Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Dexmedetomidine EVER Pharma

FrostPharma

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 100 mikrog/ml
(Klar, färglös lösning)

Övriga sömnmedel och lugnande medel

Aktiv substans:
ATC-kod: N05CM18
Läkemedel från FrostPharma omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2020-05-08

Indikationer

1. För sedering av vuxna intensivvårdspatienter vilka behöver en sederingsnivå som inte är djupare än att de kan väckas av verbal stimulans (motsvarande Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) 0 till -3).


2. För sedering av icke intuberade vuxna patienter före och/eller under diagnostiska eller kirurgiska ingrepp som kräver sedering, t.ex. sedering under ingrepp/vaken sedering.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Hjälpämnen.


Atrioventrikulärt block (AV-block) grad II eller III, om inte patienten är pacemakerbehandlad.


Obehandlad hypotension.


Akuta cerebrovaskulära tillstånd.


Dosering

Indikation 1. För sedering av vuxna intensivvårdspatienter vilka behöver en sederingsnivå som inte är djupare än att de kan väckas av verbal stimulans (motsvarande Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) 0 till -3).


Enbart för sjukhusbruk. Dexmedetomidine EVER Pharma ska administreras av sjukvårdspersonal med erfarenhet av att vårda intensivvårdspatienter.

Patienter som redan är intuberade och sederade kan byta till dexmedetomidin med en initial infusionshastighet på 0,7 mikrogram/kg/timme. Infusionshastigheten kan sedan justeras stegvis inom dosintervallet 0,2–1,4 mikrogram/kg/timme för att uppnå önskad grad av sedering, beroende på hur patienten svarar på behandlingen. En lägre initial infusionshastighet bör övervägas för sköra patienter. Dexmedetomidin är mycket potent och infusionshastigheten anges per timme. Efter dosjustering, kan det ta upp till en timme innan en ny stabil sederingsnivå uppnås.


Maxdos


Maxdosen på 1,4 mikrogram/kg/timme ska inte överskridas. Patienter som inte uppnår en tillräcklig sederingsnivå med maxdosen av Dexmedetomidine EVER Pharma ska byta till ett annat sederande läkemedel.

Laddningsdos av Dexmedetomidine EVER Pharma vid sedering av intensivvårdspatienter rekommenderas inte och är associerat med ökade biverkningar. Propofol eller midazolam kan ges vid behov tills den kliniska effekten av Dexmedetomidine EVER Pharma är uppnådd.


Behandlingstid


Det finns ingen erfarenhet av att använda Dexmedetomidine EVER Pharma under längre tid än 14 dygn. Användning av Dexmedetomidine EVER Pharma under längre tid än denna period ska regelbundet utvärderas.


Indikation 2. För sedering av icke intuberade vuxna patienter före och/eller under diagnostiska eller kirurgiska ingrepp som kräver sedering, t.ex. sedering under ingrepp/vaken sedering.


Dexmedetomidine EVER Pharma ska administreras av sjukvårdspersonal med erfarenhet av anestesivård av operationspatienter eller diagnostiska ingrepp. När Dexmedetomidine EVER Pharma administreras för vaken sedering ska patienterna övervakas kontinuerligt av personer som inte deltar i det diagnostiska eller kirurgiska ingreppet. Patienterna ska övervakas kontinuerligt för tidiga tecken på hypotension, hypertoni, bradykardi, andningsdepression, apné, dyspné och/eller sänkt syrgassaturation (se avsnitt Biverkningar).

Kompletterande syrgas ska finnas omedelbart tillgängligt och ges vid behov. Syrgasmättnad ska övervakas.


Dexmedetomidine EVER Pharma ges som en laddningsinfusion följt av en underhållsinfusion.

Beroende på ingreppet kan samtidig lokal analgesi behövas för att uppnå önskad klinisk effekt.


Ytterligare analgetika eller sedativa medel (t.ex. midazolam, propofol och opioider) rekommenderas vid smärtsamma ingrepp eller om djup sedering behövs.

Initiering av sedering under ingrepp:


  • För vuxna patienter: En laddningsinfusion om 1,0 mikrogram/kg under 10 minuter. För mindre invasiva ingrepp, såsom ögonkirurgi, kan en laddningsinfusion om 0,5 mikrogram/kg som ges under 10 minuter vara lämplig.

  • För fiberoptisk vakenintubation hos vuxna patienter: En laddningsinfusion om 1,0 mikrogram/kg under 10 minuter.

  • För patienter över 65 års ålder: Dosreduktion bör övervägas.

  • För vuxna patienter med nedsatt leverfunktion: Dosreduktion bör övervägas.

Underhåll av sedering under ingrepp:

  • För vuxna patienter: Underhållsinfusionen påbörjas i allmänhet vid 0,6 mikrogram/kg/timme och titreras till önskad klinisk effekt med doser från 0,2 till 1 mikrogram/kg/timme. Infusionshastigheten för underhållsinfusion ska justeras för att uppnå målvärdet för sedering.

  • För fiberoptisk vakenintubation hos vuxna patienter: En underhållsinfusion om 0,7 mikrogram/kg/timme rekommenderas tills endotrakealtuben är på plats.

  • För patienter över 65 års ålder: Dosreduktion bör övervägas.

  • För vuxna patienter med nedsatt leverfunktion: Dosreduktion bör övervägas.

