Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Cimzia

ÄndringsmarkeringMiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
UCB Nordic

Injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna 200 mg
(klar till opaliserande, färglös till gul lösning)

TNF-alfa-hämmare

Aktiv substans:
ATC-kod: L04AB05
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Vid nyinsättning av TNF-hämmare subventioneras Cimzia endast för patienter där etanercept inte är lämpligt. Denna begränsning gäller vid indikationerna reumatoid artrit, axial spondylartrit och psoriasisartrit.


Texten är baserad på produktresumé: 2018-07-19.

Indikationer

Reumatoid artrit

Cimzia, i kombination med metotrexat (MTX), är indicerat för:

  • behandling av måttlig till svår, aktiv reumatoid artrit (RA) hos vuxna patienter när behandling med sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD) inklusive metotrexat är otillräcklig. Cimzia kan ges som monoterapi vid intolerans mot metotrexat eller om fortsatt behandling med metotrexat är olämplig.

  • behandling av svår, aktiv och progredierande reumatoid artrit (RA) hos vuxna som inte tidigare behandlats med metotrexat eller andra sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD).


Cimzia har visats minska progressionshastigheten av ledskador mätt med röntgen och förbättra fysiska funktioner när det ges tillsammans med metotrexat.


Axial spondylartrit

Cimzia är indicerat för behandling av vuxna patienter med svår aktiv axial spondylartrit, innefattande:


Ankyloserande spondylit (AS)

Vuxna med svår aktiv ankyloserande spondylit som haft ett otillräckligt svar på, eller är intoleranta mot behandling med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID).


Axial spondylartrit utan radiologiska tecken på AS

Vuxna med svår aktiv axial spondylartrit utan radiologiska tecken på AS men med objektiva tecken på inflammation genom förhöjt C-reaktivt protein (CRP) och/eller magnetröntgen (MR), som haft ett otillräckligt svar på, eller är intoleranta mot NSAID.


Psoriasisartrit

Cimzia, i kombination med metotrexat, är indicerat för behandling av aktiv psoriasisartrit hos vuxna patienter när behandling med sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD) haft otillräcklig effekt.


Cimzia kan ges som monoterapi vid intolerans mot metotrexat eller om fortsatt behandling med metotrexat är olämplig.


Plackpsoriasis

Cimzia är indicerat för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis hos vuxna patienter som behöver systemisk behandling.


Detaljer gällande terapeutiska effekter finns i avsnitt Farmakodynamik.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.


Aktiv tuberkulos eller andra svåra infektioner såsom sepsis eller opportunistiska infektioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Måttlig till svår hjärtsvikt (NYHA klass III/IV) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosering

Behandling ska initieras och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av diagnostisering och behandling av de sjukdomstillstånd som Cimzia är indicerat för. Patienter ska förses med det speciella patientkortet.


Dosering


Reumatoid artrit, psoriasisartrit, axial spondyloartrit, plackpsoriasis


Laddningsdos

Rekommenderad initial dos av Cimzia för vuxna patienter är 400 mg (givet som 2 subkutana injektioner om vardera 200 mg) veckorna 0, 2 och 4. För reumatoid artrit och psoriasisartrit ska metotrexat fortsätta ges under behandling med Cimzia när så är lämpligt.


Underhållsdos

Reumatoid artrit

Efter initial dos är den rekommenderade underhållsdosen av Cimzia för vuxna patienter med reumatoid artrit 200 mg varannan vecka. När kliniskt svar har bekräftats kan en alternativ underhållsdos om 400 mg var fjärde vecka övervägas Patienter bör fortsätta med metotrexat under behandling med Cimzia, när så är lämpligt.


Axial spondylartrit

Efter initial dos är den rekommenderade underhållsdosen av Cimzia för vuxna patienter med axial spondylartrit 200 mg varannan vecka eller 400 mg var fjärde vecka.


Psoriasisartrit

Efter initial dos är den rekommenderade underhållsdosen av Cimzia för vuxna patienter med psoriasisartrit 200 mg varannan vecka. När kliniskt svar har bekräftats kan en alternativ underhållsdos om 400 mg var fjärde vecka övervägas. Patienter bör fortsätta med metotrexat under behandling med Cimzia, när så är lämpligt.


För ovan nämnda indikationer visar tillgängliga data att klinisk respons normalt uppnås inom 12 veckors behandling. Fortsatt terapi ska omprövas noggrant hos patienter som inte visar terapevtiskt svar inom de första 12 veckornas behandling.


Plackpsoriasis

Efter initial dos är underhållsdosen av Cimzia för vuxna patienter med plackpsoriasis 200 mg varannan vecka. En dos på 400 mg varannan vecka kan övervägas hos patienter med otillräcklig respons.

Tillgängliga data för vuxna med plackpsoriasis visar att kliniskt svar normalt uppnås inom 16 veckors behandling. Fortsatt terapi ska omprövas noggrant hos patienter som inte visar terapeutiskt svar inom de första 16 veckornas behandling. Vissa patienter med inledande partiellt svar kan förbättras senare med fortsatt behandling utöver 16 veckor.


Missad dos

Patienter som missar en dos ska rådas att injicera nästa dos Cimzia så snart de kommer ihåg det och sedan fortsätta injicering av följande doser som ordinerats.


Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population (< 18 år)

Säkerhet och effekt för Cimzia för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Äldre (≥ 65 år)

Dosjustering är inte nödvändig. Populationsfarmakokinetiska analyser visade ingen ålderseffekt (se avsnitt Farmakokinetik).


Nedsatt njur- och leverfunktion

Cimzia har inte studerats hos dessa patientpopulationer. Inga doseringsrekommendationer kan göras (se avsnitt Farmakokinetik).


Administreringssätt

Hela innehållet (1 ml) i den förfyllda injektionspennan ska administreras endast som en subkutan injektion. Lämpliga injektionsställen innefattar lår och buk.


Efter lämplig träning i injektionsteknik kan patienten själv injicera med hjälp av den förfyllda injektionspennan om läkaren anser att det är lämpligt och med nödvändig medicinsk uppföljning. Läkaren bör diskutera med patienten vilket injektionsalternativ som är mest lämpligt.

Varningar och försiktighet

Infektioner

Patienter måste övervakas noggrant med avseende på tecken och symtom på infektioner inklusive tuberkulos före, under och efter behandling med Cimzia. På grund av att elimineringen av certolizumabpegol kan ta upp till 5 månader, ska övervakning fortsätta under denna period (se avsnitt Kontraindikationer).


Behandling med Cimzia får inte initieras hos patienter med en kliniskt signifikant aktiv infektion, inklusive kroniska eller lokala infektioner, tills infektionen är under kontroll (se avnsitt Kontraindikationer).


Patienter som utvecklar en ny infektion under pågående behandling med Cimzia ska övervakas noggrant. Om en patient utvecklar en ny allvarlig infektion ska administrering av Cimzia avbrytas tills infektionen är under kontroll. Försiktighet ska iakttas när behandling med Cimzia övervägs till patienter med återkommande eller opportunistiska infektioner i anamnesen eller med underliggande tillstånd som kan göra patienter mer mottagliga för infektioner, inklusive samtidig användning av immunosuppressiva läkemedel.


Patienter med reumatoid artrit visar inte alltid typiska symtom på infektion, inklusive feber, på grund av sjukdomen och samtidig behandling med läkemedel. Därför är tidig upptäckt av infektion, särskilt atypiska kliniska tecken på en allvarlig infektion, kritisk för att minimera försening av diagnos och initiering av behandling.


Allvarliga infektioner, inklusive sepsis och tuberkulos (inklusive miliär, disseminerad och extrapulmonell sjukdom) och opportunistiska infektioner (t ex histoplasmos, nokardios, candidainfektion) har rapporterats hos patienter som fått Cimzia. Några av dessa infektioner har haft dödlig utgång.


Tuberkulos

Innan behandling med Cimzia påbörjas ska alla patienter undersökas med avseende på både aktiv och inaktiv (latent) tuberkulosinfektion. Undersökningen ska inkludera en detaljerad anamnes för patienter som tidigare haft tuberkulos, med möjlig tidigare exponering för patienter med aktiv tuberkulos och med tidigare och/eller pågående immunsuppressiv behandling. Lämpliga undersökningar t ex tuberkulintest och lungröntgen ska utföras på alla patienter (lokala rekommendationer kan förekomma). Det rekommenderas att dessa tester dokumenteras i patientens patientkort. Förskrivare påminns om risken för falskt negativa resultat från tuberkulintest, speciellt hos patienter som har svår sjukdom eller nedsättning av immunförsvaret.


Om aktiv tuberkulos diagnosticeras före eller under behandling, ska behandling med Cimzia inte påbörjas alternativt sättas ut (se avsnitt Kontraindikationer).


Om inaktiv (latent) tuberkulos misstänks ska läkare med tuberkulosbehandling som specialitet konsulteras. I alla situationer som beskrivs nedan ska risk/nytta-balansen av behandling med Cimzia övervägas mycket noggrant.


Om latent tuberkulos diagnosticeras ska lämplig behandling mot tuberkulos påbörjas innan behandling med Cimzia påbörjas och i enlighet med lokala rekommendationer.

Behandling mot tuberkulos ska också övervägas före behandling med Cimzia hos patienter med latent eller aktiv tuberkulos i anamnesen hos vilka en adekvat behandling inte kan bekräftas samt hos patienter som har betydande riskfaktorer för tuberkulos trots ett negativ test för latent tuberkulos. Biologiska tester för tuberkulos bör övervägas innan behandling med Cimzia påbörjas om det finns risk för latent tuberkulosinfektion oavsett BCG-vaccinering.


Trots tidigare eller samtidig profylaktisk behandling mot tuberkulos har fall av aktiv tuberkulos förekommit hos patienter som behandlats med TNF-antagonister, inklusive Cimzia. En del patienter som tidigare har behandlats framgångsrikt för aktiv tuberkulos har utvecklat tuberkulos på nytt under  behandling med Cimzia.


Patienterna ska instrueras att söka medicinsk rådgivning om tecken/symtom (t ex ihållande hosta, avmagring/viktminskning, svagt förhöjd kroppstemperatur, apati) som kan tyda på en tuberkulosinfektion inträffar under eller efter behandling med Cimzia.


Reaktivering av hepatit B-virus (HBV)

Reaktivering av hepatit B har förekommit hos patienter som får en TNF-antagonist inklusive certolizumabpegol och som är kroniska bärare av detta virus (dvs positiv för ytantigener). En del fall har haft dödlig utgång.


Patienter ska testas för HBV-infektion innan behandling med Cimzia påbörjas. För patienter som testats positivt för HBV-infektion rekommenderas konsultation hos läkare som är specialist på behandling av hepatit B.


Bärare av HBV som kräver behandling med Cimzia ska övervakas noggrant med avseende på tecken och symtom på aktiv HBV-infektion under hela behandlingen och under flera månader efter avslutad behandling. Det finns inte tillräckligt med data från behandling av patienter som är bärare av HBV med antiviral behandling tillsammans med TNF-antagonist för att förebygga HBV-reaktivering. Hos patienter som utvecklar HBV-reaktivering ska Cimzia avbrytas och effektiv antiviral behandling med lämplig stödjande behandling påbörjas.


Maligniteter och lymfproliferativa sjukdomar

Den eventuella betydelsen av behandling med TNF-antagonist för utveckling av maligniteter är okänd. Försiktighet bör iakttas vid övervägande av behandling med TNF-antagonist hos patienter med maligniteter i anamnesen eller vid övervägande om fortsatt behandling hos patienter som utvecklar maligniteter.


Med nuvarande kunskap kan en eventuell risk för utveckling av lymfom, leukemi eller andra maligniteter inte uteslutas hos patienter som behandlas med TNF-antagonister.


