FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Xermelo®

IPSEN

Filmdragerad tablett 250 mg
(Tabletterna är vita till blekvita filmdragerade ovala tabletter.)

Övriga medel för matsmältning och ämnesomsättning

Aktiv substans:
ATC-kod: A16AX15
Läkemedel från IPSEN omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 09/11/2020.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Xermelo, i kombination med somatostatinanaloger, är avsett för behandling av diarré vid karcinoidsyndrom hos vuxna där behandling med somatostatinanaloger gett otillräcklig kontroll.

Dosering

Dosering

Den rekommenderade dosen är 250 mg tre gånger dagligen.


Tillgängliga data tyder på att kliniskt svar normalt uppnås inom 12 veckors behandling.


Det rekommenderas att omvärdera nyttan av fortsatt behandling hos en patient som inte svarar inom denna tidsperiod.


Baserat på den höga interindividuella variabiliteten som observerats kan ackumulering i en undergrupp av patienter med karcinoidsyndrom inte exkluderas. Intag av högre doser rekommenderas därför inte.


Glömda doser

I händelse av en glömd dos ska patienten ta sin efterföljande dos vid nästa planerade tidpunkt. Patienten ska inte ta dubbel dos för att kompensera för glömd dos.


Äldre (65 år och äldre)

Det finns inga särskilda dosrekommendationer för äldre patienter.


Nedsatt njurfunktion

Ingen dosförändring krävs hos patienter med lätt, måttlig eller allvarligt nedsatt njurfunktion; som inte kräver dialys (se avsnitt Farmakokinetik). Som en försiktighetsåtgärd rekommenderas att patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion monitoreras för tecken på minskad tolerans.


Användning av Xermelo rekommenderas inte hos patienter med njursjukdom i slutstadiet, som kräver dialys (eGFR<15ml/min kräver dialys), eftersom effekten och säkerheten av Xermelo inte har fastställts hos dessa patienter.


Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child Pugh grad A) kan det vara nödvändigt att minska dosen till 250 mg två gånger dagligen i enlighet med tolerabilitet. Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh grad B) kan det vara nödvändigt att minska dosen till 250 mg en gång dagligen i enlighet med tolerabilitet. Användning av telotristat rekommenderas inte hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh grad C).


Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av telotristat för en pediatrisk population för indikationen karcinoidsyndrom.


Administreringssätt

Oral användning.

Xermelo ska tas tillsammans med mat.

Varningar och försiktighet

Förhöjning av leverenzymer

Förhöjning av leverenzymer observerades i kliniska prövningar. Laborativ monitorering av leverenzymer före och under behandling med telotristat rekommenderas så som är kliniskt motiverat. Hos patienter med nedsatt leverfunktion rekommenderas kontinuerlig övervakning för biverkningar och försämring av leverfunktion.


Patienter som utvecklar symtom som tyder på leverdysfunktion ska testas avseende leverenzymer och telotristat ska sättas ut om leverskada misstänks. Behandling med telotristat ska inte återinsättas om leverskadan inte kan förklaras av en annan orsak.


Förstoppning

Telotristat minskar frekvensen av tarmtömning. Förstoppning rapporterades hos patienter som använde en högre dos (500 mg). Patienter ska övervakas för tecken och symtom på förstoppning. Om förstoppning utvecklas, ska användningen av telotristat och annan samtidig behandling som påverkar tarmmotiliteten omvärderas.


Depression

Depression, nedstämt humör och nedsatt intresse har rapporterats i kliniska prövningar och efter marknadsföring hos vissa patienter som behandlats med telotristat (se avsnitt Biverkningar). Patienterna bör rekommenderas att rapportera eventuella symptom på depression, nedstämt humör och nedsatt intresse till läkare.


Laktosintolerans

Xermelo innehåller vattenfri laktos som hjälpämne. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

Interaktioner

Effekt av andra läkemedel på Xermelo


Kortverkande oktreotid

Samtidig administrering av kortverkande oktreotid med Xermelo minskade den systemiska exponeringen av telotristatetyl och den aktiva metaboliten telotristat signifikant. Kortverkande oktreotid ska administreras minst 30 minuter efter administrering av Xermelo om behandling med kortverkande oktreotid är nödvändigt i kombination med Xermelo.


Hämmare av karboxylesteras 2 (CES2)

Loperamid hämmade metabolismen av telotristatetyl via CES2 med ett IC50-värde på 5.2 µM (aktiv metabolit) in vitro. I fas 3-studier kombinerades telotristat rutinmässigt med loperamid utan några tecken på säkerhetsproblem.


Effekt av Xermelo på andra läkemedel


CYP2B6-substrat

Telotristat inducerade CYP2B6 in vitro. Samtidig användning av Xermelo kan minska effekten av läkemedel som är CYP2B6-substrat (t.ex. valproinsyra, bupropion, sertralin) genom att minska deras systemiska exponering. Monitorering för suboptimal effekt rekommenderas.


CYP3A4-substrat

Samtidig användning av Xermelo kan minska effekten av läkemedel som är CYP3A4-substrat (t.ex. midazolam, everolimus, sunitinib, simvastatin, etinylestradiol, amlodipin, ciklosporin…) genom att minska deras systemiska exponering. Monitorering för suboptimal effekt rekommenderas.


Karboxylesteras 2 (CES2)- substrat

Samtidig användning av Xermelo kan förändra exponeringen för läkemedel som är CES2-substrat (t.ex. prasugrel, irinotecan, capecitabin och flutamid). Om samtidig administrering är oundviklig, monitorera för suboptimal effekt och biverkningar .


Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska rådas att använda adekvat preventivmetod under behandling med telotristat.


Graviditet

Det finns inga data från användningen av telotristat i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter. Xermelo rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.


Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om telotristatetyl och dess metabolit utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Patienter ska inte amma under behandling med telotristat.

Fertilitet

Inga studier avseende effekten av telotristat på fertilitet hos människa har utförts. Telotristat hade ingen effekt på fertilitet i djurstudier.

Trafik

Telotristat har en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet kan inträffa efter administrering av telotristat.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna hos patienter behandlade med telotristat var buksmärta (26%), förhöjt gamma-glutamyltransferas (11%) och trötthet (10%). De var i allmänhet av mild till måttlig intensitet. Den mest förekommande rapporterade biverkningen som ledde till utsättning av telotristat var buksmärta hos 7,1% av patienterna (5/70).


Biverkningar i tabellform

Biverkningar rapporterade i en sammanslagen säkerhetsdata på 70 patienter med karcinoidsyndrom som fick telotristatetyl 250 mg tre gånger dagligen i kombination med behandling med somatostatinanaloger i placebokontrollerade kliniska prövningar visas i tabell 1. Biverkningarna anges efter MedDRAs organsystemklass och frekvensindelning: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade i avtagande allvarlighetsgrad.


