängd sedering eller andningsdepression) (se avsnitt interaktioner).


Samtidig administrering med vorikonazol. Efavirenz minskar vorikonazols plasmakoncentration signifikant medan vorikonazol ökar efavirenz plasmakoncentration signifikant. Eftersom Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir disoproxil Mylan är en fast doskombinations kan inte dosen av efavirenz ändras (se avsnitt interaktioner).


Samtidig administrering med växtbaserade läkemedel som innehåller Johannesört (Hypericum perforatum) på grund av risken för minskade plasmakoncentrationer och minskade kliniska effekter av efavirenz (se avsnitt interaktioner).

Administrering till patienter med:

  • en familjehistoria av plötslig död eller medfödd förlängning av QTc-intervallet i elektrokardiogram, eller som har något annat kliniskt tillstånd som är känt för att förlänga QTc-intervallet.

  • en historia med symtomatiska hjärtarytmier, kliniskt relevant bradykardi eller hjärtsvikt med minskad slagvolym från vänster kammare.

  • svåra störningar i elektrolytbalans, t.ex. hypokalemi eller hypomagnesemi.


Samtidig administrering av andra läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet (proarytmika).

Dessa läkemedel inkluderar:

  • antiarytmika klass IA och III

  • neuroleptika, antidepressiva medel

  • viss antibiotika inklusive vissa medel i följande klasser: makrolider, fluorokinoloner, och antimykotika av imidazol- och triazoltyp

  • vissa icke-sederande antihistaminer (terfenadin, astemizol)

  • cisaprid

  • flekainid

  • vissa antimalariamedel

  • metadon (se avsnitt varningar och försiktighet, interaktioner och farmakodynamik).

Dosering

Behandling ska initieras av läkare som har erfarenhet av att behandla hiv-infektion.


Dosering

Vuxna

Rekommenderad dos av Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir disoproxil Mylan är en tablett som tas oralt en gång dagligen.


Om en patient missar en dos av Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir disoproxil Mylan inom 12 timmar efter den tidpunkt då den vanligtvis tas, skall patienten ta Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir disoproxil Mylan så snart som möjligt och fortsätta enligt det normala doseringsschemat. Om en patient missar en dos av Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir disoproxil Mylan med mer än 12 timmar och det snart är dags att ta nästa dos, skall patienten inte ta den missade dosen utan bara fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat.


Om patienten kräks inom 1 timme efter att ha tagit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir disoproxil Mylan, skall en ny tablett tas. Om patienten kräks efter mer än 1 timme efter att ha tagit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir disoproxil Mylan behöver han/hon inte ta ännu en dos.


Det rekommenderas att Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan tas på fastande mage då föda kan ge förhöjda koncentrationer av efavirenz och leda till en ökad biverkningsfrekvens (se avsnitt varningar och försiktighet och biverkningar). För att förbättra toleransen av efavirenz vad gäller centralnervösa biverkningar rekommenderas dosering vid sänggåendet (se avsnitt biverkningar).


Det är troligt att koncentrationen av tenofovir (AUC) blir ungefär 30 % lägre efter behandling med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan på fastande mage, jämfört med då tenofovirdisoproxil som enskild komponent tagits tillsammans med föda (se avsnitt farmakokinetik). Det finns inga data vad gäller den kliniska tolkningen av den minskade farmakokinetiska exponeringen tillgängliga. Hos patienter med virologisk suppression kan den kliniska betydelsen av denna sänkning förväntas vara begränsad (se avsnitt farmakodynamik).


Då det indikeras att behandlingen med ett av innehållsämnena i Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan bör avbrytas eller då dosjusteringar krävs, finns de enskilda innehållsämnena efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil tillgängliga. Se respektive produktresumé för läkemedel.


Om behandlingen med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan avslutas, bör den långa halveringstiden för efavirenz tas i åtanke (se avsnitt farmakokinetik) samt lång intracellulär halveringstid för tenofovir och emtricitabin. På grund av att dessa parametrar varierar från patient till patient och risk för resistensutveckling, bör hiv-behandlingsriktlinjer konsulteras och orsaken till utsättandet av läkemedlet beaktas.


Dosanpassning: Om Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan ges tillsammans med rifampicin till patienter som väger 50 kg eller mer, kan det övervägas att ge ytterligare 200 mg/dag (800 mg totalt) av efavirenz (se avsnitt interaktioner).


Särskilda populationer

Äldre

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir disoproxil Mylan bör ges med försiktighet till äldre patienter (se avsnitt varningar och försiktighet).


Nedsatt njurfunktion

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir disoproxil Mylan rekommenderas inte för patienter med måttlig eller svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance (CrCl) < 50 ml/min). Patienter med måttlig eller svårt nedsatt njurfunktion behöver justering av dosintervallet av emtricitabin och tenofovirdisoproxil vilket inte kan göras med kombinationstabletten (se avsnitt varningar och försiktighet och farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken hos efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Patienter med mild leversjukdom (Child-Pugh-Turcotte (CPT), klass A) kan behandlas med den normalt rekommenderade dosen av Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (se avsnitt kontraindikationer, varningar och försiktighet och farmakokinetik). Patienter ska övervakas noggrant med avseende på biverkningar, speciellt avseende centralnervösa symtom relaterade till efavirenz (se avsnitt kontraindikationer och varningar och försiktighet).

Om behandlingen med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan sätts ut hos patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion, ska dessa patienter övervakas noggrant avseende exacerbation av hepatit (se avsnitt varningar och försiktighet).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil för barn under 18 års ålder har inte fastställts (se avsnitt farmakokinetik).


Administreringssätt

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir disoproxil Mylan-tabletter skall sväljas hela tillsammans med vatten, en gång dagligen.

Varningar och försiktighet

Samtidig administrering med andra läkemedel

Eftersom efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil är en fast doskombination ska den inte ges samtidigt med andra läkemedel innehållande de ingående innehållsämnena emtricitabin eller tenofovirdisoproxil. Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil ska inte administreras samtidigt med läkemedel som innehåller efavirenz om det inte behövs för dosanpassning, t.ex. med rifampicin (se avsnitt dosering). På grund av likheter med emtricitabin ska efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil inte ges samtidigt med andra cytidinanaloger såsom lamivudin (se avsnitt interaktioner). Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil ska inte ges samtidigt med adefovir dipivoxil eller läkemedel som innehåller tenofoviralafenamid.


Samtidig administrering av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil och didanosin rekommenderas inte då didanosinexponering signifikant ökar efter samtidig administrering med tenofovirdisoproxil, vilket kan öka risken för didanosinrelaterade biverkningar (se avsnitt interaktioner). Sällsynta fall av pankreatit och laktosacidos, ibland dödliga, har rapporterats.


Samtidig administrering av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil och sofosbuvir/velpatasvir rekommenderas inte då plasmakoncentrationen av velpatasvir förväntas minska efter samtidig administrering med efavirenz vilket leder till nedsatt terapeutisk effekt av sofosbuvir/velpatasvir (se avsnitt interaktioner).


Inga data finns tillgängliga gällande säkerhet och effekt av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil i kombination med andra antiretrovirala läkemedel.


Samtidig användning av extrakt av Ginkgo biloba rekommenderas inte (se avsnitt interaktioner).


Byte från en PI-baserad antiretroviral behandling

Tillgängliga data tyder för närvarande på en trend att byte till efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil hos patienter som genomgår en PI-baserad antiretroviral behandling kan leda till ett sämre svar på behandlingen (se avsnitt farmakodynamik). Dessa patienter bör övervakas noggrant med avseende på ökningar i virusmängd och biverkningar, eftersom säkerhetsprofilen för efavirenz skiljer sig från den för proteashämmare.


Opportunistiska infektioner

Patienter som får efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil eller någon annan antiretroviral terapi kan fortsätta att utveckla opportunistiska infektioner och andra komplikationer från hiv-infektion. Därför ska dessa patienter kvarstå under noggrann klinisk observation av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med hiv-relaterade sjukdomar.


Överföring av hiv

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.


Påverkan av föda

Administrering av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil med föda kan ge förhöjda koncentrationer av efavirenz (se avsnitt farmakokinetik) och leda till en ökad biverkningsfrekvens (se avsnitt biverkningar). Det rekommenderas att efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil intas på fastande mage, företrädesvis vid sänggående.


Leversjukdom

Farmakokinetik, säkerhet och effekt för efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil hos patienter med signifikanta underliggande leversjukdomar har inte fastställts (se avsnitt farmakokinetik). Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt kontraindikationer) och rekommenderas inte till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. På grund av omfattande CYP-medierad metabolism av efavirenz måste försiktighet iakttagas vid tillförsel av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil till patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Dessa patienter bör övervakas noggrant med avseende på biverkningar, särskilt centralnervösa symtom. Labtester för utvärderande av leversjukdom bör utföras med regelbundna intervall (se avsnitt dosering).


Patienter med en tidigare existerande leverdysfunktion, inkluderande kronisk aktiv hepatit, har vid antiretroviral kombinationsterapi (CART) en ökad frekvens av abnormaliteter av leverfunktionen och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom eller om bestående förhöjda serumtransaminasvärden på mer än 5 gånger normalvärdets övre gräns föreligger, krävs att fördelarna med fortsatt behandling med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil vägs mot de potentiella riskerna för signifikant levertoxicitet. Hos sådana patienter ska man överväga om behandlingen ska avbrytas (se avsnitt biverkningar).


Hos patienter som behandlas med andra läkemedel, vilka associeras med levertoxicitet, rekommenderas också övervakning av leverenzymer.


Leverpåverkan

Rapporter om leversvikt efter godkännande gällde även patienter utan tidigare existerande leversjukdom eller andra identifierbara riskfaktorer (se avsnitt biverkningar). Övervakning av leverenzymer ska övervägas för alla patienter oberoende av tidigare existerande leverdysfunktion eller andra riskfaktorer.


Patienter med samtidig infektion med hiv och hepatit B (HBV)- eller C-virus (HCV)

Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med CART löper ökad risk för svåra och potentiellt dödliga leverbiverkningar.


Läkare ska hänvisas till aktuella riktlinjer för hiv-behandling för optimal behandling av hiv-infektion hos patienter med samtidig infektion med hepatit B-virus (HBV).

Om patienten samtidigt får antiviral terapi för hepatit B eller C, se även produktresumén för dessa läkemedel.


Säkerhet och effekt hos efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil för behandling av kronisk HBV-infektion har inte studerats. I farmakodynamiska studier har det visats att emtricitabin och tenofovir, var för sig och i kombination, är aktiva mot HBV (se avsnitt farmakodynamik). Begränsad klinisk erfarenhet tyder på att emtricitabin och tenofovirdisoproxil har anti-HBV-aktivitet när de används i antiretroviral kombinationsterapi för kontroll av hiv-infektion. Utsättande av behandling med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil hos patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion kan vara associerad med svåra akuta exacerbationer av hepatit. Patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion som avbryter behandlingen med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil ska övervakas noggrant med både kliniska och laboratoriemässiga kontroller under åtminstone fyra månader efter avslutad behandling med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil. Vid behov kan det vara motiverat att återuppta hepatit B-behandling. Hos patienter med framskriden leversjukdom eller cirros rekommenderas inte utsättande av behandling eftersom exacerbationer av hepatit efter utsatt behandling kan leda till leverdekompensation.


QTc-förlängning
QTc-förlängning har observerats vid användning av efavirenz (se avsnitt interaktioner och farmakodynamik). För patienter med ökad risk för torsade de pointes eller som får läkemedel med känd risk för torsade de pointes bör alternativ till efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil övervägas.


Psykiska symtom

Psykiska biverkningar har rapporterats hos patienter som behandlats med efavirenz. Patienter med psykiska störningar i anamnesen verkar löpa större risk att få dessa allvarliga psykiska biverkningar. I synnerhet var allvarlig depression vanligare hos dem med depression i anamnesen. Efter godkännande har det också förekommit rapporter om allvarlig depression, död genom självmord, vanföreställningar, psykosliknande beteende och katatoni. Om patienter upplever symtom som allvarlig depression, psykos eller självmordstankar bör de rådas att genast kontakta sin läkare för att bedöma möjligheten att symtomen är relaterade till användning av efavirenz och i så fall, avgöra om riskerna med fortsatt behandling uppväger fördelarna (se avsnitt biverkningar).


Centralnervösa symtom

Symtom som inkluderar, men inte är begränsade till yrsel, sömnlöshet, somnolens, försämrad koncentrationsförmåga och onormal drömaktivitet är vanliga rapporterade biverkningar hos patienter som fått 600 mg efavirenz dagligen i kliniska studier. Yrsel har också observerats i kliniska studier med emtricitabin och tenofovirdisoproxil. Huvudvärk har rapporterats i kliniska studier med emtricitabin (se avsnitt biverkningar). Centralnervösa symtom uppkommer vanligtvis under de första en eller två dagarnas behandling och upphör vanligtvis efter de första två till fyra veckorna. Patienterna bör informeras att om dessa uppträder är det sannolikt att en förbättring av dessa vanliga symtom sker vid fortsatt behandling. De förutsäger inte en senare aktivering av något av de mindre vanliga psykiska symtomen.


Epileptiska anfall

Konvulsioner har i sällsynta fall observerats hos patienter som får efavirenz, vanligtvis i samband med att epileptiska anfall funnits med i anamnesen. Hos patienter som samtidigt får antikonvulsiva läkemedel vilka huvudsakligen metaboliseras i levern, såsom fenytoin, karbamazepin och fenobarbital, kan plasmanivåerna behöva följas regelbundet. I en interaktionsstudie, minskade plasmakoncentrationerna av karbamazepin när karbamazepin gavs tillsammans med efavirenz (se avsnitt interaktioner). Försiktighet måste iakttas hos alla patienter med epileptiska anfall i anamnesen.


Nedsatt njurfunktion

Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil rekommenderas inte för patienter med måttlig eller svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 50 ml/min). Patienter med måttlig eller gravt nedsatt njurfunktion behöver dosjustering av emtricitabin och tenofovirdisoproxil, som inte kan göras med kombinationstabletten (se avsnitt dosering och farmakokinetik). Behandling med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil bör undvikas om patienten samtidigt får eller nyligen genomgått behandling med något nefrotoxiskt läkemedel. Om samtidig användning med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil och något nefrotoxiskt läkemedel (t.ex. aminoglykosider, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir, interleukin2) är oundvikligt, bör njurfunktionen övervakas en gång i veckan (se avsnitt interaktioner).