Speciella populationer


Äldre: Dosreduktion bör övervägas. Se avsnitt Varningar och försiktighet.


Nedsatt njurfunktion: Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt njurfunktion.


Nedsatt leverfunktion: Dexmedetomidine EVER Pharma metaboliseras i levern och bör användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion. En reducerad underhållsdos kan övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Pediatrisk population:

Säkerhet och effekt för Dexmedetomidine EVER Pharma för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts.

Tillgänglig information finns i avsnitt Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik men ingen dosrekommendation kan fastställas.


Administreringssätt 

Dexmedetomidine EVER Pharma måste administreras enbart som en utspädd intravenös infusion med hjälp av infusionspump eller sprutpump. För anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering. Dexmedetomidine EVER Pharma ska inte ges som en bolusdos. Se även allmänna försiktighetsåtgärder i avsnitt Varningar och försiktighet.

Varningar och försiktighet

Övervakning


Dexmedetomidine EVER Pharma är avsett för att användas inom intensivvården, i operationssal och under diagnostiska ingrepp. Användning i andra miljöer rekommenderas inte. Alla patienter ska ha kontinuerlig hjärtövervakning under pågående Dexmedetomidine EVER Pharma-infusion.


Återhämtningstiden efter användning av dexmedetomidin rapporteras vara ungefär en timme. Vid användning till poliklinikpatienter är noggrann övervakning, beroende på patientens individuella tillstånd, under åtminstone denna tid nödvändig och den medicinska övervakningen ska fortsätta i åtminstone en timme till för att säkerställa patientens säkerhet.


Allmänna försiktighetsåtgärder


Dexmedetomidine EVER Pharma ska inte ges som bolusdos. Laddningsdos rekommenderas inte heller vid intensivvård. Sjukvårdspersonal bör i allmänhet ha beredskap för att använda ett alternativt sederande läkemedel för omedelbar behandling av agitation till intensivvårdspatienter, särskilt under de första behandlingstimmarna.


Man har observerat att vissa patienter som får Dexmedetomidine EVER Pharma är väckbara och alerta när de stimuleras. Enbart detta är inte ett tecken på bristande effekt, så länge inga andra kliniska tecken och symtom på utebliven effekt uppträder.


Dexmedetomidine EVER Pharma bör inte användas som induktionsläkemedel inför intubation eller för sedering i samband med användning av muskelrelaxantia.


Dexmedetomidin saknar den antikonvulsiva effekt vissa andra sederande läkemedel innehar, och kommer inte dämpa underliggande epileptiska kramper.


Försiktighet bör iakttas vid kombination av dexmedetomidin med andra läkemedel som har sederande eller hjärt/kärl-påverkande effekter, eftersom additiva effekter kan uppstå.


Dexmedetomidine EVER Pharma rekommenderas inte för patientstyrd sedering. Tillräckliga data finns inte tillgängligt.


När Dexmedetomidine EVER Pharma används till poliklinikpatienter ska effekten av dexmedetomidin, ingreppet, samtidiga läkemedel, patientens ålder och tillstånd beaktas när man ger råd till patienten om:


  • Att patienten ska ha sällskap när han/hon lämnar kliniken

  • När patienten kan återuppta riskfyllda aktiviteter eller aktiviteter som kräver särskild färdighet, såsom att köra bil

  • Användning av andra medel som kan vara sederande (t.ex. bensodiazepiner, opioider, alkohol).

Äldre


Försiktighet bör iakttas när dexmedetomidin administreras till äldre patienter.


Äldre patienter över 65 års ålder är mera utsatta för hypotension vid administrering av dexmedetomidin. Dosreduktion bör övervägas. Se avsnitt Dosering.


Kardiovaskulära effekter och försiktighetsåtgärder


Dexmedetomidine EVER Pharma minskar puls och blodtryck genom central sympatikusdämpande effekt men vid högre koncentration orsakar dexmedetomidin perifer vasokonstriktion vilket leder till hypertoni (se avsnitt Farmakodynamik). Dexmedetomidine EVER Pharma ger normalt inte djup sedering och patienten kan lätt väckas. Dexmedetomidine EVER Pharma är därför inte lämplig till patienter som inte tolererar denna effektprofil, till exempel patienter som kräver kontinuerlig djup sedering eller patienter med allvarlig kardiovaskulär instabilitet.


Försiktighet bör iakttas vid administrering av dexmedetomidin till patienter som redan har bradykardi. Uppgifter om effekterna av Dexmedetomidine EVER Pharma hos patienter med hjärtfrekvens < 60 är mycket begränsade, och särskild försiktighet bör iakttas hos dessa patienter. Bradykardi kräver normalt inte behandling, men vid behov har användning av antikolinerga läkemedel eller dosminskning givit god effekt. Patienter med god fysisk kondition och låg vilopuls kan vara särskilt känsliga för bradykardi-effekten av alfa-2-receptoragonister och fall av övergående sinusarrest har rapporterats. . Även fall av hjärtstopp, som ofta föregås av bradykardi eller atrioventrikulär block, har rapporterats (se Biverkningar).