I kliniska studier med Cimzia och andra TNF-antagonister har fler fall av lymfom och andra maligniteter rapporterats hos patienter som fått TNF-antagonister än hos kontrollpatienter som fått placebo (se avsnitt Biverkningar). Efter marknadsföring har fall av leukemi rapporterats hos patienter behandlade med en TNF-antagonist. Det finns en ökad underliggande risk för lymfom och leukemi hos patienter med reumatoid artrit med en långvarig högaktiv inflammatorisk sjukdom vilket komplicerar riskuppskattningen.


Inga studier har utförts som inkluderar patienter med malignitet i anamnesen eller som fortsätter behandling av patienter som utvecklar maligniteter när de får Cimzia.


Hudcancer

Melanom och Merkel-cellscarcinom har rapporterats hos patienter som behandlats med TNF-antagonister inklusive certolizumabpegol (se avsnitt Biverkningar). Regelbunden undersökning av huden rekommenderas, i synnerhet för patienter med riskfaktorer för hudcancer.


Pediatrisk malignitet

Maligniteter, vissa dödliga, har rapporterats hos barn, ungdomar och unga vuxna (upp till 22 års ålder) som behandlats med TNF-antagonister (behandling påbörjad ≤ 18 års ålder) efter marknadsföringen. Omkring hälften av fallen var lymfom. Övriga fall representerade ett flertal olika maligniteter och inkluderade sällsynta maligniteter som vanligen förknippas med immunsuppression. Risk för utveckling av maligniteter hos barn och ungdomar som behandlas med TNF-antagonister kan inte uteslutas.


Fall av hepatospleniskt T-cellslymfom har efter marknadsföring identifierats hos patienter som behandlats med TNF-antagonister. Denna sällsynta form av T-cellslymfom har ett mycket aggressivt förlopp och är vanligtvis dödlig. Majoriteten av rapporterade fall med TNF-antagonister inträffade hos ungdomar och unga män med Crohns sjukdom eller ulcerös kolit. Nästan alla dessa patienter hade behandlats med det immunosuppressiva läkemedlet azatioprin och/eller 6-merkaptopurin samtidigt med en TNF-antagonist vid eller före diagnos. En risk för utvecklande av hepatospleniskt T-cellslymfom hos patienter som behandlas med Cimzia kan inte uteslutas.


Kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL)

I en undersökande klinisk studie som utvärderade en annan TNF-antagonist, infliximab, hos patienter med måttlig till svår kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), rapporterades flera maligniteter, huvudsakligen i lungor eller hals och nacke, hos patienter behandlade med infliximab jämfört med kontrollpatienter. Alla patienter var tidigare storrökare. Därför ska försiktighet iakttas vid behandling med alla TNF-antagonister hos KOL-patienter såväl som hos patienter med ökad risk för maligniteter på grund av storrökning.


Kronisk hjärtsvikt

Cimzia är kontraindicerat vid måttlig till svår hjärtsvikt (se avsnitt Kontraindikationer). I en klinisk studie med en annan TNF-antagonist har försämrad kronisk hjärtsvikt och ökad mortalitet på grund av kronisk hjärtsvikt observerats. Fall med kronisk hjärtsvikt har även rapporterats hos patienter med reumatoid artrit som behandlats med Cimzia. Cimzia ska användas med försiktighet hos patienter med mild hjärtsvikt (NYHA klass I/II). Behandling med Cimzia ska avbrytas hos patienter som utvecklar nya eller förvärrade symtom på kronisk hjärtsvikt.


Hematologiska reaktioner

Rapporter om pancytopeni, inklusive aplastisk anemi, har varit sällsynta med TNF-antagonister. Hematologiska biverkningar, inklusive medicinskt signifikant cytopeni (leukopeni, pancytopeni, trombocytopeni), har rapporterats med Cimzia (se avsnitt Biverkningar). Samtliga patienter ska uppmanas att omedelbart söka läkarvård om de utvecklar tecken eller symtom som indikerar bloddyskrasi eller infektion (t ex långvarig feber, blåmärken, blödning, blekhet) under behandling med Cimzia. Utsättning av behandlingen med Cimzia ska övervägas hos patienter med konstaterade signifikanta hematologiska avvikelser.


Neurologiska händelser

Användningen av TNF-antagonister har varit förknippad med sällsynta fall av nya eller förvärrade kliniska symtom och/eller radiologiska bevis på demyeliniserande sjukdom, inklusive multipel skleros. Hos patienter med existerande eller nyligen debuterad demyeliniserande sjukdom ska riskerna och nyttan av TNF-antagonister noggrant utvärderas före behandling med Cimzia. Sällsynta fall av neurologiska sjukdomar, inklusive sjukdomar med krampanfall, neurit och perifer neuropati, har rapporterats hos patienter som behandlats med Cimzia.


Överkänslighet

Svåra överkänslighetsreaktioner har i sällsynta fall rapporterats efter administrering av Cimzia. Vissa av dessa reaktioner uppkom efter första administreringen av Cimzia. Om svåra reaktioner inträffar ska administreringen av Cimzia avbrytas omedelbart och lämpliga behandlingsåtgärder sättas in.

Det finns begränsade data från användning av Cimzia hos patienter som har fått en svår överkänslighetsreaktion mot någon annan TNF-antagonist; för dessa patienter måste försiktighet iakttas.


Immunsuppression

Eftersom tumörnekrosfaktor (TNF) medierar inflammation och modulerar cellulär immunrespons, finns risken att TNF-antagonister, inklusive Cimzia, orsakar immunsuppression som påverkar värdförsvaret mot infektioner och maligniteter.


Latexkänslighet

Nålskyddet inuti det avtagbara locket på den förfyllda sprutan med Cimzia innehåller ett derivat av latex (naturgummi) (se avsnitt 6.5). Kontakt med naturgummi kan orsaka svåra allergiska reaktioner hos personer känsliga för latex. Hittills har antigent latexprotein inte kunnat påvisas i det avtagbara locket på den förfyllda sprutan med Cimzia. Trots detta kan en potentiell risk för överkänslighetsreaktioner inte uteslutas helt hos individer som är känsliga för latex.


Autoimmunitet

Behandling med Cimzia kan resultera i bildning av antinukleära antikroppar (ANA) och, i mindre vanliga fall, utveckling av ett lupusliknande syndrom (se avsnitt Biverkningar). Effekten av långtidsbehandling med Cimzia på utvecklingen av autoimmuna sjukdomar är okänd. Om en patient utvecklar symtom som påminner om lupusliknande syndrom efter behandling med Cimzia ska behandlingen avbrytas. Cimzia har inte studerats specifikt i en lupus-population (se avsnitt Biverkningar).


Vaccinationer

Patienter som behandlas med Cimzia kan få vaccinationer, med undantag för levande vacciner.

Det finns inga data avseende effekten av levande vacciner eller av sekundär överföring av infektion genom levande vacciner hos patienter som får Cimzia. Levande vacciner ska inte ges samtidigt med Cimzia.

I en placebo-kontrollerad klinisk studie på patienter med reumatoid artrit påvisades ingen skillnad i antikroppssvar mellan Cimzia- och placebogrupperna när pneumokockpolysackaridvaccin och influensavaccin gavs samtidigt med Cimzia. Patienter som gavs Cimzia samtidigt med metotrexat hade ett lägre humoralt svar jämfört med patienter som enbart gavs Cimzia. Den kliniska betydelsen av detta är okänd.


Samtidig användning med andra biologiska medel

Svåra infektioner och neutropeni sågs i kliniska studier vid samtidig användning av anakinra (en interleukin-1-antagonist) eller abatacept (en CD28-modulator) och en annan TNF-antagonist, etanercept, utan att ytterligare nytta erhölls jämfört med enbart TNF-antagonistbehandling. På grund av egenskaperna hos de biverkningar som sågs vid kombination av en annan TNF-antagonist med antingen abatacept eller anakinra, kan liknande toxicitet möjligen orsakas av kombination av anakinra eller abatacept och andra TNF-antagonister. Därför rekommenderas inte samtidig behandling med certolizumabpegol och anakinra eller abatacept (se avsnitt Interaktioner).


Kirurgi

Erfarenheten är begränsad med avseende på säkerhet vid operativa ingrepp hos patienter som behandlas med Cimzia. Halveringstiden om 14 dagar för certolizumabpegol ska beaktas om ett kirurgiskt ingrepp planeras. En patient som kräver operation under behandling med Cimzia ska övervakas noggrant med avseende på infektioner, och lämpliga åtgärder ska vidtas.


Laboratorietester med aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT)

Interferens med vissa koagulationstester har visats hos patienter behandlade med Cimzia. Cimzia kan orsaka felaktigt förhöjda aPTT-testresultat hos patienter utan koagulationsstörningar. Denna effekt har observerats med testerna PTT-Lupus Anticoagulant (LA) och Standard Target Activated Partial Thromboplastin time (STA-PTT) Automate från Diagnostica Stago och HemosIL APTT-SP liquid och HemosIL lyofiliserad silika från Instrumentation Laboratories. Andra aPTT-tester kan också påverkas. Det finns inga bevis för att behandling med Cimzia påverkar koagulation in vivo. När patienter fått Cimzia ska särskild uppmärksamhet ges åt tolkningen av onormala koagulationsresultat. Interferens med trombintid (TT)- och protrombintid (PT)-tester har inte observerats.


Äldre

I kliniska studier fanns en till synes högre incidens av infektioner hos patienter ≥ 65 år, jämfört med yngre patienter, även om erfarenheten är begränsad. Försiktighet ska iakttas vid behandling av äldre och särskild uppmärksamhet ägnas åt förekomst av infektioner.

Interaktioner

Samtidig behandling med metotrexat, kortikosteroider, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och analgetika påverkade inte farmakokinetiken för certolizumabpegol baserat på en populationsfarmakokinetisk analys.


Kombination av certolizumabpegol och anakinra eller abatacept rekommenderas ej (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Samtidig administrering av Cimzia och metotrexat hade ingen signifikant påverkan på metotrexats farmakokinetik. I en jämförelse mellan studier föreföll farmakokinetiken för certolizumabpegol vara liknande den som observerats tidigare hos friska personer.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:2.

Kvinnor i fertil ålder

Användning av ett effektivt preventivmedel ska övervägas för kvinnor i fertil ålder. För kvinnor som planerar att skaffa barn kan fortsatt användning av preventivmedel övervägas i 5 månader efter den sista Cimziadosen p.g.a. dess elimineringshastighet, men kvinnans behov av behandling bör även tas i beaktande (se nedan).


Prospektivt insamlade data från över 500 gravida kvinnor som exponerats för Cimzia, och där utfallen från graviditeterna är kända, inklusive över 400 gravida kvinnor som exponerats under den första trimestern, tyder inte på någon missbildande effekt av Cimzia. Dock är de tillgängliga kliniska erfarenheterna alltför begränsade för att man med rimlig säkerhet ska kunna dra slutsatsen att det inte finns en ökad risk förknippad med administrering av Cimzia under graviditet.


Djurstudier med anti-rått-TNFα från gnagare gav inga bevis på försämrad fertilitet eller fosterskador. Djurstudierna är dock otillräckliga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter hos människa (se avsnitt Prekliniska uppgifter). På grund av hämningen av TNFα, Cimzia administrerat under graviditet kan påverka normalt immunförsvar hos nyfödda.

Cimzia ska endast användas under graviditet om det finns ett kliniskt behov.


Icke-kliniska studier tyder på låg eller försumbar nivå av placentaöverföring av ett homologt Fab-fragment av certolizumabpegol (ingen Fc-region).


I en klinisk studie behandlades 16 kvinnor med certolizumabpegol (200 mg varannan vecka eller 400 mg var 4:e vecka) under graviditeten. Plasmakoncentrationerna av certolizumabpegol som mättes hos 14 spädbarn vid födseln låg under detektionsgränsen i 13 prover; ett låg på 0,042 mikrog/ml med ett förhållande mellan spädbarn och moderplasma på 0,09 % vid födseln. Vid vecka 4 och vecka 8 låg koncentrationen hos alla spädbarnen under detektionsgränsen. Den kliniska betydelsen av låga nivåer av certolizumabpegol för spädbarn är okänd. Det rekommenderas att vänta minst 5 månader efter moderns sista administrering av Cimzia under graviditeten innan levande eller levande attenuerade vacciner (t.ex. BCG-vaccin) administreras, såvida inte fördelen med vaccinering helt klart överväger den teoretiska risken med administrering av levande eller levande attenuerade vacciner hos spädbarn.


Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  II.

I en klinisk studie med 17 ammande kvinnor som behandlats med Cimzia observerades minimal överföring av certolizumabpegol från plasma till bröstmjölk. Andelen av moderns dos av certolizumabpegol som når spädbarnet under en 24-timmarsperiod beräknades vara 0,04 % till 0,30 %. Dessutom, eftersom certolizumabpegol är ett protein som bryts ned i magtarmkanalen efter oral administrering, förväntas den absoluta biotillgängligheten vara mycket låg hos ammande spädbarn.

Följaktligen kan Cimzia användas under amning.

Fertilitet

Effekter på mätvärden för spermiernas rörlighet och en tendens till minskat antal spermier hos gnagare av hankön har observerats, utan märkbar effekt på fertiliteten (se avsnitt Prekliniska uppgifter).


I en klinisk studie för att bedöma effekten av certolizumabpegol på parametrar för spermakvalitet, randomiserades 20 friska manliga försökspersoner till att få en subkutan dos på 400 mg certolizumabpegol eller placebo. Under 14-veckors uppföljning sågs inga behandlingseffekter av certolizumabpegol på parametrar för spermakvalitet jämfört med placebo.

Trafik

Cimzia kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel (inklusive svindel, synstörningar och trötthet) kan förekomma efter administerering av Cimzia (se avsnitt Biverkningar).

Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen


Reumatoid artrit

Cimzia har studerats hos 4 049 patienter med reumatoid artrit i kontrollerade och öppna studier i upp till 92 månader.


I de placebokontrollerade studierna hade de patienter som fick Cimzia en cirka fyrfaldigt längre exponeringsduration jämfört med placebogruppen. Denna skillnad i exponering beror huvudsakligen på att patienter som får placebo är mer benägna att avbryta behandlingen i förtid. Dessutom var patienter i studierna RA-I och RA-II som inte svarade på behandlingen tvungna att avbryta denna i vecka 16; majoriteten av dessa hade fått placebo.


Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar i de kontrollerade studierna var 4,4% för patienter behandlade med Cimzia och 2,7% för patienter behandlade med placebo.


De vanligaste biverkningarna återfanns i organsystemklasserna Infektioner och infestationer, och rapporterades hos 14,4% av de patienter som fick Cimzia och 8,0% av de patienter som fick placebo, Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället, rapporterade hos 8,8% av de patienter som fick Cimzia och 7,4% av de patienter som fick placebo, samt Hud och subkutan vävnad, rapporterade hos 7,0% av de patienter som fick Cimzia och 2,4% av de patienter som fick placebo.


Axial spondylartrit

Cimzia har studerats i 325 patienter med aktiv axial spondylartrit i den kliniska studien AS001 i upp till 4 år. Studien inkluderar en 24-veckors placebokontrollerad fas följt av en 24-veckors dosblind period och en 156-veckors öppen behandlingsperiod. Säkerhetsprofilen för patienter med axial spondylartrit som behandlats med Cimzia överensstämde med säkerhetsprofilen för patienter med reumatoid artrit och tidigare erfarenhet av Cimzia.


Psoriasisartrit

Cimzia har studerats på 409 patienter med psoriasisartrit i den kliniska studien PsA001 i upp till 4 år. Studien inkluderar en 24-veckors placebokontrollerad fas följt av en 24-veckors dosblind period och en 168-veckors öppen behandlingsperiod. Säkerhetsprofilen för patienter med psoriasisartrit som behandlades med Cimzia stämmer överens med säkerhetsprofilen för patienter med reumatoid artrit och tidigare erfarenhet av Cimzia.


Plackpsoriasis

Cimzia studerades hos 1 112 patienter med plackpsoriasis i kontrollerade och öppna studier i upp till 18 månader. Säkerhetsprofilen för 400 mg Cimzia varannan vecka och 200 mg Cimzia varannan vecka var i stort sett överensstämmande.

I kontrollerade kliniska studier till och med vecka 16, var andelen patienter med allvarliga biverkningar 3,5 % av de patienter som behandlades med Cimzia, och 3,7 % av de patienter som fick placebo.

Andelen patienter som avbröt behandling på grund av biverkningar i de kontrollerade kliniska studierna var 1,5 % av de patienter som behandlades med Cimzia, och 1,4 % av de patienter som fick placebo.

De vanligaste biverkningarna som rapporterades till och med vecka 16 återfanns i organsystemklasserna Infektioner och infestationer, där de rapporterades hos 6,1 % av de patienter som fick Cimzia och hos 7,0 % av de patienter som fick placebo, Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället, där de rapporterades hos 4,1 % av de patienter som fick Cimzia och 2,3 % av de patienter som fick placebo, samt Hud och subkutan vävnad, där de rapporterades hos 3,5 % av de patienter som fick Cimzia och 2,8 % av de patienter som fick placebo.


Lista över biverkningar i tabellform


Biverkningar som huvudsakligen rapporterats i placebokontrollerade kliniska studier och efter marknadsföringen och som är åtminstone möjligen relaterade till Cimzia listas i tabell 1 efter frekvens och organsystemklass. Frekvensområden definieras enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.


Tabell 1 Biverkningar i kliniska studier och efter marknadsföringen

Organklass

Frekvens

Biverkningar

Infektioner och infestationer

Vanliga

Bakteriella infektioner (inklusive abscess), virala infektioner (inklusive herpes zoster, papillomvirus, influensa)

Mindre vanliga

Sepsis (inklusive svikt i flera organ, septisk chock), tuberkulos (inklusive miliär, disseminerad och extrapulmonell sjukdom), svampinfektioner (inklusive opportunistiska)

Neoplasier: benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Mindre vanliga

Maligniteter i blodet och lymfatiska systemet (inklusive lymfom och leukemi), tumörer i solida organ, icke-melanom hudcancer, pre-cancerösa lesioner (inklusive oral leukoplaki, melanocytiskt naevus), benigna tumörer och cystor (inklusive hudpapillom)

Sällsynta

Gastrointestinala tumörer, melanom

Ingen känd frekvens

Merkel-cellscarcinom*

Blodet och lymfsystemet

Vanliga

Eosinofila störningar, leukopeni (inklusive neutropeni, lymfopeni)

Mindre vanliga

Anemi, lymfadenopati, trombocytopeni, trombocytos

Sällsynta

Pancytopeni, splenomegali, erytrocytos, onormal morfologi hos vita blodkroppar

Immunsystemet

Mindre vanliga

Vaskuliter, lupus erytematosus, läkemedelsöverkänslighet (inklusive anafylaktisk chock), allergiska sjukdomar, positiv för auto-antikroppar

Sällsynta

Angioneurotiskt ödem, sarkoidos, serumsjuka, pannikulit (inklusive erythema nodosum), försämring av symtomen vid dermatomyosit**

Endokrina systemet

Sällsynta

Störningar i sköldkörteln

Metabolism och nutrition

Mindre vanliga

Störningar i elektrolytbalansen, dyslipidemi, aptitstörningar, viktförändring

Sällsynta

Hemosideros

Psykiska störningar

Mindre vanliga

Ångest och humörstörningar (inklusive relaterade symtom)

Sällsynta

Självmordsförsök, delirium, nedsatt mental funktion

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Huvudvärk (inklusive migrän), sensoriska störningar

Mindre vanliga

Perifer neuropati, yrsel, tremor

Sällsynta

Anfall, kranialnervsinflammation, försämrad koordination eller balans

Ingen känd frekvens

Multipel skleros*, Guillain-Barrés syndrom*

Ögon

Mindre vanliga

Synstörningar (inklusive nedsatt syn), ögon- och ögonlocksinflammation, störningar i tår­produktionen

Öron och balansorgan

Mindre vanliga

Svindel, tinnitus

Hjärtat

Mindre vanliga

Kardiomyopatier (inklusive hjärtsvikt), ischemiska kranskärlsstörningar, arrytmier (inklusive förmaksflimmer), palpitationer

Sällsynta

Perikardit, atrioventrikulärblock

Blodkärl

Vanliga

Hypertoni

Mindre vanliga

Hemorragi eller blödning (lokaliserat var om helst), hyperkoagulation (inklusive tromboflebit, lungemboli), synkope, ödem (inklusive perifert och i ansikte), ekkymoser (inklusive hematom, petekier)

Sällsynta

Cerebrovaskulär händelse, arterioskleros, Raynauds fenomen, livedo reticularis, telangiektasi

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga

Astma och relaterade symtom, pleurautgjutning och -symtom, täppta luftvägar och luftvägsinflamma­tion, hosta

Sällsynta

Interstitiell lungsjukdom, pneumonit

Magtarmkanalen

Vanliga

Illamående

Mindre vanliga

Ascites, gastrointestinal sårbildning och perforation, gastrointestinal inflammation (lokaliserat var som helst), stomatit, dyspepsi, utspänd buk, torrhet i mun och svalg

Sällsynta

Odynofagi, ökade tarmrörelser

Lever och gallvägar

Vanliga

Hepatit (inklusive ökning av leverenzymer)

Mindre vanliga

Hepatopati (inklusive cirros), kolestas, förhöjt bilirubin i blodet

Sällsynta

Kolelitiasis

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Utslag

Mindre vanliga

Alopeci, debut eller förvärring av psoriasis (inklusive palmoplantar pustulös psoriasis) och relaterade tillstånd, dermatit och eksem, störningar i svettkörtlarna, sår i huden, fotosensitivitet, akne, missfärgning av huden, torr hud, problem med naglar och nagelbädd

Sällsynta

Flagande och fjällande hud, bullösa tillstånd, förändring av hårtexturen, Stevens-Johnsons syndrom**, erytema multiforme**

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mindre vanliga

Muskelstörningar, ökning av kreatinfosfokinas i blodet

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

Nedsatt njurfunktion, blod i urinen, symtom från blåsa och urinrör

Sällsynta

Nefropati (inklusive nefrit)

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga

Störningar i menstruationscykel och uterina blödningsrubbningar (inklusive amenorré), bröstsjukdomar

Sällsynta

Sexuell dysfunktion

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga

Feber, smärta (lokaliserad var som helst), asteni, klåda (lokaliserad var som helst), reaktioner vid injektionsstället

Mindre vanliga

Frossa, influensaliknande sjukdom, förändrad temperaturperception, nattliga svettningar, blossande rodnad

Sällsynta

Fistel (lokaliserad var som helst)

Undersökningar

Mindre vanliga

Förhöjt alkalisk fosfatas i blodet, förlängd koagulationstid

Sällsynta

Ökning av urinsyra i blodet

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Mindre vanliga

Hudskador, försämrad läkning

*Dessa händelser har förknippats med klassen TNF-antagonister men frekvensen för certolizumabpegol är inte känd.

** Dessa händelser har förknippats med klassen TNF-antagonister.

Följande ytterligare biverkningar har observerats i mindre vanliga fall vid användning av Cimzia för andra indikationer: gastrointestinal stenos och obstruktion, allmän försämring av fysisk hälsa, spontan abort och azoospermi.


Beskrivning av utvalda biverkningar


Infektioner

Incidensen av nya fall av infektioner i placebokontrollerade kliniska studier på patienter med reumatoid artrit var 1,03 per patientår för alla Cimzia-behandlade patienter och 0,92 per patientår för placebo-behandlade patienter. Infektionerna bestod huvudsakligen av övre luftvägsinfektioner, urinvägsinfektioner, nedre luftvägsinfektioner och infektioner av herpesvirus (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).