Tabell 1 – Biverkningar rapporterade hos patienter behandlade med Xermelo

Organsystem

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Metabolism och nutrition


Minskad aptit


Psykiska störningar


Depression, nedstämt humör


Centrala och perifera nervsystemet


Huvudvärk


Magtarmkanalen

Buksmärtaa, illamående

Utspänd buk,

Förstoppning,

Gasbildning

Fekalomc, tarmobstruktion

Lever och gallvägar

Förhöjt gamma-glutamyltransferasb

Förhöjt alaninaminotransferas (ALAT),
Förhöjt aspartataminotransferas (ASAT),

Förhöjda alkaliska fosfataser (ALP) i blodet


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Trötthet

Perifert ödem,

Feber


a Buksmärta (inklusive övre and nedre buksmärta)

b Förhöjt gamma-glutamyltransferas (inklusive föredragna termer av förhöjt gamma-glutamyltransferas, gamma-glutamyltransferas, och onormal leverfunktionstest/förhöjningar av leverenzymer för vilken gamma-glutamyltransferas var förhöjt).

c Fekalom har enbart observerats i en klinisk studie vid en dos på 500 mg, tre gånger om dagen (två gånger så mycket som rekommenderad dos).


Beskrivning av valda biverkningar


Förhöjning av leverenzymer

Förhöjda ALAT-värden på >3 × det övre normalvärdet (ULN) eller ALP>2 ULN har rapporterats hos patienter som behandlas med telotristat, de flesta fall rapporterades vid en högre dos (500 mg). Dessa har inte förknippats med samtidiga förhöjningar av totalt serumbilirubin. Förhöjningarna var i stor utsträckning reversibla vid avbrott eller minskning av dos, eller återgick till det normala när behandlingen upprätthölls vid samma dos.


Mag-tarmkanalen

Den mest förekommande rapporterade biverkningen hos patienter som behandlats med 250 mg telotristatetyl tre gånger dagligen var buksmärta (25,7%; 18/70) jämfört med placebo (19,7%; 14/71). Utspänd buk rapporterades hos 7,1% av patienterna (5/70) som behandlats med 250 mg telotristatetyl tre gånger dagligen jämfört med 4,2% i placebogruppen (3/71). Gasbildning sågs hos 5,7% av patienterna (4/70) i gruppen med 250 mg telotristatetyl jämfört med 1,4% (1/71) i placebogruppen. De flesta fall var milda eller måttliga och begränsade inte behandlingen under studien.

Förstoppning rapporterades hos 5,7% av patienterna (4/70) i gruppen med 250 mg telotristatetyl och hos 4,2% av patienterna (3/71) i placebogruppen. Allvarlig förstoppning observerades hos 3 patienter behandlade med en högre dos (500 mg) i den totala säkerhetspopulationen (239 patienter).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Symtom

Det finns begränsad klinisk erfarenhet av överdos med telotristat hos människa. Gastrointestinala störningar inklusive illamående, diarré, buksmärta och kräkningar har rapporterats i friska försökspersoner som tagit en engångsdos på 1500 mg i en fas-1-studie.


Hantering

Behandling av en överdos ska inkludera allmän symtomatisk behandling.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Både prodrogen (telotristatetyl) och dess aktiva metabolit (telotristat) är hämmare av L‑tryptofanhydroxylaser (TPH1 och TPH2, de hastighetsbestämmande stegen i biosyntesen av serotonin). Serotonin har en avgörande roll i regleringen av flera stora fysiologiska processer i mag‑tarmkanalen, inklusive sekretion, motilitet, inflammation och känsel, och utsöndras i för hög grad hos patienter med karcinoidsyndrom. Genom inhibering av perifert TPH1 minskar telotristat produktionen av serotonin, och lindrar på så sätt symtomen som är förknippade med karcinoidsyndrom.


Farmakodynamisk effekt

I Fas-1-studier har dosering med telotristatetyl i friska försökspersoner (dosintervall: 100 mg en gång dagligen till 500 mg tre gånger dagligen) visat statistisk signifikanta minskningar från baslinjen i totalt serotonin i blod och 24-timmars 5-hydroxiindolättiksyra i urin (u5-HIAA) jämfört med placebo. Hos patienter med karcinoidsyndrom resulterade telotristat minskningar i u5-HIAA (se tabell 3 för TELESTAR och information som tillhandahålls för TELECAST). Statistiskt signifikanta minskningar i u5-HIAA sågs för telotristatetyl 250 mg tre gånger dagligen jämfört med placebo i båda Fas‑3‑studierna.


Klinisk effekt och säkerhet

Effekt och säkerhet för telotristat för behandling av karcinoidsyndrom hos patienter med metastatiska neuroendokrina tumörer där patienterna fick behandling med somatostatinanaloger fastställdes i en 12‑veckor lång dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad, multicenter fas 3-studie hos vuxna patienter. Studien inkluderade en öppen förlängningsfas på 36‑veckor under vilken alla patienter behandlades med telotristat (TELESTAR Study).


Totalt 135 patienter utvärderades för effekt. Medelåldern var 64 år (intervall 37 till 88 år), 52% var män och 90% var vita. Alla patienter hade väl differentierade metastatiska neuroendokrina tumörer och karcinoidsyndrom. De stod på behandling med somatostatinanaloger och hade ≥4 tarmtömningar per dag.


Studien omfattade en dubbelblindad behandlingsperiod på 12 veckor, där patienterna initialt fick placebo (n = 45), 250 mg telotristatetyl (n = 45) eller en högre dos (500 mg telotristatetyl, n = 45) tre gånger dagligen. Under studien fick patienterna tillåtelse att använda undsättningsläkemedel (behandling med kortverkande somatostatinanaloger) och antidiarroika för symptomatisk lättnad, men det krävdes att de stod på stabil dos av långverkande somatostatinanalogbehandling under den dubbelblindade behandlingsperioden. Xermelo intogs inom 15 minuter före, eller inom 1 timme efter mat.


Tabell 2: Svar tarmtömning (TELESTAR Study)


Parameter

Placebo

250 mg telotristatetyl tre gånger dagligen

Tarmtömningar/dag vid baslinjen

Antal patienter

45

45

Baslinje medelvärde (SD)

5,2 (1,35)

6,1 (2,07)

Primär endpoint: förändring från baslinjen i tarmtömningar/dag i genomsnitt över 12 veckor

Antal patienter

45

45

Genomsnittlig ändring över 12 veckor: medelvärde (SD)

-0,6 (0,83)

-1,4 (1,37)

ANCOVAa

Least Square mean

Difference (skillnad i minsta kvadratmedelvärde)

---

-0,6

97,5% konfidensgräns för skillnad

---

-1,16, -0,06

p-värde

---

0,01

Procentandel av patienter med varaktigt svarb 

Antal patienter

45

45

Patienter med varaktigt svar, n (%)

9 (20,0)

20 (44,4)c

SD=standardavvikelse

  • Analys av kovarians inklusive behandlingsgrupp och stratifiering av 5-HIAA i urin vid randomisering som bestämda effekter, och antalet tarmtömningar vid baslinjen som en bestämd kovariat.