Den blodtryckssänkande effekten av Dexmedetomidine EVER Pharma kan ha större betydelse för patienter med befintlig hypotension (särskilt om patienten inte svarar på vasopressorer), hypovolemi, kronisk hypotension eller nedsatt funktionskapacitet som hos patienter med svår ventrikulär dysfunktion och äldre. Särskild försiktighet är befogad i dessa fall (se avsnitt Kontraindikationer). Hypotension kräver normalt inte specifik behandling, men vid behov kan man dosreducera, ge vätska och/eller vasokonstringerande läkemedel.

Patienter med nedsatt perifer autonom aktivitet (t.ex. på grund av ryggmärgsskada) kan få uttalade hemodynamiska förändringar i samband med start av Dexmedetomidine EVER Pharma-behandling och bör därför behandlas med försiktighet.


Övergående hypertoni har i första hand observerats under laddningsdos, i samband med den perifera kärlsammandragande effekten av dexmedetomidin. Laddningsdos rekommenderas därför inte vid sedering av intensivvårdspatienter. Behandling av hypertoni har i allmänhet inte varit nödvändigt, men det kan vara lämpligt att minska den kontinuerliga infusionshastigheten.


Lokal vasokonstriktion vid högre koncentration kan ha större betydelse hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller svår cerebrovaskulär sjukdom och dessa patienter bör övervakas noga. Dosreduktion eller utsättning av läkemedlet bör övervägas om en patient utvecklar tecken på myokardischemi eller cerebral ischemi.


Patienter med nedsatt leverfunktion


Försiktighet bör iakttas vid kraftigt nedsatt leverfunktion, eftersom överdriven dosering kan öka risken för biverkningar och alltför djup eller långvarig sedering, som en följd av minskad dexmedetomidin-clearance.


Patienter med neurologiska skador


Erfarenheten av Dexmedetomidine EVER Pharma vid svåra neurologiska skador, såsom huvudskada och efter neurokirurgi är begränsad och Dexmedetomidine EVER Pharma bör användas med försiktighet vid dessa tillstånd, speciellt om djup sedering krävs. Dexmedetomidine EVER Pharma kan minska cerebralt blodflöde och intrakraniellt tryck, vilket bör beaktas vid val av terapi.


Övrigt


Alfa-2-receptoragonister associeras sällan med utsättningsreaktioner vid abrupt utsättande efter långvarig användning. Denna möjlighet bör övervägas om patienten utvecklar agitation och hypertoni kort efter avslutad dexmedetomidin-behandling.


Dexmedetomidin kan inducera hypertermi som kan vara resistent mot traditionella kylmetoder. Behandlingen med dexmedetomidin ska avbrytas i händelse av en ihållande oförklarlig feber och behandling kan inte rekommenderas till patienter med malign hypertermikänslighet."


Hjälpämne med känd effekt:


Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (ungefär 3,5 mg) per milliliter.

Interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.


Samtidig administrering av dexmedetomidin och anestetika, sederande läkemedel, sömnmedel och opioider kommer sannolikt att leda till en förstärkning av läkemedlens effekter, inkluderande sedativa effekter, anestetiska effekter och kardiorespiratoriska effekter. Specifika studier har bekräftat förstärkande effekter med isofluran, propofol, alfentanil och midazolam.


Inga farmakokinetiska interaktioner mellan dexmedetomidin och isofluran, propofol, alfentanil och midazolam har påvisats. Vid samtidig administrering av dexmedetomidin och anestetika, sederande läkemedel, sömnmedel eller opioider kan en dosreduktion av dexmedetomidin eller det andra läkemedlet behövas på grund av möjliga farmakodynamiska interaktioner.


Dexmedetomidins hämning av CYP-enzymer inklusive CYP2B6 har studerats i humana levermikrosom odlingar. En in vitro-studie indikerar att det möjligen finns interaktion in vivo mellan dexmedetomidin och läkemedel där CYP2B6-metabolism dominerar.


Induktion av dexmedetomidin in vitro har observerats med CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 och CYP3A4, och induktion in vivo kan inte uteslutas. Det är okänt om detta har någon klinisk signifikans.


Risken för ökad hypotension och bradykardi bör övervägas hos patienter som samtidigt behandlas med andra läkemedel med liknande effekter, till exempel betablockare, även om man endast noterat blygsamma additativa effekter i en interaktionsstudie med esmolol.


Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av dexmedetomidin hos gravida kvinnor.


Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Dexmedetomidine EVER Pharma rekommenderas inte under graviditet och till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.



Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVb.

Tillgängliga data från råtta har visat utsöndring av dexmedetomidin eller dess metaboliter i mjölk. En risk för det nyfödda barnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med dexmedetomidin, med hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Vid fertilitetsstudier hos råtta hade dexmedetomidin ingen effekt på varken manlig eller kvinnlig fertilitet.


Trafik

Dexmedetomidine EVER Pharma har betydande påverkan på förmågan att köra bil och använda maskiner.


Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen


Indikation 1: Sedering av vuxna intensivvårdspatienter:

De vanligaste rapporterade biverkningarna vid användning av dexmedetomidin är hypotoni, hypertoni och bradykardi, som förekommer hos cirka 25 %, 15 % respektive 13 % av patienterna.


Hypotension och bradykardi var också de vanligast förekommande allvarliga biverkningarna, och de förekom hos 1,7 % respektive 0,9 % av de randomiserade intensivvårdspatienterna.