I de placebokontrollerade studierna fanns fler nya fall av allvarliga infektioner i den grupp som behandlades med Cimzia (0,07 per patientår; alla doser), jämfört med placebo (0,02 per patientår). De vanligaste allvarliga infektionerna inkluderade pneumoni och tuberkulosinfektioner. Allvarliga infektioner inkluderade även invasiva opportunistiska infektioner (t ex pneumocystisinfektion, svampinfektion i esofagus, nokardios, och disseminerad herpes zoster). Det finns inga bevis på en ökad risk för infektioner med fortsatt exponering över tiden (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Incidensen av nya fall av infektioner i placebokontrollerade kliniska studier på patienter med psoriasis var 1,37 per patientår för alla Cimzia-behandlade patienter och 1,59 per patientår för placebobehandlade patienter. Infektionerna bestod huvudsakligen av övre luftvägsinfektioner, och virusinfektioner (inklusive infektioner med herpesvirus). Incidensen av allvarliga infektioner var 0,02 per patientår för Cimzia-behandlade patienter. Inga allvarliga infektioner har rapporterats hos placebobehandlade patienter. Det finns inga bevis på en ökad risk för infektioner med fortsatt exponering över tid.


Maligniteter och lymfoproliferativa sjukdomar

Om man utesluter icke-melanom i huden, observerades 121 maligniteter inklusive 5 fall av lymfom i kliniska prövningar med Cimzia på patienter med reumatoid artrit där totalt 4 049 patienter behandlades, vilket representerade 9 277 patientår. Fall av lymfom inträffade med ett incidensförhållande om 0,05 per 100 patientår och melanom med ett incidensförhållande om 0,08 per 100 patientår med Cimzia i kliniska prövningar på patienter med reumatoid artrit (se avsnitt Varningar och försiktighet). Ett fall av lymfom observerades i en fas III studie på patienter med psoriasisartrit.


Om man utesluter icke-melanom hudcancer, observerades 9 maligniteter, inklusive 1 fall av lymfom, i kliniska prövningar med Cimzia på patienter med psoriasis där totalt 1 112 patienter behandlades, vilket representerade 1 481 patientår.


Autoimmunitet

För patienter som hade negativt utgångsvärde för ANA utvecklade 16,7% av de patienter som behandlades med Cimzia positiva ANA-titrar jämfört med 12,0% av patienterna i placebo-gruppen i de pivotala studierna. För patienter som hade negativt utgångsvärde för anti-dsDNA-antikroppar utvecklade 2,2% av dem som behandlades med Cimzia positiva anti-dsDNA-antikroppstitrar, jämfört med 1,0% av patienterna i placebogruppen. I både placebokontrollerade studier och öppna uppföljningsstudier på patienter med reumatoid artrit rapporterades lupusliknande symtom som mindre vanligt. Andra immunmedierade tillstånd har rapporterats i sällsynta fall; sambandet med Cimzia är inte känt. Inverkan av långtidsbehandling med Cimzia på utvecklingen av autoimmuna sjukdomar är okänd.


Reaktioner vid injektionsstället

I placebokontrollerade kliniska prövningar på patienter med reumatoid artrit utvecklade 5,8% av de patienter som behandlades med Cimzia reaktioner vid injektionsstället såsom erytem, klåda, hematom, smärta, svullnad eller blåmärken, jämfört med 4,8% av de patienter som fick placebo. Smärta vid injektionsstället observerades hos 1,5% av de patienter som behandlades med Cimzia utan att något fall ledde till studieavbrott.


Förhöjt kreatinfosfokinas

Frekvensen av förhöjt kreatinfosfokinas (CPK) var generellt högre hos patienter med axSpA jämfört med patienter med RA. Frekvensen var förhöjd både hos patienter som behandlades med placebo (2,8% mot 0,4% i axSpA- respektive RA-populationen) liksom hos patienter som behandlades med Cimzia (4,7% mot 0.8% i axSpA- respektive RA-populationen). Förhöjningarna av CPK i axSpA-studien var till största delen milda till måttliga, övergående och av okänd klinisk signifikans. Inget av fallen ledde till att patienten avslutade studien i förtid.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Ingen dosbegränsande toxicitet observerades under kliniska studier. Upprepade doser på upp till 800 mg subkutant och 20 mg/kg intravenöst har administrerats. I fall av överdosering rekommenderas att patienterna övervakas noggrant med avseende på eventuella biverkningar eller effekter och lämplig symtomatisk behandling ska initieras omedelbart.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Cimzia har en hög affinitet till humant TNFα och binder med en dissociationskonstant (KD) på 90 pM. TNFα är ett viktigt proinflammatoriskt cytokin med en central roll i den inflammatoriska processen. Cimzia neutraliserar selektivt TNFα (IC90 på 4 ng/ml för inhibering av humant TNFα i in vitro-testet L929 murint fibrosarcom-cytotoxicitet) men neutraliserar inte lymfotoxin α (TNF-β).


Cimzia visades neutralisera membranbundet och lösligt humant TNFα på ett dosberoende sätt. Inkubering av monocyter med Cimzia resulterade i en dosberoende hämning av lipopolysackarid (LPS)-inducerad produktion av TNFα och IL-1β i humana monocyter.


Cimzia innehåller inte någon Fc (kristalliserbart fragment)-region, vilket normalt finns på en fullständig antikropp, och fixerar därför inte komplementet eller orsakar antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet in vitro. Den inducerar inte heller apoptos in vitro i humana perifera monocyter eller lymfocyter från blod, eller neutrofil degranulering.


Klinisk effekt


Reumatoid artrit

Cimzias effekt och säkerhet har utvärderats i 2 randomiserade, placebokontrollerade, dubbelblinda kliniska studier på patienter ≥ 18 år med aktiv reumatoid artrit, diagnosticerade enligt American College of Rheumatology (ACR)-kriterier, RA-I (RAPID 1) och RA-II (RAPID 2). Patienterna hade ≥ 9 svullna och ömma leder vardera och hade aktiv RA sedan minst 6 månader före studiestart. Cimzia administrerades subkutant tillsammans med oralt metotrexat i minst 6 månader med oförändrade doser om minst 10 mg per vecka under 2 månader i båda studierna. Det finns ingen erfarenhet med kombination av Cimzia och andra sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD) än metotrexat.


I en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind klinisk studie (C-EARLY) bedömdes effekt och säkerhet av Cimzia hos DMARD-naiva vuxna patienter med aktiv reumatoid artrit. Patienterna i C-EARLY studien var ≥ 18 år, hade ≥ 4 svullna och ömma leder vardera och var diagnostiserade med måttlig till svår, aktiv och progredierande reumatoid artrit inom ett år (enligt definitionen i 2010 ACR/European League Against Rheumatism [EULAR] klassificeringskriterier). Patienterna hade en genomsnittlig tid sedan diagnos på 2,9 månader vid studiestart och var DMARD-naiva (inklusive metotrexat). I både Cimzia- och placeboarmen inleddes behandling med metotrexat vecka 0 (10 mg/vecka) och titrerades upp till maximal tolererad dos till vecka 8 (min 15 mg/vecka, max 25 mg/vecka tillåtet). Dosen bibehölls under hela studien (genomsnittlig dos av metotrexat efter vecka 8 för placebo och Cimzia var 22,3 mg/vecka respektive 21,1 mg/vecka).


Tabell 2 Beskrivning av de kliniska studierna

Studie-nummer

Antal patienter

Aktiv dosering

Syfte med studien

mTSS: modified Total Sharp Score

* Bibehållen remission i vecka 52 definieras som DAS28 (ESR) < 2,6 i både vecka 40 och vecka 52.

RA-I
(52 veckor)

982

400 mg (0, 2, 4 veckor) med metotrexat

200 mg eller 400 mg varannan vecka med metotrexat

Utvärdering av behandling av tecken och symtom och hämning av strukturell skada.

Co-primära effektmått: ACR 20 i vecka 24 och förändring från utgångsvärdet av mTSS i vecka 52.

RA-II

(24 veckor)

619

400 mg (0, 2, 4 veckor) med metotrexat

200 mg eller 400 mg varannan vecka med metotrexat

Utvärdering av behandling av tecken och symtom och hämning av strukturell skada.

Primärt effektmått: ACR 20 i vecka 24.

C-EARLY (till 52 veckor)

879

400 mg (0, 2, 4 veckor) med metotrexat

200 mg varannan vecka med metotrexat

Utvärdering av behandling av tecken och symtom och hämning av strukturell skada hos DMARD-naiva patienter.

Primärt effektmål: andel patienter i bibehållen remission* i vecka 52.


Tecken och symtom

Resultaten från de kliniska studierna RA-I och RA-II visas i tabell 3. Statistiskt signifikant större ACR 20- och ACR 50-respons uppnåddes från vecka 1 respektive vecka 2 i båda studierna jämfört med placebo. Responsen bibehölls till vecka 52 (RA-I) och vecka 24 (RA-II). Av de 783 patienter som initialt randomiserades till aktiv behandling i RA-I fullföljde 508 patienter 52 veckor placebokontrollerad behandling och gick med i den öppna uppföljningsstudien. Av dessa fullföljde 427 patienter 2 års öppen uppföljning och exponerades således för Cimzia i totalt 148 veckor. Den observerade responsfrekvensen avseende ACR 20 var vid denna tidpunkt 91%. Minskningen (RA-I) från utgångsvärdet i DAS28 (ESR) var också signifikant större (p<0,001) i vecka 52 (RA-I) och vecka 24 (RA-II) jämfört med placebo och bibehölls under 2 år i den öppna uppföljningsstudien till RA-I.


Tabell 3 ACR-respons i de kliniska studierna RA-I och RA-II

Cimzia mot placebo: *p≤0,01; ** p<0,001

a. Påtaglig klinisk respons (Major Clinical Response) definieras som uppnående av ACR 70-respons vid varje utvärdering under en 6-månaders-period

p-värden för jämförelse av behandlingarna är baserat på Walds test, knutet till en logistisk regressionsmodell där faktorer för behandling och region är inkluderat.

Responsen i procent är baserad på det antal patienter som bidrar med data (n) till det aktuella effektmåttet och tidpunkten, och detta antal kan skilja sig från N.


Studie RA-I

metotrexat-kombination

(24 och 52 veckor)

Studie RA-II

metotrexat-kombination

(24 veckor)

Respons

Placebo + metotrexat

N=199

Cimzia 200 mg + metotrexat varannan vecka

N=393

Placebo + metotrexat

N=127

Cimzia 200 mg + metotrexat varannan vecka

N=246

ACR 20





vecka 24

14%

59%**

9%

57%**

vecka 52

13%

53%**

N/A

N/A

ACR 50





vecka 24

8%

37%**

3%

33%**

vecka 52

8%

38%**

N/A

N/A

ACR 70





vecka 24

3%

21%**

1%

16%*

vecka 52

4%

21%**

N/A

N/A

Påtaglig klinisk responsa.

1%

13%**




Både det primära och de sekundära effektmålen uppnåddes i C-EARLY studien. De viktigaste resultaten från studien presenteras i tabell 4.


Tabell 4 C-EARLY studien: procent patienter med bibehållen remission och bibehållen låg sjukdomsaktivitet i vecka 52

Respons

Placebo + metotrexat

N=213

Cimzia 200 mg + metotrexat

N=655

*Primärt effektmål i C-EARLY studien (till vecka 52)

Fullt analys set. NRI (Non-responder Imputation) används där data saknas. 

**Cimzia + metotrexat mot placebo + metotrexat: p<0,001

p-värdet är baserat på en logistisk regressionsmodell där faktorer för behandling, region och tid sedan reumatoid artrit diagnos vid studiestart är inkluderat (≤ 4 månader mot > 4 månader)

Bibehållen remission *

(DAS28 [ESR] < 2,6 i både vecka 40 och vecka 52)

15,0%

28,9%**

Bibehållen låg sjukdomsaktivitet

(DAS28 [ESR] ≤ 3,2 i både vecka 40 och vecka 52)

28,6%

43,8%**


Patienter i Cimzia + metotrexat-gruppen hade en större reduktion från studiestart i DAS 28 (ESR) jämfört med placebo + metotrexat-gruppen, vilket observerades så tidigt som i vecka 2 och bibehölls till vecka 52 (p<0,001 vid varje besök). Bedömningar av remission (DAS28 [ESR] <2,6), låg sjukdomsaktivitet (Low Disease Activity) (DAS28 [ESR] ≤3,2), ACR 50 och ACR70 vid varje besök visade att behandling med Cimzia + metotrexat ledde till snabbare och större behandlingssvar än vid behandling med placebo + metotrexat. Resultaten hos DMARD-naiva patienter kvarstod under 52 veckors behandling. 