  • Definieras som andelen av patienter som svarar med en minskning av antalet tarmtömningar per dag på ≥30% under ≥50% av den dubbelblindade behandlingsperioden.

  • p=0.01

När full effekt av telotristat observerades (under de sista 6 veckorna av den dubbelblindade behandlingsperioden) var andelen som svarade på behandling med en tarmtömningsminskning på minst 30%, 51% (23/45) i 250 mg-gruppen jämfört med 22% (10/45) i placebogruppen (post‑hoc‑analys).


Genomsnittliga veckovisa minskningar av tarmtömningsfrekvensen observerades för telotristat så tidigt som vid 3 veckor i den 12 veckor långa dubbelblinda behandlingsperioden av studien, där de kraftigaste minskningarna inträffade under de sista 6 veckorna i den dubbelblindade behandlingsperioden jämfört med placebo (se Figur 1).


Figur 1 – Genomsnittlig förändring från baslinjen i tarmtömningar efter studieveckor under den dubbelblindade behandlingsperioden, Intent-to-Treat Population

Figur 1 – Genomsnittlig förändring från baslinjen i tarmtömningar efter studieveckor under den dubbelblindade behandlingsperioden, Intent-to-Treat Population

Andelen av patienter som rapporterade en minskning från baslinjen i daglig tarmtömningsfrekvens (i genomsnitt över 12 veckor) var:

  • Patienter med en medelminskning på minst 1 tarmtömning per dag: 66,7% (250 mg telotristatetyl) och 31,1% (placebo);

  • Patienter med en medelminskning på minst 1,5 tarmtömningar per dag: 46,7% (250 mg telotristatetyl) och 20,0% (placebo);

  • Patienter med en medelminskning på minst 2 tarmtömningar per dag: 33,3% (250 telotristatetyl) och 4,4% (placebo).


Tabell 3: u5-HIAA-utsöndring vid baslinjen och vecka 12 (TELESTAR Study)


Parameter

Placebo

250 mg telotristatetyl
tre gånger dagligen

u5-HIAA-utsöndring (mg/24 timmar) vid baslinjen

Antal patienter

44

42

Baslinje medelvärde (SD)

81,0 (161,01)

92,6 (114,90)

Procentuell förändring från baslinjen i u5-HIAA-utsöndring (mg/24 timmar) vid vecka 12

Antal patienter

28

32

Procentuell förändring vid vecka 12: medelvärde (SD)

14,4 (57,80)

-42,3 (41,96)

Uppskattad behandlingsskillnad (95% CL)b

---

-53,4 c
(-69,32, -38,79)

CL=konfidensgräns; SD=standardavvikelse; u5-HIAA = 5-hydroxiindolättiksyra i urin.

  • Värdet vid baslinjen inkluderar alla patienter med data vid baslinjen.

  • Statistiska tester använde ett van Elteren test (blocked 2-sample Wilcoxon Rank Sum statistic) som stratifierades av u5‑HIAA stratifieringen vid randomisering. Konfidensgränserna baserades på Hodges-Lehmann skattningen av skillnaden på de parvisa medianerna.

  • p<0,001

Det fanns ingen signifikant skillnad mellan behandlingsgrupper för endpoint för flush och buksmärta.


En post-hoc-analys visade att det genomsnittliga antalet av dagliga injektioner med kortverkande somatostatinanaloger som användes för undsättningsbehandling under den 12 veckors långa dubbelblindade behandlingsperioden var 0,3 respektive 0,7 i telotristatetyl-gruppen 250 mg respektive placebogruppen.


En förspecificerad intervjustudie vid behandlingsslut utfördes på 35 patienter för att bedöma relevans och klinisk meningsfullhet av symtomförbättringar. Frågor ställdes till blindade deltagare för att ytterligare karakterisera graden av förändring som upplevdes under den kliniska prövningen. Det var 12 patienter som var "mycket nöjda", och samtliga av dem behandlades med telotristat. Andelen av patienterna som var "mycket nöjda" behandlades 0/9 (0%) med placebo, 5/9 (56%) med 250 mg telotristatetyl tre gånger dagligen och 7/15 (47%) med en högre dos telotristatetyl.


Totalt avbröt 18 patienter (13,2%) studien i förtid under den dubbelblindade behandlingsperioden, 7 patienter i placebogruppen, 3 i gruppen med 250 mg telotristatetyl och 8 i den högre dosgruppen. Vid slutet av den 12‑veckor långa dubbelblindade behandlingsperioden fortsatte 115 patienter (85,2%) i den 36‑veckor långa öppna förlängningsperioden, där alla patienter titrerades för att få en högre dos telotristatetyl (500 mg) tre gånger dagligen.


I en fas 3 studie av liknande design (TELECAST) utvärderades totalt 76 patienter för effekt. Medelåldern var 63 år (intervallet 35 till 84 år), 55% var män och 97% var vita.

Alla patienter hade väl differentierad metastatisk neuroendokrin tumör med karcinoidsyndrom. De flesta av patienterna (92,1%) hade färre än 4 tarmtömningar per dag och alla utom 9 behandlades med somatostatinanaloger.


Primär endpoint var den procentuella förändringen från baslinjen av u5-HIAA vid vecka 12. Den genomsnittliga utsöndringen av u5-HIAA vid baslinjen var 69,1 mg/24 timmar i 250 mg-gruppen (n = 17) och 84,8 mg/24 timmar i placebogruppen (n = 22). Den procentuella förändringen från baslinjen av U5-HIAA-utsöndring vid vecka 12 var + 97,7% i placebogruppen jämfört med -33,2% i 250 mg-gruppen.


Medelvärdet av antalet dagliga tarmtömningar vid baslinjen var 2,2 respektive 2,5 i placebo-gruppen (n = 25) respektive 250 mg-gruppen (n = 25). Förändringen från baslinjen i daglig tarmtömning i genomsnitt över 12 veckor var +0,1 respektive -0,5 i placebo-gruppen respektive 250 mg-gruppen. 250 mg telotristatetyl visade att avföringskonsistens, mätt enligt Bristol Stool Form Scale, förbättrades jämfört med placebo. Det var 40% patienter (10/25) med varaktigt svar (enligt definition i Tabell 2) i 250 mg telotristatetyl-gruppen, jämfört med 0% i placebogruppen (0/26) (p = 0,001).