Indikation 2: Sedering under ingrepp/vaken sedering

De vanligaste rapporterade biverkningarna vid användning av dexmedetomidin för sedering under ingrepp är:

  • Hypotension (54 % i dexmedetomidingruppen jämfört med 30 % i placebogruppen)

  • Andningsdepression (37 % i dexmedetomidingruppen jämfört med 32 % i placebogruppen)

  • Bradykardi (14 % i dexmedetomidingruppen jämfört med 4 % i placebogruppen)

Tabell med biverkningar


De biverkningar som listas i tabell 1 har sammanställts från poolade data från kliniska studier inom intensivvård med 3 137 randomiserade patienter (1 879 patienter behandlades med dexmedetomidin, 864 patienter behandlades med ett aktivt jämförelseläkemedel och 394 patienter behandlades med placebo) och från poolade data från kliniska studier vid sedering under ingrepp med

431 randomiserade patienter (381 patienter behandlades med dexmedetomidin och 113 patienter behandlades med placebo).


Biverkningarna är rangordnade efter frekvens enligt följande: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.


Tabell 1. Biverkningar (Indikation 1 och Indikation 2)


MedDRA

klassificering av organsystem

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Metabolism och nutrition


Hyperglykemi, hypoglykemi*

Metabolisk acidos*, hypoalbuminemi*


Psykiska störningar


Agitation*

Hallucination*


Hjärtat

Bradykardi

Myokard ischemi

eller hjärtinfarkt*, takykardi

Atrioventrikulärt

block, minskad hjärtminutvolym*,

hjärtstopp


Blodkärl

Hypotension, hypertoni




Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Andningsdepression


Dyspné*, apné*


Magtarmkanalen


Illamående, kräkningar, muntorrhet

Svullen buk*


Njurar och urinvägar




Polyuri

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället


Abstinenssyndrom, hypertermi*

Läkemedlet ineffektivt, törst*


*Biverkningen observerades endast i indikation 1


Beskrivning av vissa biverkningar


Kliniskt signifikant hypotension eller bradykardi bör behandlas som beskrivs i avsnitt Varningar och försiktighet .


Bland relativt friska icke-intensivvårdspatienter som behandlades med dexmedetomidin, har bradykardi ibland lett till sinusarrest eller paus. Symptomen kunde åtgärdas med att höja benen och administrering av antikolinergika (atropin eller glykopyrrolat). Hos enstaka patienter med bradykardi innan start av behandling, har bradykardin progredierat till perioder med asystoli. . Även fall av hjärtstopp, som ofta föregås av bradykardi eller atrioventrikulär block, har rapporterats.


Högt blodtryck har förekommit i samband med laddningsdos vid användning till intensivvårdspatienter och denna reaktion kan minskas genom att helt undvika laddningsdos, reducera laddningsdosen eller minska infusionshastigheten.


Pediatrisk population


Barn > 1 månader gamla, mestadels postoperativa, har utvärderats efter behandling upp till 24 timmar på intensivvårdsavdelning och de visade en liknande säkerhetsprofil som vuxna. Data bland nyfödda spädbarn (28 till 44 veckors graviditet) är mycket begränsade och begränsade till underhållsdoser ≤ 0,2 mikrogram/kg/timme. Ett fall av samtidig bradykardi och hypotermi hos ett nyfött barn har rapporterats i litteraturen.


Rapportering av misstänkta biverkningar


Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se



Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Symtom


Flera fall av dexmedetomidin-överdosering har rapporterats, både i kliniska prövningar och efter lansering. Den rapporterade högsta infusionshastigheten av dexmedetomidin i dessa fall har nått upp till 60 mikrogram/kg/timme under 36 minuter och 30 mikrogram/kg/timme under 15 minuter i ett 20månader gammalt barn respektive en vuxen. De vanligaste biverkningarna som rapporterades i samband med överdosering inkluderar bradykardi, hypotension, hypertension, för djup sedering, respiratorisk depression och hjärtstillestånd.


Åtgärder


I fall av överdosering med kliniska symtom, bör dexmedetomidin-infusionen reduceras eller stoppas. Förväntade effekter är främst hjärt- och kärlrelaterade och bör behandlas efter kliniskt behov (se avsnitt Varningar och försiktighet). Vid höga koncentrationer kan högt blodtryck vara mer framträdande än lågt blodtryck. Under kliniska studier kunde fall av sinusarrest vända spontant eller så svarade patienterna på behandling med atropin och glykopyrrolat. Återupplivning krävdes i enstaka fall av allvarlig överdosering som resulterat i hjärtstillestånd.


Farmakodynamik

Dexmedetomidin är en selektiv alfa-2-receptoragonist med breda farmakologiska egenskaper. Den har en sympatikolytisk effekt genom en minskad noradrenalinfrisättning i sympatiska nervändar. Den sedativa effekten sker via minskad aktivering av locus coeruleus, den dominerande noradrenerga kärnan i hjärnstammen.

Dexmedetomidin har en analgesi/anestesi-sparande effekt. Den kardiovaskulära effekten är dosberoende. Vid lägre infusionshastigheter dominerar de centrala effekterna vilket leder till minskad puls och blodtryck, vid högre doser, dominerar de perifera kärlsammandragande effekterna vilket leder till en ökning av systemvaskulär resistans och blodtrycket, samtidigt som bradykardi-effekten ytterligare förstärks. Dexmedetomidin har relativt liten påverkan på andningen när det ges som monoterapi till friska patienter.