Radiologisk respons

I RA-I utvärderades strukturell ledskada med röntgen och uttrycktes som förändring i mTSS och dess komponenter, antal erosioner (erosion score) och minskning av ledspalten (joint space narrowing, JSN, score), i vecka 52 jämfört med utgångsvärdet. Patienter som behandlades med Cimzia visade signifikant mindre progression sett med röntgen än patienter som fick placebo i vecka 24 och vecka 52 (se tabell 5). I placebo-gruppen visade 52% av patienterna ingen progression (mTSS ≤0,0) med röntgen i vecka 52 jämfört med 69% i den grupp som behandlades med Cimzia 200 mg.


Tabell 5 Förändringar under 12 månader i RA-I

Placebo + metotrexat

N=199

Medel (SD)

Cimzia 200 mg + metotrexat

N=393

Medel (SD)

Cimzia 200 mg + metotrexat 

Placebo + metotrexat

Medelskillnad

p-värden var <0,001 för både mTSS och erosion score (antal erosioner) samt ≤0,01 för JSN score (minskning av ledspalten). En ANCOVA anpassades till den rankade förändringen från utgångsvärdet för varje mätning med region och behandling som faktorer och rankat utgångsvärde som en kovariat.

mTSS




vecka 52

2,8 (7,8)

0,4 (5,7)

-2,4

Erosion score




vecka 52

1,5 (4,3)

0,1 (2,5)

-1,4

JSN score




vecka 52

1,4 (5,0)

0,4 (4,2)

-1,0


Av de 783 patienter som initialt randomiserades till aktiv behandling i RA-I fullföljde 508 patienter 52 veckor placebokontrollerad behandling och gick med i den öppna uppföljningsstudien. Bibehållen hämning av progressionen av strukturell skada visades i en undergrupp med 449 av dessa patienter som fullföljde minst 2 års behandling med Cimzia (RA-I och öppen uppföljningsstudie) och som hade data som gick att utvärdera vid tidpunkten för 2 års behandling.


I den kliniska studien C-EARLY, hämmades progression sett med röntgen hos patienter som behandlades med Cimzia + metotrexat mer än hos patienter som fick placebo + metotrexat  i vecka 52 (se tabell 6). I placebo + metotrexat-gruppen visade 49,7% av patienterna ingen progression med röntgen (förändring i mTSS ≤0,5) i vecka 52 jämfört med 70,3% i den grupp som behandlades med Cimzia + metotrexat (p<0,001).


Tabell 6 Radiologiska förändringar i vecka 52 i C-EARLY studien

Placebo + metotrexat

N=163

Medel (SD)

Cimzia 200 mg + metotrexat

N=528

Medel (SD)

Cimzia 200 mg + metotrexat 

Placebo + metotrexat

Skillnad*

Radiologiskt set med linjär extrapolering.

* Hodges-Lehmann punktestimat av skillnad och 95% asymptotiskt (Moses) konfidensintervall.

**Cimzia + metotrexat mot placebo + metotrexat: p <0,001. p-värden för jämförelse av behandlingarna är baserat på en ANCOVA modell med behandling, region och tid sedan reumatoid artrit diagnos vid studiestart som faktorer i modellen (≤ 4 månader mot > 4 månader) och rankat värde innan start av behandlingen som kovariat.

mTSS




vecka 52

1,8 (4,3)

0,2 (3,2)

-0,978 (-1,005, -0,500)

Erosion score




vecka 52

1,1 (3,0)

0,1 (2,1)

-0,500 (-0,508, -0,366)

JSN score




vecka 52

0,7 (2,3)

0,1 (1,7)

0,000 (0,000, 0,000)



Respons beträffande fysisk funktion samt hälsorelaterade resultat

I RA-I och RA-II rapporterade patienter behandlade med Cimzia signifikanta förbättringar av fysisk funktion utvärderat med Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI) och av trötthet rapporterad med hjälp av Fatigue Assessment Scale (FAS) från vecka 1 och till slutet av studierna jämfört med placebo. I båda kliniska studierna rapporterade patienter behandlade med Cimzia signifikant större förbättring i SF-36 Physical and Mental Component Summaries och alla domänpoängen. Förbättring av fysiska funktioner och HRQoL bibehölls i 2 år i den öppna uppföljningsstudien till RA-I. Patienter behandlade med Cimzia rapporterade statistiskt signifikant förbättring i Work Productivity Survey jämfört med placebo.


I den kliniska studien C-EARLY, rapporterades signifikanta förbättringar avseende smärta i vecka 52 för patienter som behandlats med Cimzia + metotrexat jämfört med placebo + metotrexat (-48,5 mot -44 (minsta kvadrat medelvärdet) (p<0,05)). Utvärderingen av smärta gjordes med hjälp av PAAP (Patient Assessment of Arthritis Pain).


DoseFlex studien

Cimzias effekt och säkerhet vid två olika dosregimer (200 mg varannan vecka respektive 400 mg var fjärde vecka) jämfört med placebo har studerats i en 18 veckor, öppen ”run-in” och 16 veckor randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie i vuxna patienter med aktiv reumatoid artrit diagnostiserade enligt ACR-kriterier och med en otillräcklig respons till metotrexat.


Patienterna fick en startdos om 400 mg Cimzia, vecka 0, 2 och 4 följt av 200 mg Cimzia varannan vecka under den inledande öppna delen av studien. Patienter som svarat på behandlingen (uppnådde ACR 20) vecka 16, randomiserades vecka 18 till 200 mg Cimzia varannan vecka, 400 mg Cimzia var fjärde vecka eller placebo i kombination med metotrexat under ytterligare 16 veckor (total studietid: 34 veckor). De tre grupperna var välbalanserade avseende kliniskt svar under den aktiva ”run-in” perioden (ACR 20: 83-84% vecka 18).


Studiens primära effektmått var ACR 20 respons vid vecka 34. Resultaten vecka 34 finns i tabell 5. Båda behandlingsregimerna med Cimzia visade fortsatt kliniskt svar som var statistiskt signifikant jämfört med placebo vid vecka 34. Effektmåttet ACR 20 uppnåddes för både 200 mg Cimzia varannan vecka och 400 mg Cimzia var fjärde vecka.


Tabell 7 ACR svar för DoseFlex studien vecka 34

Behandlingsregim vecka 0 till 16

Cimzia 400 mg + metotrexat vecka 0, 2 och 4,

därefter Cimzia 200 mg + metotrexat varannan vecka

Randomiserad, dubbelblind behandlingsregim vecka 18 till 34

Placebo + metotrexat

N=69

Cimzia 200 mg + metotrexat varannan vecka

N=70

Cimzia 400 mg + metotrexat var fjärde vecka

N=69

N/A: ej tillämpligt

* p-värden för jämförelse av behandlingarna (Cimzia 200 mg jämfört med placebo och Cimzia 400 mg jämfört med placebo) är baserat på Walds test, knutet till en logistisk regressionsmodell där faktorer för behandling är inkluderat.

ACR 20

p-värde*

45%

N/A

67%

0.009

65%

0.017

ACR 50

p-värde*

30%

N/A

50%

0.020

52%

0.010

ACR 70

p-värde*

16%

N/A

30%

0.052

38%

0.005


Axial spondylartrit

Effekt och säkerhet hos Cimzia har utvärderats i en, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie (AS001) med 325 patienter ≥18 år gamla med aktiv axial spondylartrit som debuterat i vuxen ålder och som pågått i minst 3 månader, definierat enligt Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS) Criteria för klassificering av axial spondylartrit. Populationen av patienter med axial spondylartrit innefattade subpopulationer med och utan (icke-radiologisk axial spondylartrit (nr-axSpA)) radiologiska tecken på ankyloserande spondylit (AS). Patienterna hade aktiv sjukdom, definierat enligt Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥4, ryggsmärta ≥4 på en Numerical Rating Scale (NRS) från 0 till 10 och förhöjt CRP eller tecken på sakroiliit på magnetresonanstomografi (MR). Patienterna skulle ha varit intoleranta mot, eller haft ett otillräckligt svar på åtminstone en NSAID. Totalt 16% av patienterna hade tidigare exponerats för TNF-antagonist. Patienterna behandlades med en laddningsdos på 400 mg Cimzia vid vecka 0, 2 och 4 (för båda behandlingsgrupperna) eller placebo, följt av antingen 200 mg Cimzia varannan vecka, 400 mg Cimzia var fjärde vecka eller placebo. Totalt 87,7% av patienterna fick parallell behandling med NSAID. Den primära effektvariabeln var respons på ASAS20 vid vecka 12.

Den 24 veckor långa dubbelblinda placebokontrollerade behandlingsperioden i studien följdes av en 24-veckors dosblind period och en 156-veckors öppen behandlingsperiod. Maximal varaktighet av studien var 204 veckor. Alla patienter fick Cimzia, både i den dosblinda och i den öppna uppföljningsperioden. Totalt 199 patienter (61,2% av de randomiserade patienterna) fullföljde studien fram till vecka 204.


Utfall avseende primärt effektmått

I AS001-studien erhölls respons på ASAS20 vid vecka 12 hos 58% av paienterna som fick 200 mg Cimzia varannan vecka och hos 64% av patienterna som fick 400 mg Cimzia var fjärde vecka jämfört med 38% av patienterna som fick placebo (p<0,01). I den totala populationen var andelen patienter som svarade på ASAS20 kliniskt relevant och signifikant högre vid varje besök från vecka 1 till vecka 24 (p≤0,001 vid varje besök) för behandlingsgrupperna som fick 200 mg Cimzia varannan vecka och 400 mg Cimzia var fjärde vecka jämfört med placebo. Vid vecka 12 och 24 var andelen patienter med ett ASAS40 svar större i grupperna behandlade med Cimzia jämfört med placebo.


Liknande resultat erhölls både i subpopulationerna med ankyloserande spondylit och icke-radiologisk axial spondylartrit. Hos kvinnliga patienter skiljde sig inte ASAS20-svaret statistiskt signifikant jämfört med placebo förrän efter vecka 12.


Förbättringar i ASAS 5/6, partiell remission och BASDAI-50 var statistiskt signifikanta vid vecka 12 och vecka 24 och upprätthölls till vecka 48 i den totala populationen liksom i subpopulationerna. Utfallet avseende primärt effektmått i AS001-studien visas i Tabell 8.


Av de patienter som var kvar i studien bibehölls förbättringar av alla tidigare nämnda primära effektmått fram till vecka 204 i den totala populationen liksom i subpopulationerna.


Tabell 8 Utfall avseende primärt effektmått i den kliniska studien AS001 (procent av patienterna)

Parametrar

Ankyloserande spondylit

Icke-radiologisk axial spondylartrit

Axial spondylartrit Hela populationen


Placebo

N=57

Cimzia

alla dosregimer (a)

N=121

Placebo

N=50

Cimzia alla dosregimer (a)

N=97

Placebo

N=107

Cimzia alla dosregimer (a)

N=218

ASAS20 (b,c)

Vecka 12

Vecka 24


37%

33%


60%*

69%**


40%

24%


61%*

68%**


38%

29%


61%**

68%**

ASAS40 (c,d)

Vecka 12

Vecka 24


19%

16%


45%**

53%**


16%

14%


47%**

51%**


18%

15%


46%**

52%**

ASAS 5/6 (c,d)

Vecka 12

Vecka 24


9%

5%


42%**

40%**


8%

4%


44%**

45%**


8%

5%


43%**

42%**

Partiell remission (c,d)

Vecka 12

Vecka 24


2%

7%


20%**

28%**


6%

10%


29%**

33%**


4%

9%


24%**

30%**

BASDAI 50 (c,d)

Vecka 12

Vecka 24


11%

16%


41%**

49%**


16%

20%


49%**

57%**


13%

18%


45%**

52%**

(a) Cimzia alla dosregimer = data från Cimzia 200 mg administrerad varannan vecka efter en laddningsdos på 400 mg vecka 0, 2 och 4 samt Cimzia 400 mg administrerad var 4:e vecka efter en laddningsdos på 400 mg vecka 0, 2 och 4

(b) Resultat från randomiserade patienter

(c) p-värden för jämförelse av behandlingarna är baserat på Walds test, knutet till en logistisk regressionsmodell där faktorer för behandling och region är inkluderat.