Fall av akut njursvikt efter insättande av hög dos eller flera icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) har rapporterats hos patienter som behandlas med tenofovirdisoproxil och som har riskfaktorer för nedsatt njurfunktion. Om efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil administreras samtidigt med ett NSAID bör njurfunktionen övervakas på ett adekvat sätt.


Njursvikt, nedsatt njurfunktion, förhöjt kreatinin, hypofosfatemi och proximal tubulopati (inklusive Fanconis syndrom) har rapporterats vid användning av tenofovirdisoproxil i klinisk praxis (se avsnitt biverkningar).


Det rekommenderas att kreatininclearance beräknas för alla patienter innan behandling med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil sätts in och att njurfunktionen (kreatininclearance och serumfosfat) övervakas efter två till fyra veckors behandling, efter tre månaders behandling och därefter var tredje till var sjätte månad hos patienter utan renala riskfaktorer. Hos patienter som har haft nedsatt njurfunktion eller som löper risk att utveckla nedsatt njurfunktion krävs tätare övervakning av njurfunktionen.


Om serumfosfatvärdet är < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller om kreatininclearance minskat till < 50 ml/min hos patienter som får efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil, bör njurfunktionen utvärderas på nytt inom en vecka, liksom mätning av blodglukos, blodkalium och uringlukos (se avsnitt biverkningar, proximal tubulopati). Eftersom efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil är en kombinationsprodukt och dosintervallet för de enskilda innehållsämnena inte kan justeras, måste behandlingen med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil avbrytas hos patienter som har en bekräftad kreatininclearancesänkning till < 50 ml/min eller serumfosfatsänkning till < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Det bör också övervägas att avbryta behandlingen med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil vid fortskridande försämring av njurfunktionen när ingen annan orsak har identifierats. Då det indikeras att behandlingen med ett av innehållsämnena i efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil bör avbrytas eller då dosjusteringar krävs, finns de enskilda innehållsämnena efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil tillgängliga.


Effekter på skelettet

I en 144-veckors kontrollerad klinisk studie, som jämförde tenofovirdisoproxil med stavudin i kombination med lamivudin och efavirenz hos patienter som tidigare inte behandlats med antiretrovirala medel, observerades små minskningar av skelettets mineraltäthet i höften och i ryggraden i båda behandlingsgrupperna. Minskningarna av mineraltätheten i ryggraden och förändringarna i benbiomarkörer från utgångsvärdet var signifikant större vid vecka 144 hos den grupp som fick tenofovirdisoproxil. Minskningarna av skelettets mineraltäthet i höften var signifikant större i den här gruppen fram till vecka 96. Under de 144 veckorna förelåg emellertid ingen ökad risk för frakturer och inga tecken på kliniskt relevanta skelettabnormiteter.

I andra studier (prospektiva och tvärstudier) förekom de mest uttalade minskningarna av BMD hos patienter som behandlats med tenofovirdisoproxil som en del av en regim som innehöll en boostrad proteashämmare. Alternativa behandlingsregimer ska övervägas för patienter med osteoporos och hög risk för frakturer.


Skelettabnormiteter (som i sällsynta fall bidrar till frakturer) kan vara associerade med proximal renal tubulopati (se avsnitt biverkningar). Om skelettabnormitet misstänks bör lämplig specialist konsulteras.


Hudreaktioner

Milda till måttliga hudutslag har rapporterats för de enskilda innehållsämnena i efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil. Utslagen som associeras med efavirenz försvinner vanligen under fortsatt behandling. Lämpliga antihistaminer och/eller kortikosteroider kan förbättra toleransen och påskynda tillbakagång av utslag. Svåra utslag med blåsbildning, fuktig deskvamation eller ulceration har rapporterats hos mindre än 1 % av de patienter som behandlats med efavirenz (se avsnitt biverkningar). Förekomsten av erythema multiforme eller Stevens-Johnsons syndrom var cirka 0,1 %. Behandling med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil ska avbrytas hos patienter som utvecklar svåra utslag med åtföljande blåsbildning, deskvamation och slemhinne-engagemang eller feber. Erfarenheten av efavirenz hos patienter som avbrutit behandling med andra antiretrovirala läkemedel i NNRTI-klassen är begränsad. Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil rekommenderas inte till patienter som har haft en livshotande kutan reaktion (t.ex. Stevens-Johnsons syndrom) efter behandling med en NNRTI.


Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.


Mitokondriell dysfunktion efter exponering in utero

Nukleos(t)idanaloger kan i varierande grad påverka mitokondriell funktion, vilket är mest uttalat med stavudin, didanosin och zidovudin. Man har rapporterat mitokondriell dysfunktion hos hiv-negativa spädbarn som exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller postnatalt; dessa har främst avsett behandling med regimer innehållande zidovudin. De väsentligaste biverkningarna som rapporterats är hematologiska rubbningar (anemi, neutropeni) och metabola rubbningar (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa biverkningar har ofta varit övergående. Några sent uppträdande neurologiska rubbningar har rapporterats som sällsynta (ökad tonus, kramper, onormalt beteende). Om sådana neurologiska rubbningar är övergående eller permanenta är för närvarande okänt. Dessa fynd ska övervägas för alla barn som in utero exponerats för nukleos(t)idanaloger och som uppvisar allvarliga kliniska fynd av okänd etiologi, i synnerhet neurologiska fynd. Dessa fynd påverkar inte aktuella nationella rekommendationer avseende antiretroviral terapi till gravida kvinnor för att förhindra vertikal överföring av hiv.


Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av CART. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jirovecii pneumoni. Varje symtom på inflammation ska utredas och behandling påbörjas vid behov.


Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.


Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression och högre kroppsmasseindex), har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för CART. Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.


Patienter med hiv1 mutationsstammar

Behandling med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil bör undvikas hos patienter som har hiv1-stammar med K65R-, M184V/I- eller K103N-mutationen (se avsnitt indikationer och farakodynamik).


Äldre

Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil har inte studerats hos patienter över 65 år. Det är mer sannolikt att äldre patienter har nedsatt lever- eller njurfunktion, och försiktighet bör därför iakttas vid behandling av äldre patienter med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (se avsnitt dosering).


Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller 7,5 mg natriummetabisulfit per dos vilket i sällsynta fall orsakar överkänslighetsreaktioner och bronkospasm. Innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”. Varje dos innehåller dessutom 105,5 mg laktos. Patienter med något av följande sällsynt ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos-malabsorption.

Interaktioner

Eftersom Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir disoproxil Mylan innehåller efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil, kan interaktioner som setts med dessa läkemedel också inträffa med Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir disoproxil Mylan. Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.


Eftersom Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir disoproxil Mylan är en fast kombinationsprodukt ska den inte ges samtidigt med andra läkemedel som innehåller innehållsämnena emtricitabin eller tenofovirdisoproxil. Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil ska inte administreras samtidigt med läkemedel som innehåller efavirenz om det inte behövs för dosanpassning, t.ex. med rifampicin (se avsnitt dosering). På grund av likheter med emtricitabin ska efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil inte ges samtidigt med andra cytidinanaloger såsom lamivudin. Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil ska inte ges samtidigt med adefovir dipivoxil eller läkemedel som innehåller tenofoviralafenamid.


Efavirenz inducerar CYP3A4, CYP2B6 och UGT1A1 in vivo. Substanser som metaboliseras via dessa enzymer kan få minskade plasmakoncentrationer när de ges i kombination med efavirenz. Efavirenz kan inducera CYP2C19 och CYP2C9, men hämning har också observerats in vitro och nettoeffekten av samtidig administrering med substrat för dessa enzymer är inte fastställd (se avsnitt farmakokinetik).


Exponeringen för efavirenz kan vara ökad när det ges med läkemedel (t.ex. ritonavir) eller föda (t.ex. grapefruktjuice) som hämmar CYP3A4- eller CYP2B6-aktivitet. Substanser eller växtbaserade läkemedel (t.ex. extrakt av Ginkgo biloba och Johannesört) som inducerar dessa enzymer kan leda till sänkta plasmakoncentrationer av efavirenz. Samtidig användning av Johannesört är kontraindicerad (se avsnitt kontraindikationer). Samtidig användning av extrakt av Ginkgo biloba rekommenderas inte (se avsnitt varningar och försiktighet).


In vitro- och farmakokinetiska interaktionsstudier har visat att möjligheten för CYP-medierad interaktion mellan emtricitabin och tenofovirdisoproxil med andra läkemedel är liten.


Cannabinoidtestinteraktion

Efavirenz binder inte till cannabinoidreceptorer. Falskt positiva cannabinoidtestresultat i urin har rapporterats med några screeninganalyser hos icke-infekterade försökspersoner och hiv-infekterade patienter som fått efavirenz. I sådana fall rekommenderas bekräftande tester med en mer specifik metod som gaskromatografi/masspektrometri.


Kontraindikationer vid samtidig användning

Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil ska inte ges samtidigt med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil eller ergotalkaloider (till exempel ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin och metylergonovin) då hämning av metabolismen av dessa kan leda till allvarliga livshotande händelser (se avsnitt kontraindikationer).


Vorikonazol: Samtidig administrering med standarddoser av efavirenz och vorikonazol är kontraindicerad. Eftersom efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil är en fast doskombinationsprodukt, kan inte dosen av efavirenz ändras. Därmed ska inte vorikonazol och efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil ges samtidigt (se avsnitt kontraindikationer och tabell 1).


Johannesört (Hypericum perforatum): Samtidig administrering med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil och växtbaserade läkemedel innehållande Johannesört är kontraindicerad. Plasmakoncentrationsnivåer av efavirenz kan minska vid samtidig användning av Johannesört. Detta beror på att Johannesört inducerar läkemedelsmetaboliserande enzymer och/eller transportproteiner. Om en patient redan använder Johannesört, avbryt behandlingen med Johannesört, kontrollera virusnivåer och om möjligt efavirenznivåer. Efavirenznivåerna kan öka när användningen av Johannesört upphör. Den inducerande effekten av Johannesört kan kvarstå i minst 2 veckor efter avslutad behandling (se avsnitt kontraindikationer).

QT-förlängande läkemedel:
efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil är kontraindicerat vid samtidig användning av läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet och kan leda till torsade de pointes, såsom: antiarytmika klass IA och III, neuroleptika och antidepressiva medel, vissa antibiotika inklusive vissa medel i följande klasser: makrolider, fluorokinoloner, och antimykotika av imidazol- och triazoltyp, vissa icke-sederande antihistaminer (terfenadin, astemizol), cisaprid, flekainid, vissa antimalariamedel och metadon (se avsnitt kontraindikationer).


Samtidig behandling rekommenderas inte

Atanzavir/ritonavir: Det finns inte tillräckligt mycket data för att rekommendera samtidig administrering av atanzavir/ritonavir och efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil. Därmed kan inte samtidig administrering av atanzavir/ritonavir och efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil rekommenderas (se tabell 1).


Didanosin: Samtidig administrering av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil och didanosin rekommenderas inte (se avsnitt varningar och försiktighetoch tabell 1).


Sofosbuvir/velpatasvir: Samtidig administrering av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil och sofosbuvir/velpatasvir rekommenderas inte (se avsnitt varningar och försiktighet och tabell 1).


Läkemedel med renal utsöndring: Eftersom emtricitabin och tenofovir huvudsakligen utsöndras via njurarna, kan samtidig administrering av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil och läkemedel som påverkar njurfunktionen eller som konkurrerar om aktiv tubulär sekretion, leda till en ökning av plasmakoncentrationerna av emtricitabin, tenofovir och/eller det samtidigt administrerade läkemedlet.


Behandling med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil bör undvikas om patienten samtidigt får eller nyligen genomgått behandling med något nefrotoxiskt läkemedel. Några exempel är, men begränsas inte till, aminoglykosider, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir och interleukin2 (se avsnitt varningar och försiktighet).


Andra interaktioner

Interaktioner mellan efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil eller dess enskilda innehållsämnen och andra läkemedel visas i tabell 1 nedan (ökning visas som ”↑”, minskning som ”↓”, oförändrat som ”↔”, två gånger dagligen som ”b.i.d.”, en gång dagligen som ”q.d.” och en gång var åttonde timme som ”q8h”). Om data finns tillgängligt för 90 %-igt konfidensintervall visas det inom parentes.


Tabell 1: Interaktioner mellan efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil eller dess enskilda innehållsämnen och andra läkemedel

Läkemedel efter terapeutiska områden

Effekter på läkemedelsnivåer

Genomsnittlig procentuell förändring av AUC, Cmax, Cmin med 90 %-igt konfidensintervall, om tillgängligt

(mekanism)

Rekommendationer angående samtidig administrering av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxi (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovirdisoproxil 245 mg)

ANTIINFEKTIONSMEDEL

HIV-antivirala medel

Proteashämmare

Atazanavir/ritonavir/tenofovirdisoproxil

(300 mg q.d./ 100 mg q.d./ 300 mg q.d.)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25 % (↓ 42 till ↓ 3)

Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 till ↑ 5)

Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 till ↑ 10)

Samtidig administrering av atazanavir/ritonavir och tenofovir resulterade i ökad exponering för tenofovir. Högre koncentrationer av tenofovir kan förstärka tenofovirrelaterade biverkningar, inklusive njursjukdomar.

Samtidig administrering av atazanavir/ritonavir och efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil rekommenderas inte.

Atazanavir/ritonavir/efavirenz

(400 mg q.d./ 100 mg q.d./ 600 mg q.d., samtliga administreras med mat)

Atazanavir (på eftermiddagen):

AUC: ↔* (↓ 9 % till ↑ 10 %)

Cmax: ↑ 17 %* (↑ 8 till ↑ 27)

Cmin: ↓ 42 %* (↓ 31 till ↓ 51)

Atazanavir/ritonavir/efavirenz

(400 mg q.d./ 200 mg q.d./ 600 mg q.d., samtliga administreras med mat)

Atazanavir (på eftermiddagen):

AUC: ↔*/ ** (↓ 10 % till ↑ 26 %)

Cmax: ↔*/ ** (↓ 5 % till ↑ 26 %)

Cmin: ↑ 12 %*/** (↓ 16 till ↑ 49)

(induktion av CYP3A4)

* Vid jämförelse med atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg q.d. Kvällstid utan efavirenz. Denna minskning av atazanavir Cmin kan ha en negativ inverkan på effekten av atazanavir.

** baserat på historisk jämförelse.

Samtidig administrering av efavirenz och atazanavir/ritonavir rekommenderas inte.