De fysiologiska svaren som förmedlas via alfa-2-adrenerga receptorer varierar i läge. Ur anestesiologisk synpunkt är neuronal hyperpolarisering en viktig del av de alfa-2-adrenerga receptoragonisternas centrala och perifera verkningsmekanism. I allmänhet inhiberar presynaptisk aktivering av alfa-2-adrenerga receptorer frisättningen av noradrenalin och avbryter fortplantningen smärtsignaler.

Postsynaptisk aktivering av alfa-2-adrenerga receptorer i centrala nervsystemet (CNS) inhiberar sympatisk aktivitet och kan därför sänka blodtrycket och pulsen. I kombination kan dessa effekter ge analgesi, sedering och ångestdämpning. Dexmedetomidin kombinerar alla dessa effekter och vissa biverkningar som förekommer vid användning av flera olika ämnen kan därmed undvikas. Åtminstone tre olika alfa-2-isoreceptorer har påvisats både i farmakologiska studier (affinitet för olika alfa-2antagonister) och i biologiska undersökningar.


Effekten av alfa-2-adrenerga receptorer förmedlas via aktivering av guanidin-nukleotid reglerande bindningsproteiner (G proteiner). Aktiverade G proteiner modulerar cellulär aktivitet genom att signalera till sekundära budbärarsystem eller genom att modulera jonkanalers aktivitet. Aktivering av det sekundära budbärarsystemet leder till inhibering av adenylatcyklas vilket i sin tur orsakar minskad produktion av 3,5-cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP). Specifika cAMP-beroende kinaser ändrar målproteinernas aktivitet genom att reglera deras fosforyleringsstatus.


Modulering av jonkanalernas aktivitet orsakar hyperpolarisering av cellmembranet. Kaliumutflödet genom en aktiverad kanal hyperpolariserar det lättretliga membranet och dämpar neuronal avfyrning på ett effektivt sätt. Stimulering av alfa-2-adrenerga receptorer hämmar också flödet av kalcium in i nervändan. Detta kan vara orsaken till den inhibitoriska effekten på utsöndringen av neurotransmittorer. Ur anestesiologisk synpunkt är neuronal hyperpolarisering en viktig del av de alfa-2-adrenerga receptoragonisternas verkningsmekanism.


I allmänhet inhiberar presynaptisk aktivering av alfa-2-adrenerga receptorer frisättningen av noradrenalin och avbryter fortplantningen av smärtsignaler. Postsynaptisk aktivering av alfa-2adrenerga receptorer i centrala nervsystemet (CNS) inhiberar sympatisk aktivitet och kan därför sänka blodtrycket och pulsen. I kombination kan dessa effekter ge analgesi, sedering och ångestdämpning. Dexmedetomidin kombinerar alla dessa effekter och vissa biverkningar som förekommer vid användning av flera olika ämnen kan därmed undvikas. Dexmedetomidin är en alfa-2-adrenerg receptoragonist med en dosberoende selektivitet för alfa-2-adrenerga receptorer.


Indikation 1: Sedering av vuxna intensivvårdspatienter:


I placebokontrollerade studier med postoperativa intensivvårdspatienter som redan intuberats och blivit sederade med midazolam eller propofol minskade dexmedetomidin signifikant behovet av tilläggsmedicinering med både sedativa (midazolam och propofol) och opioider under de första 24 timmarna. De flesta patienter som fick dexdemetomidin behövde inga ytterligare sedativa läkemedel. Patienter kunde framgångsrikt extuberas utan att stoppa dexmedetomidin-infusionen.


Dexdemetomidin var lika bra som midazolam (kvot 1,07, 95% KI 0,971, 1,176) och propofol (kvot 1,00, 95% KI 0,922, 1,075) när det gäller förmågan att hålla patienten inom önskat sederingsdjup (RASS 0 till -3); patientpopulationen bestod då huvudsakligen av medicinska intensivvårdspatienter med ett förväntat behov av lätt till måttlig sedering upp till 14 dygn. Man visade en kortare tid med mekanisk ventilation jämfört med midazolam och en kortare tid till extubation jämfört med midazolam och propofol. Jämfört med både propofol och midazolam var patienterna med dexmedetomidin-behandling lättare att väcka, de samarbetade bättre, och de kunde kommunicera exempelvis smärta på ett bättre sätt. Flera dexdemetomidin-behandlade patienter hade hypotension och bradykardi jämfört med midazolam men färre hade takykardi. Jämfört med propofol-behandlade patienter hade dexmedetomidin-behandlade patienterna oftare takykardi men det var ingen skillnad när det gällde hypotension. Dexmedetomidin gav lägre frekvens av delirium i en jämförande studie med midazolam (mätt med CAM-ICU). Delirium-relaterade biverkningar var färre efter dexmedetomidin jämfört med propofol. De patienter som exkluderades på grund av otillräcklig sedering fick byta till endera propofol eller midazolam. Risken för otillräcklig sedering var förhöjd hos patienter som var svåra att sedera med standardbehandlingen omedelbart före bytet.