(d) Fullt analys set

NA = ej tillgängligt

*p≤0,05, Cimzia vs placebo

**p<0,001, Cimzia vs placebo


Rörlighet i ryggraden

Rörligheten i ryggraden utvärderades i den dubbelblinda placebokontrollerade perioden med hjälp av BASMI vid flera tidpunkter inklusive baseline, vecka 12 och vecka 24. Kliniskt relevanta och statistiskt signifikanta skillnader hos patienter behandlade med Cimzia jämfört med patienter behandlade med placebo påvisades vid varje besök efter baseline. Skillnaden mot placebo tenderade att vara större hos patienter med nr-axSpA än hos subpopulationen med AS, vilket skulle kunna bero på mindre kronisk strukturell skada hos patienter med nr-axSpA.

Förbättringen av BASMI linear score som uppnåtts vid vecka 24 bibehölls till vecka 204 för de patienter som var kvar i studien.


Respons avseende fysisk funktion och hälsorelaterade utfall

I AS001-studien rapporterade patienter behandlade med Cimzia signifikanta förbättringar av fysisk funktion utvärderad enligt BASFI, och med avseende på smärta utvärderad enligt Total och Nattlig Ryggsmärta NRS-skalor, jämfört med placebo. Patienter behandlade med Cimzia rapporterade signifikanta förbättringar jämfört med placebo, med avseende på trötthet (fatigue), rapporterat via BASDAI-fatigue delfrågan, hälsorelaterad livskvalitet mätt via ankyloserande spondylit QoL (ASOoL) och SF-36 Physical and Mental Component Summaries-skalorna och alla delvärden. Patienter behandlade med Cimzia rapporterade signifikanta förbättringar av axial spondylartrit-relaterad produktivitet i arbete och i hushållsarbete, rapporterat via Work Productivity Survey, jämfört med patienter som behandlats med placebo. För de patienter som var kvar i studien bibehölls förbättringarna av alla tidigare nämnda effektmått i hög utsträckning till vecka 204.


Hämning av inflammation utvärderat med magnetröntgen (MR)

I en röntgensubstudie av 153 patienter undersöktes tecken på inflammation med MR vid vecka 12 och uttryckt som förändring från baseline i SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) poäng för sacroiliacalederna och ASspiMRI-a poäng enligt Berlinmetoden för ryggraden. Signifikant förhindrande av tecken på inflammation i både sacroiliacalederna och ryggraden observerades vid vecka 12 hos patienter behandlade med Cimzia (alla dosgrupper), i den totala axial spondylartrtit populationen liksom i subpopulationer av ankyloserande spondylit och icke-radiologisk axial spondylartrit. Av de patienter som var kvar i studien, och som hade värden både vid baseline och vecka 204, bibehölls i stor utsträckning hämningen av tecken på inflammation i både sacroiliacalederna (n=72) och ryggraden (n=82) fram till vecka 204 i den totala axial spondylartrtit populationen liksom i både AS och nr-axSpA subpopulationerna.


Psoriasisartrit

Effekt och säkerhet av Cimzia utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk multicenterstudie (PsA001) med 409 patienter ≥ 18 år som drabbats av psoriasisartrit i vuxen ålder och med aktiv psoriasisartrit under minst 6 månader enligt CASPAR (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis) kriterierna. Patienterna hade ≥ 3 svullna och ömma leder och förhöjda nivåer av akutfasreaktanter. Patienterna hade även aktiv hudpsoriasis eller dokumenterad sjukdomshistoria och hade inte svarat på en eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD). Tidigare behandling med en TNF-antagonist var tillåtet och 20% av patienterna hade tidigare behandlats med TNF-antagonister. Patienterna fick en startdos med 400 mg Cimzia vecka 0, 2 och 4 (för båda behandlingsgrupperna) eller placebo och därefter 200 mg Cimzia varannan vecka eller 400 mg var fjärde vecka eller placebo varannan vecka. Andelen patienter som fick samtidig behandling med NSAID och konventionell DMARD var 72,6% respektive 70,2%. De två primära effektmåtten var andelen patienter som uppnådde ACR 20 svar vecka 12 och förändring från baseline med avseende på mTSS (modified Total Sharp Score) vecka 24. Effekt och säkerhet av Cimzia för patienter med psoriasisartrit och vars dominerande symtom var sacroilitis eller axiell spondylartrit har inte utvärderats separat.

Den 24 veckor långa dubbelblinda placebokontrollerade behandlingsperioden i studien följdes av en 24-veckors dosblind period och en 168-veckors öppen behandlingsperiod. Maximal varaktighet av studien var 216 veckor. Alla patienter fick Cimzia, både i den dosblinda och i den öppna uppföljningsperioden. Totalt 264 patienter (64,5%) fullföljde studien fram till vecka 216.


ACR svar

Patienter som behandlats med Cimzia hade statistiskt signifikant högre ACR 20 svar vecka 12 och vecka 24 jämfört med placebobehandlade patienter (p<0,001). Andelen patienter med ACR 20 svar var kliniskt relevant för behandlingsgrupperna med 200 mg Cimzia varannan vecka och 400 mg var fjärde vecka jämfört med placebo vid varje besök efter baseline till och med vecka 24 (nominellt p≤0,001 vid varje besök). Patienter som behandlats med Cimzia hade även signifikant förbättring avseende ACR 50 och 70 svar. Förbättring avseende parametrar karaktäristiska för perifer aktiv psoriasisartrit (t ex antalet svullna leder, antalet ömma leder, daktylit och entesit) sågs hos Cimziabehandlade patienter (nominellt p-värde<0.01) vecka 12 och vecka 24.

Viktiga effektmått från den kliniska studien PsA001 finns i Tabell 9.


Tabell 9 Viktiga effektmått för den kliniska studien PsA001 (procent av patienterna)

Respons

Placebo

N=136

Cimzia(a) 200 mg

Q2W

N=138

Cimzia(b) 400 mg

Q4W

N=135

ACR20

Vecka 12

Vecka 24


24%

24%


58%**

64%**


52%**

56%**

ACR50

Vecka 12

Vecka 24


11%

13%


36%**

44%**


33%**

40%**

ACR70

Vecka 12

Vecka 24


3%

4%


25%**

28%**


13%*

24%**

Respons

Placebo

N=86

Cimzia(a) 200 mg

Q2W

N=90

Cimzia(b) 400 mg

Q4W

N=76

PASI 75 (c)

Vecka 12

Vecka 24

Vecka 48


14%

15%

N/A


47%***

62%***

67%


47%***

61%***

62%

(a) Cimzia dos administrerad varannan vecka efter en startdos om 400 mg vecka 0, 2 och 4

(b) Cimzia dos administrerad var fjärde vecka efter en startdos om 400 mg vecka 0, 2 och 4

(c) Patienter med minst 3% psoriasis BSA vid baseline

*p<0.01, Cimzia vs placebo

**p<0.001, Cimzia vs placebo

***p<0.001 (nominellt), Cimzia vs placebo


Resultat från randomiserade populationer. Behandlingsskillnader: Cimzia 200 mg-placebo, Cimzia 400 mg-placebo (och motsvarande 95% konfidensintervall samt p-värde) har utvärderats enligt ett tvåsidigt Wald asymptotiskt standardfelstest. NRI (Non-responder Imputation) används för patienter som missat behandling eller där data saknas.


Av 273 patienter som randomiserats till 200 mg Cimzia varannan vecka eller 400 mg Cimzia var fjärde vecka var 237 (86,6%) fortfarande kvar på denna behandling vecka 48. Av de 138 patienter som randomiserats till 200 mg Cimzia varannan vecka hade 92, 68 respektive 48 stycken ACR 20, ACR 50 respektive ACR 70 svar vid vecka 48. Av de 135 patienter som randomiserats till 400 mg Cimzia var fjärde vecka hade 89, 62 respektive 41 stycken ACR 20, ACR 50 respektive ACR 70 svar.

Av de patienter som var kvar i studien bibehölls ACR 20, 50 och 70 svaret fram till vecka 216. Detta var också fallet för andra parametrar för perifer aktivitet (t ex antal svullna leder, antal ömma leder, daktylit och entesit)


Radiologisk utvärdering

I den kliniska studien PsA001, gjordes en radiologisk utvärdering avseende utveckling av strukturella skador som uttrycktes som förändring av mTSS (modified Total Sharp Score) och dess komponenter ES (Erosion Score) och JSN (joint Space Narrowing Score) vid vecka 24 jämfört med baseline. mTSS skalan var modifierad för psoriasisartrit genom att inkludera även de distala interfalangeallederna i handen. Cimziabehandlingen motverkade utvecklingen av strukturella skador jämfört med placebo vecka 24 mätt som förändring från baseline i total mTSS poäng (LSmedel [±SE] poäng: 0,28 [±0,07] i placebogruppen jämfört med 0,06 [±0,06] i samtliga Cimzia behandlinsgrupper; p=0,007). Den motverkade utvecklingen av strukturella skador kvarstod vid behandling med Cimzia upp till vecka 48 för de subgrupper av patienter som hade en högre risk för strukturella skador (patienter med mTSS poäng vid baseline på > 6). Den motverkade utvecklingen av strukturella skador var ytterligare bibehållen upp till vecka 216 för patienter som var kvar i studien.


Fysiskt funktionssvar och hälsorelaterade utfall

I den kliniska studien PsA001, rapporterades signifikanta förbättringar avseende fysiska funktionstest för patienter som behandlats med Cimzia jämfört med placebo. Utvärderingen gjordes med hjälp av HAQ-DI (Health Assessment Questionnarie – Disability Index) för smärta utvärderat enligt PAAP (Patient Assessment of Arthritis Pain) och trötthet (fatigue) rapporterat enlig FAS (Fatigue Assessment Scale). För patienter behandlade med Cimzia rapporterades signifikanta förbättringar i hälsorelaterad livskvalitet (QoL) jämfört med placebo. Utvärderingen gjordes enligt psoriasisartrit livskvalitet (PsAQoL) och SF-36 Physical and Mental Components och med psoriasisartrit relaterad produktivitet i arbete och i hushållsarbete, rapporterat via Work Productivity Survey. Förbättringar av alla tidigare nämnda effektmått bibehölls fram till vecka 216.


Plackpsoriasis

Cimzias effekt och säkerhet har utvärderats i 2 placebokontrollerade studier (CIMPASI-1 och CIMPASI-2) och en placebo- och aktivt kontrollerad studie (CIMPACT) hos patienter ≥ 18 år med måttlig till svår kronisk plackpsoriasis under minst 6 månader. Patienter hade en PASI-poäng (Psoriasis Area and Severity Index, index av drabbad yta och grad av psoriasis) ≥ 12, BSA-involvering (Body Surface Area, kroppsyta) ≥ 10%, PGA (Physician's Global Assessment, läkarnas globala skattningsmetod) ≥ 3, och var i behov av systemisk terapi och/eller fototerapi och/eller fotokemoterapi. Patienter som var ”primary non-responders”, d.v.s. inte visade terapeutiskt svar på någon tidigare biologisk behandling (definierat som inget svar inom de första 12 veckornas behandling) var exkluderade från fas III-studierna (CIMPASI-1, CIMPASI-2 och CIMPACT). I CIMPACT-studien utvärderades Cimzias effekt och säkerhet jämfört med etanercept.