Atazanavir/ritonavir/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Darunavir/ritonavir/efavirenz

(300 mg b.i.d.*/ 100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)

* lägre doser än rekommenderat: liknande fynd förväntas med rekommenderade doser.

Darunavir:

AUC: ↓ 13 %

Cmin: ↓ 31 %

Cmax: ↓ 15 %

(induktion av CYP3A4)

Efavirenz:

AUC: ↑ 21 %

Cmin: ↑ 17 %

Cmax: ↑ 15 %

(CYP3A4-hämning)

Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil i kombination darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen kan resultera i suboptimal darunavir Cmin. Om efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil skall användas i kombination med darunavir/ritonavir bör doseringen darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen användas. Darunavir/ritonavir bör användas med försiktighet i kombination med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil. Se raden för ritonavir nedan. Övervakning av njurfunktion kan indikeras, i synnerhet hos patienter med underliggande systemisk sjukdom eller njursjukdom, eller hos patienter som tar något nefrotoxiskt läkemedel.

Darunavir/ritonavir/tenofovirdisoproxil

(300 mg b.i.d.*/ 100 mg b.i.d./ 300 mg q.d.)

* lägre dos än rekommenderat

Darunavir:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 22 %

Cmin: ↑ 37 %

Darunavir/ritonavir/emtricitabine

Interaktion har ej studerats. Baserat på olika eliminationsvägar förväntas ingen interaktion.

Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz

(700 mg b.i.d./ 100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)

Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner.

Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil och fosamprenavir/ritonavir kan administreras samtidigt utan någon dosjustering.

Se raden för ritonavir nedan.

Fosamprenavir/ritonavir/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Fosamprenavir/ritonavir/tenofovirdisoproxil

Interaktion har ej studerats.

Indinavir/efavirenz

(800 mg q8h/200 mg q.d.)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Indinavir:

AUC: ↓ 31 % (↓ 8 till ↓ 47)

Cmin: ↓ 40 %

En liknande minskning av exponeringar av indinavir observerades när indinavir 1 000 mg q8h gavs med efavirenz 600 mg q.d. (induktion av CYP3A4).

Se avsnittet om ritonavir nedan för samtidig administrering av efavirenz med lågdos ritonavir och en proteashämmare.

Det finns inte tillräckligt mycket data för att rekommendera dosering av indinavir vid samtidig dosering av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil. Även om den kliniska betydelsen av minskade indinavirkoncentrationer inte har fastställts, bör omfattningen av de observerade farmakokinetiska interaktionerna tas i beaktande vid beslut om dosering som innehåller både efavirenz, ett av innehållsämnena i efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil och indinavir.

Indinavir/emtricitabin

(800 mg q8h/200 mg q.d.)

Indinavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Indinavir/tenofovirdisoproxil

(800 mg q8h/300 mg q.d.)

Indinavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Lopinavir/ritonavir/tenofovirdisoproxil

(400 mg b.i.d./ 100 mg b.i.d./ 300 mg q.d.)

Lopinavir/ritonavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 32 % (↑ 25 till ↑ 38)

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 till ↑ 66)

Högre koncentrationer av tenofovir kan förstärka tenofovirrelaterade biverkningar, inklusive njursjukdomar.

Det finns inte tillräckligt mycket data för att rekommendera dosering av lopinavir/ritonavir vid samtidig dosering av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil. Samtidig administrering av lopinavir/ritonavir och efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil rekommenderas inte.

Lopinavir/ritonavir i mjuka kapslar eller oral lösning/efavirenz

Betydande minskning av lopinavirexponering nödvändiggör dosjustering av lopinavir/ritonavir. Vid samtidig behandling med efavirenz och två NRTI-preparat, gav 533/133 mg lopinavir/ritonavir (mjuka kapslar) två gånger dagligen liknande plasmakoncentration av lopinavir jämfört med lopinavir/ritonavir (mjuka kapslar) 400/100 mg två gånger dagligen utan efavirenz (historiska data).

Lopinavir/ritonavir-tabletter/efavirenz

(400/100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)

Lopinavirkoncentrationer: ↓ 30–40 %

(500/125 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)

Lopinavirkoncentrationer: jämförbara med lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen utan efavirenz. Dosjustering av lopinavir/ritonavir är nödvändigt vid administrering med efavirenz. Se avsnittet om ritonavir nedan för samtidig administrering av efavirenz med lågdos ritonavir och en proteashämmare.

Lopinavir/ritonavir/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Ritonavir/efavirenz

(500 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)

Ritonavir:

Morgon-AUC: ↑ 18 % (↑ 6 till ↑ 33)

Kvälls-AUC: ↔

Morgon-Cmax: ↑ 24 % (↑ 12 till ↑ 38)

Kvälls-Cmax: ↔

Morgon-Cmin: ↑ 42 % (↑ 9 till ↑ 86)

Kvälls-Cmin: ↑ 24 % (↑ 3 till ↑ 50)

Efavirenz:

AUC: ↑ 21 % (↑ 10 till ↑ 34)

Cmax: ↑ 14 % (↑ 4 till ↑ 26)

Cmin: ↑ 25 % (↑ 7 till ↑ 46)

(hämning av CYP-medierad oxidativ metabolism)

När efavirenz gavs med ritonavir 500 mg eller 600 mg två gånger dagligen, tolererades inte kombinationen väl (till exempel uppstod yrsel, illamående, paraestesi och ökade leverenzymer). Det saknas tillräckligt med data om tolerans av efavirenz med lågdos ritonavir (100 mg en eller två gånger dagligen).

Samtidig administrering av ritonavir med doser på 600 mg och efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil rekommenderas inte. Vid administrering av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil med lågdos ritonavir bör möjligheten för ökad förekomst av efavirenzrelaterade biverkningar beaktas på grund av eventuell farmakokinetisk interaktion.

Ritonavir/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Ritonavir/tenofovirdisoproxil

Interaktion har ej studerats.

Saquinavir/ritonavir/efavirenz

Interaktion har ej studerats. Se avsnittet om ritonavir ovan för samtidig administrering av efavirenz med lågdos ritonavir och en proteashämmare.

Det finns inte tillräckligt mycket data för att rekommendera dosering av saquinavir/ritonavir vid samtidig dosering av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil. Samtidig administrering av saquinavir/ritonavir och efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil rekommenderas inte. Det är inte rekommenderat att använda efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil i kombination med saquinavir som enda proteashämmare.

Saquinavir/ritonavir/tenofovirdisoproxil

Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och ritonavir med ökad dos saquinavir ledde inte till några kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner.

Saquinavir/ritonavir/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

CCR5-antagonist

Maravirok/efavirenz

(100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)

Maravirok:

AUC12h: ↓ 45 % (↓ 38 till ↓ 51)

Cmax: ↓ 51 % (↓ 37 till ↓ 62)

Koncentrationer av efavirenz inte uppmätta, ingen effekt förväntad.

Se Produktresumé för läkemedel som innehåller komponenten maravirok.

Maravirok/tenofovirdisoproxil

(300 mg b.i.d./ 300 mg q.d.)

Maravirok:

AUC12h: ↔

Cmax: ↔

Koncentrationer av tenofovir inte uppmätta, ingen effekt förväntad.

Maravirok/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Integras strängöverföringshämmare

Raltegravir/efavirenz

(400 mg engångsdos/−)

Raltegravir:

AUC: ↓ 36 %

C12h: ↓ 21 %

Cmax: ↓ 36 %

(UGT1A1-induktion)

Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil och raltegravir kan administreras samtidigt utan någon dosjustering.

Raltegravir/tenofovirdisoproxil

(400 mg b.i.d./−)

Raltegravir:

AUC: ↑ 49 %

C12h: ↑ 3 %

Cmax: ↑ 64 %

(mekanismen för interaktion okänd)

Tenofovir:

AUC: ↓ 10 %

C12h: ↓ 13 %

Cmax: ↓ 23 %

Raltegravir/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

NRTI och NNRTI

NRTI/efavirenz

Specifika interaktionsstudier har inte genomförts med efavirenz och NRTI på annat än lamivudin, zidovudin och tenofovirdisoproxil. Kliniskt betydande interaktioner har inte hittats och förväntas inte eftersom NRTI metaboliseras via en annan metod än efavirenz och är osannolikt att konkurrera om samma metaboliserande enzymer och eliminationsvägar.

På grund av likheter mellan lamivudin och emtricitabin, en komponent i efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil, ska efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil inte ges samtidigt med lamivudin (se avsnitt varningar och försiktighet).

NNRTI/efavirenz

Interaktion har ej studerats.

Eftersom två NNRTI inte visade sig vara gynnsamt gällande effektivitet och säkerhet, rekommenderas inte samtidig administrering av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil med andra NNRTI.

Didanosin/tenofovirdisoproxil

Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin resulterar i att den systemiska exponeringen för didanosin ökar med 40–60 %, vilket kan öka risken för didanosinrelaterade biverkningar. Sällsynta fall av pankreatit och laktacidos, ibland dödliga, har rapporterats. Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin med en dos på 400 mg dagligen har förknippats med en signifikant minskning i antalet CD4-celler, möjligen på grund av en intracellulär interaktion som ökar fosforyleras (ds. aktivt) didanosin. En minskad dosering av 250 mg didanosin som administreras samtidigt som en behandling med tenofovirdisoproxil har förknippats med rapporter om höga frekvenser av virologisk svikt i flera testade kombinationer.

Samtidig administrering av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil och didanosin rekommenderas inte (se avsnitt varningar och försiktighet).

Didanosin/efavirenz

Interaktion har ej studerats.

Didanosin/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Virushämmande medel för hepatit C

Boceprevir/efavirenz

(800 mg q8h/600 mg q.d.)

Boceprevir:

AUC: ↔ 19 %*

Cmax: ↔ 8 %

Cmin: ↓ 44 %

Efavirenz:

AUC: ↔ 20 %

Cmax: ↔ 11 %

(CYP3A-induktion – effekt på boceprevir)

*0–8 timmar

Ingen effekt (↔) motsvarar en minskning i uppskattat medelvärde av kvoten på ≤ 20 % eller en ökning i uppskattat medelvärde av kvoten på ≤ 25 %.

Dalkoncentrationen av boceprevir minskade vid samtidig administrering med efavirenz, en komponent i efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil. Det kliniska resultatet av denna observerade minskning av boceprevirs dalkoncentrationer har inte utvärderats direkt.

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/ 400 mg q.d.) +

Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

(600 mg/ 200 mg/ 300 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↓ 34 % (↓ 41 till ↓ 25)

Cmax: ↓ 34 % (↓ 41 till ↑ 25)

Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 till ↑ 24)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310071:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 98 % (↑ 77 till ↑ 123)

Cmax: ↑ 79 % (↑ 56 till ↑ 104)

Cmin: ↑ 163 % (↑ 137 till ↑ 197)

Ingen dosjustering rekommenderas. Den ökade exponeringen av tenofovir kan potentiellt leda till biverkningar med tenofovirdisoproxilfumarat, inklusive störningar i njurfuktionen. Njurfunktionen ska övervakas noggrant (se avsnitt varningar och försiktighet).

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/ 100 mg q.d.) +

Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

(600 mg/ 200 mg/ 300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 38 % (↑ 14 till ↑ 67)

GS-3310071:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↓ 53 % (↓ 61 till ↓ 43)

Cmax: ↓ 47 % (↓ 57 till ↓ 36)

Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 till ↓ 48)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 81 % (↑ 68 till ↑ 94)

Cmax: ↑ 77 % (↑ 53 till ↑ 104)

Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 till ↑ 143)

Samtidigt administrering av efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil och sofosbuvir/velpatasvir förväntas minska plasmakoncentrationen av velpatasvir. Samtidig administrering av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil och sofosbuvir/velpatasvir rekommenderas inte (se avsnitt varningar och försiktighet).

Sofosbuvir

(400 mg q.d.) +

Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

(600 mg/ 200 mg/ 300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 19 % (↓ 40 till ↑ 10)

GS-3310071:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 23 % (↓ 30 to ↑ 16) Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25 % (↑ 8 till ↑ 45)

Cmin: ↔

Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil och sofosbuvir kan administreras samtidigt utan någon dosjustering.

Simeprevir/efavirenz

(150 mg q.d./ 600 mg q.d.)

Simeprevir:

AUC: ↓ 71 % (↓ 67 till ↓ 74)

Cmax: ↓ 51 % (↓ 46 till ↓ 56)

Cmin: ↓ 91 % (↓ 88 till ↓ 92)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ingen effekt (↔) motsvarar en minskning i uppskattat medelvärde av kvoten på ≤ 20 % eller en ökning i uppskattat medelvärde av kvoten på ≤ 25 %.

(induktion av CYP3A4)

Samtidig administrering av simeprevir med efavirenz, en komponent i efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil, resulterade i en signifikant minskning av plasmakoncentrationer av simeprevir på grund av CYP3A-induktion av efavirenz, vilket kan resultera i förlorad behandlingseffekt från simeprevir. Samtidig administrering av simeprevir med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil rekommenderas inte.

Simeprevir/emtricitabin

Interaktion har ej studerats. Kliniskt betydande interaktioner förväntas inte eftersom simeprevir och emtricitabin elimineras via olika vägar.

Simeprevir/tenofovirdisoproxil

(150 mg q.d./ 300 mg q.d.)

Simeprevir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ingen effekt (↔) motsvarar en minskning i uppskattat medelvärde av kvoten på ≤ 20 % eller en ökning i uppskattat medelvärde av kvoten på ≤ 25 %.

Antibiotika

Klaritromycin/efavirenz

(500 mg b.i.d./ 400 mg q.d.)

Klaritromycin:

AUC: ↓ 39 % (↓ 30 till ↓ 46)

Cmax: ↓ 26 % (↓ 15 till ↓ 35)

Klaritromycin 14-hydroximetabolit:

AUC: ↑ 34 % (↑ 18 till ↑ 53)

Cmax: ↑ 49 % (↑ 32 till ↑ 69)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 11 % (↑ 3 till ↑ 19)

(induktion av CYP3A4)

Utslag utvecklades hos 46 % av icke-infekterade frivilliga som får efavirenz och klaritromycin.

Den kliniska betydelsen av dessa förändringar i plasmanivåerna av klaritromycin är inte känd.

Alternativ till klaritromycin (t.ex. azitromycin) kan övervägas. Andra makrolida antibiotika, såsom erytromycin, har inte studerats i kombination med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil.

Klaritromycin/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Klaritromycin/tenofovirdisoproxil

Interaktion har ej studerats.

Medel mot mykobakterier

Rifabutin/efavirenz

(300 mg q.d./ 600 mg q.d.)