Effekt på barn har visats i en dos-kontrollerad intensivvårdsstudie bland övervägande postoperativa patienter i åldern 1 månad till ≤ 17 år. Ungefär 50 % av patienterna som behandlades med dexmedetomidin behövde inte tilläggsmedicinering med midazolam under en behandlingsperiod på 20,3 timmar (median), dock högst 24 timmar. Data efter behandling under längre tid än 24 timmar är inte tillgängliga. Data bland nyfödda spädbarn (28 till 44 veckors graviditet) är mycket begränsade och gäller enbart låga doser (≤ 0,2 mikrogram/kg/tim) (se avsnitt Farmakokinetik och Varningar och försiktighet). Nyfödda barn kan vara särskilt känsliga för bradykardi-effekten av dexmedetomidin när det förekommer hypotermi eller då hjärtminutvolym är pulsberoende.


I dubbelblinda kontrollerade intensivvårdsstudier med jämförelseläkemedel var incidensen av kortisol-suppression bland patienter som behandlades med dexmedetomidin (n=778) 0,5 % jämfört med 0 % bland patienter som behandlades med endera midazolam (n=338) eller propofol (n=275). Dessa händelser rapporterades som milda i ett fall och medel i 3 fall.


Indikation 2: Sedering under ingrepp/vaken sedering


Säkerheten och effekten för dexmedetomidin vid sedering av icke intuberade patienter före och/eller efter kirurgiska och diagnostiska ingrepp utvärderades i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska multicenterstudier.


I studie 1 utvärderades de sedativa egenskaperna av dexmedetomidin hos patienter som genomgick olika typer av elektiv kirurgi under övervakad anestesivård. I studien jämfördes hur många procent av patienterna som inte behövde tilläggsmedicinering med midazolam för att uppnå en specifik sederingsnivå med hjälp av den standardiserade Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale-skalan.

Patienterna randomiserades så att de fick en laddningsinfusion av antingen 1 mikrogram/kg dexmedetomidin (n=129), 0,5 mikrogram/kg dexmedetomidin (n=134) eller placebo (vanlig saltlösning) (n=63) under 10 minuter följt av en underhållsinfusion med början från 0,6 mikrogram/kg/timme.


Underhållsinfusionen för det undersökta läkemedlet kunde titreras från 0,2 mikrogram/kg/timme till 1 mikrogram/kg/timme för att uppnå målvärdet för sedering

(Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale ≤ 4). Patienterna tilläts få tilläggsmedicinering med midazolam efter behov för att uppnå och/eller upprätthålla ett Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale-värde ≤ 4. Efter att önskad sederingsnivå uppnåtts utfördes lokal eller regional anestesiblockering. De demografiska kännetecknen var likadana mellan dexmedetomidin och placebo grupperna.

Effektresultaten visade att dexmedetomidin var mera effektivt än placebo för sedering av icke intuberade patienter. 54 % av patienterna som fick 1 mikrogram/kg dexmedetomidin och 40 % av patienterna som fick 0,5 mikrogram/kg dexmedetomidin behövde ingen tilläggsmedicinering med midazolam jämfört med 3 % av patienterna som fick placebo.


I studie 2 utvärderades dexmedetomidin till patienter som genomgick vaken fiberoptisk intubering före ett kirurgiskt eller diagnostiskt ingrepp.

De sedativa egenskaperna för dexmedetomidin utvärderades genom att jämföra hur många procent av patienterna som behövde tilläggsmedicinering med midazolam för att uppnå eller upprätthålla en specifik sederingsnivå med hjälp av Ramsay Sedation Scale score-värdet ≤ 2. Patienterna randomiserades så att de fick en laddningsinfusion av 1 mikrogram/kg dexmedetomidin (n=55) eller placebo (vanlig saltlösning) (n=50) under 10 minuter följt av en fast underhållsinfusion på 0,7 mikrogram/kg/timme. Efter att önskad sederingsnivå uppnåtts lokalbedövades luftvägarna. Patienterna tilläts få tilläggsmedicinering med midazolam efter behov för att uppnå och/eller upprätthålla ett Ramsay Sedation Scale-värde ≤ 2.

Dedemografiska kännetecknen var likadana mellan dexmedetomidin och placebo grupperna. Effektresultaten visade att dexmedetomidin var mera effektivt än placebo för sedering av icke intuberade patienter. 53 % av patienterna som fick 1 mikrogram/kg dexmedetomidin behövde ingen tilläggsmedicinering med midazolam jämfört med 14 % av patienterna som fick placebo.

Farmakokinetik

Farmakokinetiken för dexmedetomidin har bedömts efter intravenös korttidsadministrering bland friska frivilliga och under långtids-infusion på intensivvårdspatienter.