I studierna CIMPASI-1 och CIMPASI-2 var de co-primära effektmåtten andelen med patienter som uppnådde PASI 75 och PGA ”läkt” eller ”nästan läkt” (med minst en 2-poängsreduktion från baseline) vecka 16. I CIMPACT-studien var det primära effektmåttet andelen med patienter som uppnådde PASI 75 vecka 12. PASI 75 och PGA vecka 16 var viktiga sekundära effektmått. PASI 90 vecka 16 var ett viktigt sekundärt effektmått i alla 3 studier.

CIMPASI-1 och CIMPASI-2 utvärderades 234 patienter respektive 227 patienter. I båda studier randomiserades patienter till placebo eller 200 mg Cimzia varannan vecka (efter en laddningsdos på 400 mg Cimzia vid vecka 0, 2 och 4) eller 400 mg Cimzia varannan vecka. Vid vecka 16 fortsatte patienter som randomiserats till Cimzia och som uppnådde en PASI 50-respons att få Cimzia upp till vecka 48 med samma randomiserade dos. Patienter som ursprungligen randomiserats till placebo och som uppnått PASI 50-respons men inte PASI 75-respons vecka 16 fick 200 mg Cimzia varannan vecka (med laddningsdos 400 mg Cimzia vecka 16, 18 och 20). Patienter med otillräckligt svar vecka 16 (patienter som inte uppnått PASI 50) hade möjlighet att få 400 mg Cimzia varannan vecka fram till vecka 48 med öppen behandling.


CIMPACT-studien utvärderade 559 patienter. Patienter randomiserades till placebo eller 200 mg Cimzia varannan vecka (efter en laddningsdos på 400 mg Cimzia vid vecka 0, 2 och 4) eller 400 mg Cimzia varannan vecka upp till vecka 16, eller 50 mg etanercept två gånger per vecka, fram till vecka 12. Patienter som ursprungligen randomiserats till Cimzia som uppnådde en PASI 75-respons vecka 16 randomiserades igen baserat på deras ursprungliga doseringsschema. Patienter på 200 mg Cimzia varannan vecka randomiserades igen till 200 mg Cimzia varannan vecka, 400 mg Cimzia var fjärde vecka eller placebo. Patienter på 400 mg Cimzia varannan vecka randomiserades igen till 400 mg Cimzia varannan vecka, 200 mg Cimzia varannan vecka eller placebo. Patienter utvärderades dubbelblindat och placebokontrollerat till och med vecka 48. Patienter som inte uppnådde en PASI 75-respons vecka 16 gick in i en ”escape”-arm och fick 400 mg Cimzia varannan vecka.


Patienterna var huvudsakligen män (64 %) och vita (94 %), med en genomsnittlig ålder på 45,7 år (18 till 80 år). Av dessa var 7,2 % ≥ 65år. Av de 850 patienter som randomiserats till placebo eller Cimzia i dessa placebokontrollerade studier var 29 % av patienterna behandlingsnaiva för tidigare systemisk terapi för psoriasisbehandling. 47 % hade fått tidigare fototerapi eller fotokemoterapi och 30 % hade fått tidigare biologisk terapi för behandling av psoriasis. Av de 850 patienterna hade 14 % fått minst en TNF-antagonist, 13 % hade fått en anti-IL-17 och 5 % hade fått en anti-IL-12/23. 18 % av patienter rapporterade tidigare psoriasisartrit vid baseline. Genomsnittlig PASI-poäng vid baseline var 20 och varierade mellan 12 och 69. PGA-poäng vid baseline varierade mellan måttlig (70 %) och svår (30 %). Genomsnittlig BSA vid baseline var 25 % och varierade mellan 10 % och 96 %.


Kliniskt svar vid vecka 16 och 48

De viktigaste resultaten av studierna CIMPASI-1 och CIMPASI-2 visas i tabell 10.


Tabell 10: Kliniskt svar i studierna CIMPASI-1 och CIMPASI-2 vid vecka 16 och vecka 48



Vecka 16

Vecka 48

CIMPASI-1


Placebo

N=51

Cimzia 200 mg Q2W a)

N=95

Cimzia 400 mg Q2W

N=88

Cimzia 200 mg Q2W

N=95

Cimzia 400 mg Q2W

N=88

PGA läkt eller nästan läktb)

4,2 %

47,0 %*

57,9 %*

52,7 %

69,5 %

PASI 75

6,5 %

66,5 %*

75,8 %*

67,2 %

87,1 %

PASI 90

0,4 %

35,8 %*

43,6 %*

42,8 %

60,2 %







CIMPASI-2


Placebo

N=49

Cimzia 200 mg Q2W a)

N=91

Cimzia 400 mg Q2W

N=87

Cimzia 200 mg Q2W

N= 91

Cimzia 400 mg Q2W

N= 87

PGA läkt eller nästan läktb

2,0 %

66,8 %*

71,6 %*

72,6 %

66,6 %

PASI 75

11,6 %

81,4 %*

82,6 %*

78,7 %

81,3 %

PASI 90

4,5 %

52,6 %*

55,4 %*

59,6 %

62,0 %







a) 200 mg Cimzia administrerades varannan vecka, vilket föregicks av en laddningsdos på 400 mg Cimzia vid vecka 0, 2, 4.

b) PGA 5-kategoriskala. Framgångsrik behandling med svaren ”läkt” eller ”nästan läkt” innebär inga tecken på psoriasis eller normal till rosa färg på lesioner, ingen förtjockning av placket och ingen till minimal fokal fjällning.

* Cimzia jämfört med placebo: p< 0,0001.

Svarsfrekvenser och p-värden för PASI och PGA uppskattades baserat på en logistisk regressionsmodell där data som saknas imputerades genom att använda multipla imputationer baserat på MCMC-metoden (Markov Chain Monte Carlo). Försöksperson i ”escape”-arm eller som avbröt studien (eftersom de inte uppnådde PASI 50-respons) räknades som ”non-responder” vecka 48.

Resultat är från den randomiserade populationen.


Huvudresultaten av CIMPACT-prövningen visas i Tabell 11.


Tabell 11: Kliniskt svar i CIMPACT-studie vecka 12 och vecka 16


Vecka 12


Vecka 16


Placebo

N=57

Cimzia 200 mg Q2W a)

N=165

Cimzia 400 mg Q2W

N=167

Etanercept 50 mg BiW

N=170

Placebo

N=57

Cimzia 200 mg Q2W

N=165

Cimzia 400 mg

Q2W

N=167

PASI 75

5 %

61,3 %*

66,7 %*

53,3 %

3,8 %

68,2 %*

74,7 %*

PASI 90

0,2 %

31,2 %*

34,0 %*

27,1 %

0,3 %

39,8 %*

49,1 %*

PGA läkt eller nästan läkt b)

1,9 %

39,8 %**

50,3 %*

39,2 %

3,4 %

48,3 %*

58,4 %*

a) 200 mg Cimzia administrerades varannan vecka, vilket föregicks av en laddningsdos på 400 mg Cimzia vid vecka 0, 2, 4.

b) PGA 5-kategoriskala. Framgångsrik behandling med svaren ”läkt” eller ”nästan läkt” innebär inga tecken på psoriasis eller normal till rosa färg på lesioner, ingen förtjockning av placket och ingen till minimal fokal fjällning.

* Cimzia jämfört med placebo: p< 0,0001. Doseringsschemat med 200 mg Cimzia jämfört med etanercept 50 mg två gånger i veckan visade ekvivalens/”non-inferiority” (skillnad mellan etanercept och 200 mg Cimzia varannan vecka var 8,0 %, 95 % CI -2,9; 18,9) baserat på en förspecificerad ekvivalensmarginal på 10 %.

§§ Cimzia 400 mg varannan vecka, jämfört med etanercept 50 mg två gånger i veckan, visade överlägsenhet (p <0,05)

** Cimzia vs Placebo p < 0,001. Responsfrekvenser och p-värden baserade på en logistisk regressionsmodell.

** Cimzia jämfört med Placebo p <0,001. Responsfrekvenser och p-värden baserade på en logistisk regressionsmodell.

Saknade data imputerades med användning av multipel imputation baserat på MCMC-metoden.

Resultaten är från den randomiserade populationen.


I alla 3 studier var responsfrekvensen för PASI 75 signifikant större för Cimzia jämfört med placebo med början med vecka 4.


Båda Cimzia-doser visade effekt jämfört med placebo oavsett ålder, kön, kroppsvikt, kroppsmasseindex (body mass index, BMI), psoriasissjukdomens varaktighet, tidigare systemisk behandling och tidigare behandling med biologiska läkemedel.

Bibehållande av respons

I en integrerad analys av CIMPASI-1 och CIMPASI-2, bland patienter som uppnådde PASI 75 vid vecka 16 och fick 400 mg Cimzia varannan vecka eller 200 mg Cimzia varannan vecka, var frekvenserna för bibehållande av respons vid vecka 48 98,0 % respektive 87,5 %. Bland patienter med PGA som var läkt eller nästan läkt vid vecka 16 och som fick 400 mg Cimzia varannan vecka eller 200 mg Cimzia varannan vecka var frekvenserna för bibehållande av respons vid vecka 48 85,9 % respektive 84,3 %. Dessa responsfrekvenser var baserade på en logistisk regressionsmodell där data som saknas imputerades genom att använda multipla imputationer (MCMC-metoden).


I CIMPACT-studien, bland de som uppnådde PASI 75 vid vecka 16 som fick 400 mg Cimzia varannan vecka och som återigen randomiserades till antingen 400 mg Cimzia varannan vecka, 200 mg Cimzia varannan vecka eller placebo, förekom det en högre andel av dem som uppnådde PASI 75 vid vecka 48 i Cimzia-grupperna jämfört med placebo (98,0 %, 80,0 % respektive 36,0 %). Bland de som uppnådde PASI 75 vid vecka 16 som fick 200 mg Cimzia varannan vecka och som återigen randomiserades till antingen 400 mg Cimzia var fjärde vecka, 200 mg Cimzia varannan vecka eller placebo, förekom det också en högre andel av dem som uppnådde PASI 75 vid vecka 48 i Cimzia-grupperna jämfört med placebo (88,6 %, 79,5 % respektive 45,5 %). ”Non-responder imputation” användes för data som saknades.


Livskvalitet/patientrapporterade utfall

Statistiskt signifikanta förbättringar vid Vecka 16 (CIMPASI-1 och CIMPASI-2) från baseline jämfört med placebo påvisades i DLQI (Dermatology Life Quality Index). Genomsnittliga minskningar (förbättringar) i DLQI från baseline sträckte sig från -8,9 till -11,1 med Cimzia 200 mg varannan vecka, från -9,6 till -10,0 med Cimzia 400 mg varannan vecka, jämfört med -2,9 till -3,3 för placebo vid Vecka 16.


Vid vecka 16, förknippades dessutom Cimzia-behandling med en större andel av patienter som uppnådde en DLQI på 0 eller 1 (400 mg Cimzia varannan vecka, 45,5 % respektive 50,6 %; 200 mg Cimzia varannan vecka, 47,4 % respektive 46,2 %, jämfört med placebo, 5,9 % respektive 8,2 %).


Cimzia-behandlade patienter rapporterade förbättringar jämfört med placebo i HADS-skalan (Hospital Anxiety and Depression)


Förbättringar i alla tidigare nämnda resultat bibehölls till och med vecka 48.


Immunogenicitet


Reumatoid artrit

Den totala procentandelen av patienter med antikropppar mot Cimzia som var mätbara vid minst ett tillfälle var 9,6% i placebokontrollerade studier för reumatoid artrit. Ungefär en tredjedel av antikroppspositiva patienter hade antikroppar med neutraliserande aktivitet in vitro. Patienter som samtidigt behandlades med immunsuppressiva läkemedel (metotrexat) hade en lägre frekvens av antikroppsbildning än patienter som inte tog immunsuppressiva läkemedel vid studiestart. Antikroppsbildning var förknippad med lägre läkemedelskoncentrationer i plasma och, hos vissa patienter, minskad effekt.