Rifabutin:

AUC: ↓ 38 % (↓ 28 till ↓ 47)

Cmax: ↓ 32 % (↓ 15 till ↓ 46)

Cmin: ↓ 45 % (↓ 31 till ↓ 56)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 12 % (↓ 24 till ↑ 1)

(induktion av CYP3A4)

Den dagliga dosen av rifabutin bör ökas med 50 % vid administrering med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil. Överväg att dubblera dosen rifabutin i doseringar där rifabutin ges 2 eller 3 gånger i veckan i kombination med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil. Den kliniska effekten av denna dosjustering har inte utvärderats på ett adekvat sätt. Individuell tolerans och virologiskt svar bör beaktas när denna dosjustering genomförs (se avsnitt farmakokinetik).

Rifabutin/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Rifabutin/tenofovirdisoproxil

Interaktion har ej studerats.

Rifampicin/efavirenz

(600 mg q.d./ 600 mg q.d.)

Efavirenz:

AUC: ↓ 26 % (↓ 15 till ↓ 36)

Cmax: ↓ 20 % (↓ 11 till ↓ 28)

Cmin: ↓ 32 % (↓ 15 till ↓ 46)

(induktion av CYP3A4 och CYP2B6)

När efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil tas med rifampicin av patienter som väger 50 kg eller mer, kan ytterligare 200 mg/dag (800 mg totalt) efavirenz medföra exponering som är jämförbar med en daglig dos av efavirenz på 600 mg vid administrering utan rifampicin. Den kliniska effekten av denna dosjustering har inte utvärderats på ett adekvat sätt. Individuell tolerans och virologiskt svar bör beaktas när denna dosjustering genomförs (se avsnitt farmakokinetik). Dosjustering av rifampicin rekommenderas ej vid samtidig administrering av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil.

Rifampicin/tenofovirdisoproxil

(600 mg q.d./ 300 mg q.d.)

Rifampicin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Rifampicin/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Antimykotiska medel

Itrakonazol/efavirenz

(200 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)

Itrakonazol:

AUC: ↓ 39 % (↓ 21 till ↓ 53)

Cmax: ↓ 37 % (↓ 20 till ↓ 51)

Cmin: ↓ 44 % (↓ 27 till ↓ 58)

(minskning av itrakonazolkoncentrationer: induktion av CYP3A4)

Hydroxyitrakonazol:

AUC: ↓ 37 % (↓ 14 till ↓ 55)

Cmax: ↓ 35 % (↓ 12 till ↓ 52)

Cmin: ↓ 43 % (↓ 18 till ↓ 60)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Eftersom inga dosrekommendationer kan göras för itrakonazol vid administrering med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil bör en alternativ behandling av svampinfektion övervägas.

Itrakonazol/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Itrakonazol/tenofovirdisoproxil

Interaktion har ej studerats.

Posakonazol/efavirenz

(−/400 mg q.d.)

Posakonazol:

AUC: ↓ 50 %

Cmax: ↓ 45 %

(induktion av UDP-G)

Samtidig användning av posakonazol och efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil bör undvikas såvida inte fördelarna för patienten överväger risken.

Posakonazol/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Posakonazol/tenofovirdisoproxil

Interaktion har ej studerats.

Vorikonazol/efavirenz

(200 mg b.i.d./ 400 mg q.d.)

Vorikonazol:

AUC: ↓ 77 %

Cmax: ↓ 61 %

Efavirenz:

AUC: ↑ 44 %

Cmax: ↑ 38 %

(kompetitiv hämning av oxidativ metabolism)

Samtidig administrering med standarddoser av efavirenz och vorikonazol är kontraindicerat (se avsnitt kontraindikationer).

Eftersom efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil är en fast doskombination, kan inte dosen av efavirenz ändras. Därmed ska inte vorikonazol och efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil ges samtidigt.

Vorikonazol/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Vorikonazol/tenofovirdisoproxil

Interaktion har ej studerats.

Antimalariamedel

Artemeter/lumefantrin/efavirenz

(20/120 mg tablett, 6 doser med 4 tabletter i vardera över 3 dagar/600 mg q.d.)

Artemeter:

AUC: ↓ 51 %

Cmax: ↓ 21 %

Dihydroartemisinin (aktiv metabolit):

AUC: ↓ 46 %

Cmax: ↓ 38 %

Lumefantrin:

AUC: ↓ 21 %

Cmax: ↔

Efavirenz:

AUC: ↓ 17 %

Cmax: ↔

(induktion av CYP3A4)

Eftersom minskade koncentrationer av artemeter, dihydroartemisinin eller lumefantrin kan resultera i minskad effekt hos antimalariamedlet, rekommenderas försiktighet vid samtidig administrering av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil- och artemeter/lumefantrin-tabletter.

Artemeter/lumefantrin/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Artemeter/lumefantrin/tenofovirdisoproxil

Interaktion har ej studerats.

Atovakvon och proguanilhydroklorid/efavirenz

(250/100 mg engångsdos/600 mg q.d.)

Atovakvon:

AUC: ↓ 75 % (↓ 62 till ↓ 84)

Cmax: ↓ 44 % (↓ 20 till ↓ 61)

Proguanil:

AUC: ↓ 43 % (↓ 7 till ↓ 65)

Cmax: ↔

Samtidig administrering av atovakvon/proguanil och efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil bör.

Atovakvon och proguanilhydroklorid/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Atovakvon och proguanilhydroklorid/tenofovirdisoproxil

Interaktion har ej studerats.

ANTIEPILEPTIKA

Karbamazepin/efavirenz

(400 mg q.d./ 600 mg q.d.)

Karbamazepin:

AUC: ↓ 27 % (↓ 20 till ↓ 33)

Cmax: ↓ 20 % (↓ 15 till ↓ 24)

Cmin: ↓ 35 % (↓ 24 till ↓ 44)

Efavirenz:

AUC: ↓ 36 % (↓ 32 till ↓ 40)

Cmax: ↓ 21 % (↓ 15 till ↓ 26)

Cmin: ↓ 47 % (↓ 41 till ↓ 53)

(minskning av karbamazepinkoncentrationer: (induktion av CYP3A4; minskning av efavirenzkoncentrationer: induktion av CYP3A4 och CYP2B6)

Samtidig administrering med högre doser av antingen efavirenz eller karbamazepin har inte studerats.

Inga dosrekommendationer kan göras för efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil med karbamazepin. Alternativ antiepilektika bör övervägas. Plasmanivåerna av karbamazepin bör följas regelbundet.

Karbamazepin/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Karbamazepin/tenofovirdisoproxil

Interaktion har ej studerats.

Fenytoin, fenobarbital och andra antiepileptika som är substrat för CYP-isozymer.

Interaktion med efavirenz, emtricitabin eller tenofovirdisoproxil har inte studerats. Det finns en potentiell risk för minskning eller ökning av plasmakoncentrationerna av fenytoin, fenobarbital och andra antiepilektika som är substrat för CYP-isozymer med efavirenz.

Vid samtidig administrering av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil och antiepileptika, som är ett substrat för CYP-isozymer bör nivåerna hos antiepileptika övervakas regelbundet.

Valproinsyra/efavirenz

(250 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)

Ingen kliniskt betydande effekt på farmakokinetiken för efavirenz. Begränsade data tyder på att ingen kliniskt betydande effekt finns på farmakokinetiken för valproinsyra.

Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil och valproinsyra kan administreras samtidigt utan någon dosjustering. Patienter bör övervakas med avseende på krampanfall.

Valproinsyra/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Valproinsyra/tenofovirdisoproxil

Interaktion har ej studerats.

Vigabatrin/efavirenz

Gabapentin/efavirenz

Interaktion har ej studerats. Kliniskt betydande interaktioner förväntas inte eftersom vigabatrin och gabapentin är uteslutande eliminerade oförändade i urinen och är osannolika att konkurrera om samma metaboliserande enzymer och eliminationsvägar som efavirenz.

Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil och vigabatrin eller gabapentin kan administreras samtidigt utan någon dosjustering.

Vigabatrin/emtricitabin

Gabapentin/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Vigabatrin/tenofovirdisoproxil

Gabapentin/tenofovirdisoproxil

Interaktion har ej studerats.

ANTIKOAGULANTIA

Warfarin/efavirenz

Acenokumarol/efavirenz

Interaktion har ej studerats. Plasmakoncentrationer och effekter av warfarin eller acenokumarol kan potentiellt ökas eller minskas av efavirenz.

Dosjustering av warfarin eller acenokumarol kan behövas vid administrering i kombination med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil.

ANTIDEPRESSIVA MEDEL

Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI-preparat)

Sertralin/efavirenz

(50 mg q.d./ 600 mg q.d.)

Sertralin:

AUC: ↓ 39 % (↓ 27 till ↓ 50)

Cmax: ↓ 29 % (↓ 15 till ↓ 40)

Cmin: ↓ 46 % (↓ 31 till ↓ 58)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 11 % (↑ 6 till ↑ 16)

Cmin: ↔

(induktion av CYP3A4)

Vid samtidig administrering av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil bör ökningen av sertralindosen anpassas utifrån kliniskt svar.

Sertralin/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Sertralin/tenofovirdisoproxil

Interaktion har ej studerats.

Paroxetin/efavirenz

(20 mg q.d./ 600 mg q.d.)

Paroxetin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil och paroxetin kan administreras samtidigt utan någon dosjustering.

Paroxetin/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Paroxetin/tenofovirdisoproxil

Interaktion har ej studerats.

Fluoxetin/efavirenz

Interaktion har ej studerats. Eftersom fluoxetin har en likartad metabolisk profil som den för paroxetin, dvs. en starkt hämmande effekt på CYP2D6, kan en liknande brist på interaktion förväntas för fluoxetin.

Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil och fluoxetin kan administreras samtidigt utan någon dosjustering.

Fluoxetin/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Fluoxetin/tenofovirdisoproxil

Interaktion har ej studerats.

Norepinefrin- och dopaminåterupptagshämmare

Bupropion/efavirenz

[150 mg enkeldos (fördröjd frisättning)/600 mg q.d.]

Bupropion:

AUC: ↓ 55 % (↓ 48 till ↓ 62)

Cmax: ↓ 34 % (↓ 21 till ↓ 47)

Hydroxybupropion:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 50 % (↑ 20 till ↑ 80)

(induktion av CYP2B6)

Ökningar av bupropiondosen bör anpassas utifrån kliniskt svar, men den högsta rekommenderade dosen av bupropion ska inte överskridas. Inga dosjusteringar är nödvändiga för efavirenz.

Bupropion/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Bupropion/tenofovirdisoproxil

Interaktion har ej studerats.

KARDIOVASKULÄRA LÄKEMEDEL

Kalciumantagonister

Diltiazem/efavirenz

(240 mg q.d./ 600 mg q.d.)

Diltiazem:

AUC: ↓ 69 % (↓ 55 till ↓ 79)

Cmax: ↓ 60 % (↓ 50 till ↓ 68)

Cmin: ↓ 63 % (↓ 44 till ↓ 75)

Desacetyl-diltiazem:

AUC: ↓ 75 % (↓ 59 till ↓ 84)

Cmax: ↓ 64 % (↓ 57 till ↓ 69)

Cmin: ↓ 62 % (↓ 44 till ↓ 75)

N­monodesmetyldiltiazem:

AUC: ↓ 37 % (↓ 17 till ↓ 52)

Cmax: ↓ 28 % (↓ 7 till ↓ 44)

Cmin: ↓ 37 % (↓ 17 till ↓ 52)

Efavirenz:

AUC: ↑ 11 % (↑ 5 till ↑ 18)

Cmax: ↑ 16 % (↑ 6 till ↑ 26)

Cmin: ↑ 13 % (↑ 1 till ↑ 26)

(induktion av CYP3A4)

Ökningen av de farmakokinetiska parametrarna i efavirenz anses inte ha någon klinisk signifikans.

Dosjusteringar av diltiazem vid samtidig administrering av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil bör anpassas efter kliniskt svar (se Produktresumé för diltiazem).

Diltiazem/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Diltiazem/tenofovirdisoproxil

Interaktion har ej studerats.

Verapamil, felodipin, nifedipin och nikardipin

Interaktion med efavirenz, emtricitabin eller tenofovirdisoproxil har inte studerats. Vid samtidig administrering av efavirenz och en kalciumantagonist som är substrat för CYP3A4-enzym finns en risk för minskning av plasmakoncentrationerna av kalciumantagonisten.

Dosjusteringar av kalciumantagonister vid samtidig administrering av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil bör anpassas efter kliniskt svar (se Produktresumé för kalciumantagonisten).

LIPIDSÄNKANDE LÄKEMEDEL

HMG Co­A-reduktashämmare

Atorvastatin/efavirenz

(10 mg q.d./ 600 mg q.d.)

Atorvastatin:

AUC: ↓ 43 % (↓ 34 till ↓ 50)

Cmax: ↓ 12 % (↓ 1 till ↓ 26)

2-hydroxiatorvastatin:

AUC: ↓ 35 % (↓ 13 till ↓ 40)

Cmax: ↓ 13 % (↓ 0 till ↓ 23)

4-hydroxiatorvastatin:

AUC: ↓ 4 % (↓ 0 till ↓ 31)

Cmax: ↓ 47 % (↓ 9 till ↓ 51)

Totalt aktiva HMG Co-A reduktashämmare:

AUC: ↓ 34 % (↓ 21 till ↓ 41)

Cmax: ↓ 20 % (↓ 2 till ↓ 26)

Kolesterolnivåerna bör följas regelbundet. Dosjusteringar av atorvastatin kan behövas vid administrering med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (se Produktresumé för atorvastatin).

Atorvastatin/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Atorvastatin/tenofovirdisoproxil

Interaktion har ej studerats.

Pravastatin/efavirenz

(40 mg q.d./ 600 mg q.d.)

Pravastatin:

AUC: ↓ 40 % (↓ 26 till ↓ 57)

Cmax: ↓ 18 % (↓ 59 till ↑ 12)

Kolesterolnivåerna bör följas regelbundet. Dosjusteringar av pravastatin kan behövas vid administrering med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (se Produktresumé för pravastatin).

Pravastatin/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Pravastatin/tenofovirdisoproxil

Interaktion har ej studerats.

Simvastatin/efavirenz

(40 mg q.d./ 600 mg q.d.)