Den långsiktiga säkerheten och toleransen för telotristat utvärderades i en öppen långsiktig icke-pivotal (icke-randomiserad), fas 3-, multicenter-, förlängningsstudie. Patienter som deltagit i någon Xermelo fas 2- eller fas 3-karcinoidsyndromstudie, var berättigade att delta i studien vid samma dosnivå och regim som identifierats i deras ursprungliga studie, under minst 84 veckors behandling. Inga nya signifikanta säkerhetssignaler identifierades.

Det sekundära målet med denna studie var att utvärdera förändringar av patienternas livskvalitet (QOL) fram till vecka 84. QQL var generellt stabilt under studiens gång.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för telotristat för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av karcinoidsyndrom.

Farmakokinetik

Farmakokinetiken för telotristatetyl och dess aktiva metabolit har karakteriserats i friska frivilliga och patienter med karcinoidsyndrom.


Absorption

Efter oral administrering till friska frivilliga absorberades telotristatetyl snabbt och omvandlades nästan fullständigt till dess aktiva metabolit. Högsta plasmakoncentrationen av telotristatetyl respektive den aktiva metaboliten uppnåddes inom 0,53 till 2,00 timmar respektive inom 1,50 till 3,00 timmar efter oral administrering. Efter administrering av en engångsdos på 500 mg telotristatetyl (två gånger den rekommenderade dosen) hos friska försökspersoner i fastande tillstånd, var medelvärdet av Cmax respektive AUC0-inf 4,4 ng/ml respektive 6,23 ng•tim/ml för telotristatetyl. Medelvärdet av Cmax och AUC0-inf var 610 ng/ml respektive 2320 ng•tim/ml för telotristat.


Hos patienter med karcinoidsyndrom som stod på långverkande somatostatinanalogbehandling, var det också en snabb omvandling från telotristatetyl till dess aktiva metabolit. En hög variabilitet (% CV-intervall på 18% till 99%) i parametrarna för telotristatetyl och dess aktiva metabolit observerades inom den totala farmakokinetiken (PK). De genomsnittliga PK-parametrarna för telotristatetyl och den aktiva metaboliten var oförändrade mellan vecka 24 och vecka 48, vilket tyder på att tillstånd med steady-state uppnås vid eller före vecka 24.


Effekt av föda

I en studie som studerade effekten av föda resulterade en administrering av 500 mg telotristatetyl tillsammans med en fettrik måltid i en högre exponering för modersubstansen (Cmax, AUC0-tlast, respektive AUC0-∞ var 112%, 272%, respektive 264% högre jämfört med det fastande tillståndet) och dess aktiva metabolit (Cmax, AUC0-tlast, respektive AUC0-∞, 47%, 32%, respektive 33% högre, jämfört med det fastande tillståndet).


Distribution

Både telotristatetyl och dess aktiva metabolit är till > 99% bundna till plasmaproteiner i människa.


Metabolism

Efter oral administrering genomgår telotristatetyl hydrolys via karboxylesteraser till dess aktiva och huvudsakliga metabolit. Den enda metaboliten av telotristat (aktiv metabolit) som konsekvent representerade > 10% av totalt läkemedelsrelaterat material i plasma var dess oxidativa dekarboxylerade deaminerade metabolit LP-951757. Systemisk exponering för LP-951757 var cirka 35% av den systemiska exponeringen för telotristat (aktiv metabolit) i massbalansstudien. LP951757 var farmakologiskt inaktiv vid TPH1 in vitro.


Interaktioner

Cytokrom

CYP2B6

In vitro-telotristat (aktiv metabolit) orsakade en koncentrationsberoende ökning av CYP2B6 mRNA-nivåer (>2-faldig ökning och >20% av den positiva kontrollen, med en maximal observerad effekt som liknar den positiva kontrollen) vilket tyder på en möjlig CYP2B6-induktion.


CYP3A4

Telotristatetyl och dess aktiva metabolit visade sig inte vara inducerare av CYP3A4 vid systematiskt relevanta koncentrationer baserat på in vitro-resultat. Potentialen för telotristatetyl som inducerare av CYP3A4 utvärderades inte vid de koncentrationer som förväntas i tarmen, på grund av dess låga löslighet in vitro.

Telotristatetyl är involverat i en allosterisk interaktion med CYP3A4 in vitro, vilket samtidigt resulterar i en reducerad konvertering av midazolam till 1'-OH-MDZ och en ökad konvertering till 4-OH-MDZ


I en klinisk läkemedelsinteraktionsstudie in vivo (DDI- drug-drug interaction-study)med midazolam (ett känsligt CYP3A4-substrat), minskade den systemiska exponeringen för samtidigt administrerat midazolam signifikant efter administrering av flera doser telotristatetyl. När 3 mg midazolam samadministrerades oralt efter 5 dagars behandling med 500 mg telotristatetyl tre gånger dagligen (två gånger rekommenderad dos) minskade medelvärdet av Cmax respektive AUC0-inf för midazolam med 25% respektive 48%, jämfört med administrering av enbart midazolam. Medelvärdet av Cmax respektive AUC0-inf för den aktiva metaboliten 1’-hydroximidazolam minskade också med 34% respektive 48%.


Andra cytokrom

Baserat på in vitro-resultat, förväntas ingen klinisk relevant interaktion med andra cytokrom P450.


Karboxylesteraser

Loperamid hämmade metabolismen av telotristatetyl via CES2 med ett IC50-värde på 5.2 µM.

Telotristatetyl hämmade CES2 in vitro med en IC50 på cirka 0,56 µM.


Transportörer

P-glykoprotein (P-gp) och ”multi-drug resistance associated protein 2” (MRP-2)

In vitro-telotristatetyl hämmade P-gp, men dess aktiva metabolit gjorde inte det vid de kliniskt relevanta koncentrationerna.


Telotristatetyl hämmade MRP-2-medierad transport (98% hämning).


I en specifik läkemedelsinteraktionsstudie (DDI) ökade Cmax och AUC för fexofenadin (ett P-gp- och MRP-2-substrat) med 16% när en engångsdos på 180 mg fexofenadin samadministrerades oralt med en dos på 500 mg telotristatetyl 3 gånger dagligen (två gånger den rekommenderade dosen) under 5 dagar. Baserat på den lilla ökningen som observerades är kliniskt relevanta interaktioner med P-gp och MRP-2-substrat osannolikt.


Bröstcancerresistensprotein (BCRP- Breast Cancer Resistance Protein)

In vitro-telotristatetyl hämmade BCRP (IC50 = 20 µM), men dess aktiva metabolit telotristat visade ingen signifikant hämning av BCRP-aktivitet (IC50 > 30 µM). Potentialen för läkemedelsinteraktion in vivo via hämning av BCRP anses vara låg.


Andra transportörer

Baserat på in vitro-resultat, förväntas ingen kliniskt relevant interaktion med andra transportörer.