I två oblindade långtidstudier (upp till 5 års exponering) var den totala procentanadelen av patienter med mätbara mängder antikroppar mot Cimzia vid minst ett tillfälle 13% (8,4% av samtliga patienter hade en övergående antikroppsbildning och ytterligare 4,7% hade en bestående bildning av antikroppar mot Cimzia). Den totala andelen patienter som var antikroppspositiva med en ihållande minskning av plasma koncentrationen av Cimzia uppskattades vara 9,1%. I likhet med resultaten från placebokontrollerade studier var positiva testresultat för antikroppar associerat med minskad effekt hos vissa patienter.


En farmakodynamisk modell baserad på data från fas III-studier förutspår att omkring 15% av patienterna utvecklar antikroppar inom 6 månader vid rekommenderad dosering (200 mg varannan vecka efter en startdos) utan samtidig behandling med metotrexat. Detta tal minskar med ökande doser av samtidig behandling med metotrexat. Dessa data är rimligt överensstämmande med observerade data.


Axial spondylartrit

Den totala andelen patienter med antikroppar mot Cimzia som var mätbart vid åtminstone ett tillfälle upp till vecka 24 var 4,4% i den fas III, placebokontrollerade studien med patienter med axial spondylartrit. Antikroppsbildning var associerad med sänkta plasmakoncentrationer av läkemedlet.

Under loppet av hela studien (upp till 192 veckor) var den totala andelen av patienter med antikroppar mot Cimzia, som var mätbara vid minst ett tillfälle, 9,6% (4,8% hade en övergående antikroppsbildning och ytterligare 4,8% hade en bestående bildning av antikroppar mot Cimzia). Den totala andelen patienter som var antikroppspositiva, med en ihållande minskning av läkemedlets plasmakoncentration, uppskattades vara 6,8%.


Psoriasisartrit

Den totala andelen patienter med antikroppar mot Cimzia som var mätbart vid åtminstone ett tillfälle upp till vecka 24 var 11,7% i den placebokontrollerade fas III studien med psoriasisartritpatienter. Antikroppsbildningen var associerad med sänkt plasmakoncentration av läkemedlet.

Under loppet av hela studien (upp till 4 års exponering) var den totala andelen av patienter med antikroppar mot Cimzia, som var mätbara vid minst ett tillfälle, 17,3% (8,7% hade en övergående antikroppsbildning och ytterligare 8,7% hade en bestående bildning av antikroppar mot Cimzia). Den totala andelen patienter som var antikroppspositiva, med en ihållande minskning av läkemedlets plasmakoncentration, uppskattades vara 11,5%


Plackpsoriasis

I placebo- och aktivt kontrollerade fas III-studierna var andelen patienter positiva för antikroppar mot Cimzia vid minst ett tillfälle under behandling upp till vecka 48 8,3 % (22/265) och 19,2 % (54/281) för 400 mg Cimzia varannan vecka respektive 200 mg Cimzia varannan vecka. I CIMPASI-1 och CIMPASI-2 var 60 patienter antikroppspositiva, 27 av dessa patienter hade neutraliserandeantikroppar. Neutraliserande antikropparg var associerade med sänkta plasmakoncentrationer av läkemedlet och hos vissa patienter med minskad effekt.


För alla indikationer

Dessa data speglar den procentandel av patienter vilkas testresultat ansågs positiva med avseende på antikroppar mot Cimzia i en ELISA, och är starkt beroende av analysens sensitivitet och specificitet. Dessutom kan den observerade incidensen av antikroppar i en analys påverkas av flera faktorer inklusive provhantering, tidpunkten för provinsamling, samtidig behandling med andra läkemedel och underliggande sjukdom. Av dessa anledningar är en jämförelse mellan incidensen av antikroppar mot Cimzia och incidensen av antikroppar mot andra TNF-antagonister inte relevant.

Farmakokinetik

Plasmakoncentrationerna av certolizumabpegol var proportionella mot dosen över ett brett område. Farmakokinetiken hos patienter med reumatoid artrit och psoriasis överensstämde med den som sågs hos friska försökspersoner.


Absorption

Efter subkutan administrering nåddes maximal plasmakoncentration av certolizumabpegol mellan 54 och 171 timmar efter injektion. Biotillgängligheten (F) för certolizumabpegol är cirka 80% (mellan 76% och 88%) efter subkutan administrering jämfört med en intravenös administrering.


Distribution

Den skenbara distributionsvolymen (V/F) uppskattades till 8,01 liter i populationsfarmakokinetisk analys på patienter med reumadoid artrit och med 4,71 liter i populationsfarmakokinetisk analys på patienter med plackpsoriasis.


Metabolism och eliminering

PEGylering, kovalent bindning av PEG-polymerer till peptider, fördröjer elimineringen av dessa enheter från cirkulationen genom en mängd mekanismer, inklusive minskad renal clearance, minskad proteolys och minskad immunogenicitet. I enlighet med detta är certolizumabpegol ett Fab’-fragment av en antikropp konjugerat med PEG i syfte att förlänga den terminala halveringstiden för eliminiering av Fab’ från plasma till ett värde jämförbart med en produkt med hela antikroppar. Den terminala elimineringsfasens halveringstid (t1/2) var cirka 14 dagar för alla doser som testades.


Clearance efter subkutan dosering uppskattades till 21,0 ml/h i en farmakokinetisk analys på en population med reumatoid artrit, med en interindividuell variation på 30,8% (CV) och en variation mellan olika tillfällen på 22,0%. Närvaron av antikroppar mot certolizumabpegol resulterade i en cirka trefaldig ökning av clearance. Jämfört med en 70-kilos person är clearance 29% lägre respektive 38% högre än hos individer med reumatoid artrit som väger 40 kg respektive 120 kg. Clearance efter subkutan dosering hos patienter med psoriasis var 14 ml/t med en interindividuell variation på 22,2 % (CV).


Fab’-fragmentet innehåller proteinkomponenter och förväntas brytas ned till peptider och aminosyror genom proteolys. Den dekonjugerade PEG-komponenten eliminieras snabbt från plasma och utsöndras renalt i okänd omfattning.


Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Inga specifika kliniska studier har utförts för att undersöka effekten av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken hos certolizumabpegol eller dess PEG-fraktion. Emellertid visade populationsfarmakokinetiska analyser baserade på personer med milt nedsatt njurfunktion ingen effekt av creatininclearance. Data är otillräckliga för att ge en doseringsrekommendation vid måttligt och svårt nedsatt njurfunktion. Farmakokinetiken för PEG-fraktionen av certolizumabpegol förväntas vara beroende av njurfunktionen men har inte undersökts hos patienter med nedsatt njurfunktion.


Nedsatt leverfunktion

Inga specifika kliniska studier har utförts för att undersöka effekten av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken hos certolizumabpegol.


Äldre (≥ 65 år)

Inga specifika kliniska studier har utförts hos äldre försökspersoner. Det observerades dock ingen effekt av ålder i en populationsfarmakokinetisk analys på patienter med reumatoid artrit där 78 personer (13,2% av populationen) var 65 år eller äldre och den äldsta personen var 83 år.


Kön

Farmakokinetiken hos certolizumabpegol påverkades inte på grund av kön. Eftersom clearance minskar med minskad kroppsvikt kan kvinnor generellt uppnå något högre systemisk exponering för certolizumabpegol.


Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Baserat på data från kliniska studier i fas II och fas III hos patienter med reumatoid artrit fastställdes i populationen ett dos-respons-samband mellan genomsnittliga plasmakoncentration av certolizumabpegol under ett dosintervall (Cavg) och effekt (ACR 20). Den typiska Cavg som producerar halva den maximala sannolikheten för ACR 20-respons (EC50) var 17 μg/ml (95% CI: 10-23 μg/ml). På liknande sätt, baserat på data från kliniska studier i fas III hos patienter med psoriasis, fastställdes i populationen ett dos-respons-samband mellan plasmakoncentration av certolizumabpegol och PASI med ett EC90-värde som var 11,1 µg/ml.

Prekliniska uppgifter

De pivotala icke-kliniska säkerhetsstudierna utfördes på cynomolgusapa. I råtta och apa, vid doser som var högre än de som ges till människa, visade histopatologin cellulär vakuolisering, övervägande bland makrofager, i ett antal organ (lymfkörtlar, injektionsställen, mjälten, binjurar, uterus, cervix uteri, plexus koroidea i hjärnan och epitelcellerna i plexus koroidea). Det är troligt att dessa fynd beror på cellulärt upptag av PEG-delen. Funktionella in vitro-studier på humana vakuoliserade makrofager indikerade att alla testade funktioner kvarstod. Studier på råtta indikerade att > 90% av administrerat PEG utsöndrades inom 3 månader efter en enstaka dos, huvudsakligen via urinen.


Certolizumabpegol korsreagerar inte med TNF hos gnagare. Därför har reproduktionstoxikologiska studier genomförts med en homolog reagens som känner igen TNF från råtta. Värdet av dessa data för utvärdering av risk för människa kan vara begränsat. Inga oönskade effekter sågs på moderns välbefinnande eller fertilitet hos honor, embryo-fetala, peri- och postnatala reproduktiva indikatorer hos råtta som fick en PEGylerad gnagar-anti-rått-TNFα-Fab’ (cTN3 PF) efter ihållande TNFα-suppression. Hos råtta av hankön sågs minskad rörlighet hos spermier och en trend mot minskat antal spermier.


Distributionsstudier har visat att överföring av cTN3 PF via placenta och mjölk till foster- och neonatalcirkulationen är försumbar. Certolizumabpegol binder inte till den humana, neonatala Fc-receptorn (FcRn).Data från en human ex vivo-modell för placentaöverföring (closed-circuit placenta transfer model) tyder på en låg eller försumbar överföring till fostret. Experiment på FcRn-medierad transcytos i celler som transfekterats med den humana FcRn visade dessutom att överföringen är försumbar.

Inga mutagena eller klastogena effekter påvisades i prekliniska studier. Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med certolizumabpegol.

Innehåll

Varje förfylld injektionspenna innehåller 200 mg certolizumabpegol per ml samt natriumacetat, natriumklorid, vatten för injektionsvätskor. Nålskyddet består av styrenbutadiengummi, vilket innehåller ett derivat av latex (naturgummi) (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Certolizumabpegol är ett Fab’-fragment av en rekombinant humaniserad antikropp mot tumörnekrosfaktor alfa (TNFα) tillverkat i Escherichia coli och konjugerat med polyetylenglykol (PEG).

Blandbarhet

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Certolizumabpegol

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

According to the European Medicines Agency guideline on environmental risk assessments for pharmaceuticals (EMA/CHMP/SWP/4447/00), vitamins, electrolytes, amino acids, peptides, proteins, carbohydrates, lipids, vaccines and herbal medicinal products are exempted because they are unlikely to result in significant risk to the environment.

However, even though biomolecules, such as vaccines and hormones, are exempted they should still be regarded as biologically active.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Förvaring

Förvaras i kylskåp (2°C – 8°C).

Får ej frysas.

Förvara den förfyllda injektionspennan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

De förfyllda injektionspennorna kan förvaras vid rumstemperatur (högst 25 °C) under en enda period på högst 10 dagar med skydd mot ljus. I slutet av denna period måste de förfyllda injektionspennorna användas eller kasseras.


Hantering

Utförliga instruktioner för förberedelser och administrering av Cimzia i förfylld injektionspenna finns i bipacksedeln.

Detta läkemedel är endast avsett för engångsbruk. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna 200 mg klar till opaliserande, färglös till gul lösning
2 x 200 milligram förfylld injektionspenna, 9239:65, (F)
5 x 2 x 200 milligram förfylld injektionspenna (fri prissättning), EF

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av