Simvastatin:

AUC: ↓ 69 % (↓ 62 till ↓ 73)

Cmax: ↓ 76 % (↓ 63 till ↓ 79)

Simvastatinsyra:

AUC: ↓ 58 % (↓ 39 till ↓ 68)

Cmax: ↓ 51 % (↓ 32 till ↓ 58)

Totalt aktiva HMG Co-A reduktashämmare:

AUC: ↓ 60 % (↓ 52 till ↓ 68)

Cmax: ↓ 62 % (↓ 55 till ↓ 78)

(induktion av CYP3A4)

Samtidig administrering av efavirenz och atorvastatin, pravastatin eller simvastatin hade ingen effekt på AUC- eller Cmax-värdena för efavirenz.

Kolesterolnivåerna bör följas regelbundet. Dosjusteringar av simvastatin kan behövas vid administrering med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (se Produktresumé för simvastatin).

Simvastatin/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Simvastatin/tenofovirdisoproxil

Interaktion har ej studerats.

Rosuvastatin/efavirenz

Interaktion har ej studerats. Rosuvastatin utsöndras i stort sett oförändrat via avföring. Således förväntas ingen interaktion med efavirenz.

Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil och rosuvastatin kan administreras samtidigt utan någon dosjustering.

Rosuvastatin/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Rosuvastatin/tenofovirdisoproxil

Interaktion har ej studerats.

HORMONELLA PREVENTIVMEDEL

Oral:

Etinylöstradiol+norgestimat/efavirenz

(0,035 mg + 0,25 mg q.d./ 600 mg q.d.)

Etinylöstradiol:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 till ↓ 25)

Norelgestromin (aktiv metabolit):

AUC: ↓ 64 % (↓ 62 till ↓ 67)

Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 till ↓ 52)

Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 till ↓ 85)

Levonorgestrel (aktiv metabolit):

AUC: ↓ 83 % (↓ 79 till ↓ 87)

Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 till ↓ 83)

Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 till ↓ 90)

(induktion av metabolism)

Efavirenz: ingen kliniskt betydande interaktion.

Den kliniska betydelsen av dessa effekter är inte känd.

Utöver hormonella preventivmedel måste en pålitlig barriärpreventivmetod användas (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Etinylöstradiol/tenofovirdisoproxil

(−/300 mg q.d.)

Etinylöstradiol:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Norgestimat/etinylöstradiol/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Injektion:

Depomedroxyprogesteronacetat (DMPA)/efavirenz

(150 mg i.m. engångsdos DMPA)

Under en 3 månader lång interaktionsstudie hittades inga betydande skillnader i de farmakokinetiska parametrarna för MPA mellan patienter som fick antiretroviral behandling där efavirenz ingick och patienter som inte fick antiretroviral behandling. Liknande resultat hittades av andra prövare, även om MPA-plasmanivåerna var mer varierande i den andra studien. I båda studierna förblev plasmaprogesteronnivåerna för patienter som fick efavirenz och DMPA låga i överensstämmelse med suppression av ägglossning.

På grund av den begränsade information som finns tillgänglig måste en pålitlig barriärpreventivmetod utöver hormonella preventivmedel användas (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

DMPA/tenofovirdisoproxil

Interaktion har ej studerats.

DMPA/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Implantat:

Etonogestrel/efavirenz

Interaktion har ej studerats. Minskad exponering av etonogestrel kan förväntas (induktion av CYP3A4). Efter godkännande har det förekommit enstaka rapporter om utebliven antikonception med etonogestrel hos patienter som exponerats för efavirenz.

Utöver hormonella preventivmedel måste en pålitlig barriärpreventivmetod användas (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Etonogestrel/tenofovirdisoproxil

Interaktion har ej studerats.

Etonogestrel/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

IMMUNSUPPRESSIVA LÄKEMEDEL

Immunsuppressiva läkemedel som metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. cyklosporin, takrolimus, sirolimus)/efavirenz.

Interaktion har ej studerats.

↓ exponering av det immunsuppressiva läkemedlet kan förväntas (induktion av CYP3A4).

Dessa immunsuppressiva läkemedel förväntas inte påverka exponeringen av efavirenz.

Dosjustering av det immunsuppressiva läkemedlet kan behövas. Noggrann övervakning av koncentrationerna hos det immunsuppressiva läkemedlet i minst två veckor (tills stabila koncentrationer uppås) rekommenderas när behandling med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil påbörjas eller avslutas.

Takrolimus/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

(0,1 mg/ kg q.d./ 200 mg/300 mg q.d.)

Takrolimus:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

Tenofovirdisoproxil:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

OPIOIDER

Metadon/efavirenz

(35–100 mg q.d./ 600 mg q.d.)

Metadon:

AUC: ↓ 52 % (↓ 33 till ↓ 66)

Cmax: ↓ 45 % (↓ 25 till ↓ 59)

(induktion av CYP3A4)

I en studie av hiv-infekterade intravenösa narkomaner resulterade samtidig administrering av efavirenz och metadon i minskade plasmanivåer av metadon och tecken på opiatabstinens. Metadondosen ökades i genomsnitt med 22 % för att lindra abstinenssymptom.

Samtidig användning med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil ska undvikas på grund av risken för QTc-förlängning (se avsnitt kontraindikationer).

Metadon/tenofovirdisoproxil

(40–110 mg q.d./ 300 mg q.d.)

Metadon:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Metadon/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Buprenorfin/naloxon/efavirenz

Buprenorfin:

AUC: ↓ 50 %

Norbuprenorfin:

AUC: ↓ 71 %

Efavirenz:

Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner.

Trots minskad buprenorfinexponering uppvisade inga patienter abstinenssymptom. Dosjustering av buprenorfin kanske inte behövs vid administrering i kombination med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil.

Buprenorfin/naloxon/emtricitabin

Interaktion har ej studerats.

Buprenorfin/naloxon/tenofovirdisoproxil

Interaktion har ej studerats.

1 Den dominerande cirkulerande metaboliten av sofosbuvir.


Studier gjorda med andra läkemedel

Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner sågs när efavirenz gavs samtidigt med azitromycin, cetirizin, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, nelfinavir, zidovudin, syrabindande medel med aluminium/magnesiumhydroxid, famotidin eller flukonazol. Potentialen för interaktioner mellan efavirenz och andra azol-antimykotiska medel, såsom ketokonazol har inte studerats.


Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner sågs när emtricitabin gavs samtidigt med stavudin, zidovudin eller famciklovir. Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner sågs när tenofovirdisoproxil gavs samtidigt med emtricitabin, nelfinavir eller ribavirin.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Fertila kvinnor (se nedan och avsnitt prekliniska uppgifter)

Graviditet bör undvikas hos kvinnor som får efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil. Fertila kvinnor ska genomgå graviditetstest innan efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil sätts in.


Födelsekontroll hos män och kvinnor

Antikonceptionsmedel av barriärtyp ska alltid användas i kombination med andra antikonceptionsmetoder (till exempel perorala eller andra hormonella antikonceptionsmedel, se avsnitt interaktioner) vid pågående behandling med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil. På grund av den långa halveringstiden för efavirenz rekommenderas användning av lämpliga antikonceptionsmedel 12 veckor efter att man har avslutat behandling med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil.


Graviditet

Efavirenz: Det finns sju retrospektiva rapporter om fynd som överensstämmer med neuralrörsdefekt, inklusive meningomyelocele, samtliga hos mödrar som exponerats för behandlingsregimer där efavirenz ingick under första trimestern (samtliga fasta kombinationsläkemedel som innehåller efavirenz undantagna). Ytterligare två fall (ett prospektivt och ett retrospektivt) vilka innefattar händelser som överensstämmer med neuralrörsdefekt, har rapporterats med det fasta kombinationsläkemedlet som innehåller efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisproxil. Ett orsakssamband mellan dessa händelser och användning av efavirenz har inte fastställts och den gemensamma nämnaren är inte känd. Eftersom neuralrörsdefekter uppträder inom de 4 första veckorna av fosterutveckling (vid den tid då neuralrören sluts), gäller denna eventuella risk kvinnor som exponeras för efavirenz under graviditetens första trimester.


I juli 2013 hade 904 prospektiva graviditetsrapporter (APR), avseende exponering under graviditetens första trimester med behandlingsregimer där efavirenz ingått, inkommit till det antiretrovirala graviditetsregistret (APR, Antiretroviral Pregnancy Registry). Dessa graviditeter resulterade i 766 levande födda barn. Ett barn rapporterades ha en neuralrörsdefekt och frekvensen samt mönstret för andra medfödda defekter liknade såväl vad som setts hos barn som exponerats för behandlingsregimer utan efavirenz som i hiv-negativ kontrollgrupp. Incidensen av neuralrörsdefekt i den allmänna populationen varierar från 0,5 -1 fall per 1 000 levande födda barn.


Missbildningar har observerats hos foster från efavirenzbehandlade apor (se avsnitt prekliniska uppgifter).


Emtricitabin och tenofovirdisoproxil: En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300 och 1 000 graviditeter) tyder inte på några missbildningar eller foster/neonatal toxicitet associerad med emtricitabin och tenofovirdisoproxil. Djurstudier med emtricitabin och tenofovirdisoproxil tyder inte på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt prekliniska uppgifter).


Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil ska användas under graviditet endast då tillståndet kräver att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVb.

Det har visats att efavirenz, emtricitabin och tenofovir utsöndras i bröstmjölk. Det finns otillräcklig information angående effekterna av efavirenz, emtricitabin och tenofovir på nyfödda/spädbarn. En risk för spädbarnet kan inte uteslutas. Efavirenz/emtricitabine/tenofovir ska därför inte användas under amning.


Generellt sett, bör hiv-infekterade kvinnor enligt rekommendation inte amma sina spädbarn för att undvika överföring av hiv till barnet.

Fertilitet

Inga humandata om effekten av efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil finns tillgängliga. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter av efavirenz, emtricitabin eller tenofovirdisoproxil på fertiliteten.

Trafik

Inga studier beträffande effekterna på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner har utförts. Yrsel har dock rapporterats vid användandet av efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil. Efavirenz kan också orsaka nedsatt koncentrationsförmåga och/eller somnolens. Patienter bör instrueras att de bör undvika potentiellt riskfyllda uppgifter som att framföra fordon eller handha maskiner om de upplever dessa symtom.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofil

Kombinationen av efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil har studerats hos 460 patienter antingen i form av den fasta kombinationstabletten efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (studie AI266073) eller i form av vart och ett av innehållsämnena (studie GS-01-934). Biverkningarna överensstämde generellt med dem som sågs i tidigare studier med de enskilda innehållsämnena. De oftast rapporterade biverkningarna med åtminstone möjligt samband med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil hos patienter som behandlades i upp till 48 veckor i studie AI266073 var psykiska störningar (16 %), störningar i centrala och perifera nervsystemet (13 %) och störningar i magtarmkanalen (7 %).


Svåra hudreaktioner som Stevens-Johnsons syndrom och erythema multiforme; neuropsykiatriska biverkningar (däribland svår depression, död genom självmord, psykosliknande beteende, epileptiska anfall); svår leverpåverkan; pankreatit och laktacidos (ibland dödliga) har rapporterats.


Sällsynta fall av nedsatt njurfunktion, njursvikt och mindre vanliga fall av proximal renal tubulopati (inklusive Fanconis syndrom) som ibland leder till skelettabnormiteter (som i sällsynta fall bidrar till frakturer) har också rapporterats. Övervakning av njurfunktionen rekommenderas för patienter som får efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil (se avsnitt varningar och försiktighet).


Utsättande av behandling med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil hos patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion kan vara associerad med svåra akuta exacerbationer av hepatit (se avsnitt varningar och försiktighet).


Administrering av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil med föda kan ge förhöjda koncentrationer av efavirenz och leda till en ökad biverkningsfrekvens (se avsnitt varningar och försiktighet och farmakokinetik).


Förteckning i tabellform av biverkningar

Biverkningarna från kliniska studier och erfarenheter efter godkännandet med efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil och de enskilda innehållsämnena i efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil vid antiretroviral kombinationsbehandling redovisas i tabell 2 enligt organsystem, frekvens och det innehållsämne/de innehållsämnen i efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil till vilka biverkningarna kan hänföras. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100) eller sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000).


Allvarliga biverkningar associerade med användning av efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil: Biverkningar med åtminstone möjligt samband med efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil som rapporterades i studie AI266073 (över 48 veckor; n=203) och som inte har associerats med någon av de enskilda innehållsämnena i efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil var:

Vanliga:

  • anorexi


Mindre vanliga:

  • muntorrhet

  • osammanhängande tal

  • aptitökning

  • minskad libido

  • myalgi


Tabell 2: Biverkningar associerade med efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil listade efter det innehållsämne/de innehållsämnen i efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil till vilka biverkningarna kan hänföras


Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

Efavirenz

Emtricitabin

Tenofovirdisoproxil

Blodet och lymfsystemet:

Vanliga


neutropeni


Ovanliga


anemi1


Immunsystemet:

Vanliga


allergisk reaktion


Ovanliga

överkänslighet



Metabolism och nutrition:

Mycket vanliga



hypofosfatemi2

Vanliga

hypertriglyceridemi3

hyperglykemi, hypertriglyceridemi


Ovanliga

hyperkolesterolemi3


hypokalemi2

Sällsynta



laktacidos

Psykiska störningar:

Vanliga

depression (svåra hos 1,6 %)3, ångest3, onormala drömmar3, sömnlöshet3

onormala drömmar, sömnlöshet


Ovanliga

självmordsförsök3, självmordstankar3, psykoser3, mani3, paranoia3, hallucination3, eufori3, affektlabilitet3, förvirring3, aggression3, katatoni3



Sällsynta

fullbordat självmord3,4, vanföreställningar3,4, neuroser3,4



Centrala och perifera nervsystemet:

Mycket vanliga


huvudvärk

yrsel

Vanliga

cerebellära koordinations- och balansrubbningar3, somnolens (2,0 %)3, huvudvärk (5,7 %)3, uppmärksamhetsstörning (3,6 %)3, yrsel (8,5 %)3

yrsel

huvudvärk

Ovanliga

krampanfall3, amnesi3, onormalt tänkande3, ataxi3, koordinationssvårigheter3, agitation3, tremor



Ögon:

Ovanliga

dimsyn



Öron och balansorgan:

Ovanliga

tinnitus, svindel



Blodkärl:

Ovanliga

vallningar



Magtarmkanalen:

Mycket vanliga


diarré, illamående

diarré, kräkningar, illamående

Vanliga

diarré, kräkningar, buksmärta, illamående

förhöjd amylas inklusive förhöjd pankreasamylas, förhöjd serumlipas, kräkningar, buksmärta, dyspepsi

buksmärta, uppsvälld buk, gasbildning

Ovanliga

bukspottkörtelinflammation


bukspottkörtelinflammation

Lever och gallvägar:

Vanliga

förhöjd aspartataminotransferas (ASAT), förhöjd alaninaminotransferas (ALAT), förhöjd gamma-glutamyltransferas (GGT)

förhöjd serum-ASAT och/eller förhöjd serum-ALAT, hyperbilirubinemi

förhöjda ransaminaser

Ovanliga

akut hepatit



Sällsynta

leversvikt3,4


leversteatos, hepatit

Hud och subkutan vävnad:

Mycket vanliga

hudutslag (måttligt-svårt, 11,6 %, samtliga nivåer, 18 %)3


hudutslag

Vanliga

klåda

vesikulobullösa hudutslag, pustulösa hudutslag, makulopapulösa hudutslag, hudutslag, pruritus, urtikaria, missfärgning av huden (ökad pigmentering)1


Ovanliga

Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme3, svåra hudutslag (< 1 %)

angioödem4


Sällsynta

fotoallergisk dermatit


angioödem

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Mycket vanliga


förhöjda kreatinkinaser


Ovanliga



rabdomyolys2, muskelsvaghet2

Sällsynta



Osteomalaci (manifesterar sig som bensmärta och som i sällsynta fall bidrar till frakturer)2,4, myopati2

Njurar och urinvägar:

Ovanliga



förhöjt kreatinin, proteinuri, proximal renal tubulopati inklusive Fanconis syndrom

Sällsynta



njursvikt (akut och kronisk), akut tubulär nekros,nefrit (inklusive akut interstitiell nefrit)4, nefrogen diabetes insipidus

Reproduktionsorgan och bröstkörtel:

Ovanliga

gynekomasti



Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Mycket vanliga



asteni

Vanliga

trötthet

smärta, asteni


1 Anemi var vanligt och missfärgning av huden (ökad pigmentering) var mycket vanligt när emtricitabin gavs till pediatriska patienter.