Kortverkande oktreotid

En studie som undersökte effekten av kortverkande oktreotid (3 doser på 200 mikrogram givet med 8 timmars mellanrum) på farmakokinetiken av en engångsdos av Xermelo hos friska försökspersoner visade en minskning av Cmax och AUC på 83% respektive 81% för telotristatetyl respektive telotristat. Minskad exponering observerades inte i en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad multicenterstudie på 12 veckor hos vuxna patienter med karcinoidsyndrom på långverkande somatostatinanalogbehandling.


Farmakokinetiska/Farmakodynamiska förhållanden

Syrahämmare

Samtidig användning av telotristatetiprat (Xermelo, hippuratsaltet av telotristatetyl) med syrahämmare (omeprazol och famotidin) visade att AUC av telotristatetyl ökade 2-3 gånger, medan AUC för den aktiva metaboliten (telotristat) var oförändrad. Eftersom telotristatetyl snabbt omvandlas till sin aktiva metabolit, som är >25 gånger mer aktiv än telotristatetyl, krävs ingen dosjustering vid användning av Xermelo med syrahämmare.


Eliminering

Efter en oral engångsdos på 500 mg av 14C-telotristatetyl, återfanns cirka 93% av dosen. Majoriteten eliminerades i feces.


Telotristatetyl och telotristat har en låg renal eliminering efter oral administrering (mindre än 1% av den återfunna dosen är från urinen).

Efter en oral dos på 250 mg telotristatetyl till friska frivilliga personer, var urinkoncentrationen av telotristatetyl nära eller under kvantifieringsgränsen (<0,1ng/ml). Renalt clearance av telotristatetyl var 0,126 L/h.


Den skenbara halveringstiden för telotristatetyl respektive den aktiva metaboliten hos friska frivilliga var efter en oral engångsdos på 500 mg 14C-telotristatetyl cirka 0,6 timmar respektive 5 timmar. Efter administrering av 500 mg tre gånger dagligen var den skenbara terminala halveringstiden cirka 11 timmar.


Linjäritet/icke-linjäritet

Hos patienter som behandlades med 250 mg tre gånger dagligen observerades en liten ackumulering av telotristatnivåer, med ett ackumuleringsförhållande (median) baserat på AUC0-4 timmar på 1,55 [minimum 0,25, maximum; 5,00; n=11; vecka 12] med en hög interindividuell variabilitet (%CV = 72%). Hos patienter som behandlades med 500 mg tre gånger dagligen (två gånger den rekommenderade dosen) observerades ett ackumuleringsförhållande (median) baserat på AUC0-4 timmar på 1,095 [minimum 0,274, maximum; 11,46; n=16; vecka 24] med en hög interindividuell variabilitet (%CV = 141,8%).


Baserat på den höga interindividuella variabiliteten som observerades, kan ackumulering i en undergrupp av patienter med karcinoidsyndrom inte exkluderas.


Speciella patientgrupper

Äldre

Påverkan av ålder på farmakokinetiken av telotristatetyl och dess aktiva metabolit har inte utvärderats fullständigt. Ingen specifik studie har utförts på den äldre populationen.


Nedsatt njurfunktion

En studie genomfördes för att undersöka hur nedsatt njurfunktion inverkar på farmakokinetiken för en enkeldos telotristatetyl 250 mg. I denna studie inkluderades åtta försökspersoner med allvarligt till måttligt nedsatt njurfunktion, som inte kräver dialys [eGFR ≤ 33 ml/min vid screening och ≤40 ml/min dagen före dosering] och åtta försökspersoner som hade ingen till lätt nedsatt njurfunktion [eGFR ≥88 ml/min vid screening och ≥83 ml/min dagen före dosering].
Hos försökspersonerna med allvarligt till måttligt nedsatt njurfunktion, observerades en ökning (1,3 gånger) vid högsta exponering (Cmax) av telotristatetyl och en ökning (<1,52 gånger) i plasmaexponering (AUC) och Cmax, för sin aktiva metabolit telotristat, jämfört med försökspersonerna som hade ingen till lätt nedsatt njurfunktion.
Variabiliteten hos huvudplasma LP-778902, var PK-parametrarna högre hos försökspersonerna med allvarligt till måttligt nedsatt njurfunktion, med CV% från 53,3% för Cmax till 77,3% för AUC, jämfört med 45,4% för Cmax och 39,7% för AUC, hos försökspersonerna med ingen till lätt nedsatt njurfunktion.

Administrering av en enkeldos på 250 mg tolererades väl hos försökspersoner med allvarligt till måttligt nedsatt njurfunktion.

Sammantaget resulterade inte allvarligt till måttligt nedsatt njurfunktion i en kliniskt meningsfull förändring av PK-profilen, eller av säkerheten för telotristatetyl och dess metabolit telotristat. Därför är dosjustering inte nödvändig hos patienter med lätt, måttligt eller allvarligt nedsatt njurfunktion; som inte kräver dialys. Med tanke på den höga observerade variationen, rekommenderas det som en försiktighetsåtgärd, att patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion monitoreras för tecken på minskad tolerans.

Effekten och säkerheten hos patienter med njursjukdom i slutstadiet, och som kräver dialys (eGFR <15 ml/min/1,73 m² kräver dialys), har inte fastställts.


Nedsatt leverfunktion

En studie som undersökte nedsatt leverfunktion, genomfördes hos försökspersoner med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion och hos friska försökspersoner. Vid en engångsdos på 500 mg var exponering för modersubstansen och dess aktiva metabolit (baserat på AUC0-last), högre hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (2,3- respektive 2,4‑faldig) och hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (3,2- respektive 3,5‑faldig), jämfört med friska försökspersoner. Administrering av en engångsdos på 500 mg tolererades väl. En dosminskning kan vara nödvändig hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh score A respektive B) baserat på tolerans.


En ytterligare studie som undersökte nedsatt leverfunktion, genomfördes hos försökspersoner med allvarligt nedsatt leverfunktion och hos friska försökspersoner. Vid en engångsdos på 250 mg ökade exponeringen av modersubstansen (AUCt och Cmax) med 317,0 % respektive 529,5% och för dess aktiva metabolit (AUCt, AUCinf och Cmax) med 497%, 500% och 217% respektive, hos försökspersoner med allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med försökspersoner med normal leverfunktion.

Dessutom ökade halveringstiden av den aktiva metaboliten, dvs den genomsnittliga halveringstiden var 16,0 timmar hos försökspersoner med allvarligt nedsatt leverfunktion, jämfört med 5,47 timmar hos friska försökspersoner.Baserat på dessa resultat rekommenderas inte användning av telotristatetiprat till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh score C) .


Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogen potential, visade inte några särskilda risker för människa.