Distribution


Dexmedetomidin uppvisar en två-kompartmentsmodell. Bland friska frivilliga uppvisar den en snabb distributionsfas med en beräknad distributionshalveringstid (t1/2α) på ca 6 minuter. Medelvärdet på den slutgiltiga halveringstiden (t1/2) uppskattas till cirka 1,9 till 2,5 timmar (min. 1,35 max. 3,68 timmar) och medelvärdet på distributionsvolymen vid steady-state (Vss) uppskattas till cirka 1,16 till 2,16 liter/kg (90 till 151 liter). Medelvärde av plasmaclearance (Cl) uppskattas till cirka 0,46 till

0,73 l/timme/kg (35,7 till 51,1 liter/timme). Genomsnittlig kroppsvikt i samband med dessa Vss och

Cl uppskattningar var 69 kg. Farmakokinetiken för dexmedetomidin i plasma bland intensivvårdspatienter efter infusion > 24 timmar är snarlika. De beräknade farmakokinetiska parametrarna är: t1/2 cirka 1,5 timmar, Vss cirka 93 liter och Cl cirka 43 l/timme. Farmakokinetiken för dexmedetomidin är linjär i doseringsintervallet 0,2–1,4 mikrogram/kg/timme och det ackumuleras inte under behandlingar upp till 14 dygn. Dexmedetomidin är till 94 % bundet till plasmaproteiner. Plasmaproteinbindningen är konstant inom koncentrationsintervallet 0,85–85 ng/ml. Dexmedetomidin binder till både humant serumalbumin och alfa-1-glykoprotein, och serumalbumin är det huvudsakliga plasmabindande proteinet för dexmedetomidin.

Metabolism och eliminering


Dexmedetomidin elimineras huvudsakligen genom metabolisering i levern. Det finns tre typer av inledande metaboliska reaktioner, direkt N-glukuronidering, direkt N-metylering och cytokrom P450katalyserad oxidation. De mest förekommande cirkulerande dexmedetomidin-metaboliterna är två isomera N-glukuronider. Metaboliten H-1 (N-metyl-3-hydroxymetyl-dexmedetomidin-O-glukuronid) är också en vanlig cirkulerande metabolit från dexmedetomidin. Cytokrom P-450 katalyserar bildandet av två mindre vanliga cirkulerande metaboliter, dels genom hydroxylering vid 3-metylgruppen på dexmedetomidin (3-hydroximetyl-dexmedetomidin) och dels genom oxidering i imidazolringen (H-3). Tillgängliga data tyder på att bildandet av de oxiderade metaboliterna förmedlas av flera CYP-former (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 och CYP2C19). Dessa metaboliter har försumbar farmakologisk aktivitet.

Efter intravenös administrering av radioaktivt märkt dexmedetomidin kunde i genomsnitt 95 % av radioaktiviteten återfinnas i urinen och 4 % i feces efter nio dagar. De dominerande metaboliterna i urin är de två isomera N-glukuroniderna, som tillsammans svarade för cirka 34 % av dosen och Nmetyl-3-hydroxymetyl-dexmedetomidin-O-glukuronid som stod för 14,51 % av dosen. De mindre metaboliterna dexmedetomidin-karboxylsyra, 3-hydroximetyl dexmedetomidin och dess O-glukuronid utgör var och en 1,11 till 7,66 % av dosen. Mindre än 1 % av den oförändrade modersubstansen återfanns i urinen. Cirka 28 % av metaboliterna i urin är oidentifierade mindre metaboliter.


Speciella populationer 


Ålder och kön ser inte ut att påverka farmakokinetiken nämnvärt.


Dexmedetomidins plasmaproteinbindning är minskad hos patienter med nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. Den genomsnittliga andelen obundet dexmedetomidin i plasma varierade från 8,5 % hos friska försökspersoner till 17,9 % hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Patienter med olika grader av nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A, B eller C) hade minskad leverclearance av dexmedetomidin och förlängd plasmaelimination t1/2. Medelvärdena för plasmaclearance för obundet dexmedetomidin för patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion var 59 %, 51 % respektive 32 % av de värden som ses hos personer med normal leverfunktion. Genomsnittliga t1/2 för patienter med lätt, måttlig eller svårt nedsatt leverfunktion förlängdes då till 3,9; 5,4 respektive 7,4 timmar. Även fast dexmedetomidin doseras till effekt, kan det bli nödvändigt att överväga minskning av laddnings-/underhållsdos för patienter med nedsatt leverfunktion, beroende på grad av nedsättning och effekt.


Farmakokinetiken för dexmedetomidin hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) förändras inte jämfört med friska försökspersoner.


Begränsade data finns från nyfödda spädbarn (28 till 44 veckors graviditet) upp till barn vid 17 års ålder. Dexmedetomidins halveringstid hos barn (1 månad till 17 år) verkar vara liknande som den hos vuxna, men bland nyfödda spädbarn (under 1 månad) verkar den vara högre. I åldersgrupperna 1 månad till 6 år, verkade kroppsviktjusterad plasmaclearance vara högre men minskade bland äldre barn. Kroppsviktjusterad plasmaclearance bland nyfödda spädbarn (under 1 månad) visade lägre (0,9 l/timme/kg) än i de äldre grupperna på grund av omognad. Tillgängliga data sammanfattas i följande tabell:




Medel (95 % CI)

Ålder

N

Cl (l/timme/kg)

t1/2 (timmar)

Under 1 månad

28

0,93

(0,76; 1,14)

4,47

(3,81; 5,25)

1 till < 6 månader

14

1,21

(0,99; 1,48)

2,05

(1,59; 2,65)

6 till < 12 månader

15

1,11

(0,94; 1,31)

2,01

(1,81; 2,22)



Medel (95 % CI)


Ålder

N

Cl (l/timme/kg)

t1/2 (timmar)

12 till < 24 månader

13

1,06

(0,87; 1,29)

1,97

(1,62; 2,39)

2 till < 6 år

26

1,11

(1,00; 1,23)

1,75

(1,57; 1,96)

6 till < 17 år

28

0,80

(0,69; 0,92)

2,03

(1,78; 2,31)

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxikologi vid enstaka och upprepad dosering och gentoxicitet, visar inga särskilda risker för människa.