2 Denna biverkning kan förekomma som en följd av proximal renal tubulopati. Den anses inte ha något orsakssamband med tenofovirdisoproxil i frånvaro av detta tillstånd.

3 Se avsnitt biverkningar Beskrivning av valda biverkningar för mer information.

4 Denna biverkning identifierades genom säkerhetsuppföljning efter introduktionen på marknaden för antingen efavirenz, emtricitabin eller tenofovirdisoproxil. Frekvenskategorin bedömdes utgående från en statistisk beräkning baserad på det totala antalet patienter som behandlades med efavirenz i kliniska studier (n=3 969) eller som exponerats för emtricitabin i randomiserade kontrollerade kliniska studier (n=1 563) eller som exponerats för tenofovirdisoproxil i randomiserade kontrollerade kliniska studier och programmet för utökad tillgång (n=7 319).


Beskrivning av utvalda biverkningar

Utslag: I kliniska studier med efavirenz var utslagen vanligen milda till måttliga makulopapulära hudutslag som uppträdde inom de första två veckorna efter att behandlingen med efavirenz inletts. Hos de flesta patienter försvann utslagen inom en månad vid fortsatt behandling med efavirenz. Efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil kan återinsättas hos patienter som avbrutit behandlingen på grund av utslag. Användning av lämpliga antihistaminer och/eller kortikosteroider rekommenderas när efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil återinsätts.


Psykiska symtom: Patienter med psykiska störningar i anamnesen verkar ha större risk att få de allvarliga psykiska biverkningarna som finns listade i kolumnen för efavirenz i tabell 2.


Centralnervösa symtom: Centralnervösa symtom är vanliga med efavirenz, ett av innehållsämnena i efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil. I kliniska, kontrollerade studier med efavirenz, upplevde 19 % av patienterna centralnervösa symtom med måttlig till svår intensitet (svår 2 %) och 2 % av patienterna avbröt behandlingen på grund av sådana symtom. De börjar vanligen under efavirenzbehandlingens första eller andra dag och försvinner vanligen efter de första två till fyra veckorna. De kan inträffa oftare när efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil tas i samband med måltider möjligen beroende på förhöjda plasmanivåer av efavirenz (se avsnitt farmakokinetik). Dosering vid sänggående verkar förbättra toleransen för dessa symtom (se avsnitt dosering).


Leversvikt med efavirenz: Leversvikt som rapporterats efter godkännande, inklusive fall hos patienter utan tidigare existerande leversjukdom eller andra identifierbara riskfaktorer, karakteriserades ibland av ett fulminant förlopp som i vissa fall progredierade till transplantation eller dödsfall.


Nedsatt njurfunktion: Eftersom efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil kan orsaka njurskada rekommenderas övervakning av njurfunktionen (se avsnitt varningar och försiktighet och biverkningar Sammanfattning av säkerhetsprofil). Proximal renal tubulopati läker ut eller förbättras efter utsättande av tenofovirdisoproxil. Hos vissa patienter gick emellertid inte sänkningar av kreatininclearance tillbaka helt trots utsättande av tenofovirdisoproxil. Patienter som löper risk för nedsatt njurfunktion (t.ex. patienter med renala riskfaktorer vid baslinjen, framskriden hiv-sjukdom, eller patienter som samtidigt får nefrotoxiska läkemedel) löper ökad risk för ofullständig återhämtning av njurfunktionen trots utsättande av tenofovirdisoproxil (se avsnitt varningar och försiktighet).


Interaktion med didanosin: Samtidig administrering av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil och didanosin rekommenderas inte eftersom den resulterar i att den systemiska exponeringen för didanosin ökar med 40–60 %, vilket kan öka risken för didanosinrelaterade biverkningar (se avsnitt interaktioner). Sällsynta fall av pankreatit och laktacidos, ibland dödliga, har rapporterats.


Metabola parametrar: Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt varningar och försiktighet).


Immunreaktiveringssyndrom: Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt varningar och försiktighet).


Osteonekros: Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv-sjukdom eller långvarig exponering för CART. Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt varningar och försiktighet).


Pediatrisk population

Otillräckliga data avseende säkerhet finns tillgängliga för barn under 18 års ålder. Efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil rekommenderas inte till denna population (se avsnitt dosering).


Andra särskilda populationer

Äldre: efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil har inte studerats hos patienter över 65 år. Det är mer sannolikt att äldre patienter har nedsatt lever- eller njurfunktion, och försiktighet bör därför iakttas vid behandling av äldre patienter med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (se avsnitt dosering).


Patienter med nedsatt njurfunktion: Eftersom tenofovirdisoproxil kan orsaka njurtoxicitet rekommenderas noggrann övervakning av njurfunktionen hos alla patienter med lätt nedsatt njurfunktion som behandlas med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (se avsnitt dosering, varningar och försiktighet och farmakokinetik).


Patienter med samtidig infektion med hiv och hepatit B- eller C-virus: Endast ett begränsat antal patienter var samtidigt infekterade med HBV (n=13) eller HCV (n=26) i studie GS-01-934. Biverkningsprofilen för efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil hos hiv-infekterade patienter med samtidig HBV- eller HCV-infektion liknade den som har observerats hos hiv-infekterade patienter utan samtidig HBV/HCV-infektion. Som väntat i denna patientpopulation inträffade dock förhöjt ASAT och ALAT oftare än i den allmänna hiv-infekterade populationen.


Exacerbationer av hepatit efter utsättande av behandling: Hos patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion kan kliniska och laboratoriemässiga tecken på hepatit förekomma efter utsättande av behandling (se avsnitt varningar och försiktighet).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Några patienter som oavsiktligt tagit 600 mg efavirenz två gånger dagligen har rapporterat ökade centralnervösa symtom. En patient fick ofrivilliga muskelsammandragningar.


Om överdosering inträffar måste patienten övervakas vad gäller tecken på toxicitet (se avsnitt biverkningar) och tillämpa understödjande standardbehandling efter behov.


Tillförsel av aktivt kol kan användas för att underlätta avlägsnandet av ej absorberat efavirenz. Det finns ingen specifik antidot mot en överdosering av efavirenz. Eftersom efavirenz är höggradigt proteinbundet är det osannolikt att dialys i väsentlig grad avlägsnar signifikanta mängder från blodet.


Upp till 30 % av emtricitabindosen och cirka 10 % av tenofovirdosen kan elimineras med hemodialys. Det är inte känt om emtricitabin eller tenofovir kan elimineras med peritonealdialys.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt

Efavirenz är en NNRTI av hiv1. Efavirenz är en icke-kompetitiv hämmare av hiv1 omvänt transkriptas (RT) och hämmar inte signifikant virus2 (hiv2) RT eller cellulära DNA-polymeraser (α, β, γ eller δ). Emtricitabin är en nukleosidanalog av cytidin. Tenofovirdisoproxil omvandlas in vivo till tenofovir, som är en nukleosidmonofosfat-(nukleotid)-analog av adenosinmonofosfat.


Emtricitabin och tenofovir är fosforylerade av cellulära enzymer för att bilda emtricitabintrifosfat respektive tenofovirdifosfat. Studier in vitro har visat att både emtricitabin och tenofovir kan fosforyleras helt när de kombineras i celler. Emtricitabintrifosfat och tenofovirdifosfat hämmar hiv1 omvänt transkriptas kompetitivt, vilket resulterar i DNA-kedjeavbrott.


Både emtricitabintrifosfat och tenofovirdifosfat är svaga hämmare av DNA-polymeraserna hos däggdjur och det förelåg inga tecken på mitokondrietoxicitet in vitro eller in vivo.


Hjärtats elektrofysiologi

Effekten av efavirenz på QTc-intervallet utvärderades i en öppen, positiv och placebokontrollerad, fixerad enskild sekvens, crossover QT-studie över 3 perioder med 3 behandlingar hos 58 friska frivilliga med ett flertal CYP2B6-varianter representerade. Genomsnittlig Cmax för efavirenz hos friska frivilliga med genotyp CYP2B6 *6/*6 efter administrering av en 600 mg daglig dos i 14 dagar var 2,25 gånger högre än genomsnittlig Cmax som observerades hos friska frivilliga med genotyp CYP2B6 *1/*1. Ett positivt samband mellan efavirenzkoncentration och QTc-förlängning observerades. Baserat på förhållandet mellan koncentration och QTc, var den genomsnittliga QTc-förlängningen och dess konfidensintervalls (90 %) övre gräns 8,7 ms och 11,3 ms hos friska frivilliga med genotyp CYP2B6*6/*6 efter administrering av 600 mg daglig dos under 14 dagar (se avsnitt interaktioner).


Antiviral aktivitet in vitro

Efavirenz har visat antiretroviral aktivitet mot de flesta non-clade B isolat (subtyp A, AE, AG, C, D, F, G, J, och N) men hade minskad antiretroviral aktivitet mot grupp O-virus. Emtricitabin visade antiretroviral aktivitet mot hiv1 clade A, B, C, D, E, F och G. Tenofovir visade antiretroviral aktivitet mot hiv1 clade A, B, C, D, E, F, G, och O. Både emtricitabin och tenofovir visade stamspecifik aktivitet mot hiv2 och antiretroviral aktivitet mot HBV.


I kombinationsstudier som utvärderade antiviral aktivitet med kombinationerna av efavirenz och emtricitabin tillsammans, efavirenz och tenofovir tillsammans, samt emtricitabin och tenofovir tillsammans in vitro observerades synergistiska antiretrovirala effekter.


Resistens

In vitro kan selekteras mot efavirenzresistens, och detta resulterade i enkel eller multipla aminosyresubstitutioner vid hiv1 RT, inklusive L100I, V108I, V179D, och Y181C. K103N var den oftast observerade RT-substitutionen i virala isolat från patienter som fick en reboundeffekt av virusmängden under kliniska studier med efavirenz. Substitutioner vid RT-positioner 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 eller 225 observerades också, men med lägre frekvens och ofta endast i kombination med K103N. Korsresistensprofiler för efavirenz, nevirapin och delavirdin in vitro visade att K103N-substitutionen ger förlust av känslighet för alla tre NNRTI.


Potentialen för korsresistens mellan efavirenz och NRTI är låg på grund av dess olika bindningsställen samt verkningsmekanismer. Potentialen för korsresistens mellan efavirenz och PI är låg på grund av de olika enzym som är inblandade.

Resistens mot emtricitabin eller tenofovir har observerats in vitro och hos vissa hiv1-infekterade patienter till följd av att en M184V eller M184I-RT-substitution utvecklats med emtricitabin eller en K65R-RT-substitution med tenofovirdisoproxil. Emtricitabinresistenta virus med M184V/I-mutationen var korsresistenta mot lamivudin, men bibehöll känslighet för didanosin, stavudin, tenofovirdisoproxil och zidovudin. K65R-mutationen kan även selekteras av abakavir eller didanosin och resulterar i reducerad känslighet för dessa läkemedel samt lamivudin, emtricitabin och tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxil bör undvikas hos patienter med hiv1 som har stammar med K65R-mutationen. Både K65R och M184V/I-mutationerna är fullt mottagliga för behandling med efavirenz. Dessutom har en K70E-substitution i hiv1 RT selekterats av tenofovirdisoproxil vilket leder till en smärre reduktion av känsligheten för abakavir, emtricitabin, lamivudin och tenofovirdisoproxil.


Patienter med hiv1 som har uttryck av tre eller fler tymidinanalog-associerade mutationer (TAMs) som inkluderade antingen M41L eller L210W omvänd transkriptassubstitution uppvisade nedsatt mottaglighet för behandling med tenofovirdisoproxil.


Resistens in vivo (patienter som inte behandlats med antiretrovirala medel tidigare): I en 144 veckor lång öppen, randomiserad klinisk studie (GS-01-934) med patienter som inte behandlats med antiretrovirala medel tidigare, där efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil användes som enskilda innehållsämnen (eller som efavirenz och den fasta kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil från vecka 96 till vecka 144), har genotypning utförts i plasma med hiv1-isolat från alla patienter med bekräftad hiv RNA > 400 kopior/ml vid vecka 144, eller vid tidigt behandlingsavbrott (se avsnitt gällande Klinisk erfarenhet). Från och med vecka 144:

  • M184V/I-mutationen utvecklades i 2/19 (10,5 %) isolat analyserade från patienter i gruppen som fick efavirenz + emtricitabin + tenofovirdisoproxil och i 10/29 (34,5 %) isolat analyserade från gruppen som fick efavirenz + lamivudin/zidovudin (p-värde < 0,05, Fisher’s Exact Test som jämförde emtricitabin- + tenofovirdisoproxil-gruppen med lamivudin/zidovudin-gruppen för alla försökspersoner).