Hos råtta observerades en minskning av serotonin (5-HT) i hjärnan vid doser på≥1000 mg/kg/dag av peroral telotristatetiprat. Nivåer av 5-HIAA i hjärnan var oförändrade vid alla doser av telotristat som undersöktes. Detta är cirka 14 gånger den humana exponeringen (total AUC) vid maximal rekommenderad human dos (MRHD) på 750 mg/dag för den aktiva metaboliten LP-778902.



Den karcinogena potentialen av telotristat etiprat studerades hos transgena möss (26 veckor) och råttor (104 veckor). Dessa studier bekräftade att telotristat inte ökade incidensen av tumörer hos någon av arterna eller könen, vid doser motsvarande en exponering på ungefär 10-15 gånger och 2-4,5 gånger den mänskliga exponeringen, för den aktiva metaboliten vid MRHD hos möss respektive råttor.


I en 26 veckor lång toxicitetsstudie vid upprepad dosering på råtta bestämdes NOAEL (No-Observed Adverse Effect Level) till 50 mg/kg/dag. Detta är ungefär 0,4 gånger den humana exponeringen (totalt AUC) vid MRHD på 750 mg/dag för den aktiva metaboliten LP-778902. Vid doser av 200 och 500 mg/kg/dag observerades degenerering/nekros i de icke-glandulära och/eller glandulära delarna av magen och/eller ökade proteindroppar i glandulära delar. De mikroskopiska förändringarna i mag-tarmkanalen reverserades med en 4 veckors återhämtningsperiod. Relevansen för människa av dessa fynd i mag-tarmkanalen är okänd.



Hos hund observerades en minskning av 5-HT- respektive 5-HIAA-nivåerna i hjärnan vid doser på 200 mg/kg/dag respektive 30 mg/kg/dag av peroral telotristatetiprat. Detta är ungefär 21 gånger den humana exponeringen (totalt AUC) vid MRHD på 750 mg/dag för den aktiva metaboliten LP-778902. Ingen minskning av 5-HT- och 5-HIAA-nivåer i hjärnan observerades efter intravenös applicering av aktiv metabolit. Den kliniska signifikansen av minskningen av 5-HIAA i hjärnan med eller utan samtidig minskning av 5-HT i hjärnan är okänd.



I en 39 veckor lång toxicitetsstudie vid upprepad dosering på hund bestämdes NOAEL till 300 mg/kg/dag. Kliniska tecken var begränsade till ökad frekvens av flytande faces vid alla doser. Detta är ungefär 20 gånger den humana exponeringen (totalt AUC) vid MRHD på 750 mg/dag för den aktiva metaboliten LP-778902.



Det observerades ingen negativ effekt på fertiliteten hos han-och honråttor. Prenatal utveckling hos råtta och kanin påverkades av ökad prenatal dödlighet (ökade tidiga och sena resorptioner) medan inga skadliga effekter noterades på postnatal utveckling hos råtta. NOAEL för paternell/maternell/prenatal och postnatal toxicitet är 500 mg/kg/dag hos råtta, vilket motsvarar 3-4 gånger den uppskattade humana exponeringen (AUC0-24) av den aktiva metaboliten LP-778902 vid MRHD. Hos kanin är NOAEL för maternell och prenatal toxicitet 125 mg/kg/dag vilket motsvarar 1,5 till 4 gånger den uppskattade humana exponeringen (AUC0-24) av den aktiva metaboliten LP-778902 vid MRHD.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

1 filmdragerad tablett innehåller telotristatetiprat motsvarande 250 mg telotristatetyl.


Hjälpämne med känd effekt

1 tablett innehåller 168 mg laktos (vattenfri).



Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Vattenfri laktos

Hydroxipropylcellulosa

Kroskarmellosnatrium

Magnesiumstearat

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri


Filmdragering

Poly(vinylalkohol) (delvis hydrolyserad) (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol 3350 (E1521)

Talk (E553b)

Blandbarhet

Ej relevant.

Miljöpåverkan

Telotristatetyl

Miljörisk: Användning av telotristatetyl har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Telotristatetyl bryts ned i miljön.
Bioackumulering: Telotristatetyl har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

Equation:


Formel 1


PEC for Telotristat = 0.00228 μg/L


Where:

A = 14.99159 kg (Total sold amount API in Sweden year 2019, data from IQVIA) (Reference 1)

R (%) = 0 % removal rate during wastewater (sewage) treatment. For telotristat it is assumed that R = 0 as a worst case.

P = number of inhabitants in Sweden = 9 x 106 (Reference 2)

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default value (Reference 3)

D = factor for dilution of wastewater by surface water flow = 10 (ECHA default value (Reference 3)



Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Long-term tests have been undertaken for species from three trophic levels, based on internationally accepted guidelines.


Ecotoxicological studies

Algae (Pseudokirchneriella subcapitata) (OECD 201) (Reference 4)

EyC50 72 h (yield) = 2.69 mg/L

EbC50 72 h (biomass) >3.13 mg/L

ErC50 72 h (growth rate) >3.13 mg/L

NOEC = 0.938 mg/L

Crustacean (Daphnia magna) (OECD 211) (Reference 5)

EC50 21-d (survival) >4.75 mg/L

EC50 21-d (reproduction) > 4.75 mg/L

NOEC 21-d (survival) = 4.75 mg/L

NOEC 21-d (reproduction) = 1.42 mg/L

Fathead minnow (Pimephales promelas) (OECD 210) (Reference 6)

NOEC 28 d (hatching success) = 6.96 mg/L

NOEC 28 d (survival) = 0.584 mg/L

NOEC 28 d (growth) = 6.96 mg/L

LOEC 28 d (hatching success) > 6.96 mg/L

LOEC 28 d (survival) = 2.16 mg/L

LOEC 28 d (growth) > 6.96 mg/L


Other ecotoxicity data

Activated sludge respiration inhibition test (ASRIT) (OECD 209) (Reference 7)

EC50 > 1000 mg/L

NOEC = 72 mg/L


Chironomid (Chironomus riparius)

NOEC 28 days (reproduction/emergence) = 1000 mg/kg (OECD 218) (Reference 8)


According to REACh Technical Guidance Document, Chapter R.10 an assessment factor of 10 applies to the lowest of three long term results (e.g. EC10 or NOECs) representing three trophic levels (Reference 9).


The PNEC is based on the NOEC from the fish early life stage toxicity test on Fathead minnow (Pimephales promelas), in accordance with OECD 210 Guideline, since it is the most sensitive species tested.


PNEC = 0.584/10 mg/L = 0.0584 mg/L = 58.4 μg/L


Environmental Risk Classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC ratio: = 0.00004 μg/L

PEC = 0.00228 μg/L

PNEC = 58.4 μg/L

PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase:

“Use of telotristat has been considered to result in insignificant environmental risk” in the www.fass.se scheme.