I reproduktionstoxikologiska studier hade dexmedetomidin ingen effekt på manlig eller kvinnlig fertilitet hos råtta och inga teratogena effekter sågs hos råtta eller kanin. I kaninstudien gav maximaldosen 96 mikrogram/kg/dygn intravenöst en exponering som är inom det kliniska intervallet. I rått-studien orsakade maximaldosen 200 mikrogram/kg/dygn subkutant en ökning av fosterdöd och sänkt kroppsvikt hos fostret. Dessa effekter var associerade med tydlig maternell toxicitet. Minskad fostervikt noterades även i fertilitetsstudie på råtta vid dosen 18 mikrogram/kg/dygn och åtföljdes av försenad benbildning vid dosen 54 mikrogram/kg/dygn. Observerade exponeringsnivåer hos råtta är lägre än klinisk exponering.


Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En ml koncentrat innehåller dexmedetomidinhydroklorid motsvarande 100 mikrogram dexmedetomidin.


En 2 ml ampull innehåller 200 mikrogram dexmedetomidin.

En 2 ml injektionsflaska innehåller 200 mikrogram dexmedetomidin.

En 4 ml injektionsflaska innehåller 400 mikrogram dexmedetomidin.

En 10 ml injektionsflaska innehåller 1 000 mikrogram dexmedetomidin.


Infusionsvätskans koncentration efter spädning ska vara endera 4 mikrogram/ml eller 8 mikrogram/ml.


Hjälpämne med känd effekt


Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (ungefär 3,5 mg) per milliliter.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Hjälpämnen.



Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Vatten för injektionsvätskor


Blandbarhet

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.


Kompatibilitetsstudier med dexmedetomidin har visat en potentiell möjlighet att dexmedetomidin adsorberas till vissa typer av naturgummi. Även fast dexmedetomidin doseras efter effekt, är det tillrådligt att använda komponenter med syntetiska gummipackningar eller coatade naturgummipackningar.


Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

4 år.


Efter spädning


Kemisk och fysikalisk stabilitet för spädd infusionslösning (infusionslösningens stabilitet) har visats under 48 timmar vid 25 °C och i kylskåp 2–8 °C.


Ur mikrobiologisk synvinkel bör produkten användas omedelbart. Om produkten inte används omedelbart, är förvaringstiden och omständigheterna före användning användarens ansvar och ska normalt inte överstiga 24 timmar vid 2–8 °C, såvida inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.



Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvara ampullerna eller injektionsflaskorna i ytterkartongen. Ljuskänsligt.


Förvaringsanvisningar efter spädning av produkten finns i avsnitt 6.3.



Särskilda anvisningar för destruktion

Ampuller och injektionsflaskor är endast avsedda för användning för en patient.


Beredning av lösning

Dexmedetomidine EVER Pharma kan spädas i glukoslösning 50 mg/ml (5 %), Ringer, mannitol eller natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning för att uppnå önskad koncentration på endera 4 mikrogram/ml eller 8 mikrogram/ml före administrering. Vänligen se nedan i tabellen de volymer som behövs för att bereda infusionen.


Ifall den önskade koncentrationen är 4 mikrogram/ml:

Volym Dexmedetomidine EVER Pharma 100 mikrogram/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

Volym spädningsvätska

Total volym på infusionen

2 ml

48 ml

50 ml

4 ml

96 ml

100 ml

10 ml

240 ml

250 ml

20 ml

480 ml

500 ml

Ifall den önskade koncentrationen är 8 mikrogram/ml:

Volym Dexmedetomidine EVER Pharma 100 mikrogram/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

Volym spädningsvätska

Total volym på infusionen

4 ml

46 ml

50 ml

8 ml

92 ml

100 ml

20 ml

230 ml

250 ml

40 ml

460 ml

500 ml

Lösningen ska skakas försiktigt för att blandas väl.


Dexmedetomidine EVER Pharma skall inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning före administrering.


Dexmedetomidine EVER Pharma har visat sig vara kompatibelt när det administreras med följande intravenösa vätskor och läkemedel:


Ringer-laktat-lösning, glukoslösning 50 mg/ml (5 %), natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, mannitol 200 mg/ml (20 %), tiopentalnatrium, etomidat, vekuroniumbromid, pankuroniumbromid, succinylkolin, atrakuriumbesylat, mivakuriumklorid, rokuroniumbromid, glykopyrrolatbromid, fenylefrinhydroklorid, atropinsulfat, dopamin, noradrenalin, dobutamin, midazolam, morfinsulfat, fentanylcitrat och en plasmaersättning.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


Förpackningsinformation

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 100 mikrog/ml Klar, färglös lösning
5 x 2 milliliter amp. (fri prissättning), EF
25 x 2 milliliter ampull (fri prissättning), EF
4 x 4 milliliter injektionsflaska (fri prissättning), EF
4 x 10 milliliter injektionsflaska (fri prissättning), EF
5 x 2 milliliter injektionsflaska (fri prissättning), tillhandahålls ej

Hitta direkt i texten
Av