  • Inga analyserade virus innehöll K65R- eller K70E-mutationen.

  • Genotypisk resistens mot efavirenz, övervägande K103N-mutationen, utvecklades hos virus från 13/19 (68 %) patienter i gruppen som fick efavirenz + emtricitabin + tenofovirdisoproxil och hos virus från 21/29 (72 %) patienter i efavirenz + lamivudin/zidovudin-gruppen. En sammanställning av utvecklingen av resistenta mutationer visas i Tabell 3.

Tabell 3: Resistensutveckling i studie GS-01-934 vid vecka 144


Efavirenz + emtricitabin + tenofovirdisoproxil

(N = 244)

Efavirenz + lamivudin/zidovudin

(N = 243)

Resistensanalys vid vecka 144


19


31

Genotyper i behandling

19

(100 %)

29

(100 %)

Efavirenzresistens1

13

(68 %)

21

(72 %)

K103N

8

(42 %)

18*

(62 %)

K101E

3

(16 %)

3

(10 %)

G190A/S

2

(10,5 %)

4

(14 %)

Y188C/H

1

(5 %)

2

(7 %)

V108I

1

(5 %)

1

(3 %)

P225H

0


2

(7 %)

M184V/I

2

(10,5 %)

10*

(34,5 %)

K65R

0


0


K70E

0


0


TAMs2

0


2

(7 %)

* p-värde < 0,05, Fisher’s Exact Test vid jämförelse mellan efavirenz + emtricitabin + tenofovirdisoproxil-gruppen och efavirenz + lamivudin/zidovudin-gruppen hos alla patienter.

1 Andra efavirenzresistenta mutationer inklusive A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) och M230L (n=1).

2 Tymidinanalog-relaterade mutationer inklusive D67N (n=1) och K70R (n=1).


I en öppen förlängningsstudie av GS-01-934, i vilken patienter fick efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil på fastande mage, sågs ytterligare tre fall av resistens. Alla tre patienter fick en fast doskombination av lamivudin och zidovudin och efavirenz i 144 veckor och övergick därefter till efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil. Två patienter med bekräftad virologisk reboundeffekt utvecklade substitioner associerade med resistens mot efavirenz (NNRTI), däribland de omvända transkriptassubstitutionerna K103N, V106V/I/M och Y188Y/C, vid vecka 240 (96 veckor på efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil) och vecka 204 (60 veckor på efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil). En tredje patient hade befintliga substitutioner associerade med resistens mot efavirenz (NNRTI) och den omvända transkriptassubsitutionen M184V som är associerad med resistens mot emtricitabin när förlängningsfasen med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil påbörjades och upplevde ett suboptimalt virologiskt svar, och utvecklade de NRTI-resistensassocierade subsitutionerna K65K/R, S68N och K70K/E vid vecka 180 (36 veckor på efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil).


För ytterligare information om resistens in vivo mot de enskilda innehållsämnena, se produktresumén för dessa läkemedel.


Klinisk effekt och säkerhet

I en 144 veckor lång öppen, randomiserad klinisk studie (GS-01-934), där hiv1-infekterade patienter som tidigare varit obehandlade med antiretrovirala läkemedel, antingen fick behandling en gång dagligen med efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil eller fast doskombination av lamivudin och zidovudin givet två gånger dagligen och efavirenz en gång dagligen (se produktresumén för detta läkemedel). Patienter som slutförde 144-veckorsbehandling med endera behandlingsgruppen i studie GS-01-934 fick möjlighet att fortsätta i en förlängningsstudie med öppen behandling med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil på fastande mage. Data finns från 286 patienter som övergick till efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil: 160 hade tidigare behandlats med efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil och 126 hade tidigare behandlats med lamivudin/zidovudin och efavirenz. Höga frekvenser av virologisk suppression bibehölls av patienter från båda de initiala behandlingsgrupperna som därefter fick efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil i den öppna förlängningsstudien. Efter 96 veckors behandling med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil förblev plasmakoncentrationerna hiv1-RNA < 50 kopior/ml hos 82 % av patienterna och < 400 kopior/ml hos 85 % av patienterna (intention to treat analys (ITT), saknas = terapisvikt).


Studie AI266073 var en 48 veckor lång randomiserad klinisk studie där hiv-infekterade patienter fick öppen behandling för att jämföra effekten av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil med antiretroviral behandling bestående av minst två nukleosid eller nukleotid omvända transkriptashämmare (NRTI) tillsammans med en proteashämmare eller icke-nukleosid omvänd transkriptashämmare; emellertid inte en behandling som innehöll alla innehållsämnen i efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil. Efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil administrerades på fastande mage (se avsnitt dosering). Patienterna hade aldrig haft virologisk svikt vid tidigare antitretroviral behandling, hade inga kända hiv1 mutationer som visade resistens mot någon av de tre ingående innehållsämnena i efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil, och hade haft virologisk suppression i minst tre månader från studiestart. Patienterna övergick antingen till efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (N=203) eller fortsatte med sin ursprungliga antiretrovirala behandling (N=97). 48-veckors data visade att höga nivåer av virologisk suppression, jämfört med den ursprungliga behandlingen, bibehölls för de randomiserade patienter som hade övergått till efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (se tabell 4).


Tabell 4: 48-veckors effektdata från studie AI266073 där efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil administrerades till antiretroviralt kombinationsbehandlade patienter med virologisk suppression


Behandlingsgrupp


Effektmått

Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (N = 203)

n/N (%)

Fortsatte med den ursprungliga behandlingen (N = 97)

n/N (%)

Skillnad mellan efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil och den ursprungliga behandlingen

(95 %CI)


Patienter med hiv-1 RNA < 50 kopior/ml

PVR (KM)

94,5 %

85,5 %

8,9 % (−7,7 % till 25,6 %)

M = Exkluderad

179/181 (98,9 %)

85/87 (97,7 %)

1,2 % (-2,3 % till 6,7 %)

M = Svikt

179/203 (88,2 %)

85/97 (87,6 %)

0,5 % (-7,0 % till 9,3 %)

Modifierad LOCF

190/203 (93,6 %)

94/97 (96,9 %)

−3,3 (−8,3 % till 2,7 %)


Patienter med hiv-1 RNA < 200 kopior/ml

PVR (KM)

98,4 %

98,9 %

-0,5 % (-3,2 % till 2,2 %)

M = Exkluderad

181/181 (100 %)

87/87 (100 %)

0 % (-2,4 % till 4,2 %)

M = Svikt

181/203 (89,2 %)

87/97 (89,7 %)

-0,5 % (-7,6 % till 7,9 %)

PVR (KM): Rent virologiskt svar, fastställt med Kaplan Meier (KM)-metoden

M: Saknas

Modifierad LOCF: Post hoc-analys där patienter som misslyckades virologiskt eller avbröt behandlingen på grund av biverkningar behandlades som svikter. För andra avhoppare tillämpades LOCF-metoden (last observation carried forward / sista noterade studiedata).


När de två strata analyserades separat var svarsfrekvenserna i det stratum med tidigare PI-behandling numeriskt lägre för patienter som övergick till efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil [92,4 % jämfört med 94,0 % för PVR (känslighetsanalys) för efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil- respektive SBR-patienter (SBR, stayed on their baseline regimen), en skillnad (95 % CI) på -1,6 % (-10 %, 6,7 %)]. I det tidigare NNRTI-stratum var svarsfrekvenserna 98,9 % jämfört med 97,4 % för efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil- respektive SBR-patienter, en skillnad (95 % CI) på 1,4 % (-4,0 %, 6,9 %).


En liknande trend observerades i en subgruppsanalys av tidigare behandlade patienter med hiv1-RNA < 75 kopior/ml vid studiestart från en retrospektiv kohortstudie (data insamlade över 20 månader, se tabell 5).


Tabell 5: Underhåll av rent virologiskt svar (Kaplan Meier % (standardfel) [95 % CI]) enligt tidigare antiretroviral behandlingstyp vid vecka 48 för tidigare behandlade patienter med hiv1-RNA < 75 kopior/ml vid studiestart som övergick till efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (Kaiser Permanente-patientdatabas)

Innan efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil-innehållsämnen

(N = 299)

Innan NNRTI-baserad behandling

(N = 104)

Innan PI-baserad behandling

(N = 34)

98,9 % (0,6 %)

[96,8 %, 99,7 %]

98,0 % (1,4 %)

[92,3 %, 99,5 %]

93,4 % (4,5 %)

[76,2 %, 98,3 %]

För närvarande saknas data från studier med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil på tidigare obehandlade patienter eller på tungt förbehandlade patienter.

Klinisk erfarenhet av behandling med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil saknas från patienter med virologisk svikt med tidigare antiretroviral behandling eller från kombinationer med andra antiretrovirala läkemedel.


Patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion

Begränsad klinisk erfarenhet av patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion tyder på att emtricitabin eller tenofovirdisoproxil i antiretroviral kombinationsterapi för att behandla hiv-infektionen även resulterar i en reduktion av HBV-DNA (3 log10-reduktion respektive 4-5 log10-reduktion) (se avsnitt varningar och försiktighet).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil för barn under 18 års ålder har inte fastställts.

Farmakokinetik

Separata läkemedelsformer av efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil användes för att bestämma farmakokinetiken för efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil hos hiv-infekterade patienter. Bioekvivalensen mellan en filmdragerad tablett av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil och en 600 mg filmdragerad tablett av efavirenz, plus en hård kapsel med 200 mg emtricitabin, plus en 245 mg filmdragerad tablett av tenofovirdisoproxil (motsvarande 300 mg tenofovirdisoproxil) fastställdes efter administrering av en engångsdos till fastande friska försökspersoner i studie GS-US-177-0105 (se tabell 6).


Tabell 6: Sammanfattning av farmakokinetikdata från studie GS-US-177-0105


Efavirenz

(n = 45)

Emtricitabin

(n = 45)

Tenofovirdisoproxil

(n = 45)

Parametrar

Test

Referens

GMR (%) (90 % CI)

Test

Referens

GMR (%) (90 % CI)

Test

Referens

GMR (%) (90 % CI)

Cmax

(ng/ml)

2 264,3

(26,8)

2 308,6

(30,3)

98,79

(92,28, 105,76)

2 130,6

(25,3)

2 384,4

(20,4)

88,84

(84,02, 93,94)

325,1

(34,2)

352,9

(29,6)

91,46 (84,64, 98,83)

AUC0–last

(ng h/ml)

125 623,6

(25,7)

132 795,7

(27,0)

95,84

(90,73, 101,23)

10 682,6

(18,1)

10 874,4

(14,9)

97,98

(94,90, 101,16)

1 948,8

(32,9)

1 969,0

(32,8)

99,29 (91,02, 108,32)

AUCinf

(ng h/ml)

146 074,9

(33,1)

155 518,6

(34,6)

95,87

(89,63, 102,55)

10 854,9

(17,9)

11 054,3

(14,9)

97,96

(94,86, 101,16)

2 314,0

(29,2)

2 319,4

(30,3)

100,45 (93,22, 108,23)

(h)

180,6

(45,3)

182,5

(38,3)


14,5

(53,8)

14,6

(47,8)


18,9

(20,8)

17,8

(22,6)


Test: engångsdos med fast kombinationstablett, intagen vid fastande tillstånd.

Referens: engångsdos av en 600 mg tablett av efavirenz, 200 mg kapsel av emtricitabin och 300 mg tablett av tenofovirdisoproxil intagen vid fastande tillstånd.

Värden för test and referens är medelvärden (% koefficient av variationen).

GMR: geometriskt medelvärde (geometric least-squares mean ratio), CI=konfidensintervall


Absorption

Hos hiv-infekterade patienter uppnåddes maximala plasmakoncentrationer av efavirenz inom 5 timmar och steady-statekoncentrationer inom 6 till 7 dagar. Hos 35 patienter som fick efavirenz 600 mg en gång dagligen var den genomsnittliga maximala steady-state (Cmax) 12,9 ± 3,7 µM (29 %) [medel ± standardavvikelse (S.D) (% variationskoefficient (C.V.))], steady-state Cmin 5,6 ± 3,2 µM (57 %) och AUC 184 ± 73 µM·timme (40 %).


Emtricitabin absorberas snabbt och uppnår en maximal plasmakoncentration inom 1 till 2 timmar efter administrering. Efter administrering av multipla orala emtricitabindoser till 20 hiv-infekterade patienter var steady-state Cmax 1,8 ± 0,7 µg/ml (medel ± S.D.) (39 % CV), steady-state Cmin 0,09 ± 0,07 µg/ml (80 %) och AUC 10,0 ± 3,1 µg·timme/ml (31 %) under en 24-timmars dosintervall.


Maximal plasmakoncentration av tenofovir har observerats inom 1 timme efter intag på fastande mage, då en enkeldos om 245 mg med tenofovirdisoproxil administrerats oralt till hiv1-infekterade patienter. Cmax och AUC (medel ± S.D.) (% CV) var 296 ± 90 ng/ml (30 %) respektive 2 287 ± 685 ng·timme/ml (30 %). Den orala biotillgängligheten av tenofovir från tenofovirdisoproxil hos fastande patienter var ungefär 25 %.


Påverkan av föda

Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil har inte utvärderats tillsammans med föda.


Administrering av efavirenzkapslar tillsammans med en måltid med hög fetthalt, jämfört med under fasta, ökade AUC och Cmax för efavirenz med 28 % respektive 79 %. Administrering av tenofovirdisoproxil och emtricitabin tillsammans med en fettrik eller en lätt måltid ökade tenofovirs medel AUC med 43,6 % respektive 40,5 % och Cmax med 16 % respektive 13,5 %, jämfört med vid administrering på fastande mage, utan att påverka koncentrationen av emtricitabin.


Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil rekommenderas att tas på fastande mage eftersom föda kan öka koncentrationen av efavirenz och leda till en ökad biverkningsfrekvens (se avsnitt varningar och försiktighet och biverkningar). Det är troligt att koncentrationen av tenofovir (AUC) blir ungefär 30 % lägre efter behandling med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil på fastande mage, jämfört med då tenofovirdisoproxil som enskild komponent tagits tillsammans med föda (se avsnitt farmakodynamik).


Distribution

Efavirenz är höggradigt bundet (> 99 %) till humana plasmaproteiner, företrädesvis albumin.