Degradation

Biotic degradation

Ready degradability: not readily biodegradable (< 2% over 28 days) (Reference 10)


The biodegradability of telotristat was studied in a carbon dioxide (CO2) evolution test (OECD 301B) (Reference 11). The test substance was incubated in an aqueous solution including nutrients with microorganisms from a municipal sewage treatment plant for 28 days in a concentration of 15 mg organic carbon/L. Additionally, sodium benzoate as reference substance, a blank control and sodium benzoate plus telotristat as toxicity control were tested. CO2 production was measured/calculated on day 1, 4, 6, 8, 11, 18, 22, 25, and 28. There was negligible mineralisation to CO2 (<2% over 28 days).


Simulation studies:

Aerobic transformation in aquatic sediment (OECD 308) (Reference 11)

The fate of [14C]-telotristat was studied in two natural water-sediment systems: Calwich Abbey (high organic carbon content) and Emperor Lake (low organic carbon content), both maintained under aerobic conditions at 20 ± 2°C in the dark over a period of 100 days.


[14C]-telotristat was applied dropwise over the surface of the water in the units. Microbial biomass units were taken for analysis on the day of application and at the end of the incubation period using units treated with the application solvent.


Samples, along with the associated traps, were removed for analysis immediately after application of [14C]-telotristat and at 7, 14, 30, 61 and 100 DAT (days after treatment). Surface water was separated from the sediment and following concentration by centrifugal or rotary evaporation of a subsample, the samples were reconstituted in acetonitrile prior to analysis by high performance liquid chromatography (HPLC). Sediment samples were extracted with acetonitrile and each extract was combined. Following concentration, samples were reconstituted with acetonitrile prior to analysis by HPLC.


The results indicate that [14C]-telotristat dissipates from aerobic systems mainly via binding to sediment (bound residues) and formation of major and minor metabolites. Within 14 days, the amount of radioactivity applied in the water phase had decreased to approximately 11% and 40% for the Calwich Abbey and Emperor Lake systems, respectively. At the end of the incubation, the corresponding values were 1.4 and 3.3% of the applied radioactivity. The amount of unextracted radioactivity reached a maximum of 44.3% and 39.8% AR in Calwich Abbey (61 DAT) and Emperor Lake (100 DAT) sediment, respectively. The accumulative amount of evolved 14CO2 for the aerobic test systems 0.7% and 2.5% of applied radioactivity in the Calwich Abbey and Emperor Lake systems, respectively.


The dissipation of telotristat was determined with DT50 values in the water layer and the sediment extracts. The DT50 for the water layer was calculated to be 1.9 for high organic carbon sediment system and 7.2 days for low organic carbon system. The dissipation DT50 values in sediment were 9.1 and 24.5 days for high organic carbon sediment system and low organic carbon system, respectively. The rate of degradation in the total system were 5.9 and 15.1 days for high organic carbon sediment system and low organic carbon system, respectively.


Abiotic degradation

Hydrolysis: No data on hydrolysis

Photolysis: No data on photolysis

Justification of chosen degradation phrase: Telotristat did not pass the ready biodegradability test (OECD 301B) and was degraded in the environment in a simulation study in two aquatic sediment systems (OECD Guideline 308).

DT50 for the total system < 32 days Based on these data, the phrase “Telotristat is degraded in the environment” is selected.


Bioaccumulation

log POW 3.47 at pH 6 and 25°C (Shake flask method , OECD 107) (Reference 12) Bioaccumulation study in fish (Oncorhynchus mykiss): Aqueous exposure (OECD 305) (Reference 13)

Oncorhynchus mykiss were continuously exposed to telotristat at a nominal concentration of 0.002 mg/L for a period of 28 days under flow-through conditions. Measured concentrations from the analysis of the Day -5, -4, -3 and 0 samples resulted in measured concentrations (based on Total Radioactive Residues (TRR)) ranged from 0.0014 to 0.0027 mg/L. The measured concentrations (based on TRR) in the test media during the uptake phase ranged from 0.0013 to 0.0033 mg/L representing 65% to 165% of nominal value. The mean measured concentrations in the exposed fish on Days 1, 3, 7, 14, 17, 21 and 28 of the uptake phase were relatively stable and ranged from 0.02 to 0.03 mg/kg. Due to the consistently low levels in the fish, a plateau and hence steady state, was considered to have been reached from day 14 but without significant uptake. Therefore, a depuration phase was not conducted. The mean lipid content of the fish at the start and the end of the uptake phase were 5.8 and 6.9%, respectively, thus there was no trend to gain weight during the test period. The steady state bioconcentration factor (BCFss) was determined based on the mean concentrations in the fish and water on Day 14. The steady state bioconcentration factor (BCFss) was determined to be 23 L/kg. Based on the results of this study, telotristat is considered to have limited bioaccumulation potential (bioconcentration factors <25).


Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since Log POW < 4, and the BCFss is <500, the phrase:

“Telotristat has low potential for bioaccumulation” is selected.


Adsorption in soils/sludges (Reference 14)

The adsorption and desorption behaviour of [14C]-telotristat on three soils (RefeSol 01- A: RefeSol 03-G and Kenslow soil) and two activated sludges (Harrogate South and Burley Menston) differing in organic carbon content, cation exchange capacity, pH and particle size was investigated in accordance with OECD 106 Guideline.

The Freundlich adsorption coefficients (KFOC) values ranged from 9745 to 15008 for soils and were 10169 and 12226 L/kg for sludges. The sorption study results indicate that telotristat has high affinity for organic carbon in activated sludge and is immobile in soils and sludges according to McCall classification system (Reference 15). During Page 9 of 13 wastewater treatment, sorption to sludge will act as a depletion mechanism from water.


Excretion (metabolism) (Reference 16)

Telotristat etiprate is the hippuric acid salt of telotristat ethyl, the prodrug which itself is converted to the active metabolite telotristat (LP-778902) by hydrolysis. In a human mass balance study conducted using [14C]-telotristat etiprate, approximately 93% of the administered dose was excreted in the faeces, with < 1% excreted in the urine. The majority of the drug related material identified in the faeces was LP-7789902 (approximately 46-58% of the administered drug). One other metabolite measured in plasma at concentration ≥10% (an acid metabolite of oxidative deaminated decarboxylated LP-778902) is pharmacologically inactive against. Hence, as a worstcase scenario it is assumed, for the purpose of this classification, that 100% of excreted metabolites have the same ecotoxicity as the parent telotristat.


PBT/vPvB assessment

Telotristat does not fulfil the criteria for PBT and/or vPvB.

All three properties, i.e. ‘P’, ‘B’ and ‘T’ are required in order to classify a compound as PBT (Reference 17). Telotristat does not fulfil the criteria for B based on a BCF < 2000.


Physical Chemistry, environmental fate, and ecotoxicology data for Telotristat


Study type

Method

Results

Reference

Toxicity to green algae, P. subcapitata: growth inhibition test

OECD 201

Growth rate:

72-hour NOEC = 0.938 mg/L 72-hour EC50 >3.13 mg/L

4

Long-term toxicity to Daphnia magna

OECD 211

Reproduction

NOEC = 1.42 mg/L; EC50 > 4.75 mg/L

Growth

NOEC = 1.42 mg/L, EC50 >4.75 mg/L

Survival

NOEC = 4.75 mg/L, EC50 > 4.75 mg/L

5

Fish, Early Life Stage Toxicity Test/Fathead minnow

OECD 210

Hatching success/Growth

NOEC = 6.96 mg/L; LOEC > 6.95 mg/L

Survival:

NOEC = 0.584 mg/L; LOEC = 2.16 mg/L

6

Activated Sludge, Respiration Inhibition Test

OECD 209

3-hour NOEC = 72 mg/L

3-hour EC50 > 1000 mg/L

7

Long-term toxicity to C. riparius

OECD 218

Emergence/Development

28-day NOEC = 1000 mg/kg dw

8

Ready Biodegradability Test

OECD 301

Degradation after 28 days <2%

10

Aerobic transformation in Aquatic Sediment systems

OECD 308

DT50, water= 1.9 d (HOM); 7.2 d (LOM)

DT50sediment = 9.1 d (HOM); 24.5 d (LOM)

DT50system = 5.9 d (HOM); 15.1 d (LOM %CO2 = 0.7 (HOM); 2.5 (LOM)

11

Octanol-water distribution coefficient

OECD 107

log KOW = 3.47 pH 6

12

Bioconcentration in rainbow trout

(O. mykiss)

OECD 305

BCFss = 23

13

Adsorption/desorption to soil/sludge

OECD 106

Kfoc = 9745, 14273, 15008 L/kg( 3 soils)

Kfoc = 12226, 10169 L/kg (2 sludges)

14

Aerobic Transformation in soil

OECD 307

Speyer 2.2 DT50 = 57.5 d South Witham DT50 = 5.23 d Brierlow DT50 = 19.2 d Speyer 5M DT50 = 13.2 d

18

Nitrogen Transformation Test

OECD 216

% effect = 14.2

19

Terrestrial plants, Growth test/

OECD 208

Cabbage, carrot, lettuce, tomato, oat, and onion: NOEC = 1000 LOEC >1000 mg/kg dry soil for emergence, survival, and height for all species.

20

Earthworm, Acute Toxicity test

OECD 207

NOEC = 1000 mg/kg

LC50 > 1000 mg/kg

21

Collembola, Reproduction Test, F. candida

OECD 232

NOEC = 308.6 mg/kg LOEC = 555.6 mg/kg

22

EC50: the concentration of the test substance that results in a 50% effect

NOEC: no observed effect concentration;

LOEC: lowest observed effect concentration

HOM: High organic matter;

LOM: Low organic matter



References

  1. Data from IQVIA: Xermelo. Sales data for Sweden 2019.

  2. Environmental classification of pharmaceuticals at www.fass.se. Guidance for Pharmaceutical Companies 2012.

  3. European Chemicals Agency (ECHA) 2016 Guidance on information requirements and Chemical Safety Assessment Chapter R.16: Environmental exposure assessment Version 3.0 February 2016. ECHA-16-G-03-EN.

  4. A Woods (2017). Telotristat – Inhibition of growth to the Algal species Pseudokirchneriella subcapitata following OECD Guideline 201. Smithers Viscient Study No. 3201759.

  5. A Woods (2018). Telotristat – Daphnia magna reproduction Test following OECD Guideline 211. Smithers Viscient Study No. 3201760.

  6. A Woods (2018). Telotristat – Fish Early Life Stage Toxicity Test (Pimephales promelas) following the OECD Guideline 210. Smithers Viscient Study No. 3201761.

  7. M Shannon (2015). Telotristat – Activated sludge respiration inhibition test following OECD Guideline 209 (carbon and ammonium oxidation). Smithers Viscient, Study No.3201762.

  8. A Woods (2019). [14C]-Telotristat – Sediment-water Chironomus riparius Toxicity Test using Spiked Sediment. Smithers Report Number 3202051.

  9. European Chemicals Agency (ECHA) 2008. Guidance on information requirements and chemical safety assessment. Chapter R.10: Characterisation of dose [concentration]-response for environment. May 2008.

  10. E Hugill (2018). Telotristat: Assessment of ready biodegradability by measurement of CO2 Evolution. Smithers Viscient Study No.: 3201764.

  11. D Kelly (2019). [14C]-Telotristat – Degradation in water-sediment systems under aerobic conditions following OECD Guideline 308. Smithers Viscient Study No. 3202047.

  12. Susan M de Paul (2018). Solvias Report N07-11909A-20080125: Solid-state Development – Phase A. Physico-chemical characterisation of LP-778902.

  13. Yeomans P (2020). [14C]-Telotristat – Bioaccumulation in Rainbow Trout (Oncorhynchus mykiss): Aqueous exposure. Smithers Report Number 3202050.

  14. D Kelly (2019). [14C]-Telotristat – Adsorption/desorption in three soils and adsorption in two sludges following the OECD Guideline 106. Smithers Viscient Study No.: 3202046.

  15. McCall, P.J., Laskowski, D.A., Swann, R.L. and Dishburger, H.J. (1981). Measurements of sorption coefficients of organic chemicals and their use in environmental fate analysis. In Test Protocols for Environmental Fate and Movement of Toxicants. Proceedings of AOAC Symposium, AOAC, Washington, D.C.

  16. Pharmacokinetic properties: Metabolism and Elimination. Summary of Product Characteristics (SmPC) Xermelo 250 mg film coated Tablets. Ipsen Ltd, February 2018

  17. European Chemicals Agency (ECHA) 2017. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment Chapter R.11: PBT/vPvB Assessment. Version 3.0. Reference: ECHA-17-G-12-EN.

  18. Yeomans P (2020). [14C]-Telotristat: aerobic soil metabolism and transformation. Smithers Report Number 3202431.

  19. Jarrom R (2019). Telotristat etiprate: Soil transformation test. Smithers Report Number 3202432.

  20. Gray J (2019). Telotristat etiprate: Seedling Emergence and Growth Test. Smithers Report Number 3202433.

  21. Gray J (2019). Telotristat etiprate: Earthworm Acute Toxicity Test. Smithers Report Number 3202434

  22. Gray J (2019). Telotristat etiprate: Collembola Reproduction Test in soil. Smithers Report Number 3202435.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

5 år


Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.


Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 250 mg Tabletterna är vita till blekvita filmdragerade ovala tabletter.
90 tablett(er) blister, 10348:25, F

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Filmdragerad tablett 250 mg

Hitta direkt i texten
Av