Bindningen av emtricitabin till humana plasmaproteiner in vitro var < 4 % och oberoende av koncentrationen i ett område mellan 0,02 och 200 µg/ml. Efter intravenös administrering beräknades distributionsvolymen för emtricitabin till cirka 1,4 l/kg. Efter oral administrering distribueras emtricitabin i stor utsträckning till hela kroppen. Förhållandet av koncentrationen i plasma till koncentrationen i blod var cirka 1.0 och sädesvätska till plasma cirka 4.0.


Tenofovirs proteinbindning in vitro var mindre än 0,7 % och 7,2 % till plasma- respektive serumprotein vid en koncentration av tenofovir mellan 0,01 och 25 µg/ml. Efter intravenös administrering beräknades distributionsvolymen för tenofovir till cirka 800 ml/kg. Efter oral administrering distribueras tenofovir i stor utsträckning till hela kroppen.


Metabolism

Studier på människa och in vitro med humana levermikrosomer har visat att efavirenz huvudsakligen metaboliseras av CYP-systemet till hydroxylerade metaboliter med efterföljande glukuronidering av dessa hydroxylerade metaboliter. Dessa metaboliter är i huvudsak inaktiva mot hiv1. In vitro-studierna tyder på att CYP3A4 och CYP2B6 är de isozymer som huvudsakligen står för metabolism av efavirenz, och att efavirenz hämmar CYP-isozymerna 2C9, 2C19 och 3A4. I in vitro-studier hämmade inte efavirenz CYP2E1, och hämmade CYP2D6 och CYP1A2 endast vid koncentrationer väl över dem som erhölls kliniskt.


Efavirenz plasmakoncentration kan öka hos patienter med homozygot G516T, den genetiska varianten av isozym CYP2B6. Den kliniska innebörden av ett sådant samband är okänd. Möjligheten för en ökad frekvens samt allvarlighetsgrad av efavirenzrelaterade biverkningar kan dock inte uteslutas.


Efavirenz har visats inducera CYP3A4 och CYP2B6, resulterande i induktion av dess egen metabolism, vilket kan vara kliniskt relevant hos vissa patienter. Hos icke-infekterade frivilliga resulterade multipla doser på 200 - 400 mg dagligen i 10 dagar i en lägre ackumulation än den förväntade (22 – 42 % lägre) och en kortare terminal halveringstid på 40 - 55 timmar (halveringstid med engångsdos var 52 - 76 timmar). Efavirenz har också visat sig inducera UGT1A1. Exponeringar av raltegravir (ett UGT1A1-substrat) minskade i närvaro av efavirenz (se avsnitt interaktioner, tabell 1). Även om data in vitro tyder på att efavirenz hämmar CYP2C9 och CYP2C19, har det förekommit motsägelsefulla rapporter om både ökade och minskade exponering för substrat för dessa enzymer vid samtidig administrering med efavirenz in vivo. Nettoeffekten av denna samtidiga administrering är inte fastställd.


Emtricitabins metabolism är begränsad. Metabolismen av emtricitabin inkluderar oxidation av tioldelen för att bilda 3’-sulfoxiddiastereomerer (cirka 9 % av dosen) och konjugation med glukuronsyra för att bilda 2’-O-glukuronid (cirka 4 % av dosen). In vitro-studier har visat att varken tenofovirdisoproxil eller tenofovir är substrat för CYP-enzymerna. Varken emtricitabin- eller tenofovirhämmade läkemedelsmetabolismen in vitro, som förmedlats av någon av de viktigaste humana CYP-isoformer vilka är involverade i läkemedelsmetabolismen. Emtricitabin hämmade inte heller uridin-5’-difosfoglukuronyltransferas, det enzym som är ansvarigt för glukuronidering.


Eliminering

Efavirenz har en relativt lång terminal halveringstid på minst 52 timmar efter engångsdos (se även data från bioekvivalensstudien beskriven ovan) och 40 - 55 timmar efter multipla doser. Cirka 14–34 % av en radiomärkt dos av efavirenz återfanns i urinen och mindre än 1 % av dosen utsöndrades i urinen som oförändrat efavirenz.


Efter oral administrering är halveringstiden för eliminering av emtricitabin cirka 10 timmar. Emtricitabin utsöndras huvudsakligen via njurarna och den givna dosen återfinns fullständigt i urin (cirka 86 %) och faeces (cirka 14 %). 13 % av emtricitabindosen återfanns i urinen som tre metaboliter. Systemiskt clearance av emtricitabin var i genomsnitt 307 ml/min.


Efter oral administrering är halveringstiden för eliminering av tenofovir cirka 12 till 18 timmar. Tenofovir utsöndras huvudsakligen via njurarna både via filtration och ett aktivt tubulärt transportsystem med cirka 70 - 80 % av dosen utsöndrad oförändrad i urinen efter intravenös administrering. Skenbart clearance var i genomsnitt cirka 307 ml/min. Njurclearance har uppskattats till cirka 210 ml/min, vilket är högre än den glomerulära filtrationshastigheten. Detta indikerar att aktiv tubulär sekretion är en viktig del i elimineringen av tenofovir.


Ålder

Farmakokinetiska studier med efavirenz, emtricitabin och tenofovir har inte gjorts på äldre patienter (över 65 år).


Kön

Farmakokinetiken för emtricitabin och tenofovir hos patienter tycks vara likartad mellan män och kvinnor. Begränsade data tyder på att kvinnor kan exponeras i högre grad för efavirenz men toleransen verkar inte vara lägre för efavirenz.


Etnicitet

Begränsade data tyder på att patienter från Asien och Stillahavsområdet kan exponeras i högre grad för efavirenz men toleransen verkar inte vara lägre för efavirenz.


Pediatrisk population

Farmakokinetiska studier med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil har inte gjorts på spädbarn eller barn under 18 års ålder (se avsnitt dosering).


Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken av efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil efter samtidig administrering av de enskilda läkemedelsformerna eller som efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil har inte studerats hos hiv-infekterade patienter med nedsatt njurfunktion.


Farmakokinetiska parametrar bestämdes efter administrering av engångsdoser av de enskilda innehållsämnena emtricitabin 200 mg eller tenofovirdisoproxil 245 mg, till icke-hiv-infekterade patienter med olika grader av nedsatt njurfunktion. Graden av nedsatt njurfunktion definierades enligt kreatininclearance (CrCl) vid utgångsvärdet (normal njurfunktion när CrCl > 80 ml/min; lätt nedsatt njurfunktion med CrCl = 50-79 ml/min; måttligt nedsatt njurfunktion med CrCl = 30-49 ml/min och svårt nedsatt njurfunktion med CrCl = 10-29 ml/min).


Jämfört med försökspersoner med normal njurfunktion ökade den genomsnittliga exponeringen för emtricitabin (% CV) från 12 µg•timme/ml (25 %) till 20 µg•timme/ml (6 %), 25 µg•timme/ml (23 %) respektive 34 µg•timme/ml (6 %) hos patienter med lätt, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion.


Jämfört med patienter med normal njurfunktion ökade den genomsnittliga exponeringen för tenofovir (% CV) från 2 185 ng•timme/ml (12 %) till 3 064 ng•timme/ml (30 %), 6 009 ng•timme/ml (42 %) respektive 15 985 ng•timme/ml (45 %) hos patienter med lätt, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion.


Hos patienter med terminal njurinsufficiens (End Stage Renal Disease, ESRD) i behov av hemodialys ökade läkemedelsexponeringarna mellan dialysbehandlingarna avsevärt under 72 timmar till 53 µg•timme/ml (19 %) för emtricitabin och under 48 timmar till 42 857 ng•timme/ml (29 %) för tenofovir.


Farmakokinetiken av efavirenz har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion. Mindre än 1 % av efavirenzdosen utsöndras dock oförändrad i urinen. Därmed borde exponering av efavirenz påverka minimalt vid nedsatt njurfunktion.


Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil rekommenderas inte för patienter med måttlig eller svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 50 ml/min). Patienter med måttlig eller svårt nedsatt njurfunktion behöver justering av dosintervallet av emtricitabin och tenofovirdisoproxilf vilket inte kan göras med kombinationstabletten (se avsnitt dosering och varningar och försiktighet).


Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken hos efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil har inte studerats hos hiv-infekterade patienter med nedsatt leverfunktion. Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil bör ges med försiktighet till patienter med lätt nedsatt leverfunktion (se avsnittkontraindikationer och varningar och försiktighet).


Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil får inte användas av patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt kontraindikationer) och rekommenderas inte till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. I en enkeldosstudie med efavirenz fördubblades halveringstiden hos den enda patienten med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-Turcotte klass C), vilket tyder på möjligheten av en mycket högre ackumuleringsgrad. En flerdosstudie med efavirenz visade ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för efavirenz hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-Turcotte klass A) jämfört med kontroller. Data var otillräckliga för att fastställa huruvida måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-Turcotte klass B eller C) påverkar farmakokinetiken för efavirenz.


Farmakokinetiken av emtricitabin har inte studerats hos icke-HBV-infekterade patienter med olika grader av leverinsufficiens. I allmänhet liknade farmakokinetiken av emtricitabin hos HBV-infekterade patienter den hos friska och hos hiv-infekterade patienter.


En engångsdos av 300 mg tenofovirdisoproxil administrerades till icke-hiv-infekterade patienter med olika grader av nedsatt leverfunktion, definierad enligt Child-Pugh-Turcotte-skalan (CPT). Farmakonkinetiken av tenofovir ändrades inte väsentligt hos patienter med nedsatt leverfunktion, vilket tyder på att ingen dosjustering av tenofovirdisoproxil krävs hos dessa patienter.

Prekliniska uppgifter

Efavirenz: Gängse studier avseende efavirenz säkerhetsfarmakologi visade inte några särskilda risker för människa. I studier avseende allmäntoxicitet observerades biliär hyperplasi hos cynomolgusapor som gavs efavirenz i ≥ 1 år vid en dos som resulterade i genomsnittliga AUC-värden cirka 2-faldigt högre än hos människor som givits den rekommenderade dosen. Den biliära hyperplasin gick tillbaka när medicineringen upphörde. Biliär fibros har observerats hos råttor. Kortvariga krampanfall observerades hos några apor som fick efavirenz i ≥ 1 år, vid doser som gav AUC-värden i plasma 4- till 13-faldigt högre än de hos människa som givits den rekommenderade dosen.


Efavirenz var inte mutagent eller klastogent i konventionella gentoxicitetsanalyser. Karcinogenicitetsstudier visade en ökad incidens av lever- och lungtumörer hos honmöss men inte hos hanmöss. Mekanismen bakom tumörbildning och den potentiella relevansen för människa är okända. Karcinogenicitetsstudier hos hanmöss, han- och honråttor var negativa.


Reproduktionstoxicitetsstudier visade en ökad fetal resorption hos råttor. Inga missbildningar observerades hos foster från efavirenzbehandlade råttor och kaniner. Emellertid observerades missbildningar hos 3 av 20 foster/nyfödda från efavirenzbehandlade cynomolgusapor som gavs doser som resulterade i plasmakoncentrationer av efavirenz jämförbara med dem som erhållits hos människa. Anencefali och unilateral anoftalmi med sekundär förstoring av tungan observerades hos ett foster, mikrooftalmi hos ett annat foster och kluven gom hos ett tredje foster.


Emtricitabin: Gängse studier avseende emtricitabins säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.


Tenofovirdisoproxil: Gängse studier avseende tenofovirdisoproxil säkerhetsfarmakologi visade inte några särskilda risker för människor. Effekter sågs i studier avseende allmäntoxicitet hos råttor, hundar och apor vid exponeringar större än eller lika stora som klinisk exponering, inkluderar toxisk påverkan på njurar och skelett och en sänkning av fosfathalten i serum. Dessa effekter bedöms därför ha möjlig klinisk relevans. Toxisk påverkan på skelettet diagnostiserades som osteomalaci (apor) och minskad mineraltäthet i skelettet (bone mineral density, BMD) (råttor och hundar). Toxisk påverkan på skelettet hos unga vuxna råttor och hundar uppträdde vid exponeringar ≥ 5-gånger exponeringen hos pediatriska eller vuxna patienter; toxisk påverkan på skelettet uppträdde hos juvenila infekterade apor vid mycket höga exponeringar efter subkutan administrering (≥ 40-gånger exponeringen hos patienter). Fynden i studier på råtta och apa visade att det fanns en substansrelaterad minskning i tarmabsorption av fosfat med potentiell sekundär reduktion av BMD.


Gentoxicitetsstudier visade positiva resultat i muslymfomanalysen in vitro, tvetydiga resultat i en av de stammar som användes i Ames test och svagt positiva resultat i en UDS-test (unscheduled DNA synthesis test) på primära hepatocyter från råtta. Det var emellertid negativt i ett mikrokärntest på musbenmärg in vivo.


Orala karcinogenicitetsstudier på råtta och mus visade endast en låg förekomst av duodenala tumörer vid en extremt hög dos i mus. Dessa tumörer torde inte vara relevanta för människa.


Reproduktionstoxicitetsstudier på råttor och kaniner visade inga effekter på parnings-, fertilitets-, dräktighets- eller fosterparametrar. Tenofovirdisoproxil reducerade emellertid viabilitet och vikt hos avkomma i peri-postnatala toxicitetsstudier vid maternellt toxiska doser.


Kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil: Studier med en kombination av dessa två innehållsämnen visade ingen exacerbation av toxikologiska effekter, i gentoxicitets- eller allmäntoxicitetsstudier på minst en månad, jämfört med studier med de enskilda innehållsämnena.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En filmdragerad tablett innehåller 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabin och 245 mg tenofovirdisoproxil (som maleat).


Hjälpämne med känd effekt:

Varje filmdragerad tablett innehåller 7,5 mg natriummetabisulfit och 105,5 mg laktosmonohydrat.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt innehåll.


Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Kroskarmellosnatrium

Hydroxipropylcellulosa

Lågsubstituerad hydroxipropylcellulosa

Magnesiumstearat

Mikrokristallin cellulosa

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Natriummetabisulfit

Laktosmonohydrat

Järnoxid röd (E172)


Filmdragering

Järnoxid gul (E172)

Järnoxid röd (E172)

Makrogol

Poly(vinylalkohol)

Talk

Titandioxid (E171)

Blandbarhet

Inte tillämpligt.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

2 år.

Använd inom 30 dagar från första öppningstillfället.


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras under 25 °C. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt


Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 600 mg/200 mg/245 mg Filmdragerad tablett. Rosa kapselformad, bikonvex, filmdragerad tablett med fasad kant, cirka 21 × 11 mm, präglad med ”M” på ena sidan och ”TME” på andra sidan.
30 tablett(er) burk, 241:94, F

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av